NGHIÊN cứu dị ỨNG CARBAMAZEPINE TRONG lâm SÀNG và mối LIÊN QUAN với sự có mặt ALLELE HLA b1502

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ THỊ HUYỀN

NGHI£N CøU DÞ øNG CARBAMAZEPINE
TRONG L¢M SµNG Vµ MèI LI£N QUAN VíI
Sù Cã MÆT ALLELE HLA-B*15:02

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGÔ THỊ HUYỀN

NGHI£N CøU DÞ øNG CARBAMAZEPINE
TRONG L¢M SµNG Vµ MèI LI£N QUAN VíI
Sù Cã MÆT ALLELE HLA-B*15:02
Chuyên ngành: Thần kinh
Mã số: 60720147

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Nguyền Văn Liệu
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Anh

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin được gửi lời cảm ơn chân thành nhất tới Ban giám hiệu Trường
Đại học Y Hà Nội đã luôn tạo mọi điều kiện, tạo môi trường học tập và rèn
luyện tốt đẹp cho tôi cả về chuyên môn lẫn kỹ năng, kinh nghiệm sống trong
suốt những năm học qua.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tất cả các thầy cô giáo đã hết lòng truyền đạt, chỉ
dạy, luôn là những tấm gương sáng về cả tri thức và nhân cách, là nguồn động
lực để tôi phấn đấu.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô công tác tại Bộ môn Thần kinh
Trường Đại học Y Hà Nội, và tại Phòng Thí nghiệm trọng điểm Công nghệ
Enzyme và Protein Trường Đại học Khoa học Tự nhiên, là những người thầy,
người cô rất tận tâm, gần gũi. Đặc biệt, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành và
sâu sắc tới PGS.TS.BS Nguyễn Văn Liệu, PGS.TS Nguyễn Thị Vân Anh –
người đã tận tình hướng dẫn và chỉ bảo cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu và
hoàn thiện luận văn tốt nghiệp này.
Tôi cũng xin cảm ơn các bác sĩ và anh chị cán bộ y tế tại Khoa Thần
kinh Bệnh viện Bạch Mai, các anh chị Phòng Thí nghiệm trọng điểm Công
nghệ Enzyme và Protein – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên đã nhiệt tình
giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện nghiên cứu; cảm ơn tới các bệnh nhân đã
đồng ý tham gia và cũng là mục tiêu cho tôi thực hiện nghiên cứu này.
Tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, các anh chị, bạn bè đã giúp đỡ, đồng
hành với tôi trong suốt thời gian học tập.

Hà Nội, ngà
Học viên
Ngô Thị Huyền

LỜI CAM ĐOAN


Tôi là Ngô Thị Huyền, học viên Nội trú khóa 41 - chuyên ngành Thần
kinh - Trường Đại học Y Hà Nội, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng
dẫn của PGS.TS. Nguyễn Văn Liệu và PGS.TS. Nguyễn Thị Vân Anh.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào
khác đã được công bố tại Việt Nam .
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 06 tháng 09 năm 2018
Học viên

Ngô Thị Huyền


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BN
CBZ
DRESS
HLA
HSS
LNA
MHC
MPE
PCR

SCARs
SJS
TEN
TSDU

Bệnh nhân
Carbamazepine
Hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái
toan và nhiều triệu chứng toàn thân
Kháng nguyên bạch cầu người
Human Leukocyte Antigen
Hội chứng quá mẫn do thuốc
Drug Induced Hypersensitivity Syndrome
Lock Nucleic Acid
Phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức của người
Major Histocompatibility Complex
Ban dạng sẩn
Maculopapular Exanthema
Phản ứng khuếch đại gen
Polymerase Chain Reaction
Phản ứng quá mẫn da nặng do CBZ
Steven – Johnson syndrome
Toxic epidermal necrolysis
Tiền sử dị ứng


MỤC LỤC


DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC HÌNH

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Carbamazepine (CBZ) là một trong những loại thuốc kháng động kinh
cổ điển. Thử nghiệm lâm sàng đầu tiên về thuốc được thực hiện trong thập kỷ
50, thế kỷ trước và kể từ đó, thuốc được xếp vào loại kháng động kinh hàng
đầu đối với các cơn cục bộ và toàn thể hóa thứ phát. Đây là loại thuốc điều trị
động kinh được kê đơn nhiều nhất ở châu Âu và sử dụng rộng rãi trên toàn thế
giới. Tần số tác dụng không mong muốn ở các nghiên cứu có sự khác biệt rất
lớn, dao động khoảng từ 30 – 50% BN sử dụng CBZ [1]. Một số BN có phản
ứng da nặng đã được báo cáo. Trong đó bao gồm các trường hợp gây tử vong
do hội chứng Steven-Johnson (SJS), hội chứng Lyell (Toxic Epiderma
Necrolysis, TEN), DRESS (hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu ái
toan và nhiều triệu chứng toàn thân) và viêm da tróc vảy [2].
Nguyên nhân chính được xác định gây ra SJS và TEN là do dùng thuốc
(chiếm 80% số ca) [3], trong đó CBZ là nguyên nhân hay gặp nhất của SJS và
TEN [4, 5]. Nhiều nghiên cứu đã báo cáo về sự liên quan giữa các gen HLA
với SJS/TEN do CBZ . Trên người Trung Quốc gốc Hán tại Đài Loan, mối
liên quan rõ rệt giữa sự có mặt allele HLA-B*15:02 và xuất hiện hội chứng
SJS đã được chỉ ra [2]. Chỉ số tỷ suất chênh giữa HLA-B*15:02 và SJS/TEN
do CBZ là 79,84 (95% CI, 28,45 – 224,06), theo JAMA (2013) [6]. Người
mang allele HLA-B*15:02 hay gặp nhất là ở người gốc Trung Quốc, sau đến
là Việt Nam, Campuchia, quần đảo Reunion, Thái Lan, Ấn Độ, Malaysia, và

Hồng Kông [7]. Để giảm tỷ lệ tử vong cũng như gánh nặng của SJS/TEN do
CBZ, năm 2007, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) đã
khuyến cáo kiểm tra sự có mặt của allele HLA-B*15:02 trước khi kê CBZ cho
những BN gốc Á [8].


10

Một số phương pháp ứng dụng kỹ thuật phân tích gen hiện đại đã được
sử dụng để kiểm tra sự có mặt của allele HLA-B*15:02 trước khi điều trị
CBZ. Cheng và cộng sự xác định allele HLA-B*15:02 bằng kỹ thuật nhân bản
gen ở điều kiện đẳng nhiệt (LAMP) [9]. Virakul và cộng sự báo cáo phương
pháp dùng PCR lồng (nested PCR) có khả năng thực hiện được trong thực
hành lâm sàng [10]. Jaruthamsophon đưa ra kỹ thuật 2 bước dùng PCR nhân
bản đặc hiệu allele của HLA-B sau đó lai điểm trực tiếp (DDB) với probe đặc
hiệu cho các allele HLA-B [11]. Gần đây, tác giả Nguyễn Văn Đính và cộng
sự phát triển thành công kỹ thuật real time PCR sử dụng Taqman probe để
nhân bản chọn lọc HLA-B*15:02 giúp phân biệt allele này với một số allele
phổ biến ở người Việt Nam. Tuy vậy nghiên cứu phát triển kỹ thuật này được
thực hiện chủ yếu tại Úc [12]. Với hiểu biết của chúng tôi, ở Việt Nam hiện
chưa có nhóm nghiên cứu nào chủ động phát triển phương pháp sàng lọc gen
HLA-B*15:02 mà phần lớn các xét nghiệm HLA typing đều sử dụng sinh
phẩm nhập ngoại theo nguyên lý PCR-SSO của hãng Luminex có giá thành
cao (2 triệu/1 xét nghiệm cho 1 locus).
Nhằm khảo sát mối liên quan giữa sự xuất hiện các phản ứng dị ứng da
do CBZ và sự có mặt allele HLA-B*15:02 sử dụng kỹ thuật real time PCR
Taqman Lock Nucleic Acid (LNA) cải tiến mà nhóm nghiên cứu phát triển,
cũng như một số yếu tố lâm sàng của cá thể gợi ý dị ứng về sau, chúng tôi tiến
hành nghiên cứu: “Nghiên cứu dị ứng Carbamazepine trong lâm sàng và
mối liên quan với sự có mặt của allele HLA-B*1502” với hai mục tiêu sau:

1. Mô tả biểu hiện dị ứng da do Carbamazepine và tìm hiểu một số đặc điểm

lâm sàng gợi ý nguy cơ dị ứng Carbamazepine.
2. Xây dựng kỹ thuật real time PCR LNA Taqman probe cải tiến để sàng lọc
nhanh sự có mặt của allele HLA-B*1502, và tìm mối liên quan với dị ứng
Carbamazepine.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Carbamazepine trong điều trị các bệnh lý thần kinh
1.1.1. Tồng quan về thuốc Carbamazepine
1.1.1.1. Đặc tính lý hóa của thuốc
Carbamazepine (5H-dibenzyl-b,f-azepine-5-carboxamide, trọng lượng
phân tử 236,3) là một chất dạng tinh thể, không tan trong nước nhưng tan
nhiều trong lipid và các dung môi hữu cơ. Thuốc ổn định ở nhiệt độ phòng
nhưng sinh khả dụng của thuốc có thể bị giảm đi 50% trong điều kiện nóng
hoặc ẩm nên cần thận trọng khi bảo quản thuốc [1, 2].
1.1.1.2. Phương thức tác động
CBZ gắn vào kênh natri của tế bào thần kinh trước và sau synap loại
kênh chẹn natri. Đây là phương thức tác động chính của thuốc (cách thức này
giống với phenytoin và lamotrigine). Ngoài ra việc chẹn các thụ thể Nmethyl-D-aspartate (NMDA), purine, monoamine và acetylcholine còn bổ
sung thêm vào cơ chế tác dụng của thuốc [1].
1.1.1.3. Dược động học
•

Hấp thu: sinh khả dụng ước lượng 75-85% lượng thuốc hấp thu sau khi uống.
Có sự khác biệt đáng kể giữa các cá nhân về tốc độ hấp thu. Các dạng bào chế

khác nhau tạo nên đặc trưng hấp thu khác nhau. Không có khác biệt khi uống

thuốc trước và sau ăn. Nồng độ đỉnh khoảng 4-6 giờ sau uống thuốc.
•
Phân bố: khoảng 75-80% thuốc gắn với protein huyết thanh. Tỷ lệ CBZ tự
do khoảng 20-24% nồng độ tổng trong huyết thanh. Có mối tương quan tuyến
tính giữa liều dùng và nồng độ trong huyết thanh. Tuy nhiên, có sự khác nhau
rất lớn giữa các cá thể về tỷ lệ gắn với protein cũng như tỷ lệ giữa thành phần
tự do so với thành phần gắn protein.
•
Chuyển hóa và bài tiết: CBZ chuyển hóa chủ yếu ở gan. Con đường chính là


12

epoxide hóa CBZ thành 10, 11-epoxide sau đó thủy phân thành 10, 11-transdihydrodyol. Dưới 1% thuốc thải trừ nguyên dạng qua nước tiểu. Enzyme
chuyển hóa CBZ chính tại gan là CYP3A4. Thuốc tự cảm ứng quá trình
chuyển hóa của chính mình nên thời gian bán hủy trong huyết thanh sẽ giảm
tới 50% sau vài tuần điều trị, khoảng 20-65 giờ giảm chỉ còn 6-24 giờ khi
dùng kéo dài. Tốc độ chuyển hóa thay đổi rất nhiều trên cùng một cá thể và
giữa các cá thể, bị ảnh hưởng bởi tuổi tác, các loại thuốc dùng đồng thời và
liều dùng. Độ thanh thải trung bình là 0,133 l/kg/giờ. Tác dụng không mong
muốn ở liều đỉnh rất hay gặp trên lâm sàng. Khả năng hấp thu thuốc, gắn
protein hoặc phân bố thuốc không khác nhau nhiều giữa trẻ em và người lớn.
Dược động học của CBZ có thể bị thay đổi ở BN bị bệnh gan nặng nên cần
giảm liều khi dùng thuốc. Bệnh thận không ảnh hưởng lên dược động học của
CBZ, thẩm phân phúc mạc cũng không ảnh hưởng nhiều đến nồng độ thuốc
trong máu. Bệnh tim nặng làm chậm tốc độ hấp thu, tốc độ thanh thải và
chuyển hóa thuốc. Ngược lại, tác dụng chống bài niệu của CBZ sẽ giữ nước
và muối làm suy tim trầm trọng hơn. Hấp thu CBZ không thay đổi trong hai

quý đầu thai kỳ. Trong quý ba, nồng độ CBZ tụ do và CBZ-epoxide không
thay đổi nhưng nồng độ CBZ toàn phần giảm thấp do nồng độ protein của mẹ
giảm vào giai đoạn cuối của thai kỳ. Theo các nghiên cứu, thuốc có hiệu quả
tốt nhất ở nồng độ 10-50 μmol/l. CBZ-epoxide tạo nên tác dụng kháng động
kinh và cũng là nguyên nhân của các tác dụng không mong muốn [1, 2].
1.1.1.4. Tương tác thuốc
CBZ thường có tương tác thuốc và việc này có vai trò rất quan trọng
trên lâm sàng. Thuốc là chất gây cảm ứng enzyme mạnh với hệ thống enzyme
của gan như CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 và CYP1A2. Bản thân thuốc cũng
rất nhạy cảm với các chất cảm ứng enzyme. Trong các thuốc kháng động
kinh, tương tác quan trọng nhất làm giảm nồng độ của CBZ là phenytoin,


13

nồng độ CBZ giảm thấp đến mức nếu muốn đạt nồng độ điều trị thì phải dùng
đến liều ngộ độc. Một số nhóm thuốc ức chế chuyển hóa và tăng nồng độ
CBZ huyết thanh lên rất cao, bao gồm: kháng sinh thuốc nhóm macrolid,
thuốc chẹn kênh như diltiazem và verapamil, cimetidine, imidazole... Ảnh
hưởng của CBZ lên các thuốc khác: CBZ làm giảm nồng độ của nhiều thuốc
khi dùng đồng thời như phenytoin, ethusuximide, felbamate, tiagabine,
topiramate và valproate. CBZ sẽ làm giảm hiệu quả của các thuốc sau khi
dùng kèm: thuốc chống trầm cảm, chống loạn thần, thuốc chống đông đường
uống, thuốc chẹn beta, các thuốc hóa trị ung thư, theophylline. CBZ còn gây
cảm ứng quá trình chuyển hóa estrogen có trong thành phần thuốc tránh thai
đường uống gây giảm tác dụng tránh thai [1, 2].
1.1.1.5. Các tác dụng không mong muốn
CBZ có một số tác dụng không mong muốn trên lâm sàng. Tác dụng
không mong muốn liên quan đến liều sẽ nặng hơn do sự dao động nồng độ
trong huyết thanh. Các chế phẩm phóng thích chậm được khuyến cáo cho tất

cả các BN dùng liều từ 800 mg/ngày trở lên hoặc BN phải phối hợp thuốc [1].
1.1.2. Sử dụng Carbamazepine trong điều trị các bệnh lý thần kinh
1.1.2.1. Carbamazepine trong điều trị động kinh
Động kinh là một bệnh thường gặp. Tỷ lệ mắc mới là khoảng 80 ca trên
100000 người mỗi năm, các nghiên cứu khác nhau cho thấy tỷ lệ mắc mới từ
khoảng giữa 50 đến 120/100000. Tỷ lệ hiện mắc thời điểm (point prevalence)
khoảng 4-10 ca trên 1000 người. Tỷ lệ hiện mắc thời điểm cao hơn ở những
quốc gia đang phát triển. Có khoảng 40% BN mắc động kinh dưới 16 tuổi và
khoảng 20% trên 65 tuổi. Vể tỷ lệ theo type động kinh, với động kinh cục bộ
đơn thuần là 15%, động kinh cục bộ toàn thể hóa 60%, động kinh toàn thể
tăng trương lực – co giật 20%, các type động kinh toàn thể khác 5% [2].
Điều trị động kinh dựa vào sự cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích. Quyết


14

định điều trị động kinh đôi khi là cả một sự đánh giá kỹ càng và phức tạp.
Động kinh có nhiều dạng và có thể do nhiều quá trình tiến triển bệnh học khác
nhau. Tuy nhiên, mỗi thuốc nhất định đều có tác dụng tương tự nhau trên bất
kể dạng lâm sàng hay nguyên nhân nào, chí ít là đối với động kinh ở người
lớn không phải dạng triệu chứng (non – syndromic epilepsies of adulthood).
Trong các dạng động kinh, CBZ có hiệu quả với động kinh cục bộ (partial
seizures), động kinh toàn thể tăng trương lực – co giật thứ phát (secondary
generalized tonic – clonic seizures), động kinh toàn thể tăng trương lực – co
giật nguyên phát (primary generalized tonic – clonic seizures) [2].
Chỉ định dùng CBZ (Tegretol) trong điều trị động kinh: đơn trị liệu và
điều trị thêm vào ở động kinh cục bộ và toàn thể hóa (partial and generalized
seizures) (trừ động kinh cơn vắng, động kinh giật cơ và co cứng) và các hội
chứng động kinh ở trẻ em (childhood epilepsy symdromes). Thuốc thường
được dùng như chỉ định đầu tay (first –line drug) [2].

Những thông tin trên cho thấy CBZ là thuốc được sử dụng phổ biến
trong điều trị động kinh nói chung, và đồng hành cùng BN trong thời gian dài.
Chính vì thế, đánh giá sự phù hợp của BN với thuốc này cũng như theo dõi
BN trong thời gian dùng thuốc CBZ rất cần được chú trọng.
1.1.2.2. Carbamazepine điều trị đau dây thần kinh sinh ba
Giống như nhiều bệnh không có tiêu chuẩn chẩn đoán rõ ràng về lâm
sàng và xét nghiệm, đau dây thần kinh sinh ba đôi khi bị bỏ sót chẩn đoán.
BN đau dây V có thể đã phải trải qua nhiều lần đi khám trước khi được chẩn
đoán xác định. Có nhiều bằng chứng chỉ ra sự cần thiết chẩn đoán và điều trị
đau dây V một cách nhanh chóng. Thời gian BN phải chịu đau càng dài, thì
càng khó có thể kiểm soát đau. Các biện pháp để kiểm soát đau dây V:
• Điều trị nội khoa:
- Thuốc chống động kinh carbamazepine là lựa chọn điều trị đầu tay (level A


15

recommendation). Lựa chọn hạng hai bao gồm oxcarbazepine (level B),
baclofen, lamotrigine (level C), phenytoin, gabapentin và pregabalin. Các
nghiên cứu không đối chứng cho thấy clonazepam và lidocain có thể có hiệu
quả kiểm soát đau [13].
- Các thuốc chống trầm cảm, như amitryptilin cho thấy hiệu quả tốt trong điều
trị đau dây V, đặc biệt khi phối hợp với pregabalin [14].
- Thuốc duloxetine cũng có thể dùng cho một số trường hợp đau dây thần kinh,
đặc biệt với BN rối loạn trầm cảm chủ yếu, và trường hợp này thuốc dùng
như một loại chống trầm cảm [15]. Tuy nhiên thuốc không được coi là lựa
chọn đầu tay và cần tham khảo ý kiến chuyên khoa [16].
- Còn nhiều tranh cãi xung quanh việc sử dụng các thuốc gây nghiện như
morphine và oxycodone để điều trị đau dây V, với nhiều bằng chứng khác
nhau về hiệu quả điều trị đau thần kinh. Nói chung, opioids được coi là không

hiệu quả với đau dây V và không nên kê đơn điều trị [17].
• Phẫu thuật thường được khuyến cáo chỉ khi điều trị nội khoa không hiệu quả,
hoặc không thể dung nạp được thuốc do tác dụng phụ [18, 19].
1.1.2.3. Sử dụng Carbamazepine trong điều trị các bệnh lý khác
•
•
•
•
•
•
•

Carbamazepine còn được chỉ định trong các trường hợp sau [20]:
Các rối loạn lưỡng cực
Hội chứng chân không nghỉ
Bệnh tâm thần phân liệt
Đau dây thần kinh sau Zona
Hội chứng cai rượu
Bệnh thần kinh do đái tháo đường
Đái tháo nhạt trung ương
1.2. Dị ứng CBZ và mối liên quan đến đa hình kháng nguyên HLA
1.2.1. Khái niệm chung về dị ứng thuốc
Mọi loại thuốc đều có khả năng gây ra các tác dụng phụ (side effects),
còn được gọi là phản ứng không mong muốn của thuốc (adverse drug
reactions), tuy nhiên không phải các tác dụng phụ này đều là dị ứng thuốc.


16

Các phản ứng phụ khác bao gồm đặc ứng (idiosyncratic), giả dị ứng (pseudo –

allergic) hoặc không dung nạp thuốc (intolerant). Hội Dị ứng và Miễn dịch
lâm sàng Anh (The British Society for Allergy and Clinical Immunology –
BSACI) định nghĩa dị ứng thuốc là phản ứng không mong muốn do cơ chế
miễn dịch gây nên. Phản ứng miễn dịch có thể không xảy ra đồng thời với
biểu hiện lâm sàng và không phải lúc nào cũng xác định được một phản ứng
thuốc là dị ứng hay không dị ứng nếu như không có các kiểm tra thêm. Chính
vì thế, các phản ứng khi dùng thuốc mà biểu hiện lâm sàng tương thích với cơ
chế miễn dịch gây ra được coi như là dị ứng thuốc.
Thống kê theo giai đoạn từ 1996 đến 2000 cho thấy dị ứng thuốc và
phản ứng không mong muốn lên đến xấp xỉ 62.000 ca nhập viện tại Anh mỗi
năm. Các phản ứng phụ nặng tăng 2,6 lần giữa 1998 và 2005. Có tới 15% BN
nội trú phải kéo dài thời gian nằm viện do phản ứng phụ của thuốc [21].
Một số định nghĩa và phân loại liên quan đến dị ứng thuốc [22]:
Phản ứng phụ của thuốc (adverse drug reaction – ADR): là phản ứng có
hại và không mong muốn bên cạnh hiệu quả chính được hướng đến của thuốc.
ADRs có thể vừa type A (độc tính thuốc) và type B (quá mẫn).
•

Type A (“augmented”:phản ứng độc tính thuốc/dược lý): các triệu chứng có
thể được tiên lượng trước, các tác dụng phụ thuộc liều có tính đặc trưng tại
mức liều được khuyến cáo (ví dụ như tác dụng giảm đau của các kháng
histamin thế hệ cũ, rụng tóc gây ra bởi hoá chất kìm tế bào) hoặc tại mức liều

cao hơn (gây nhiễm độc).
• Type B (“bizarre”: phản ứng quá mẫn): mang tính cá thể, phản ứng lâm sàng
của thuốc không lường trước được, gồm hai dạng khác nhau:
- Dị ứng thuốc: quá mẫn do phản ứng miễn dịch (type I – IV theo
Coombs và Gell)
- Quá mẫn thuốc không do miễn dịch: khi không xác định được cơ chế
miễn dịch. Dạng này được chia thành các dưới lớp như sau:

17

o Không dung nạp thuốc: các triệu chứng đặc trưng do tác dụng dược

lý (độc tính thuốc) đã có ở liều thấp thường là được dung nạp.
o Đặc ứng thuốc (drug idiosyncrasy): các biểu hiện ngoài tác dụng
dược lý của thuốc. Các phản ứng này bao gồm các triệu chứng
tương tự như dị ứng, còn được gọi là giả dị ứng (pseudo-allergies).
1.2.2. Lâm sàng dị ứng thuốc
Phân loại lâm sàng dựa vào hình thái, khoảng thời gian xuất hiện và
diễn biến giúp ích cho việc chẩn đoán và cho phép phân biệt các phản ứng
quá mẫn dựa vào diễn biến triệu chứng, mô tả theo bảng dưới đây:
Bảng 1.1. Lâm sàng các loại phản ứng thuốc [22]
1. Theo thời
gian xuất
hiện phản
ứng thuốc
2.Theo biểu
hiện lâm
sàng

3.Theo cơ
chế bệnh
học

a) ở BN đã có nhạy cảm
Quá mẫn tức khắc
Ngay tức khắc đến 60 phút

Quá mẫn muộn
>1 h đến nhiều tuần
b) Quá mẫn mới trong khi điều trị
Khoảng thời gian tiềm đặc hiệu
5-10 ngày
a) Triệu chứng của quá mẫn tức khắc: đỏ da, mày đay, phù mạch,
co thắt phế quản, phản vệ
b) Phản ứng muộn: dát sẩn, đỏ da toàn thân, các phản ứng da
nặng: hội chứng Steven – Johnson (SJS), ban hoại tử thượng bì
nhiễm độc (TEN), hội chứng phát ban do thuốc với tăng bạch cầu
ái toan và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS)
c) Các triệu chứng đặc hiệu: viêm gan, thiếu máu, bệnh tự miễn
(như lupus ban đỏ, bệnh da IgA)
a) Phản ứng quá mẫn miễn dịch Thời gian phản ứng: 0-6 giờ
loại tức khắc (type I theo Coombs (một số ca lên đến 12 giờ)
và Gell, đa số trung gian IgE):
biểu hiện đặc hiệu, các triệu
chứng quá mẫn tức khắc
b) Quá mẫn không qua trung gian Thời gian phản ứng: 0-6 giờ
miễn dịch: biểu hiện đặc hiệu, (một số ca lên đến 12 giờ)
triệu chứng quá mẫn tức khắc
c) Quá mẫn miễn dịch type muộn Thời gian phản ứng: 240-72
(type IV theo Coombs và Gell, giờ (một số ca, sau 6 giờ)
qua tế bào T): triệu chứng của
type muộn


18

d) Phản ứng quá mẫn khác (type Thời gian phản ứng: từ 24 giờ

II và III theo Coombs và Gell,
qua trung gian IgA, IgG hoặc
IgM): giảm tế bào (cytopenias),
bệnh
huyết
thanh
(serum
sickness), viêm mạch dị ứng
Quá mẫn mới xuất hiện trong khi Thời gian tiềm đặc hiệu: 5-10
điều trị
ngày với type I-IV, hiếm khi
dài hơn: nhiều tháng đến
nhiều năm trong SIS/TEN,
DRESS, bệnh tự miễn

1.2.3. Nguyên nhân di truyền liên quan đến dị ứng thuốc do đa hình kháng
nguyên
Phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức của người (Major
Histocompatibility Complex, MHC) hay còn được gọi là Kháng nguyên bạch
cầu người (Human Leukocyte Antigen, HLA) do lần đầu tiên được tìm thấy ở
trên tế bào bạch cầu, khi nghiên cứu hiện tượng thải ghép [23, 24]. Các gen
của HLA nằm trên đoạn ngắn của nhiễm sắc thể 6, chiều dài tổng cộng là
3600 kb, bao gồm 224 alelle, trong đó 128 alelle có chức năng và 96 allele
không có chức năng. Các MHC gồm 2 loại protein là protein MHC lớp I và
MHC lớp II. Cả 2 loại phân tử lớp I và lớp II đều là các glycoprotein bề mặt
làm nhiệm vụ nhận diện kháng nguyên. Những kháng nguyên MHC lớp I có
trên bề mặt tất cả tế bào có nhân ở động vật có xương sống, còn MHC lớp II
chỉ có trên bề mặt của một số tế bào [25].
MHC lớp I có 3 locus (HLA-A, -B và -C). Trong đó HLA-A có 207
alele, HLA-B có 412 allele và HLA-C có 100 allele. Protein MHC lớp I có

cấu tạo gồm 2 chuỗi protein. Trong đó, chuỗi a là glycoprotein có tính đa hình
cao cắm sâu vào màng sinh chất. Chuỗi còn lại là microglobulin b-2 không có
tính đa hình, là một polypeptid nhỏ hơn nhiều so với chuỗi a, chúng gắn với


19

các peptide ngoại lai chưa qua chế biến có nguồn gốc trong tế bào (peptid
virus), giúp trình diện kháng nguyên cho tết bào T CD8 + phản ứng lại một số
virus khi chúng xâm nhập vào cơ thể. MHC lớp II có 11 hệ thống locus thuộc
HLA-DR, HLA-DM, HLA-DQ và HLA-DP [23, 24, 26]. Xen kẽ hai hệ thống
locus trên còn có hệ thống gen lớp III (gen bổ thể). Các gen HLA đều đồng
trội, liên kết chặt chẽ và di truyền cùng nhau [23, 24]. Gen mã hóa ra HLA-A
và HLA-B là các gen đa hình nhất trong bộ gen người, các biến thể allele
khác nhau có thể ảnh hưởng đến đáp ứng của cá thể với thuốc [7].

Hình 1.1. Sơ đồ tóm tắt cấu trúc hệ gen HLA ở người
( />
Hệ gen HLA tạo ra các sản phẩm phiên mã tham dự vào quá trình nhận
diện miễn dịch, đáp ứng miễn dịch và điều hòa miễn dịch của cơ thể ở các
mức độ khác nhau, gồm có: tham dự vào đáp ứng miễn dịch với tế bào
lympho T; tham dự vào kiểm soát di truyền các đáp ứng miễn dịch; liên kết
các hoạt động của tế bào miễn dịch; tham dự vào quá trình xử lý kháng
nguyên; tham dự vào quá trình điều biến miễn dịch và quá trình phân hóa các
tế bào miễn dịch... [23], [24]. Các phân tử HLA chịu trách nhiệm trình diện


20

các peptide cho tế bào miễn dịch. Các peptide bắt nguồn từ protein bình

thường được nhận ra là vô hại trong khi các peptid ngoại lai kích thích đáp
ứng miễn dịch với mục đích là khử đi mầm bệnh hoặc vật lạ xâm nhập [7].
Trên thế giới, có rất nhiều công trình nghiên cứu về mối liên quan giữa đa
hình kháng nguyên HLA với dị ứng thuốc, đóng góp quan trọng trong tư vấn
điều trị cho bệnh nhân trước khi sử dụng thuốc. Các kết quả từ các nghiên cứu
này đã được Cheng và cộng sự (2014) tổng quan và trình bày trong bảng dưới
đây [27]:
Bảng 1.2. Các cụm SCARs và quá mẫn muộn với các allele HLA
Tỷ
suất
(95% CI)

chênh

Loại thuốc

HLA allele

Phản ứng quá mẫn

Chủng tộc

Abacavir

B*57:01

Quá mẫn Abacavir

Allopurinol
 

B*58:01
 

SJS/TEN/DRESS
 

B*15:02
 
 
 

SJS/TEN
 
 
 

B*15:08
B*15:11
 
 

 

B*15:18
A*31:01
 
 
 
 

 
 

 

Da trắng
117 (29–481)
Châu Á
74.18 (26.95–204.14)
Không phải
101.45 (44.98–228.82)
Châu Á
Tộc
Hán
115.32 (18.17–732.13)
Trung Quốc
Thái Lan
54.43 (16.28–181.96)
Malaysia
221.00 (3.85–12694.65)
Ấn Độ
54.60 (2.25–1326.20)
Ấn Độ
Nd
Nhật Bản
16.3 (4.76–55.61)
Hàn Quốc
18.0 (2.3–141.2)
Tộc Hán Trung
31.00 (2.74–350.50)

Quốc Đại lục
Nhật Bản
13.58 (nd)
Tộc
Hán
23.0 (4.2–125)
Trung Quốc
Châu Âu
57.6 (11.0–340)
Châu Âu
4.4 (1.1–17.3)
Quần thể chung 3.94 (1.4–11.5)
Châu Âu
25.93 (4.93–116.18)
Châu Âu
12.41 (1.27–121.03)

CBZ
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

 
 
 
 

 
 
 

DRESS
 
SJS/TEN
 
SJS/TEN
DRESS


21

MPE
SJS/TEN/DRESS

Châu Âu
8.33 (3.59–19.36)
 
Nhật Bản
10.8 (5.9–19.6)
Tộc Hán Trung
Dapsone
B*13:01

DRESS
20.53 (11.55–36.48)
Quốc Đại lục
Tộc
Hán
Lamotrigine
B*15:02
SJS/TEN
3.59 (1.15–11.22)
Trung Quốc
Nevirapine
DRB1*01:01 DRESS/MPE
Úc
depend on CD4 T-cells count
 
 
B*14:02
Sardinians
Nd
 
 
B*35:05
Thái Lan
18.96 (4.87–73.44)
 
 
Cw8
Nhật Bản
Nd
Oxcarbazepin

Tộc
Hán
B*15:02
SJS/TEN
80.7 (3.8–1714.4)
e
Đài Loan
Tộc
Hán
Phenytoin
B*15:02
SJS/TEN
4.26 (1.93–9.39)
Trung Quốc
DRESS: drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms. MPE: maculopapular
eruption. SCARs: severe cutaneous adverse reactions to drugs. SJS: Stevens-Johnson
syndrome. TEN: toxic epidermal necrolysis. CI: confidence interval. nd: no data.

Thông thường, có 2 loại phản ứng thuốc. Phản ứng type A chiếm đến
85-90% các phản ứng thuốc. Chúng có thể lường trước dựa vào hiểu biết phù
hợp về thuốc, và có thể ảnh hưởng đến bất cứ cá thể nào nếu có tiếp xúc với
thuốc đủ để gây phản ứng. Đối với CBZ, phản ứng type A bao gồm tác dụng
giảm đau (sendation), trầm cảm thần kinh trung ương (CNS depression) và
triệu chứng tiền đình như rung giật nhãn cầu và thất điều [7].
Phản ứng type B chiếm 10-15% phản ứng thuốc. Phản ứng quá mẫn
đặc ứng (idiosyncratic hypersensitivity reactions) có thể xảy ra ở bất cứ liều
nào và thông qua cơ chế không liên quan đến cơ chế tác động của thuốc. Vì lí
do này, việc tiên lượng trước là rất khó, những BN mẫn cảm thuốc thường hay
gặp phản ứng. Đối với CBZ, những người mang biến thể HLA-B*15:02 được
biết đến là dễ bị phản ứng quá mẫn do CBZ (CBZ-induced hypersensitivity

reactions) [7]. Liên kết trực tiếp giữa phân tử HLA-B*15:02 và CBZ gây hoạt
hoá tế bào T với một loại receptor T bị giới hạn (TCR), khởi động chuỗi các
phản ứng miễn dịch dẫn đến gây độc tế bào qua kích hoạt tế bào T CD8 + và
trung gian tế bào NK, được minh hoạ qua hình dưới đây.


22

Hình 1.1 Sơ đồ quá trình gây phản ứng quá mẫn [28]
Carbamazepine tương tác với epitope trên các tế bào miễn dịch, sản sinh ra
các chất trung gian miễn dịch, gây biểu hiện dị ứng.
1.3. Dị ứng Carbamazepine trên lâm sàng
Chẩn đoán dị ứng thuốc dựa vào bệnh sử cụ thể về đặc điểm khởi phát
các dấu hiệu/triệu chứng và mối liên quan về mặt thời gian giữa thời điểm
xuất hiện các triệu chứng trên với thời điểm dùng/ngừng thuốc. Các test chẩn
đoán được chọn phụ thuộc vào phản ứng xảy ra theo cơ chế miễn dịch IgE
hay không qua trung gian IgE.
• Chẩn đoán lâm sàng: dựa trên mô hình biểu hiện của phản ứng thuốc
- Các phản ứng da

Hình thái và phân bố của các ban có vai trò quan trọng trong chẩn
đoán. Các hình thái ban thường gặp bao gồm mày đay (uracaria), phù mạch
(angioedema), dát sẩn ngoài da (maculopapular exanthema – MPE), hồng ban
nhiễm sắc cố định (fixed drug eruption), chàm (eczema), viêm da do ánh sáng
(photodermatoses), hồng ban đa dạng (erythema multiform), viêm da tróc vảy
toàn thân (generalized exfoliative dermatitis), hội chứng phát ban mụn mủ
toàn thân cấp tính (acute generalized exanthematous pustulosis – AGEP), đỏ
da toàn thân (erythrodema), viêm mao mạch (cutaneous vasculitis) và bọng
nước (bullous eruptions).

23

Các phản ứng da nặng gồm các hội chứng, triệu chứng dị ứng xảy ra
sau dùng thuốc, theo phân loại Bastuji - Garin 1993 chia thành 3 hội chứng:
o SJS: biểu hiện hồng ban đa dạng, ban đỏ, ban xuất huyết trên da; viêm loét

niêm mạc 2 hốc tự nhiên trở lên; dấu hiệu Nikolski âm tính; có hoặc không có
tổn thương nội tạng; tổng diện tích da có thương tổn bọng nước dưới 10%
diện tích cơ thể.
o Hội chứng chuyển tiếp giữa hội chứng Stevens-Johnson và Lyell (SJS/TEN overlap syndrome): thương tổn da là các ban xuất huyết rộng hoặc các thương
tổn “hình bia bắn phẳng” và tổng diện tích da có bọng nước từ 10 - 30% diện
tích cơ thể.
o TEN: thương tổn da gồm những bọng nước khổng lồ dễ bị trợt loét rỉ dịch, để
lộ nền da đỏ; dấu hiệu Nikolski dương tính; viêm loét hoại tử các hốc tự
nhiên; sốt cao và tổn thương nội tạng rất nặng; tổng diện tích da có bọng nước
trên 30% diện tích cơ thể.
Hội chứng DRESS gặp từ 1,0-4,1 ca trên 10000 BN dùng CBZ. SJS và
TEN gặp từ 1 đến 10 ca trên 10000 BN dùng CBZ. Phát ban dị ứng trên da
mà không có các đặc trưng của SJS và TEN gặp khoảng 5% BN sử dụng
thuốc này. Phản ứng điển hình vào ngày thứ 5 đến ngày thứ 60 của liệu trình
điều trị, mặc dù có thể xảy ra bất cứ thời gian nào kể cả sau hàng tháng hay
hàng năm sử dùng, có lẽ do phản ứng chéo [2].
- Hội chứng quá mẫn do thuốc (Drug-induced hypersensitivity

syndrome) gồm các đặc trưng sau, chẩn đoán xác định khi có năm trên sáu
tiêu chuẩn:
1. Ban sát sẩn phát triển kéo dài ≥3 tuần sau khởi đầu điều trị với số
lượng thuốc nhất định
2. Bệnh hạch bạch huyết

3. Sốt (≥38°C)
4. Tăng bạch cầu (≥10*(10)9/L), không điển hình có tăng lympho hoặc
tăng bạch cầu ái toan


24

5. Viêm gan (ALT ≥100U/L)
6. Tái hoạt động Human herpes virus (HHV)-6

Thuật ngữ Hội chứng quá mẫn do thuốc hiện nay được dùng đồng
nghĩa với các danh pháp khác như Phản ứng thuốc, Hội chứng phát ban do
thuốc với tăng bạch cầu ái toan và nhiều triệu chứng toàn thân (DRESS).
− Phản vệ (Anaphylaxis)

Đây là một phản ứng toàn thể, mức độ nặng đe doạ tính mạng, có thể
qua hoặc không qua trung gian miễn dich IgE. Phản ứng này thường đặc
trưng bởi một hoặc nhiều dấu hiệu sau: đỏ da toàn thân hoặc đỏ, mày đay, phù
mạch tại vùng mặt, môi, lưỡi, lưỡi gà; thở khò khè, rale ẩm và/hoặc tụt huyết
áp. Phản vệ là một chẩn đoán lâm sàng, phản vệ do thuốc là một trong những
nguyên nhân có thể phòng tránh được.
•

Các test chẩn đoán [29-31]: được dùng như một công cụ hỗ trợ cho bệnh

sử và khám bệnh.
− Các test trong phòng xét nghiệm
o Định lượng các chất trung gian (histamine, tryptase, leukotrienes) giải phóng
trong máu ngoại vi, dịch tiết từ mũi hoặc phế quản hoặc nước tiểu có thể chẩn
đoán phản ứng dị ứng type qua trung gian miễn dịch. Các test này khá đắt và

cần làm trong sớm sau khi khởi phát pha cấp của dị ứng (1-6 giờ với tryptase
và 1 giờ với histamine).
o Nồng độ IgE đặc hiệu dị nguyên được định lượng bằng kỹ thuật hấp phụ dị
nguyên phóng xạ hoặc kỹ thuật miễn dịch đánh dấu phóng xạ. Các test này
chỉ làm được với một số loại thuốc, và mặc dù tính đặc hiệu cao nhưng độ
nhạy thấp hơn so với bệnh sử lâm sàng và/hoặc test lẩy da. Vì thế trên lâm
sàng giá trị của test này rất hạn chế.
o Phân tích hoạt động bạch cầu baso dựa vào dòng chảy tế bào, bằng cách định
lượng nồng độ CD63 và CD203c trong tế bào bạch cầu ưa baso hoạt hoá, hiện
nay không còn được sử dụng rộng rãi.
o Kỹ thuật hấp thụ miễn dịch liên kết với enzyme (ELISA) được xem như test


25

kích thích gây dị ứng trên thí nghiệm. Test này không được dùng để chấn
đoán dị ứng thuốc vì kết quả test mâu thuẫn nhau giữa các nghiên cứu.
− Các test trên bệnh nhân
o Test da được dùng trong chẩn đoán dị ứng qua trung gian miễn dịch. Test lẩy
da (skin prick test) dương tính khi đường kính vết sẩn > 3mm so sánh với đối
chứng âm, kết quả đọc sau 15 đến 20 phút.
o Test trong da (intradermal test) dương tính khi tăng đường kính sẩn ≥3 mm so
với đường kính trung bình của đối chứng âm, kết quả đọc sau 15 đến 20 phút.
Cách làm test: tiêm trong da 0.02 đến 0.05 mL tác nhân dị ứng, tạo bọng nước
nhỏ đường kính khoảng 3 mm. Test trong da có độ nhạy cảm hơn test lẩy da,
nhưng nguy cơ gây phản ứng kích thích cao hơn, phản ứng dương tính giả và
có thể gây phản vệ. Thời gian đọc kết quả nên sau 15 đến 20 phút với phản
ứng tức thời, 24 đến 72 giờ với các phản ứng không tức thời (muộn).
o Test áp được dùng tại những trung tâm đặc biệt để chẩn đoán mẫn cảm muộn
do thuốc (delayed hypersensitivity drug reactions). Cách làm: miếng áp đã

nhúng tác nhân nghi ngờ gây dị ứng được cố định trên lưng BN trong 1 đến 2
ngày, kết quả đọc sau 1 ngày và/hoặc sau 2-3 ngày.
o Sinh thiết da không dùng để chẩn đoán dị ứng thuốc do không có dấu hiệu
hoá sinh miễn dịch hay sinh bệnh học chính xác trên đa số các ngoại ban do
thuốc.
o Test kích thích bằng thuốc dùng để tái hiện lại các triệu chứng và dấu hiệu của
phản ứng mẫn cảm với các tác nhân nghi ngờ. Test dương tính không khẳng
định dị ứng.
o Các test khác để chẩn đoán mẫn cảm với thuốc: trong viêm phổi do sử dụng
thuốc, chụp X quang phổi, đo chức năng hô hấp và CT ngực phân giải cao
được chỉ định.
1.4. Mối liên quan giữa dị ứng CBZ và sự có mặt HLA-B*1502
Mỗi liên quan giữa allele HLA-B*15:02 và SJS/TEN do quá mẫn CBZ
được báo cáo lần đầu tiên ở Trung Quốc. Ở nghiên cứu ban đầu, tất cả các BN