Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 3 acetyl và 4 formylcoumarin glycopyranosyl thiosemicarbazon

I HỌ QU
TRƢ NG

I HỌ

GI H N I
HO HỌ TỰ NHI N

VŨ NGỌC TOÁN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC
3-ACETYL- VÀ 4-FORMYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL
THIOSEMICARBAZON

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓ HỌC

H N i - 2015


I HỌ QU
TRƢ NG

I HỌ

GI H N I
HO HỌ TỰ NHI N

VŨ NGỌC TOÁN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC
3-ACETYL- VÀ 4-FORMYLCOUMARIN GLYCOPYRANOSYL

THIOSEMICARBAZON
huy n ng nh: Hóa hữu cơ
M số

: 62440114

LU N N TIẾN S H

HỌ

NGƢỜI HƢỚNG

N KHO HỌ

GS.TS. Nguyễn Đình Th nh

H N i - 2015


L I

M O N

Tôi xin cam đoan đây l công trình nghi n cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả nghiên cứu nêu trong Luận án là trung thực v chƣa từng đƣợc ai công bố trong
bất kỳ một công trình nào khác.

Tác giả luận án

Vũ Ngọc Toán

L I CẢM ƠN

Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Th nh, ngƣời đ định hƣớng nghiên cứu, giao đề tài và tận tình hƣớng
dẫn em trong suốt thời gian thực hiện Luận án.
Em xin chân thành cảm ơn các Thầy, Cô trong Bộ môn Hoá Hữu cơ, Khoa
Hóa học, Phòng Sau đại học, Trƣờng Đại học Khoa học Tự nhi n, Đại học Quốc gia
Hà Nội; các anh chị và các bạn trong Phòng Tổng hợp Hữu cơ I đ luôn tạo điều
kiện, động vi n, trao đổi v giúp đỡ em trong thời gian thực hiện Luận án.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn tới Đảng ủy, Thủ trƣởng Viện Hoá học- Vật
liệu, Viện Khoa học- Công nghệ quân sự, Bộ Quốc phòng v các đồng chí, đồng
nghiệp trong đơn vị đ giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và công tác.
Xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Bố mẹ, gia đình, anh em họ hàng và bạn bè đ
luôn tin tƣởng, động viên em trong suốt quá trình học tập, công tác và hoàn thành
Luận án.
Nghiên cứu sinh

Vũ Ngọc Toán


MỤC LỤC
MỞ ẦU .................................................................................................................. 17
HƢƠNG 1. TỔNG QUAN ................................................................................... 20
1.1. TỔNG QUAN VỀ COUMARIN VÀ D N XUẤT ......................................20
1.1.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất .............................................20
1.1.2. Một số tính chất quan trọng của coumarin .............................................20
1.1.3. Tổng hợp coumarin .................................................................................26
1.2. TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA THIOSEMICARBAZIDE ..................31

1.2.1. Tổng hợp thiosemicarbazide ...................................................................31
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazide ............................................................33
1.3. SỬ DỤNG LÒ VI SÓNG TRONG HOÁ HỌC CARBOHYDRATE ..........37
HƢƠNG 2. THỰC NGHIỆM V PHƢƠNG PHÁP NGHI N ỨU ............ 41
2.1. TỔNG HỢP CÁC N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZIDE ...........................................................44
2.1.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazide (3) ...........................................................................................................44
2.1.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazide (4) ...........................................................................................................46
2.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT CỦA 3-ACETYLCOUMARIN ..........47
2.2.1. Tổng hợp 5-nitro-3-acetylcoumarin (5a) ................................................47
2.2.2. Tổng hợp 6-nitro-3-acetylcoumarin (5b) ................................................47
2.2.3. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin (5c) ...............................................48
2.2.4. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin (5d) ............................................48
2.2.5. Tổng hợp 3-acetylcoumarin (5e).............................................................48
2.2.6. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin (5f) ..............................................49
2.2.7. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin (5g) ...........................49
2.2.8. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin (5h) .............................................49
2.2.9. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin (5i) ..............................................50

1


2.2.10. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin (5j) .........................................50
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT ALKOXYCOUMARIN ......................50
2.3.1. Tổng hợp 4-methyl-6-ethoxycoumarin (6’a) ...........................................51
2.3.2. Tổng hợp 4-methyl-6-propoxycoumarin (6’b) ........................................51
2.3.3. Tổng hợp 4-methyl-6-isopropoxycoumarin (6’c) ....................................51
2.3.4. Tổng hợp 4-methyl-6-butoxycoumarin (6’d)..........................................51
2.3.5. Tổng hợp 4-methyl-6-isobutoxycoumarin (6’e) ......................................51
2.3.6. Tổng hợp 4-methyl-6-pentoxycoumarin (6’f) .........................................51
2.3.7. Tổng hợp 4-methyl-6-isopentoxycoumarin (6’g) ....................................51

2.3.8. Tổng hợp 4-methyl-7-alliloxycoumari (6’h) ...........................................52
2.3.9. Tổng hợp 4-methyl-7-ethoxycoumarin (6’i) ............................................52
2.3.10. Tổng hợp 4-methyl-7-propoxycoumarin (6’j) .......................................52
2.3.11. Tổng hợp 4-methyl-7-isopropoxycoumarin (6’k) .................................52
3.3.12. Tổng hợp 4-methyl-7-butoxycoumarin (6’l) .........................................52
2.3.13. Tổng hợp 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m) ...................................52
2.3.14. Tổng hợp 4-methyl-7-pentoxycoumarin (6’n).......................................52
2.3.15. Tổng hợp 4-methyl-7-isopentoxycoumarin (6’o) ..................................53
2.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN ........................................................................................53
2.4.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin (6a) ............................................53
2.4.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin (6b) ..........................................53
2.4.3. Tổng hợp 6-isopropoxy-4-formylcoumarin (6c) .....................................53
2.4.4. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin (6d) ............................................54
2.4.5. Tổng hợp 6-isobutoxy-4-formylcoumarin (6e) ........................................54
2.4.6. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin (6f) ...........................................54
2.4.7. Tổng hợp 6-isopentoxy-4-formylcoumarin (6g) ......................................54
2.4.8. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin (6h) ............................................54
2.4.9. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin (6i) .............................................54
2.4.10. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin (6j).........................................54

2


2.4.11. Tổng hợp 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k) ...................................54
2.4.12. Tổng hợp 7-butoxy-4-formylcoumarin (6l) ...........................................54
2.4.13. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin (6m) ....................................54
2.4.14. Tổng hợp 7-isopentoxy-4-formylcoumarin (6n) ...................................55
2.5. TỔNG HỢP CÁC N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN THẾ .........................55
2.5.1.

Tổng
hợp
5-nitro-3-acetylcoumarin
N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7a).............................................................55
2.5.2.

Tổng

hợp

6-nitro-3-acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7b).............................................................55
2.5.3. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7c) .................................................................................56
2.5.4.

Tổng

hợp

6-bromo-3-acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7d).............................................................56
2.3.5.

Tổng

hợp

3-acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7e) .............................................................56
2.5.6.

Tổng

hợp

4-methyl-3-acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7f) .............................................................56
2.5.7. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (7g).............................................................56
2.5.8.

Tổng

hợp

6-methyl-3-acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7h) ............................................................56
2.5.9.

Tổng

hợp

7-methyl-3-acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-

glucopyrano-syl)thiosemicarbazon (7i) ............................................................56
2.5.10. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7j) ..........................................................................57
2.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ACETYLCOUMARIN N-(TETRA-OACETYL--D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ .......57

3


2.6.1. Tổng hợp 6-cloro-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a) .........................................................57
2.6.2. Tổng hợp 6-bromo-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8b) .........................................................58
2.6.3. Tổng hợp 4-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8c) ..........................................................58
2.6.4. Tổng hợp 4-methyl-7-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8d) .......................................58
2.6.5. Tổng hợp 6-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8e) ..........................................................58
2.6.6. Tổng hợp 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f) ..........................................................58
2.6.7. Tổng hợp 4-hydroxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranozyl)thiosemicarbazon (8g) .........................................................58
2.6.8. Tổng hợp 4-hydroxy-8-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranozyl)thiosemicarbazon (8h) .......................................58
2.6.9. Tổng hợp 8-methoxy-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (8i) ..........................................................59
2.7. TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................59
2.7.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9a).............................................................59

2.7.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9b).............................................................60
2.7.3. Tổng hợp 6-isopropoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9c).........................................................60
2.7.4. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9d).............................................................60

4


2.7.5. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9f) .............................................................60
2.7.6. Tổng hợp 6-isopentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9g) ........................................................60
2.7.7. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9h) ............................................................60
2.7.8. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9i) .............................................................60
2.7.9. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9j) .............................................................61
2.7.10. Tổng hợp 7-isopropoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9k) ........................................................61
2.7.11. Tổng hợp 7-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (9l) .............................................................61
2.7.12. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9m) .......................................................61
2.7.13. Tổng hợp 7-isopentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (9n) ........................................................61
2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................61
2.8.1. Tổng hợp 6-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a) .......................................................62
2.8.2. Tổng hợp 6-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10b) .......................................................62
2.8.3. Tổng hợp 6-butoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10d) .......................................................62
2.8.4. Tổng hợp 6-pentoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10f) ........................................................62

5


2.8.5. Tổng hợp 7-methyl-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (10h) ..........................................................62
2.8.6. Tổng hợp 7-ethoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10i) ........................................................63
2.8.7. Tổng hợp 7-propoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10j) ........................................................63
2.8.8. Tổng hợp 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon (10m) ......................................................63

2.9. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL
TỪ
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN ...................................................................63
2.9.1. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (11’e) ..........................64
2.9.2. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-ethoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (12’a) .........64
2.9.3. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-butoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12d) .............65
2.9.4. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 6-pentoxy-4-formylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’f).........65
2.9.5.

Tổng

formylcoumarin

hợp

4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol

từ

6-isopentoxy-4-

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar-

bazon (12’g) ......................................................................................................65
3.9.6. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-ethoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (12’i)..........65
2.9.7. Tổng hợp 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol từ 7-isobutoxy-4-formylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’m) .......65
2.9.8.

Tổng

hợp

4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol

từ

7-isopentoxy-4-

formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (12’n) ..........................................................................................................65
6


2.10. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ N(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBA-ZON
CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN ........................................................................................66
2.10.1. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-cloro-3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (13b) ..........66
2.10.2. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-bromo-3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (13c) ..........67
2.10.3. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetraO-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (13e) ....................................67
2.10.4. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 6-pentoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14f) ..............67
2.10.5. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-methyl-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14h) .............67
2.10.6. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-isobutoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14m) ............67
2.10.7. Tổng hợp 2,3-dihydro-1,3-thiazol từ 7-isopentoxy-4-formylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (14n) .............68
2.11. DEACETYL HOÁ MỘT SỐ N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON CỦA 3-ACETYLCOUMARIN THẾ
VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN......................68
2.11.1. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 6-cloro-3acetylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(15c) ..................................................................................................................69

2.11.2. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ
acetylcoumarin

6-bromo-3-

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar-

bazon (15d)........................................................................................................69
2.11.3.

Tổng

acetylcoumarin

hợp

N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

từ

3-

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(15e) ..................................................................................................................69

7


2.11.4. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 6-butoxy-4formylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(16d) ..................................................................................................................69
2.11.5. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)-thiosemicarbazon từ 6-pentoxy-4formylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(16f) ...................................................................................................................69
2.11.6. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 7-isobutoxy-4formylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(16m) .................................................................................................................69
2.11.7. Tổng hợp N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon từ 7-isopentoxy-4formylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon

(16n) ..................................................................................................................69
2.12. THĂM Ò HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT ĐÃ TỔNG
HỢP .......................................................................................................................70
2.12.1. Thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ....................................70
2.12.2. Thăm dò hoạt tính chống oxy hóa bằng phương pháp bắt gốc tự do
DPPH ................................................................................................................70
2.13.
PHƢƠNG PH P NGHIÊN ỨU ......................................................72
2.13.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ..............................................................72
2.13.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết ...................................72
2.13.3. Phương pháp phân tích cấu trúc ...........................................................73
HƢƠNG 3.

ẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ......................................................... 75

3.1. VỀ TỔNG HỢP CÁC N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZIDE (3 và 4) ..............................................................75
3.2. VỀ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ACETYLCOUMARIN THẾ ............80
3.3. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ D N XUẤT ALKOXYCOUMARIN ................82
3.3.1. Phổ IR......................................................................................................83
3.3.2. Phổ NMR .................................................................................................84
3.3.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................89

8


3.4. VỀ TỔNG HỢP CÁC 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN .........................................................................................................89
3.4.1. Phổ IR......................................................................................................90
3.4.2. Phổ NMR .................................................................................................91
3.4.3. Phổ ESI-MS .............................................................................................95
3.5. VỀ TỔNG HỢP CÁC 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ................96
3.5.1. Phổ IR......................................................................................................98
3.5.2. Phổ NMR ...............................................................................................100
3.5.3. Phổ EI-HRMS........................................................................................108
3.6. VỀ TỔNG HỢP CÁC 3-ACETYLCOUMARIN N-(2,3,4,6-TETRA-OACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON THẾ......113
3.6.1. Phổ IR....................................................................................................114
3.6.2. Phổ NMR ...............................................................................................115
3.6.3. Phổ MS ..................................................................................................123
3.7. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..................................................................................................125
3.7.1. Phổ IR....................................................................................................126
3.7.2. Phổ NMR ...............................................................................................128
3.7.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................134

3.8. VỀ TỔNG HỢP CÁC 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GALACTOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON .............................................................................................135
3.8.1. Phổ IR....................................................................................................136
3.8.2. Phổ NMR ...............................................................................................137
3.8.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................144
3.9. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC N(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
CỦA MỘT SỐ 3-ACETYLCOUMARIN THẾ VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7ALKOXY-4-FORMYLCOUMARIN THẾ ........................................................145

9


3.9.1. Phổ IR....................................................................................................149
3.9.2. Phổ NMR ...............................................................................................150
3.9.3. Phổ ESI-MS ...........................................................................................157
3.10. VỀ TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2,3-DIHYDRO-1,3-THIAZOL TỪ
N-(TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
CỦA 3-ACETYLCOUMARIN VÀ 6-ALKOXY- HOẶC 7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN THẾ..............................................................................158
3.10.1. Phổ IR..................................................................................................161
3.10.2 Phổ NMR ..............................................................................................162
3.10.3 Phổ ESI-MS ..........................................................................................165
3.11. VỀ PHẢN ỨNG DEACETYL HOÁ CỦA MỘT SỐ N-(TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON
CỦA
3ACETYLCOUMA-RIN
VÀ
6-ALKOXYHOẶC
7-ALKOXY-4FORMYLCOUMARIN THẾ..............................................................................166
3.11.1. Phổ IR..................................................................................................166
3.11.2. Phổ NMR .............................................................................................169
3.11.3. Phổ ESI-MS .........................................................................................171
3.12. THĂM Ò HOẠT TÍNH KHÁNG VI SINH V T KIỂM ĐỊNH VÀ
CHỐNG OXY HÓA ...........................................................................................172

3.12.1. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon ...................................172
3.12.2. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin

N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicar-

bazon (9a-n) ....................................................................................................174
3.12.3. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin

N-(tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon

(10a-m) ............................................................................................................174
3.12.4. Hoạt tính sinh học cuả một số hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol
(11, 12) ............................................................................................................174

10


3.12.5. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13, 14)
.........................................................................................................................175
3.12.6. Hoạt tính sinh học của một số hợp chất deacetyl (15, 16)..................175
KẾT LUẬN ............................................................................................................176
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................178
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN
ẾN LUẬN ÁN .....................................................................................................179
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................181

11


D NH MỤ SƠ Ồ V HÌNH VẼ

Sơ đồ 3.1. Tổng hợp các hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglycopyranosyl)thiosemicarbazide 3 và 4. ................................................................75
Hình 3.1. Phổ IR của dẫn xuất 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl
isothiocyanat (với bột KBr). ......................................................................................76
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazide (KBr). ..........................................................................................77
Hình 3.3. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazide (3). .....................................................................78
Hình 3.4. Phổ IR của dẫn xuất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)
thiosemicarbazide (4). ...............................................................................................79
Hình 3.5. Phổ 1H NMR của hợp chất 4. ....................................................................80
Hình 3.6. Phổ IR của hợp chất 8-methoxy-3-acetylcoumarin (5j)............................82
Hình 3.7. Phổ IR của hợp chất 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). ...................84
Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). .........85
Hình 3.9. Phổ 13C NMR của 4-methyl-7-isobutoxycoumarin (6’m). ........................85
Hình 3.10. Phổ ESI-MS của hợp chất 6’m................................................................89
Hình 3.11. Phổ IR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). ..................91
Hình 3.12. Phổ 1H NMR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). ........93
Hình 3.13. Phổ 13C NMR của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k). .......93
Hình 3.14. Phổ ESI-MS của hợp chất 7-isopropoxy-4-formylcoumarin (6k)...........96
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j). ...........................................................97
Hình 3.15. Phổ IR của hợp chất 7j............................................................................99
Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 7d. ..............................................................102
Hình 3.18. Phổ tương tác gần HSQC của hợp chất 7d...........................................107
Hình 3.19. Phổ tương tác xa HMBC của hợp chất 7d. ...........................................107
Hình 3.20. Sự phân cắt cơ bản của hợp chất 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ........................................................109
Hình 3.21. Sự phân cắt ion mảnh F4. ......................................................................110
Hình 3.22. Sự phân cắt của ion mảnh F7. ...............................................................111
Hình 3.23. Phổ EI-HRMS của hợp chất 7e. ............................................................111
Sơ đồ 3.3. Tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................113
Hình 3.24. Phổ IR của hợp chất 7-methyl-3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-Oacetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8f). .............................................115
12

Hình 3.25. Phổ 1H NMR của hợp chất 8f. ..............................................................117
Hình 3.26. Phổ 13C NMR của hợp chất 8f. .............................................................123
Hình 3.27. Phổ EI-HRMS của hợp chất 8b. ............................................................125
Hình 3.28. Phổ IR của hợp chất 9m........................................................................128
Hình 3.29. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 9i (vùng đường). ................................131
Hình 3.30. Phổ 13C NMR của hợp chất 9i...............................................................131
Hình 3.31. Phổ 1H-1H COSY giãn của hợp chất 9i. ................................................132
Hình 3.32. Phổ HSQC của hợp chất 9i (vùng đường). ...........................................132
Hình 3.33. Phổ HMBC của hợp chất 9i (vùng thơm). ............................................133
Hình 3.34. Phổ HMBC của hợp chất 9i (vùng đường). ..........................................133
Hình 3.36. Phổ IR của hợp chất 10i........................................................................138
Hình 3.37. Phổ 1H NMR của hợp chất 10a. ............................................................140
Hình 3.38. Phổ 13C NMR của hợp chất 10a. .........................................................140
Hình 3.39. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 10a. ....141
Hình 3.40. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng đường) của hợp chất 10a...141
Hình 3.41. Tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 10a. ..................................142
Hình 3.42. Tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 10a. ..................................142
Hình 3.43. Tương tác xa 1H-13C HMBC của hợp chất 10a (vùng đường)..............143
Hình 3.44. Tương tác xa 1H-13C HMBC của hợp chất 10a. ..................................143
Hình 3.45. Phổ ESI-MS của hợp chất 10a. .............................................................145
Hình 3.46. Phổ IR của hợp chất 11’e......................................................................150
Hình 3.47. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 12’m. .................................................151
Hình 3.48. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 12’m. .................................................152
Hình 3.49. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng đường) của hợp chất 4,5dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)..............................................................................154
Hình 3.50. Một phần tương quan 1H-1H COSY (vùng thơm) của hợp chất 4,5dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)..............................................................................154
Hình 3.51. Phổ tương tác gần 1H-13C HSQC của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol (12’m). ....................................................................................................155
Hình 3.52. Tương tác xa C-H trong phổ HMBC của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4thiadiazol (12’m). ....................................................................................................155
Hình 3.53. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m)

(vùng thơm). ............................................................................................................156
Hình 3.54. Phổ 13C NMR giãn của 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol ...........................156
(12’m) (vùng đường). ..............................................................................................156
Hình 3.55. Phổ ESI-MS của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (12’m). .........158

13


Hình 3.56. Phổ IR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (14m). ...........................162
Hình 3.57. Phổ 1H NMR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ...................163
Hình 3.58. Phổ 13C NMR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ..................164
Hình 3.59. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất 2,3-dihyro-1,3-thiazol (13e). ............164
Hình 3.60. Phổ ESI-MS của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13e). ....................165
Hình 3.61. Phổ IR của hợp chất 3-acetylcoumarin N-(β-D-glucopyranosyl)
thiosemicarbazon (15e). ..........................................................................................167
Hình 3.62. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 16n. ...................................................169
Hình 3.63. Phổ 13C NMR của hợp 16n. ..................................................................170
Hình 3.64. Phổ ESI-MS của hợp chất 16n. .............................................................171

14


D NH MỤ BẢNG
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-acetylcoumarin thế (5a-j)....................80
Bảng 3.2. Kết quả phổ IR của một số hợp chất 3-acetylcoumarin thế (5a-j) ...........81
Bảng 3.3. Một số dẫn xuất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7-alkoxycoumarin (6’a-o)......86
Bảng 3.6. Phổ MS của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6’) ..................................................................................................89
Bảng 3.4. Kết quả phổ 1H NMR của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7alkoxycoumarin (6’) ..................................................................................................87
Bảng 3.5. Kết quả phổ 13C NMR của một số hợp chất 4-methyl-6-alkoxy- hoặc 7alkoxycoumarin (6’) ..................................................................................................88
Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6a-n) ..............................................................................................92

Bảng 3.8. Phổ 1H NMR của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................94
Bảng 3.9. Phổ 13C NMR của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................95
Bảng 3.10. Kết quả phổ MS của một số hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin (6) ...................................................................................................95
Bảng 3.11. Kết quả tổng hợp các 3-acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j) ............................................................98
Bảng 3.12. Phổ IR của các hợp chất 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon thế (7a-j) ..........................................................103
Bảng 3.13. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (7)
.................................................................................................................................104
Bảng 3.14. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của hợp chất 6-bromo-3acetylcoumarin
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon
(7d) ..........................................................................................................................106
Bảng 3.15. Kết quả phổ khối phân giải cao của các hợp chất 3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) thiosemicarbazon (7a-j) ..................112
Bảng 3.16. Kết quả tổng hợp, phổ IR các 3-acetylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-Dgalactopyranosyl)thiosemicarbazon thế .................................................................116
Bảng 3.17. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon
(8) ............................................................................................................................119

15


Bảng 3.18. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 3acetylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemi-carbazon
(8) ............................................................................................................................122
Bảng 3.19. Kết quả phổ khối phân giải cao của các hợp chất 3-acetylcoumarin N(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-i) ................123
Bảng 3.20. Kết quả tổng hợp, phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy-4formylcoumarin N-(tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon ...........127
(9a-n).......................................................................................................................127
Bảng 3.21. Các pic ion phân tử và các mảnh trong phổ MS của các hợp chất 9a-n
(m/z) .........................................................................................................................134
Bảng 3.22. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các hợp chất 6-alkoxy- hoặc 7-alkoxy4-formylcoumarin N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (10a-m) .............................................................................................................136
Bảng 3.23: Các pic ion phân tử và các mảnh trong phổ MS của các hợp chất 10a-m
.................................................................................................................................144
Bảng 3.24. Kết quả tổng hợp và phổ IR của hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol
(11, 12) ....................................................................................................................148

Bảng 3.25. Phổ MS của các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol tổng hợp .......157
Bảng 3.26. Kết quả tổng hợp, phổ IR của hợp chất 2,3-dihydro-1,3-thiazol (13, 14)
.................................................................................................................................161
Bảng 3.27. Phổ MS của một số hợp chất 2,3-dihyro-1,3-thiazol (13, 14) ..............165
Bảng 3.28. Kết quả tổng hợp và phổ IR của các N-(β-Dglucopyranosyl)thiosemicarbazon (15, 16).............................................................168
Bảng 3.29. Dữ kiện phổ MS của các hợp chất N-(β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (15, 16) .......................................................................................171

16


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
1

H NMR : 1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton)

13

C NMR:

13

C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

carbon-13)
1

H-1H COSY: 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ tương quan 1H-1H)

HSQC

: Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ tương tác gần 13C-1H)

HMBC

: Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ tương tác xa 13C-1H)

IR

: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)

MS

: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)

HRMS

: High Resolution Mass Spectrometry (Phổ khối phân giải cao)

MW

: Microwave (lò vi sóng)

Đnc

: Điểm nóng chảy

δ

: Độ chuyển dịch hóa học

H

: Hiệu suất

ppm

: part per million (phần triệu)

hν

: Ánh sáng khuếch tán

h

: giờ

UV

: Ultral violet (tử ngoại)

λ

: Bƣớc sóng

bmim

: 1-butyl-3-methylimidazol

DMSO-d6 :

imethyl sulfoxide đƣợc deuteri hóa

THF

: Tetrahydrofuran

TMTD

: Tetramethyl thiuram disulfide

DMF

: Dimethylformamide

MIC

: Minimum Inhibitory Concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)

DPPH

: 2,2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl

EC50

: half maximal effective concentration (nồng độ tác dụng hiệu quả 50%)

17


MỞ ẦU

Hiện nay xu thế tổng hợp các dẫn xuất của monosaccharide đ v đang thu hút
đƣợc sự quan tâm của các nhà hoá học hữu cơ. Những dẫn xuất của chúng có hoạt
tính sinh học đáng chú ý, đặc biệt khi trong phân tử có hệ thống liên hợp π, tiêu biểu
là các hợp chất thiosemicarbazon của monosaccharide [8, 9, 10].
Thiosemicarbazon là họ các hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng nhƣ:
khả năng kháng khuẩn, kháng nấm [28, 76, 105], kháng virus, chống ung thƣ [82,
128], chống sốt rét [14, 15, 16], ức chế ăn mòn v chống gỉ sét [61, 102, 104]. Bên
cạnh đó, hợp chất n y còn đƣợc ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực khoa học
nhƣ: tinh thể học, hóa học siêu phân tử và quang điện tử [17, 19, 42]. Ngoài ra, các
dẫn xuất của thiosemicarbazon còn có khả năng tạo phức với kim loại. Những phức
chất n y cũng có hoạt tính sinh học nhƣ: hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng
virus [110, 111, 116] và chống ung thƣ [12, 13, 38],... Chính vì vậy, mà ngày nay
càng nhiều các hợp chất thiosemicarbazon đ đƣợc tổng hợp và nghiên cứu sâu về
tính chất hóa học, hoạt tính sinh học [43, 44, 45].
Sở dĩ thiosemicarbazon của monosaccharide có hoạt tính sinh học là nhờ sự có
mặt của hợp phần phân cực monosaccharide trong phân tử làm các hợp chất này dễ
hoà tan trong các dung môi phân cực nhƣ nƣớc, ethanol, [73, 80, 88]… Mặt khác,
các dẫn xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều
phân tử sinh học nhƣ acid nucleic, coenzyme [67, 89], trong thành phần cấu tạo của
một số virus [97], một số vitamin nhóm B [108].

o đó, các hợp chất này không

những chiếm vị trí đáng kể trong y dƣợc học m nó còn đóng vai trò quan trọng
trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trƣởng, phát triển của cây trồng,
ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại, sâu bệnh [64, 89, 101].
Coumarin và dẫn xuất của nó cũng đƣợc nghiên cứu, ứng dụng rộng rãi [18,
32, 33]. Chúng có nhiều trong cây, củ, quả nhƣ: cây oải hƣơng, cỏ ngọt, cam thảo,
quả dâu tây, quả mơ, quả anh đ o, trong thân cây quế và củ nghệ v ng, dƣới dạng
các dẫn xuất nhƣ: umbelliferon (7-hydroxycoumarin), aesculetin (6,7-dihydroxy-4methylcoumarin), herniarin (7-methoxycoumarin) [94, 100, 107], psoralen,

18


imperatorin [117, 118, 124],... Sự có mặt của coumarin có tác dụng chống sâu bệnh
cho cây, khi coumarin kết hợp với đƣờng glucose tạo ra các coumarin glucoside có
tác dụng chống nấm, chống khối u, chống đông máu, chống virus HIV, chống giãn
động mạch vành, chống co thắt (umbelliferon) [83, 88, 114],...
Với mục đích đóng góp th m v o việc nghiên cứu tạo ra những hợp chất mới
có hoạt tính sinh học, chúng tôi đ

tiến hành tổng hợp các dẫn xuất

thiosemicarbazon trên cơ sở phản ứng ngƣng tụ giữa các hợp chất carbonyl của
coumarin với các glycosyl thiosemicarbazide v bƣớc đầu thăm dò hoạt tính sinh
học của chúng.

húng tôi đ tiến hành lựa chọn đề tài cho Luận án Tiến sĩ l

“Nghiên cứu tổng hợp và tính chất của các 3-acetyl- và 4-formylcoumarin
glycopyranosyl thiosemicarbazon”.
Các nhiệm vụ chính của Luận án Tiến sĩ nhƣ sau:
1. Tổng hợp một số glycosyl thiosemicarbazide từ các dẫn xuất isothiocyanat
của D-glucose và D-galactose.
2. Tổng hợp các dẫn xuất carbonyl của coumarin thế.
3. Ngƣng tụ các glycosyl thiosemicarbazide tổng hợp đƣợc với một số hợp
chất carbonyl của coumarin để tạo ra glycosyl thiosemicarbazon tƣơng ứng.
4. Chuyển hóa một số glycosyl thiosemicarbazon này bằng phản ứng với
anhydrid acetic để cho các dẫn xuất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol.
5. Chuyển hóa một số glycosyl thiosemicarbazon này bằng phản ứng với ωbromoacetophenon để cho các dẫn xuất 2,3-dihydro-1,3-thiazol.

6. Thực hiện phản ứng deacetyl một số glucosyl thiosemicarbazon.
7. Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, chống oxy hóa của các
thiosemicarbazon và một số sản phẩm chuyển hóa thu đƣợc.

19


HƢƠNG 1. TỔNG QU N
1.1. TỔNG QU N VỀ OUM RIN V DẪN XUẤT
1.1.1. Giới thiệu chung về coumarin và dẫn xuất
Coumarin là một lớp hợp chất phát sinh trong thực vật, có mặt trong nhiều loại
cây nhƣ: đậu Tonka, cây oải hƣơng, cỏ ngọt, cam thảo,... Sự có mặt của coumarin
có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Trong tự nhi n, coumarin thƣờng tồn tại ở các
dạng khác nhau nhƣ: 7-hydroxycoumarin; 6,7-dihydroxy-4-methylcoumarin; 7methoxycoumarin,…
Coumarin và dẫn xuất của nó là những hợp chất khá hoạt động hóa học, thích
hợp cho nhiều quá trình tổng hợp hữu cơ, đƣợc ứng dụng để làm phụ gia thực
phẩm, mỹ phẩm, tác nhân nhạy quang, phẩm màu laser,... Gần đây, ngƣời ta thấy
rằng chúng còn có khả năng chống virus HIV [82, 88].
Về mặt hoá học, coumarin có thể ở dạng tự do hoặc kết hợp với đƣờng glucose
để tạo ra các dẫn xuất coumarin glucoside. Trong y học, coumarin glucoside thể
hiện hoạt tính chống nấm [125], chống khối u [8, 42, 128], chống sốt rét, ức chế ăn
mòn và chống gỉ sét [49, 116], chống đông máu [84, 96, 98]. Dicumaron, wafanin
đƣợc sử dụng nhiều làm thuốc chữa răng miệng.
Sinh tổng hợp của coumarin ở thực vật thông qua sự thuỷ phân, glyco phân và
đóng vòng của acid cinnamic. Trong phòng thí nghiệm, coumarin đƣợc tổng hợp
bằng các phƣơng pháp Perkin, Pechmann, Knoevenagel.
1.1.2. Một số tính chất quan trọng của coumarin
Coumarin dễ dàng tham gia vào các phản ứng thế electrophil cũng nhƣ thế
nucleophil và một số phản ứng hóa học khác [65, 69].
* Phản ứng với các tác nhân nucleophil:

- Với ion hydroxide và alkoxide
Coumarin khi bị thủy phân bởi kiềm sẽ chuyển thành muối của acid ocoumaric. Nhƣng các acid n y không thể tách ra ở dạng tự do vì khi bảo toàn cấu
hình cis của nối đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách tự diễn

20


biến, nếu tiếp tục xử lý với kiềm trong thời gian dài sẽ xảy ra sự đồng phân hoá
th nh đồng phân trans và có thể tách riêng ra ở dạng tự do [38, 70]:
-

OH
O

O

+

O

H

O

COO

-

-

OH

OH

- Với amoniac và các amin: Coumarin không phản ứng với amoniac hay các
amin để chuyển thành dẫn xuất 2-quinolon ngay cả trong điều kiện khắc nghiệt.
- Phản ứng thế trên nguyên tử carbon: Sự tƣơng tác của coumarin với các tác
nhân trong phản ứng Grignard xảy ra khá phức tạp. Lúc đầu có thể xảy ra sự cộng
hợp vào nguyên tử carbon-carbonyl. Chỉ trong trƣờng hợp các coumarin chứa nhóm
thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính một giai đoạn [78]:
CH3

CH3

C6H5MgBr

O

OH
O

O

C 6H5

CH3

HCl
- H2O

+

O
Cl

C6 H5

Coumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ 2 của chất phản
ứng Grignard ở vị trí 2 hoặc vị trí 4 và có thể kèm theo sự mở vòng [123, 126]:
CH3

CH3MgI
o

O

O

ether, 0 C, H

+

CH3

+

O

CH3

HO

CH3

OH

Các tác nhân nucleophil yếu hơn, nhƣ ion cyanide hay anion malononitril có
thể phản ứng với coumarin ở vị trí 4 (phản ứng cộng Michael):
COOH
H

CN

O

O

t

o

COOH

dd KOH

NaCN\C2H5OH

to
O

O

OH

* Phản ứng với tác nhân electrophil
- Phản ứng cộng hợp vào nguyên tử oxy carbonyl
Trong môi trƣờng dung dịch acid mạnh, các coumarin không bị proton hóa và
do đó giá trị pKa của chúng không đƣợc biết.

21