Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu (tt)
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (2.26 MB, 27 trang )
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
LÊ THỊ HOA
NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP, CẤU TRÖC VÀ CHUYỂN HÓA
MỘT SỐ DÃY HỢP CHẤT FUROXAN, QUINOLINE VÀ
QUINAZOLINE NHIỀU NHÓM THẾ TỪ EUGENOL
TRONG TINH DẦU HƢƠNG NHU.
Chuyên ngành:
Hóa học Hữu cơ
Mã Số:
9.44.01.14
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC
Hà Nội, 2020
Công trình này đƣợc hoàn thành tại bộ môn Hóa Hữu cơ –
Khoa Hóa học – Trƣờng Đại học Sƣ Phạm Hà Nội
Người hướng dẫn khoa học:
1. GS.TS. Nguyễn Hữu Đĩnh
2. TS. Trịnh Thị Huấn
Phản biện 1:
GS.TS Nguyễn Văn Tuyến
Viện Hóa học
Phản biện 2:
GS.TS Nguyễn Đình Thành
Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội
Phản biện 3:
PGS.TS Vũ Đình Hoàng
Trường Đại học Bách Khoa Hà Nội
Luận án này sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp trường tại
trường Đại học Sư phạm Hà Nội
Vào hồi giờ ngày tháng năm 2020
Có thể tìm đọc luận án tại:
- Thư viện trường Đại học Sư phạm Hà Nội
- Thư viện Quốc Gia
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ
1. Trịnh Thị Huấn, Lê Thị Hoa (2017), “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc dãy hợp chất
màu azo gắn với dị vòng furoxan từ eugenol thành phần chính trong tinh dầu hương
nhu”, Hóa học & Ứng dụng, 2(42), tr.38-41.
2. Nguyễn Hữu Đĩnh, Phạm Duy Đông, Lê Thị Hoa (2018), “Ngưng tụ 7(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-5-carbaldehyde với một vài aryl
methyl keton”, Tạp chí Hóa học, 56(6E1), tr.53-67.
3. Nguyễn Hữu Đĩnh, Nguyễn Thị Thủy, Lê Thị Hoa, Hoàng Thị Tuyết Lan (2018),
“Nghiên cứu chuyển hóa nhóm amino của 5-amino-7-(cacboxymetoxy)-6hydroxyquinolini-3-sulfonat”, Tạp chí Hóa học, 56(1), tr. 99-103.
4. Nguyen Huu Dinh, Vu Thi Len, Bui Thi Yen Hang, and Le Thi Hoa (2019)
“Synthesis and Reactions of a New Quinone Quinoline 7-(Carboxymethoxy)-3sulfoquinoline-5,6-dione”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 56,3, pp 1048-1054.
5. Trịnh Thị Huấn, Lê Thị Hoa, Nguyễn Thị Thanh Hoài (2019), “Tổng hợp, nghiên
cứu cấu trúc và hoạt tính sinh học của dãy hợp chất màu azo gắn với dị vòng
furoxan từ eugenol trong tinh dầu hương nhu”, Tạp chí phân tích Hóa Lý Sinh, 24,
1, tr. 124-129.
6. Duong Quoc Hoan, Le Thi Hoa, Trinh Thi Huan, Nguyen Huu Dinh (2020),
“Synthesis and Transformation of 4-(1-Chloro-1-nitro- ethyl)-6,7-dimethoxy-2methylquinazoline: Spectral Characteriza- tion and Anti-cancer Properties of some
Novel Quinazoline Derivatives”, Journal of Heterocyclic Chemistry, 57(4), pp.
1720–1728.
1
MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Hóa học dị vòng là một lĩnh vực rất quan trọng của hóa học hữu cơ. Hiện nay sự gia tăng số lượng hợp
chất hữu cơ chủ yếu do các hợp chất chứa dị vòng. Nghiên cứu các hợp chất dị vòng tổng hợp từ các hợp
chất có trong tinh dầu thực vật là hướng nghiên cứu mới và lí thú đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới
quan tâm. Những hợp chất dị vòng này vừa có một phần cấu trúc riêng biệt của hợp chất thiên nhiên vừa có
một phần cấu trúc mới nên có thể có hoạt tính sinh học cao, do đó hy vọng tìm được những hợp chất có ứng
dụng trong y dược.
Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxide) có đặc tính giải phóng NO khi vào cơ
thể nên gây tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều khiển co dãn mạch máu có triển vọng trong điều trị
bệnh tim mạch đang được quan tâm nghiên cứu. Hiện nay việc một số hoạt chất giải phóng NO gồm hợp
phần đồng vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng như NO-aspirin,
NO-steroid và NO-ursodeoxycholic acid.
Hợp chất chứa dị vòng quinoline có phổ hoạt tính sinh học khá rộng. Nhiều hợp chất quinoline được
ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, thuốc trị sốt rét, một số dẫn chất khác được ứng dụng làm
thuốc chống lao phổi. Ngoài ra, các hợp chất quinoline còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích dùng
phân tích kim loại bằng phương pháp trắc quang, phương pháp huỳnh quang.
Các hợp chất quinazoline và quinazolinone rất được chú trọng trong y dược do hoạt tính sinh học
phong phú của chúng. Nhiều hợp chất loại quinazoline và quinazolinone có hoạt tính hạ huyết áp, kháng
viêm, chống HIV, kháng virut và chống ung thư nhờ tác dụng ức chế đối với thymidylate synthase, poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) và thyrosine kinase. Hiện nay, một số thuốc chống tăng huyết áp như (1(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)-piperazine
monomethane-sul
fonate với tên biệt dược doaosinemesylate); thuốc chống béo phì như ((RS)-dimethoxy-2-[4-(tetra
hydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1-yl]-quinazolin-4-amine tên biệt dược là terazosine) hay thuốc hạ huyết
áp như (2-[4-(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-amine với tên biệt dược là prazosin)... có
cấu trúc quinazoline đã được đưa ra thị trường.
Các hợp chất dị vòng loại furoxan, quinoline, quinazoline trước đây hầu như được tổng hợp từ sản
phẩm của công nghiệp hóa chất, chủ yếu từ công nghệ hóa dầu. Việc tổng hợp chúng từ nguồn tinh dầu thực
vật, nguồn nguyên liệu tái tạo được là phù hợp với xu hướng của hóa học xanh. Hướng nghiên cứu này hiện
tại còn ít được chú ý, những công trình nghiên cứu hợp chất dị vòng tổng hợp từ nguồn tinh dầu thực vật còn
tương đối ít.
Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và
quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu”.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
- Mục đích:
Nghiên cứu, tổng hợp cấu trúc và chuyển hóa một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và
quinazoline nhiều nhóm thế từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh
học cao hoặc có ứng dụng khác.
- Nhiệm vụ:
+ Xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu tổng hợp một số chất chìa khóa
2
+ Chuyển hóa các chất chìa khóa tổng hợp được thành các dãy hợp chất mới
+ Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được.
+ Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và độc tính tế bào nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt
tính sinh học cao.
3. Phƣơng pháp nghiên cứu
+ Tổng hợp các chất: Vận dụng các phương pháp tổng hợp hữu cơ truyền thống có lựa chọn và cải tiến
cho thích hợp với từng đối tượng mới. Chú trọng nâng cao hiệu suất, giảm lượng chất đầu, tinh chế cẩn thận
bằng phương pháp kết tinh lại.
+ Nghiên cứu cấu trúc: Các chất tổng hợp ra đều được đo phổ IR, 1H NMR và 13C NMR và phần lớn
được đo phổ MS. Ở mỗi dãy chất có cấu trúc tương đồng đều lựa chọn ra một vài chất phức tạp để đo phổ
2D NMR.
+ Phân tích các phổ, hệ thống hóa dữ liệu và rút ra nhận xét.
+ Lựa chọn một số hợp chất tiêu biểu để thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật và độc tính tế bào.
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
- Đã mở ra hướng tổng hợp một số dãy hợp chất dị vòng theo nguyên tắc của hóa học xanh nhờ tổng
hợp được các chất chìa khóa từ eugenol.
- Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR, MS của các hợp chất dị vòng phức tạp phục vụ
cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hóa học.
- Một vài hợp chất quinazoline tổng hợp được thể hiện độc tính tế bào cao. Cấu trúc của chúng giúp
định hướng cho việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính cao hơn.
5. Những đóng góp mới của luận án
5.1. Tổng hợp:
* Xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu đã tổng được 64 hợp chất mới ứng với 5 dãy chất
gồm: Dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan (dãy A, 18 chất), dãy hợp chất chứa đồng thời dị vòng furoxan và
dị vòng quinoline (dãy B, 18 chất ), dãy hợp chất chứa dị vòng quinazoline (dãy D, 12 chất), Dãy hợp chất
chứa dị vòng quinoline nhiều nhóm thế (dãy E, 8 chất), dãy hợp chất là dẫn chất của quinoline-5,6-dione
(dãy G, 8 chất).
* Đã phát hiện một số phản ứng bất thường, đề xuất cơ chế phản ứng, xây dựng thành phương pháp
tổng hợp mới. Đó là: Tổng hợp vòng quinazoline (hợp chất D1) nhờ chuyển hóa vòng furoxan và nhóm
acetamido ở vị trí 1 và 2 của vòng benzene; Tạo nhóm carbonyl ketone (hợp chất D2) bằng cách khử nhóm
nitro cùng vị trí ở mạch nhánh; Điều chế hợp chất diazo G8 bằng cách cho chất phản ứng theo trật tự ngược
với điều chế muối diazoni.
5.2. Nghiên cứu cấu trúc:
* Đã xác định cấu trúc của 64 hợp chất mới bằng phối hợp các phổ IR, 1H NMR, 13C NMR, HMBC,
NOESY, X-RAY và MS.
* Đã xác định được cấu trúc đồng thời giải thích được sự tạo thành của nhiều hợp chất mới, lạ thu
được từ những phản ứng bất thường đó là: 4-(1-chloro-1-nitroethyl-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline
(D1); 5,6-dimethoxy-2-methyl-3-H-indole-3-one (D4) từ phản ứng thủy phân D1; hợp chất isoquinoline D12
từ hợp chất quinazoline D2; hợp chất G3 từ phản ứng cộng thiosemicarbazide vào quinolin-5,6-dione G0;
phức chất phân tử G6 và G7 từ phản ứng của diamine với G0; hợp chất diazo G8 từ phản ứng của muối
diazoni với amine.
3
5.3. Kết quả thử hoạt tính sinh học cho thấy: Hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định của một số hợp chất mới
tổng hợp ở mức trung bình và yếu; hợp chất D8 biểu hiện hoạt tính gây độc tế bào cao đối với ba dòng ung
thư gan, ung thư vú và ung thư phổi ở nồng độ thử nghiệm với giá trị IC50 lần lượt là 0,80; 0,85; 4,41 g/ml;
D3 có hoạt tính cao đối với cả 4 dòng ung thư biểu mô, ung thư gan, ung thư phổi và ung thư vú với giá
trị IC50 lần lượt là 1,23; 1,25; 1,84; 3,57 g/ml; hợp chất G1 thể hiện hoạt động chống oxy hóa trên DPPH
với IC50 = 9,8 μg / mL.
6. Bố cục của luận án
Luận án bao gồm 147 trang đánh máy A4 với 50 bảng, 98 hình vẽ và sơ đồ được phân bố như sau:
Mở đầu: 2 trang; Tổng quan: 26 trang; Thực nghiệm: 21 trang; Kết quả và thảo luận: 96 trang;
Kết luận 2 trang; Tài liệu tham khảo 13 trang;
Ngoài ra còn có phụ lục (152 trang) gồm 5 phần A, B, D, E, G.
NỘI DUNG CỦA LUẬN ÁN
Chƣơng 1: TỔNG QUAN
Đã tổng kết tài liệu trong và ngoài nước về tình hình nghiên cứu tổng hợp các dị vòng vòng
furoxan,vòng quinazoline và quinoline ở Việt Nam và trên Thế giới. Kết quả cho thấy có rất ít tài liệu nghiên
cứu về chuyển hóa hợp chất loại furoxan, quinazoline và quinoline tổng hợp từ eugenol trong tinh dầu hương nhu.
Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM
Các chất chúng tôi tổng hợp được thực hiện theo sơ đồ sau:
Sơ đồ 2.1. Sơ đồ chung tổng hợp các hợp chất nghiên cứu
4
Các chất đầu cho 5 dãy hợp chất nghiên cứu được tổng hợp theo sơ đồ thu gọn 2.1. Trong sơ đồ 2.1, các
chất A0, Q0, E0 và G0 là những chất đã được các tác giả khác công bố, các chất B1, D1 là những chất chìa
khóa mới tổng hợp được
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN
3.1. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY A
3.1.1. Tổng hợp các hợp chất dãy A
a. Sơ đồ tổng hợp:
Sơ đồ 3.1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất dãy A
b. Tổng hợp
Chúng tôi đã tiến hành khảo sát thực hiện phản ứng theo phương pháp lò vi sóng như sau: Tiến hành
chiếu xạ trong lò vi sóng trong thời gian một phút 1 lần, kiểm tra TLC thấy có sản phẩm, lặp lại thí nghiệm,
cứ 2 phút thì kiểm tra TLC cho đến khi hỗn hợp phản ứng không còn chất đầu thì dừng phản ứng. Phân tích
phổ cho thấy sản phẩm có cấu trúc dúng như dự đoán
Hợp chất A15: phản ứng của A0 với maleic anhydride thực hiện trong ethanol xúc tác H2SO4 đặc, kết
hợp theo dõi TLC thì thấy lượng sản phẩm tăng dần theo thời gian và sau 8 h thì không còn chất đầu, để
nguội thu được tinh thể hình kim màu vàng,
A15 có cấu hình trans khác với cấu hình cis ban đầu của maleic anhydride. Điều này có thể được
giải thích như sau: cation carboni có thể quay tự do xung quanh liên kết đơn đã giúp ion acyli có cấu
hình trans bền vững hơn đồng thời thuận lợi hơn khi tấn công vào nhóm NH 2 ngay bên cạnh nhóm
furoxan cồng kềnh của A0.
Chúng tôi dự kiến cơ chế phản ứng tạo amide A15 như sau:
Sơ đồ 3.2. Cơ chế phản ứng tạo amide A15
5
Hợp chất A16-A18: Đối với succinic anhydride khi thực hiện phản ứng trong các dung môi ethanol hay
pyridine đều không thấy có sản phẩm tạo thành, do đó chúng tôi dùng PhOMe thay thế ethanol để tăng nhiệt độ
của phản ứng. Kết quả cho thấy khi thực hiện phản ứng ở 120 oC trong 5 h thì thu được sản phẩm là amide
A16, còn khi thực hiện phản ứng ở 140 oC thì thu được hỗn hợp hai imide đồng phân vị trí nhóm N→O, khi
thực hiện phản ứng phản ứng ở 120 oC trong 7 h thì thu được sản phẩm là imide mà nhóm N→O không bị đồng
phân hóa về vị trí A17.
Nguyên nhân tạo thành imide và amide từ A0 và succinic anhydride được giải thích theo sơ đồ sau:
Sơ đồ 3.3. Quá trình tạo thành và chuyển hóa amide và imide từ succinic anhydride
c. Kết quả tổng hợp
Bảng 3.1. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ A1 - A18
Ký
hiệu
A1
Dung môi kết tinh
Hình dạng, màu sắc
Tnc (oC)
Ethanol : dioxane 1:1
Tinh thể nhỏ, màu đỏ đậm
210 - 211
Hiệu
suất %
85
A2
Ethanol : dioxane 1:1
Tinh thể nhỏ, màu vàng
195 - 196
81
A3
Ethanol
Tinh thể nhỏ, màu đỏ
200 - 201
79
A4
A5
A6
A7
A8
A9
A10
A11
A12
A13
A14
A15
A16
A17
A18
Ethanol : dioxane 1:1
Ethanol
Ethanol
Dioxane
Dioxane : nước 1:1
Ethanol: nước 1:1
Dioxane
Ethanol: nước 1:1
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Methanol
Tinh thể nhỏ, màu vàng nâu
Tinh thể nhỏ, màu vàng nâu
Tinh thể nhỏ, màu đỏ
Tinh thể nhỏ, màu đỏ đậm
Tinh thể nhỏ, màu đỏ
Tinh thể nhỏ, màu vàng
Tinh thể nhỏ, màu đỏ
Tinh thể nhỏ, màu vàng nâu
tinh thể màu vàng cam
tinh thể màu đỏ cam
tinh thể hình kim màu vàng
hình kim màu vàng
tinh thể hình kim màu trắng
tinh thể hình khối màu nâu
tinh thể hình kim màu nâu
175 - 176
195 - 196
210 - 211
154 - 155
188 - 189
174 - 175
205-206
187 - 188
195- 196
191-192
185-186
178-179
168-169
173-174
166-169
54
45
87
71
85
73
70
82
80
80
80
74
54
65
60
Các phổ đã phân tích
IR, 1H , 13C, HSQC, HMBC.
IR, MS, 1H , 13C, HSQC,
HMBC,
1
13
IR, H , C, HSQC, HMBC,
MS.
1
13
IR, H , C, HSQC, HMBC.
IR, 1H.
IR, 1H , 13C.
1
IR, H , 13C, HMBC.
IR, 1H , 13C, HSQC, HMBC.
IR, 1H , 13C, HMBC, MS.
IR, 1H , 13C, HMBC, MS.
IR, 1H, 13C.
IR, 1H ,
IR, 1H ,
IR, 1H ,
IR, 1H, 13C.
IR, 1H, 13C.
1
IR, H, 13C, HMBC
IR, 1H, 13C.
6
3.1.2. Cấu trúc của các chất dãy A
- Phổ IR của A1-A18 không còn vân dao động hóa trị của nhóm NH2 ....Một số vân hấp thụ chính trên
phổ IR của A1-A18 được đưa ở bảng 3.3, 3.9 và 3.11 của luận án. Dữ liệu phổ 1H NMR của các chất A1A18 được tóm tắt ở bảng 3.2.
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 1H NMR của các chất A1-A18
H3
H6
6,81 s
6,50 s
H7a
H7b
3,75 s
3,67 s
H10
OH/NH(H11)
2,17 s
5,34 s
H12
H13
-
H14
H15
8,01 d;
J = 9,5
7,88 d;
J=9
H16
H17
7,50 t;
J = 7,5
7,66 t;
J = 7,5
A1
7,37 s
7,81 s
4,03 s
3,92 s
2,14 s
14,56 s
7,11 d;J = 9
A2
7,28 s
7,47 s
3,91 s
3,91 s
1,95 s
10,23 s
6,77 s
6,70
dd;J=2,0;7
7,31 d;
J=8,0
2,61 s
A3
7,26 s
7,63 s
3,99 s
3,91 s
1,97 s
7,06 s
8,86 d J=3
7,50 t J=8,0
6,75 d J=8,5
7,62 d (che)
7,65 d (che)
8,19 d
J=8,0
A4
7,34 s
7,55 s
3,95 s
3,93 s
2,24 s
10,57 s
6,94 dJ = 8,5
7,22 dJ =
1,5; 8,0
-
7,30 d;
J = 1,5
2,02 s
-
A5
7,35 s
7,78 s
2,01 s
10,74 s
7,1 d;J = 9
7,42 d;J =
2,5;9,5
-
7,30 d;
J = 2,5
-
-
A6
7,33 s
7,5 s
3,93 s
3,92 s
1,99 s
3,34 s
8,29d;J = 2,5
7,89 dd;
J = 2,5;9,0
7,29;J = 9,0
-
A7
7,37 s
7,80 s
3,96 s
3,94 s
2,04 s
8,00 s
7,15 d;J=7,0
7,98 dd
J=7,0; 2
-
8,01 s
2,50
A8
7,25 s
7,47 s
3,91 s
3,90 s
1,96 s
-
7,63 d J=8,5
6,82 d J=8,5
6,82 d J=8,5
7,63 d
J=8,5
3,04 s
-
-
A9
7,26 s
7,49 s
3,92 s
3,90 s
1,98 s
---
8,19 d J=2,5
-
6,73d J=8,5
7,57dd
J=9;2,5
-
-
A10
7,21 s
7,62 s
3,97 s
3,88 s
1,98 s
8,40 s
7,76 d J=9,0
6,72 d J=7,5
-
8,72 s
7,57 dd
J=8;3,5
9,14 d
J=8,5
A11
7,22 s
7,46 s
3,88 s
3,90 s
1,96 s
-
7,93 s
-
6,48 s
7,53 s
10,0 s
-
A12
7,18 s
7,26 s
3,91 s
3,94 s
2,10 s
8,80 s
7,58 d J=1,5
-
7,94 d;
J=1,5
-
KH
Ar
A0
-
3,95 s
3,94 s
H18
-
8,69 d
J = 8,5
-
-
7
A13
7,15 s
7,23 s
3,92 s
3,83 s
2,07 s
8,79 s
8,32 d J=1,5
-
A14
7,15 s
7,18 s
3,99 s
3,91 s
2,08 s
8,77 s
8,15 dd
J=3,0;1,0
7,43 dd
J=5,0;1,0
7,11 s
7,38 s
6,79 s
6,95 s
7,08 s
7,31 s
3,82 s
3,79 s
3,84 s
3,73 s
3,85 s
3,82 s
6,42 d; J=12
6,29 d; J=12
2,80 m
3,01 m
2,73 m
2,73 m
-
6,89 s
6,33 s
3,67 s
3,66 s
2,01 s
10,03 s
2,30 s
7,85 s
2,10 s
2,14 s
6,17 s J =6
(4,4 dd J= 6)
7,37 d J =7,5
7,24 t J= 7,5
7,3 d J=7,5
A15
A16
A17
A18
7,26 d;
J= 9,0
7,97 dd
J =2,0;9,0
7,65 dd
J=5,0;3,0
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Ở amine A0, δ(H3) > δ(H6) nhưng ở các hợp chất azo thì δ(H3) < δ(H6) có thể là do ở A0 nhóm
methyl đẩy electron vào vị trí 6 (+C > -I) còn ở hợp chất azo, nhóm -N=N- hút electron khỏi vị trí 6 (-I, -C >
+C). Độ chuyển dịch hóa học của các proton methyl ở vị trí 4 của vòng furoxan (H10: 1,96-2,24 ppm) nhỏ
hơn so với proton methyl đính với vòng thơm (2,3 ppm). Nguyên nhân là do hiệu ứng chắn xa của nhóm
N→O. Điều đó chứng tỏ nhóm N→O ở cạnh nhóm methyl mà không phải ở cạnh nhóm phenyl.
Ở A0 δC4 < δC6 còn ở các hợp chất azo thì ngược lại δC4 > δC6. Điều này không những là do hiệu
ứng electron khác nhau của nhóm NH2 và nhóm –N=N- mà còn do hợp phần azo cồng kềnh đã làm cho vòng
furoxan phải vuông góc với mặt phẳng của vòng benzene khiến ảnh hưởng của hiệu ứng +C của vòng
furoxan tới C4 của hợp chất azo không còn như ở A0.
Phổ 1H NMR của hợp chất amide A15 (tổng hợp từ A0 và maleic anhydride) là hai vân đôi có hằng số tách
JH12, H13 = 12 Hz chứng tỏ nhóm acrylamito ở cấu hình trans khác với cấu hình cis ban đầu của maleic anhydride
- Dữ liệu phổ 13C NMR được đưa ở bảng 3.5, 3.6 và 3.13 của luận án. Dữ liệu phổ cho thấy các chất
tổng hợp được có cấu tạo phù hợp với công thức dự kiến
- 4 hợp chất được ghi phổ ESI MS là A1, A4, A5 và A6 đều cho pic ion giả phân tử phù hợp với phân
tử khối tính theo công thức cấu tạo dự kiến.
3.2. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY B
3.2.1. Tổng hợp các hợp chất dãy B
a. Sơ đồ tổng hợp:
Sơ đồ 3.4. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất dãy B
8
b. Tổng hợp
Chúng tôi tổng hợp quinoline B1 từ A0 theo phương pháp Döebner–Miler nhưng có cải tiến so với
phương pháp truyền thống như sau: thay aldehyde bằng paraldehyde, phản ứng được thực hiện trong hệ dị
pha toluene–HCl. Chúng tôi đã khảo sát tìm điều kiện thích hợp cho phản ứng, với hiệu suất phản ứng đạt
85%. B1 là chất có dạng tinh thể hình kim, màu trắng, không tan trong nước, tan tốt trong các dung môi hữu
cơ thông dụng. Đây là một chất chìa khóa quan trọng, mở ra hướng tổng hợp đa dạng và phong phú các hợp
chất chứa đồng thời hai dị vòng này
Cơ chế của phản ứng Döebner–Miler như sau: Paraldehyde là loại trime vòng của acetaldehyde,
trong môi trường acid paraldehyde bị phân hủy dần thành acetaldehyde và acetaldehyde ngưng tụ aldol
– crotone thành crotonaldehyde, chính crotonaldehyde tham gia phản ứng với amine rồi chuyển hóa
thành vòng quinoline
Quinolinecarbaldehyde là một trong những chất đầu trong tổng hợp hữu cơ và tổng hợp hóa dược.
Hợp chất quinoline B1 là loại hợp chất 2-methylquinoline do đó để tổng hợp quinoline-2-carbaldehyde
B2 chúng tôi sử dụng phương pháp oxi hóa nó bằng SeO2. Chúng tôi đã tiến hành khảo sát phản ứng
theo nhiệt độ và thời gian phản ứng. Qua kết quả khảo sát ở bảng 3.16 thấy rằng, phản ứng tổng hợp
quinoline-2-carbaldehyde B2 thực hiện tốt nhất ở 90 oC trong 4 h. Để thu được riêng acid B3 (theo dự
đoán là acid quinoline-2-carboxylic) chúng tôi đã tăng lượng SeO2 lên gấp đôi, đồng thời tăng thời gian
phản ứng lên 5 h ở 100 oC.
Các ester từ quinoline-2-carboxylic acid B3 được tổng hợp theo phương pháp truyền thống.
c. Kết quả tổng hợp
Bảng 3.3. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ B1 - B18
179 - 180
Hiệu
suất
%
85
IR, 1H , 13C, HMBC, MS
Tinh thể hình kim, màu vàng
219 - 220
80
IR, 1H , 13C, HMBC
dioxane
Tinh thể hình kim, màu vàng đậm
250 - 251
79
IR, 1H , 13C,
B4
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu trắng
179-180
60
IR, 1H , 13C
B5
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu trắng
184-185
71
IR, 1H, 13C, MS
B6
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu trắng
180-181
78
IR, 1H , 13C.
B7
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu trắng
190-191
80
Ký
hiệu
Dung môi
kết tinh
Hình dạng, màu sắc
Tnc (oC)
B1
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu trắng
B2
Ethanol
B3
Các phổ đã phân tích
IR, 1H , 13C
1
B8
Toluene
Tinh thể hình kim, màu vàng đậm
278
75
IR, H , 13C, HMBC
B9
Toluene
Tinh thể hình kim, màu vàng đậm
217
68
IR, 1H , 13C, HMBC,
B10
Toluene
Tinh thể hình kim, màu vàng đậm
224
70
IR, 1H , 13C, HMBC, HSQC, MS
B11
Toluene
Tinh thể hình kim, màu vàng đậm
220
60
IR, 1H, 13C
B12
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
230-231
80
IR, 1H ,13C
B13
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
202
80
IR, 1H , 13C
B14
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
217-218
80
IR, 1H , 13C, HMBC, HSQC, MS
B15
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
225
74
IR, 1H, 13C
B16
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
252
54
IR, 1H, 13C
B17
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
220
65
IR, 1H, 13C
B18
Ethanol
Tinh thể hình kim, màu vàng nhạt
223
60
IR, 1H, 13C
9
3.2.2. Cấu trúc các hợp chất dãy B
- Một số vân hấp thụ chính trên phổ IR của B1-B18 được đưa ở bảng 3.17, 3.20 và 3.24 của luận án.
Phổ IR của B1 không còn vân dao động hóa trị đặc trưng của nhóm NH2. Phổ IR của B2 có vân hấp thụ đặc
trưng của nhóm carbonyl aldehyde, các chất B3 – B7 đều có vân hấp thụ đặc trưng cho nhóm C=O acid và
ester (C=O ester >C=O acid), các ketone α,β-không no B12 – B18 có vân hấp thụ đặc trưng cho nhóm C=O
liên hợp với nhóm C=C ethylenic
- Phổ 1H NMR của B1 có 3 tín hiệu proton vùng trường yếu đều có độ chuyển dịch hóa học lớn hơn 7
ppm, trong khi ở amine A0 chỉ có 2 proton thơm ở vòng benzen và có độ chuyển dịch hóa học nhỏ hơn.
Vùng trường mạnh ở phổ của B1 khác với ở phổ của A0 là có thêm một tín hiệu với cường độ 3H ở δ = 2,61
ppm, chứng tỏ phản ứng đóng vòng theo phương pháp Doebner Miller đã xảy ra tạo ra hợp chất dạng 2methylquinoline.
- Phổ 1H NMR của B2 có tín hiệu proton của nhóm CHO tại = 10,01 ppm cường độ 1H và không
còn tín hiệu proton no ở = 2,61 s cường độ 3H.
Bảng 3.4. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ,ppm ; J, Hz
KH
B1
2a
H3
H7
7,50 d;J =8,5
H4
H12a
8,42 d; J=9,0
H5a
H6a
4,00 s
H2a
H13
2,61 s
CH3
7,92 s
2,06 s
4,00 s
-
X
H14
H15
H16
H17
B2
2a H
C
O
8,05 d;J=9,0
8,18 s
8,74 d; J=8,5
2,11 s
4,09 s
4,05 s
10,01 s
-
-
-
B3
2a OH
C
O
8,19 d;J=9,0
8,14 s
8,70 d;J=9,0
2,14 s
4,09 s
4,06 s
-
-
-
B4
13
2a OCH
3
C
O
8,18 d;J=8,5
8,72 d;J=8,5
4,08 s
-
-
-
8,15 s
2,14 s
4,05 s
3,93 s
-
-
B5
13 14
2a OCH
2CH3
C
O
8,18 d;J=9,0
8,74 d;J=9,0
4,08 s
-
1,34 t
-
8,15 s
2,16 s
4,05 s
4,39 m
-
-
B6
13 14 15 16
2a OCH
2CH2CH2CH3
C
O
8,17 d;J=8,5
8,15 s
8,71 d;J=8,5
2,14 s
4,07 s
4,05 s
4,34 t
1,71 m
1,42 m
0,95 m
-
B7
13 14 15 16
2a OCH
2CH2CHCH3
C
CH3
O
17
8,17 d;J=9,0
8,15 s
8,72 d;J=9,0
2,13 s
4,08 s
4,05 s
4,37 t
1,62 m
1,75 m
0,93 m
0,93 m
- Tất cả phổ 1H NMR của các alkene B8 – B11 đều cho thấy: Ở vùng trường yếu số proton thơm
không còn là 3 như ở chất chìa khóa B1 mà tăng thêm tối thiểu 3 proton thơm khác, trong đó luôn xuất hiện
hai tín hiệu của alkene ở dạng trans- với J = 15 – 16,5.
- Phổ 1H NMR của các hợp chất B12 – B18 đều cho thấy không còn tín hiệu của proton nhóm –CHO
(10ppm), đồng thời có 10 tín hiệu của proton thơm đúng với số proton thơm trong công thức dự đoán, trong
đó luôn có hai tín hiệu proton alkene có hằng số tách J >12, điều đó chứng tỏ phản ứng giữa aldehyde B2 với
các ketone đã xảy ra và tạo sản phẩm trans-.
10
Bảng 3.5. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B8 – B11; δ, ppm ; J, Hz
H3
H7
7,50 d;J=8,5
7,92 s
H4
H12a
8,42 dJ=9,0
2,06 s
H5a
H6a
4,00 s
4,00 s
H2a
H2b
2,61 s
-
H14
H15(15a)
-
H16
H17
-
H18
H16b
B8
8,02 d; J=8,5
7,97 s
8,57 dJ=9,0
2,12 s
4,08 s
4,06 s
7,62 dJ=16
7,80 dJ=16,5
8,24 d J=9,0
7,98 d J=9,0
7,98 d J=9,0
8,24 dJ=9,0
-
B9
8,00 d; J=9,0
7,97 s
8,56 dJ=9,0
2,12 s
4,07 s
4,05 s
7,60d J=16,5
7,82d J=16,5
8,50 t J=1,5
-
8,19 d J=8,0
7,71 t J=8,0
8,16dd
J=8,0;1,5
-
B10
7,89 d; J=9,0
7,97 s
8,57 dJ=8,5
2,11 s
4,07 s
4,05 s
7,47d; J = 16
7,99dJ =15,5
8,02 d J=8,0
7,60t J=8,0
7,77t J=7,5
8,07d J=8,5
-
B11
8,01 d; J=9,0
7,98 s
8,56 dJ=8,5
2,10 s
4,04 s
4,03 s
7,62d J=16,5
7,77d J=16,5
8,00 d J=2,0
-(3,98 s)
-
7,89 d J=2,0
2,35 s
KH
X
B1
+ Khi chuyển từ aldehyde B2 sang ketone α,β-không no nhìn chung độ chuyển dịch hóa học của các
proton H7 và H4 đều giảm.
+ Độ chuyển dịch hóa học của H3 tăng lên nhiều so với B2, trừ trường hợp ở hợp chất B18 độ chuyển
dịch hóa học của H3 gần như không thay đổi so với aldehyde B2 ban đầu.
+ Có sự bất thường về δ của H2a và H2b. Thông thường, đối với ketone α,β-không no δ(Hα) < δ(Hβ)
do hiệu ứng – C của nhóm C=O. Theo đó thì đối với các keton α,β-không no B12-B18 sẽ thấy δ(2Hb) <
δ(2Ha). Nhưng đối với ketone α,β-không no B14 thì phổ HMBC đã cho thấy ngược lại: δ(2Hb) > δ(2Ha)
(Hình 3.24, vân giao C3xH2a và vân giao C2xH2b). Chúng tôi cho rằng hiệu ứng – C của nhóm C=N
quinoline ngược chiều với – C của nhóm C=O chính là nguyên nhân của sự bất thường đó
Bảng 3.6. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B12 – B18; δ, ppm ; J, Hz
H3
H7
8,05 d;J=9,0
8,18 s
H4
H12a
8,74 d; J=8,5
2,11 s
H5a
H6a
4,09 s
4,05 s
H2a
H2b
10,01 s
-
H14/
H18
-
H15/
H17
-
B12
8,30 d;J=8,5
8,05 s
8,61 d;J=9,0
2,08 s
4,06 s
4,05 s
7,69 d J=15,5
8,22 d J=16
8,14 d
J=9,0
7,12 d
J=8,5
B13
8,28 d;J=9,0
8,06 s
8,61 d;J=8,5
2,08 s
4,06 s
4,05 s
7,71 d J=16
7,80 d J=16
8,04 d
J=8,0
7,41 d
J=8,0
2,43 s
-
B14
8,29 d;J=8,5
8,06 s
8,61 d;J=9,0
2,09 s
4,06 s
4,05 s
7,43 d; J = 16
8,21 d;J =16
8,12 d;
J=8,5
7,61 t;
8,5
7,72 t
J=8,0
-
B15
8,30 d;J=8,5
8,06 s
8,61 d;J=9,0
2,08 s
4,06 s
4,05 s
7,72 d J=15,5
8,18 d J=16
8,06 d
J=8,5
7,81 d
J=8,5
-
B16
8,31 d;J=8,5
8,05 s
8,61 d;J=8,5
2,08 s
4,06 s
4,05 s
7,69 d;J=15,5
8,22 d;J =16
8,13 d;
J=8,5
7,10 d
J=8,5
4,18qJ=7
1,38 tJ=7
B17
8,22 d;J=8,5
8,04 s
8,61 d;J=9,0
2,09 s
4,08 s
4,07 s
7,72 d;J=15
8,10 d;J=15
8,11 d;
J=9,0
7,65 d
J=8
-
8,04 d;J=8,5
8,04 s
8,58 d;J=9,0
2,06 s
4,05 s
4,04 s
7,06 d;J=16
7,68 d;J=16,5
-
-
2,48 s
-
KH
-X
B2
B18
-CH3
H16(a)
H16b
3,89 s
-
11
Dữ liệu phổ 13C NMR được đưa ở bảng 3.19, 3.22, 3.23 và 3.26 của luận án. Dữ liệu phổ cho thấy các
chất tổng hợp được có cấu tạo phù hợp với công thức dự kiến.
- 3 hợp chất được ghi phổ ESI MS là B1, B5 và B6 đều cho pic ion giả phân tử phù hợp với phân tử
khối tính theo công thức cấu tạo dự kiến.
3.3. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY D
3.3.1. Tổng hợp các hợp chất dãy D
a. Sơ đồ tổng hợp:
Sơ đồ 3.5. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất dãy D
b. Tổng hợp
Acetyl hóa A0 tạo được hợp chất amide 3-methyl-4-(2-acetamido-4,5-dimethoxy-phenyl)furoxan Am.
Cho Am phản ứng với DMF-POCl3 (tác nhân Wilsmeier-Haack) đã không thu được hợp chất loại quinoline
như dự kiến theo phương pháp Wilsmeier-Haack mà thu được dị vòng quinazoline D1. Chúng tôi giải thích
sự tạo thành D1 như ở sơ đồ 3.6.
Sơ đồ 3.6. Giải thích phản ứng tạo vòng quinazolin D1 từ Am.
Tạo vòng quinazoline như ở sơ đồ trên là một phản ứng bất thường chưa được biết tới. Chúng tôi đã
tìm được điều kiện thích hợp để phản ứng bất thường đó trở thành phương pháp tổng hợp quinazoline D1 với
hiệu suất 60%.
Phản ứng của quinazoline D1 với Na2S2O4 không dừng lại ở sự khử nhóm nitro thành nhóm amino mà
chuyển hóa tiếp thành methylketone D2 như ở sơ đồ 3.7:
12
Sơ đồ 3.7. Sự tạo thành D2 từ D1
Cấu trúc của D2 được xác định trên cơ sở phân tích các phổ của hợp chất này, ngoài ra còn được
khẳng định nhờ phản ứng của D2 với C6H5NHNH2HCl tạo phenylhydrazone D3.
Một điều thú vị là khi đun D1 với dung dịch 10% NaOH trong ethanol 95% (thương mại) rồi kết tinh
sản phẩm chúng tôi đã thu được hợp chất D4 tinh thể hình kim màu vàng mà khi phân tích phổ cho thấy D4
là 5,6-dimethoxy-2-methyl-3H-indol-3-one. Còn khi đun D1 với KClO3 trong dung dịch HCl ở 50 oC chúng
tôi thu được sản phẩm oxy hóa mạch nhánh, chất D5, dạng tinh thể hình kim màu trắng.
Vì 4-acetyl-2-methyl-6,7-dimethoxyquinazoline (D2) là một ketone mới nên chúng tôi đã khảo sát
phản ứng của nó với aldehyde dùng hai loại xúc tác HO-, H+. Trong môi trường acid phản ứng ngưng tụ
xảy ra thu được các α,β-ketone không no D6 – D11, còn trong môi trường kiềm không thu được sản
phẩm. Đặc biệt với p-OHC6H4CH=O khi thực hiện phản ứng với D2 trong môi trường kiềm thì cho ra
sản phẩm bất thường D12 là một hợp chất loại isoquinoline. Sự tạo thành hợp chất D12 từ hợp chất
quinazoline D2 và p-hydroxy benzaldehyde là điều hết sức bất ngờ, bởi vì trong điều kiện phản ứng
ngưng tụ aldol – croton đã không thu được loại hợp chất α,β-ketone không no mà lại thu được loại hợp
chất isoquinoline. Điều này có thể giải thích như sau: Khi bị đun nóng trong môi trường kiềm rượu, D2
bị thủy phân vỡ vòng pyrimidine tạo ra amoniac, amoniac sẽ ngưng tụ với nhóm C=O tạo thành imine
II. Nhóm NH của imine đã cộng vào nhóm C=O của p-hydroxybenzaldehyde tạo thành III, III bị proton
hóa rồi tách nước tạo ra ion carboni IV. Ion carboni đóng vai trò là tác nhân electrophin tấn công vào vị
trí ortho so với methoxy tạo ra hợp chất V, nhóm carbonyl của V bị proton hóa tạo ra ion carboni VI rồi
tiếp tục tách H+ từ tạo ra hợp chất D12theo sơ đồ dưới đây:
Sơ đồ 3.8. Cơ chế phản ứng tạo thành D12 từ D2
13
c. Kết quả tổng hợp
Bảng 3.7. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ D1 – D12
Ký hiệu
Dung môi
kết tinh
D1
Ethanol
D2
D3
Ethanol
Ethanol
Ethanol :
nước 1:1
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
Ethanol
D4
D5
D6
D7
D8
D9
D10
D11
D12
Hình dạng, màu sắc
Tnc (oC)
Hiệu
suất%
Các phổ đã phân tích
167 - 168
60
185- 186
151
60
80
IR, H , 13C, HMBC, HSQC,
NOESY, ESI MS
IR, 1H , 13C, HMBC
IR, 1H , 13C, HMBC
tinh thể hình kim màu vàng
253- 254
80
IR, 1H , 13C, HMBC
Tinh thể hình kim màu trắng
Tinh thể hình kim, màu vàng
Tinh thể kim nhỏ, màu cam
Tinh thể hình kim, màu vàng
Tinh thể nhỏ, màu vàng đậm
Tinh thể hình kim, màu vàng
Tinh thể hình kim, màu vàng
Tinh thể hình kim, màu vàng
236-240
189
191
195
186 - 187
190-191
187-188
288
60
76
70
80
75
78
79
55
IR, 1H , 13C, HMBC
IR, 1H , 13C
IR, 1H, 13C, MS
IR, 1H , 13C.
IR, 1H , 13C
1
IR, H , 13C, HMBC
IR, 1H , 13C, HMBC,
1
IR, H , 13C, HMBC, HSQC, MS
Tinh thể hình kim màu vàng
nâu
tinh thể hình kim màu vàng
Tinh thể hình kim màu đỏ
1
3.3.2. Cấu trúc
D1 là một hợp chất mới và bất thường so với dự kiến tổng hợp. Mặc dù các phổ IR, 1H NMR, 13C
NMR, HSQC, HMBC đã được phân tích kỹ nhưng việc xác định cấu tạo của D1 vẫn gặp khó khăn. Chúng
tôi đã dùng phương pháp nhiễu xạ tia X đơn tinh thể. Kết quả phân tích nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho thấy
cấu tạo của D1 gồm vòng benzene ngưng kết với vòng pyrimidine tức là thuộc loại dị vòng quinazoline, tên
gọi theo IUPAC là 4-(1-chloro-1-nitroethyl)-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline, số chỉ vị trí để phân tích
phổ NMR như ở công thức sau:
Tinh thể D1 thuộc hệ triclinic (tam tà), nhóm không gian P1 (No.2) với các thông số mạng là a:
7,0601; b: 9,6243; c: 10,4481 (Ao); α: 105,830; β: 91,367; γ: 92,375 (độ):
Hình 3.1. Cấu trúc của D1 và sự sắp xếp D1 trong ô mạng cơ sở theo XRD.
Hình 3.1 cho thấy nguyên tử carbon C2 ở hai cấu hình khác nhau, trong mỗi ô mạng cơ sở của hợp
chất D1 có chứa một cặp đối quang. Nói cách khác sản phẩm D1 tồn tại ở dạng hợp chất racemic. Kết quả
phân tích các phổ NMR và MS (các hình 3.26, 3.27 ở luận án) và bảng 3.27 hoàn toàn phù hợp với cấu trúc
của D1 theo XRD đơn tinh thể.
14
Bảng 3.8. Kết quả phân tích phổ NMR của D1.
STT
2/4
5/6
7/8
9/10
2a
4a/4b
6a/7a
Phổ 1H NMR ,
(ppm)
-/7,08 / - / 7,44
-/2,76 s
- / 2,64
3,86 / 3,99
Phổ 13C NMR,
(ppm)
106,4 / 157,3
100,3 / 150,0
155,9 / 107,3
150,1 / 113,2
25,5
104,0 / 29,8
55,7 / 56,4
Trên phổ IR của D2 có điểm khác biệt so với của D1 là sự có mặt của vân hấp thụ mạnh ở 1691 cm-1
đặc trưng cho dao động hóa trị của nhóm C=O liên hợp với nhân thơm, đồng thời không thấy xuất hiện dao
động hóa trị của nhóm NH. Khác với phổ IR của chất D1, phổ IR của D4 có điểm nổi bật là xuất hiện vân
hấp thụ mạnh ở 1671 cm-1 đặc trưng cho nhóm carbonyl C=O liên hợp còn ở phổ IR của D5 xuất hiện vân
hấp thụ ở 3450 cm-1 là một vân tù đặc trưng cho nhóm OH có liên kết hydro. Dữ liệu phổ IR của các hợp
chất D1-D5 được đưa ở bảng 3.29 của luận án.
Điểm khác biệt quan trọng trên phổ 13C NMR của D2 so với D1 là xuất hiện tín hiệu ở δ = 202,5 ppm
đặc trưng cho nhóm C=O của ketone thơm. Kết quả phân tích phổ NMR của D2 được thể hiện ở bảng 3.28
luận án.
Điểm khác biệt lớn nhất là phổ 1H NMR của cả D4 và D5 đều không còn tín hiệu nhóm methyl đính
với carbon no như ở D1. Dữ liệu phổ 1H NMR của các hợp chất D1-D5 được đưa ở bảng 3.9.
Bảng 3.9 .Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D1 – D5; δ, ppm ; J, Hz
Chất
H5
H8
H6a
H7a
H2a
H4b
H12/16
H13/15
H14
D1
7,08 s
7,44 s
3,86 s
3,99 s
2,76 s
2,64 s
-
-
-
D2
7,95 s
7,34 s
3,90 s
3,98 s
2,76 s
2,74 s
-
-
-
D3
7,29 s
7,93 s
3,89 s
3,97 s
2,72 s
2,47 s
7,39 d; J=8
7,29 d; J=8
6,90 t J=8
D4
7,38 s
7,04 s
3,84 s
3,87 s
2,30 s
-
-
-
-
D5
7,46 s
7,35 s
3,90 s
3,93 s
2,62 s
-
-
-
-
Dữ liệu phổ 13C NMR của các hợp chất D1-D5 được đưa ở bảng 3.31 của luận án. Dữ liệu phổ cho
thấy các chất tổng hợp được có cấu tạo phù hợp với công thức dự kiến.
Phổ IR của dãy hợp chất α,β-ketone không no D6-D11 đều xuất hiện vân hấp thụ mạnh đặc trưng cho
nhóm C=O liên hợp với nhóm C=C ethylenic. Dữ liệu phổ IR của các chất D6 – D11 được liệt kê ở bảng
3.33 của luận án.
Dữ liệu phổ 1H NMR và 13C NMR của các hợp chất D6-D11 được đưa ở bảng 3.34, 3.35 của luận án.
Dữ liệu phổ cho thấy các chất tổng hợp được có cấu tạo phù hợp với công thức dự kiến.
Trên phổ IR của D12 vùng 2500 – 3500 cm-1 bị nâng cao chứng tỏ hợp chất D12 có tồn tại liên kết
hydro nội phân tử. Hai vân nhọn ở 3514 và 3239 cm-1 ứng với dao động hóa trị của hai nhóm OH và NH.
Các vân phổ IR đặc trưng của D12 được thể hiện trong bảng 3.36 của luận án. Việc phân tích phổ 1H, 13C và
HMBC (hình 3.2) cho thấy D12 là hợp chất loại isoquinoline.
15
Bảng 3.10. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D6– D12;δ, ppm ; J, Hz
KH
-X
D2
D6
D7
11
12
13
D8
16
15
14 14a
N(CH3)2
11
13
D9
16
15
12
14
NO2
11
16
12
15
13
14 14a
OCH3
D10
D11
11
12
13
D12
16
15
14
Cl
H5
H8
7,95 s
7,34 s
7,84 s
7,39 s
H6a
H7a
3,90 s
3,98 s
4,00 s
3,91 s
H4b
H2a
2,76 s
2,74 s
7,80 d; J=15,5
2,81 s
H4c
H14
-
H12/H16
H13/H15
H14a
-
-
7,90 d; J=15,5
-
7,49 d
7,81 d
-
7,74 s
7,35 s
3,98 s
3,87 s
7,51 d; J=15,5
2,78 s
7,67 d; J=15,5
-
7,61d;
J=7,0
6,74 d; J=7,0
3,00 s
-
7,89 s
7,39 s
3,99 s
3,92 s
7,91 d J = 16
2,81 s
8,07 d; J = 16
-
8,08 d
J = 9,0
8,28 d
J=9
-
8,09 s
7,31 s
4,06 s
4,04 s
7,85 d J=16
2,93 s
7,87 d J=16
-
7,66 d
J= 9
7,81 d
J=8,5
3.87 s
-
7,95 s
7.41 s
4,00 s
3,94 s
7,92 d J=16
2,81 s
8,10 d; J=16
7,74 d; J=8,0
7,54 d
J= 9
8,12 dd; J=8,0;1
7,85 td; J=8,0;1
4,18 m
1,41 t
7,84 s
7,40 s
4,00 s
3,91 s
7,81 d J=16
2,81 s
7,91 d J=16
-
8,11 d;
J=9,0
7,86; d
J =9
-
7,28s
3,96s
3,96s
2,36s
2,73s
-
7,85d;
J = 8,5
6,78d;
J = 8,5
-
Hình 3.2. Phổ HMBC của D12.
16
3.4. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY E
3.4.1. Tổng hợp các hợp chất dãy E
a. Sơ đồ tổng hợp:
Sơ đồ 3.9. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất dãy E
b. Tổng hợp
Phản ứng ngưng tụ quinolincarbaldehyde và ketone thường được tiến hành trong các điều kiện êm dịu
với xúc tác là kiềm loãng hoặc axit loãng. Chúng tôi cũng đã thử khuấy E0 với acetophenone trong điều kiện
tương tự nhưng phản ứng ngưng tụ hầu như không xảy ra.
Chúng tôi cho rằng trong môi trường kiềm nhóm HO ở vị trí 6 của E0 bị deproton hóa thành nhóm Ođẩy electron làm giảm khả năng phản ứng của nhóm CH=O, vì vậy đã tiến hành ngưng tụ trong môi trường
acid mạnh như mô tả ở mục 2.6 của luận án. Ở 5 trường hợp đầu trong bảng 3.39, khi đun nóng trong 8-12 h
đã thu được ketone α,β-không no với hiệu suất 68-75%. Ở ba trường hợp sau phải tăng thời gian đun nóng
tới 15- 20 h mới thu được sản phẩm là 1,5-diketone với hiệu suất 30-38%.
c. Kết quả tổng hợp
Bảng 3.11. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ E1-E8
Chất
Aryl methyl
ketone
N. độ (oC)/
T. gian (h)
E1
MeCOPh
80/12
E2
p-MeCOPhMe
80/12
E3
p-MeCOPhOH
70/8
E4
p-MeCOPhOMe
70/8
E5
p-MeCOPhOEt
70/8
E6
p-MeCOPhBr
80/15
E7
p-MeCOPhNO2
80/20
E8
p-MeCOPhCl
80/15
Dung môi kết tinh
DMF:H2O:MeOH
1:1:2
DMF:H2O:EtOH
1:2:1
DMF:H2O:EtOH
1:3:1
DMF:H2O:EtOH
1:4:1
DMF:H2O:EtOH
1:4:1
DMF:H2O:EtOH
2:1:1
DMF:H2O:EtOH
1:2:1
DMF:H2O:EtOH
1:4:1
Hình dạng
Hiệu
suất, %
Các phổ đã phân tích
Hình kim, vàng
68
IR, 1H , 13C,
Hình kim, đỏ
70
IR, 1H , 13C, HMBC,
MS
75
IR, 1H , 13C
72
IR, 1H , 13C, HMBC
75
IR, 1H , 13C, HMBC
35
IR, 1H , 13C, HSQC,
HMBC, MS
30
IR, 1H,
Hình kim,
vàng cam
Hình kim,
vàng cam
Hình kim,
vàng cam
Hình kim,
vàng nhạt
Hình kim,
vàng nhạt
Hình kim,
vàng nhạt
38
1
H , 13C, HSQC
3.4.2. Cấu trúc các chất E1-E5
Trên phổ hồng ngoại của các hợp chất E1 – E5 ngoài các vân hấp thụ của nhóm OH, nhóm CH, nhóm
C=C thơm, nhóm C=O carboxyl còn xuất hiện vân hấp thụ mạnh ở 1637 – 1646 cm-1 đặc trưng cho nhóm C=O
liên hợp với nhóm C=C ethylenic. Vân hấp thụ của nhóm C=C ethylenic do có cường độ yếu nên bị vân C=O
mạnh hơn che phủ. Kết quả phân tích phổ IR của các chất E1 –E5 được trình bày ở bảng 3.40 của luận án.
17
Phổ 1H NMR của E1 –E5 không còn tín hiệu proton của nhóm –CHO, số tín hiệu proton thơm không
phải là 3 như của E0 mà là 9. Trong đó có sự xuất hiện hai vân đôi J=15 – 16 Hz được quy kết cho H5a và
H5b. Điều đó cho thấy sự ngưng tụ aldol croton giữa E0 và p-C2H5OC6H4COCH3 đã xảy ra tạo thành nhóm
CH=CH cấu hình trans. Dữ liệu phổ 1H NMR của E1 –E5 được trình bày ở bảng 3.41 của luận án. Độ
chuyển dịch hóa của proton H5a của các chất E1-E5 giảm nhiều so với của E0; tín hiệu H4 của E0 ở trường
yếu hơn so với H2 còn ở các sản phẩm α,β-không no thì ngược lại (điều này được khẳng định thông qua
phân tích phổ HMBC).
Bảng 3.12. Tín hiệu 1H NMR của E1-E5, δ(ppm), J (Hz)
Chất
H2
H4
H5a
E0
9,91 d
J=2
9,00 s
10,72s
E1
9,16 d
J =2
9,16 s
E2
9,00s
8,78s
E3
9,13 s
8,96 s
E4
9,15s
8,99s
E5
9,15s
8,99s
8,21 d
J=16
8,21d
J=16
8,14 d
J=15,5
8,15d
J=16
8,16d;
J=16
H5b
8,06 d
J=16
8,07d;
J=16
8,02 d
J=15,5
8,05d;
J=16
8,06d
J=16
H7a
H8
5,11 s
7,63 s
5,09 s
7,53 s
5,06s
7,48 s
5,08 s
7,51s
5,09 s
7,53 s
5,09s
7,53 s
H12
H16
H13
H15
H14a
H14b
8,06d
J= 8,0
7,96d;
J=7,5
7,97 d
J=8
8,07d
J=8,5
8,06d
J=7,5
7,61 d
J=7,5
7,40d;
J=8
6,92 d
J=8
7,12d
J=8,5
7,11d
J=8,0
2,41s
3,85s
4,16m
1,37 tJ=7
Bảng 3.12 cho thấy: độ chuyển dịch hóa của proton H5a của các chất E1-E5 giảm nhiều so với của
E0; tín hiệu H4 của E0 ở trường yếu hơn so với H2 còn ở các sản phẩm α,β-không no thì ngược lại (điều này
được khẳng định thông qua phân tích phổ HMBC); tín hiệu proton của các chất E1-E5 đều tương tự nhau và
đều thuộc loại α,β-không no có cấu hình trans nhau như đã dự đoán.
Kết quả phân tích phổ 13C NMR của các hợp chất E1-E5 được liệt kê ở bảng 3.42 của luận án. Số lượng C
không tương đương và độ chuyển dịch hóa học ở bảng 3.42 hoàn toàn phù hợp với công thức của từng chất.
Phổ MS
Công thức phân tử của E2 là C21H17NO8S với M = 443 au. Ở phổ +MS của nó pic ở 444 au có cường
độ rất nhỏ, chỉ khoảng 5% so với pic cơ bản ở 364 au, cường độ 100%. Như vậy ion giả phân tử [M+H]+
không bền đã được hình thành và phân hủy như sau:
Ở phổ -MS của E2 không thấy có pic ở 442 au (M-H+), mà pic ở 362 au có cường độ 100% . Như vậy,
tương tự như ở phổ +MS, ion giả phân tử [M-H]- không bền đã được hình thành và phân hủy như sau:
18
Kết quả phân tích phổ 13C NMR của các hợp chất E1-E5 được liệt kê ở bảng 3.42. Số lượng C không
tương đương và độ chuyển dịch hóa học ở bảng 3.42 hoàn toàn phù hợp với công thức của từng chất.
Bảng 3.12. Bảng các tín hiệu 13C NMR của E1-E5, δ(ppm)
E0
E1
E2
E3
E4
E5
C2
C3
141,1
141,9
140,9
133.2
143.4
135.8
141.2
132.5
141.0
133,0
141,0
132,0
C4
C5
134,0
113,4
140,2
115,1
139,9
114,6
140.1
115.4
140,2
115,4
140,0
115,3
C5a
C5b
191,2
134,6
128,4
134.8
127.6
133.4
128.5
133,8
128,5
133,6
128,4
C5c
C6
157,3
189,6
149,4
189,2
148,8
187,5
148,9
187,7
149,1
187,6
148,9
C7
C7a
152,6
65,8
152,4
65,9
150.8
65,6
152,1
65,8
152,3
65,8
152,2
65,8
C7b
C8
168,9
108,4
169,1
89,2
169,4
108.0
169,2
105.0
169,1
89,2
168,9
104,0
C9
C10
136,5
122,0
137,2
123,2
140.8
122.4
137,7
127.9
137,0
123,1
137,0
123,0
C11
C14
137,6
133.4
135.2
143.7
129.0
162,4
130,4
163,4
130,1
162,2
C12
C16
129.0
129.0
129.5
129.5
131.0
131.0
130,8
130,8
130,6
130,6
C13
C15
128.4
128.4
128.4
128.4
115.6
115.6
114,3
114,3
114,6
114,6
C14a
C14b
21,2
55,6
63,6
14,4
3.4.3. Cấu trúc các chất E6-E8.
Một số vân hấp thụ chính trên phổ IR của E6 –E8 được liệt kê ở bảng 3.43 của luận án.
Hình 3.3. Một phần phổ 1H NMR và cấu tạo của E6
Phổ 1H NMR của E6 – E8 tương tự nhau nhưng khác hẳn với phổ của E1-E5. Hai điểm bất thường lí
thú ở phổ proton của E6 (hình 3.3) là như sau: Thứ nhất, tín hiệu của 4 proton methylene (2 nhóm CH2) thể
hiện bởi 2 vân đôi - đôi (doublets of doublet) trong khi đó 2 nhóm methylen này chỉ cho 1 tín hiệu ở phổ 13C
NMR và cùng giao với tín hiệu của C đó trên phổ HSQC. Thứ hai, các vân đơn (singlet) ở = 7,94 ppm
(1H), = 2,87 ppm (3H) và = 2,71ppm (3H) chứng tỏ có một phân tử DMF đi kèm với một phân tử
diketone. Vân hấp thụ hồng ngoại mạnh ở 1632 cm-1 (Bảng 3.44) là phù hợp với điều đó. Trên phổ HMBC
(phụ lục E) của E6 tín hiệu H17 của DMF có vân giao với C12 của nhóm phenyl. Điều đó chỉ có thể được
19
giải thích nếu cho rằng tương tác π-π giữa các hệ electron π của 2 nhóm phenyl và nhóm C=O của DMF đã
giúp tạo ra phức chất phân tử E6. Trên phổ 1H của E7 có tí hiệu của DMF tương tự như với E6 chứng tỏ nó
cũng là phức phân tử. Trên phổ 1H của E8 không có tí hiệu của DMF chứng tỏ nó không tạo phức phân tử.
Kết quả phân tích các phổ NMR của E6,E7 và E8 được liệt kê ở bảng 3.13.
Bảng 3.13. Tín hiệu 13C NMR và 1H NMR của E6 – E8 (ppm, Hz).
1
Vị trí
H NMR
E7
E6
2/4
9,25 s / 9,60 s
9,18 s / 9,40 s
3/8
5/6
5a/5c
- / 7,40 s
-/4,76 / 4,05 dd;
J= 16; 9
3,68 dd;
J= 16; 6
- / 7,94 s
5,00 s / -/-/-/7,79 d;J= 9
7,79 d;J= 9
7,65 d;J= 9
7,65 d;J= 9
2,87 s /2,71 s
- / 7,37 s
-/4,70 / 4,07 dd;
J= 16; 9
3,83 dd;
J= 16; 6
- / 7,87 s
4,99 s / -/-/-/8,09 d; J= 9
8,09 d; J= 9
8,27 d; J= 9
8,27 d; J= 9
2,90 s / 2,75 s
5b
5b’
7/17
7a/7b
9/10
11/14
11’/14’
12+16
12’+16’
13+15
13’+15’
18/19
13
C NMR
E8
8,76 s/
9,20 J= 1,5
-/7,47s
-/3,57 dd;
J= 17; 9
3,47 dd;
J= 17; 3
5,09 s/ -/-/-/7,95 d;J= 9
7,76 d;J= 9,5
7,52 d;J= 9
7,49 d;J= 9
-/-
E6
139,5/99,4
124,3/147,4
28,2/198,0
E8
131,3/
143,0
140,1/101,6
117,8/147,1
27,1/196,5
41,0
46,5
-
-
153,5/162,3
65,8/168,9
134,4/124,7
135,4/127,4
-/129,8
-/131,8
-/35,8/30,8
151,6/65,7/169,1
135,0/120,6
138,3/128,8
133,5/128,5
130,1
126,1
128,7
128,6
-/-
138,7/137,7
3.5. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY G
3.5.1. Tổng hợp các chất G1 – G7
a. Sơ đồ tổng hợp
Sơ đồ 3.10. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất dãy G
20
b. Tổng hợp
Khi cho G0 phản ứng với semicarbazide hydrochloride trong methanol thì không thu được
semicarbazone G2 như dự đoán, mà thu được hợp chất G1 với hiệu suất cao (70%). Chúng tôi đã thu được
hợp chất G2 bằng cách xử lý G1 bằng dung dịch pyridine trong nước.
Điều đáng ngạc nhiên là phản ứng của G0 với thiosemicarbazide trong methanol đã không cho
thiosemicarbazone, thay vào đó là hợp chất G3 với hiệu suất 50%. Sự hình thành của G3 có thể được giải
thích bằng sự tấn công 1,4 của thiosemicarbazide vào G0 và sau đó sản phẩm cộng bị enol hóa thành G3.
Khi khuấy G0 với ethylenediamine, chúng tôi thu được muối ethane-1,2-diaminium G4 ít tan trong
methanol nhưng tan tốt trong nước. Xử lý G4 bằng dung dịch NaOH và tiếp theo bằng dung dịch HCl đã cho
quinoxaline G5.
Khi cho từ từ G0 vào dung dịch benzene-1,2-diamine đã tạo thành phức phân tử G6 (hiệu suất 35%).
Xử lý G6 bằng dung dịch HCl đậm đặc thì thu được quinoxaline G7. Chúng tôi đảo trật tự cho chất phản
ứng: cho từ từ benzene-1,2-diamine vào dung dịch G0 để tránh dư amine trong lúc phản ứng nên đã thu được
G7 với hiệu suất cao hơn.
3.5.2. Tổng hợp G8
a. Sơ đồ tổng hợp
b. Tổng hợp
Khi thực hiện phản ứng ghép QN2+Cl- với một vài amine thơm (PhNH 2, p-MeOPhNH2,
Me2NPh) đã tạo ra kết tủa mà sau khi kết tinh lại trong EtOH/H 2O 1:1 thì được chất tinh thể hình kim
màu vàng thẫm kí hiệu là G8
c. Kết quả tổng hợp
Bảng 3.14. Dữ liệu tổng hợp các chất G1-G8
Ký
hiệu
Dung môi kết tinh
Hình dạng, màu sắc
T phân
hủy
(oC)
Hiệu
suất%
G1
Ethanol : nước 1:1
Tinh thể màu vàng đậm
275
69
G2
Ethanol : nước 2:1
Tinh thể màu vàng đậm
255
58
IR, 1H , 13C, HMBC
G3
Ethanol : nước 1:1
Tinh thể màu nâu nhạt
265
55
IR, 1H , 13C, HMBC
G4
Ethanol : nước 1:1
tinh thể màu vàng nhạt
260
38
IR, 1H , 13C, HMBC
G5
Ethanol : nước 2:1
Tinh thể nâu sẫm
250
55
IR, 1H , 13C, HMBC
G6
Ethanol : nước 1:1
Tinh thể màu lục nhạt
250
35
IR, 1H , 13C
G7
Ethanol
Tinh thể màu xanh
280
87
IR, 1H, 13C, MS
G8
Ethanol : nước 1:1
Tinh thể hình kim, màu vàng thẫm
64
IR, 1H , 13C, X-ray
Các phổ đã phân tích
IR, 1H , 13C, HMBC,
HSQC, NOESY, ESI MS
21
3.5.2. Cấu trúc các chất G1 – G7
Dữ liệu phổ IR của G1 – G7 thể hiện ở bảng 3.46 của luận án. Dữ liệu phổ 1H và 13 C trình bày ở bảng
3.15 và 3.16 sau đây.
Bảng 3.15. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất G0 – G7; δ, ppm ; J, Hz
Chất
G0
G1
G2
G3
G4
G5
G6
G7
H2
8,80 d
J=2
8,76 d;
3
J= 2
8.88 d;
3
J =2
8,91 d;
3
J= 2
8,97 d;
3
J= 2
9,17 s
9,16 d;
3
J= 2
9,26 d;
3
J= 2
H4
8,16 d
J=2
8,49 d;
3
J= 2
8.42 d;
3
J= 2
8,68 d;
3
J= 2
9,01 d;
3
J= 2
9.45 s
9.59 d;
3
J= 2
9,71 d;
3
J= 2
H8
H7a
H12
H13
H14
H15
Khác
6,62 s
4,75 s
-
-
-
-
-
6,88 s
4,85 s
-
-
-
4,86 s
5,84 s
NH
5,84 s
NH
8,81 s
NH
-
4,87 s
8,81 s
NH
5,04
NH
6,76 s
4,50 s
3,31 s
-
-
7,51 s
5,12 s
7,54 s
NH
7,53 s
NH
10,11 s
OH
9,14 d;
3
J =2
9,17 s
-
6,36 s
-
7,46 s
5,20 s
8,06 m
8,10 m
5,23 s
8,10 m
8,11 m
8,48 dd;
3
J= 8;4J= 2
8,50 dd;
3
J= 8;4J =2
6,97 m
6,86 m
7,49 s
9,45 s
OH
14,09 s
NH
10,46 s
OH
9,12 d;
3
J= 2
9,13 s
8,42 dd;
3
J= 8; 4J= 2
8,43 dd
3
J= 8; 4J =2
-
Bảng 3.16. Dữ liệu phổ 13C NMR của các hợp chất G1-G7; δ, ppm
C2
C3
C4
C5
C6
C7
C7a
C7b
C8
C9
C10
C11
C12
C13
C14
C15
C16
G1
G2
G3
G4
G5
G6
G7
145,5
137,9
125,8
138,7
132,8
151,2
65,5
169,9
100,5
142,2
115,2
159,8
-
152,1
140,7
131,5
179,9
127,9
154,2
62,5
169,4
102,6
155,2
121,6
159,5
-
147,0
139,6
126,6
144,0
136,2
155,0
69,8
167,2
102,7
141,8
117,9
171,7
-
148,4
135,9
130,1
1389,9
134,9
154,1
67,6
174,8
107,1
149,0
119,9
144,8
145,7
36,64
-
149,4
140,6
129,1
140,5
136,2
154,5
65,5
169,6
108,4
148,4
120,6
145,3
145,6
-
149,4
140,7
129,3
141,1
137,4
154,1
65,3
169,5
109,1
149,7
121,1
142,1
129,5
131,3
131,7
129,3
141,8
146,6
141,1
132,1
140,5
137,2
155,9
65,6
169,2
105,8
147,2
120,2
142,0
129,6
131,9
132,2
129,3
141,9
3.5.3. Cấu trúc của G8
Để khẳng định cấu trúc của G8, chúng tôi đã kết tinh được G8 đạt yêu cầu của phương pháp nhiễu xạ
tia X đơn tinh thể (Kích thước tinh thể là 0,2 x 0,1 x 0,07 mm3). Cấu trúc của G8 theo kết quả nhiễu xạ tia X
đơn tinh thể được dẫn ra ở hình 3.4 là hoàn toàn phù hợp với cấu trúc G8 mà chúng tôi đã xác định được
bằng các phương pháp IR và NMR.
22
Hình 3.4. Cấu trúc và độ dài liên kết (Å) của G8 theo kết quả nhiễu xạ tia X đơn tinh thể.
Hình 3.4 còn cho thấy G8 là hợp chất diazoquinoline kết tinh với 3 phân tử H2O. Do đó trên phổ IR
của nó (phụ lục G) vùng trên 3000 cm-1 có nhiều vân hấp thụ mạnh và trên phổ 1H NMR (phụ lục G) của nó
vân cộng hưởng của nước rất tù và có cường độ lớn. Một số nhận xét được rút ra từ hình 3.4 là:
i) Độ dài liên kết NN của G8 (1,100 Å) hầu như bằng độ dài liên kết ba của phân tử nitơ (1,097632 Å)
ii) Độ dài liên kết C5N của G8 (1,353 Å) gần với giá trị trung bình của liên kết đôi C=N trong các hợp
chất hữu cơ (1,30Å)
iii) Độ dài liên kết C6O của G8 (1,24 Å) gần với giá trị trung bình của liên kết đôi C=O trong các hợp
chất hữu cơ (1,23 Å)
iv) Độ dài các liên kết tạo ra nhân pyridine (trừ liên kết chung giữa 2 vòng 6 cạnh) đều gần với độ dài
liên kết CC ở các nhân thơm (1,39 Å), trong khi đó độ dài các liên kết tạo ra vòng 6 cạnh có nhóm diazo (trừ
liên kết C7C8) thì lớn hơn nhiều so với độ dài liên kết CC ở các nhân thơm và gần với độ dài liên kết đơn
kẹp giữa 2 liên kết đôi (C=C-C=C 1,42Å).
Những nhận xét trên cho thấy cấu trúc electron của G8 cần được biểu diễn bởi 2 công thức giới hạn
(cộng hưởng) mà trong đó liên kết C5N và NN mang một phần đặc trưng của liên kết đôi như sau:
3.6. THĂM DÕ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
3.6.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định
Trong số các chất tổng hợp được chúng tôi đã lấy 20 chất làm mẫu thử nghiệm hoạt tính kháng vi sinh
vật kiểm định. Các chủng vi sinh vật kiểm định bao gồm các vi khuẩn Gram (-): Escherichia coli (E.C),
Pseudomonas aeruginosa (P.A), Salmonella enterica, các vi khuẩn Gram (+): Bacillus subtillis (B.S),
Staphylococcus aureus (S.A), Lactobacillus fermentum (L.F) và chủng nấm men, nấm mốc. Kết quả thăm dò
được trình bày ở bảng 3.49 của luận án.
Kết quả từ bảng 3.49 cho thấy, mẫu chất D5 có hoạt tính kháng nấm men chủng C.albicans mạnh
với giá trị MIC = 17,19 g/ml; mẫu chất A4 và A5 biểu hiện hoạt tính kháng nấm A.niger ở mức trung bình
với giá trị MIC = 50 µg/ml. Mẫu chất A6 biểu hiện hoạt tính kháng vi khuẩn B. subtilis ở mức trung bình với
