Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu

LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu, kết
quả trong luận án là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kì một công
trình nào khác .

Tác giả luận án

Lê Thị Hoa


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc, tôi xin gửi lời cảm ơn GS.TS. Nguyễn
Hữu Đĩnh, TS. Trịnh Thị Huấn những người thầy đã tận tình hướng dẫn tôi trong
suốt quá trình thực hiện luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô Bộ môn Hóa hữu cơ, các thầy cô
khoa Hóa học – Trường Đại học Sư phạm Hà Nội và Khoa khoa học Tự nhiên –
Trường Đại học Hồng Đức Thanh Hóa đã động viên, giúp đỡ và có những ý kiến
đóng góp quý báu cũng như tạo điều kiện về cơ sở vật chất thuận lợi cho tôi hoàn
thành luận án.
Tôi vô cùng biết ơn sự động viên, giúp đỡ của gia đình, đồng nghiệp, bạn bè
trong suốt quá trình học tập và hoàn thành luận án.
Tôi xin trân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng 6 năm 2020
Tác giả luận án

Lê Thị Hoa


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU .......................................................................................................... 1

1. Lí do chọn đề tài ............................................................................................ 1
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án ................................................................... 2
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu ................................................................. 2
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài ...................................................... 2
CHƢƠNG I: TỔNG QUAN ........................................................................... 3
1.1. DỊ VÒNG FUROXAN ............................................................................... 3
1.1.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới .......................... 3
1.1.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam .......................... 6
1.1.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan ........................................ 8
1.2. DỊ VÒNG QUINAZOLINE ..................................................................... 10
1.2.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline trên thế giới.................. 10
1.2.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline ở Việt Nam .................. 12
1.2.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng quinazoline................................ 13
1.3. DỊ VÒNG QUINOLINE .......................................................................... 18
1.3.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline .......................................... 18
1.3.2. Tình hình tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinoline ở Việt Nam ...... 22
CHƢƠNG 2: THỰC NGHIỆM ................................................................... 29
2.1. HOÁ CHẤT – THIẾT BỊ......................................................................... 29
2.1.1. Hoá chất................................................................................................. 29
2.1.2. Dụng cụ thiết bị trong phòng thí nghiệm .............................................. 29
2.1.3. Thiết bị nghiên cứu tính chất và cấu trúc................................................. 29
2.1.4. Phương pháp thăm dò hoạt tính sinh học.................................................. 30
2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ĐẦU ............................................................... 31
2.2.1. Sơ đồ tổng hợp chung ........................................................................... 31


2.2.2. Tổng hợp chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5dimethoxyphenyl)furoxan (A0) ...................................................................... 32
2.2.3. Tổng hợp chất chìa khóa chứa đồng thời vòng furoxan và vòng
quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) .... 33
2.2.4. Tổng hợp chất chìa khóa chứa vòng quinazoline 4-(1-chloro-1nitroethyl)-6,7-dimethoxy-2-methylquinazoline (D1) .................................... 34

2.2.5. Tổng hợp 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfoquinoline-5-carbalde
hyde (E0) ......................................................................................................... 35
2.2.6. Tổng hợp chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3-sulfo
quinoline-5,6-dione (G0) ................................................................................ 37
2.3. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT AZO, AZOMETHINE VÀ AMIDE
CHỨA VÒNG FUROXAN (DÃY A) ............................................................ 37
2.3.1. Tổng hợp các hợp chất azo A1 – A11 ...................................................... 37
2.3.2. Tổng hợp các hợp chất azomethine A12 – A14 .................................. 38
2.3.3. Tổng hợp các hợp chất amide A15 – A17 và benzylamino A18 .............. 38
2.4. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA ĐỒNG THỜI VÒNG
FUROXAN VÀ VÒNG QUINOLINE (DÃY B) ........................................... 40
2.4.1. Tổng hợp các aldehyde, acid và ester B2 – B7 ..................................... 40
2.4.2. Tổng hợp các alkene B8 – B11 ............................................................. 41
2.4.3. Tổng hợp các ketone α,β-không no B12 – B18 .................................... 41
2.5. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG QUINAZOLINE
(DÃY D) .......................................................................................................... 42
2.5.1. Tổng hợp các dẫn chất quinazoline D2 – D5 ........................................ 42
2.5.2. Tổng hợp các chất D6 – D12 ..........................................................................43
2.6. TỔNG HỢP DÃY HỢP CHẤT CHỨA VÒNG QUINOLINE NHIỀU NHÓM
THẾ (DÃY E) ...........................................................................................................44


2.6.1. Hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 ............................................... 44
2.6.2. Hợp chất 1,5-diketone E6 – E8............................................................. 44
2.7. TỔNG HỢP DÃY DẪN CHẤT CỦA QUINOLIN-5,6-DIONE (DÃY G) . 45
2.7.1. Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với semicarbazide và
thiosemicarbazide ............................................................................................ 45
2.7.2. Phản ứng ngưng tụ của quinolin-5,6-dione với các diamine .........................46

2.7.3. Tổng hợp 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid (G8)...... 47

CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ THẢO LUẬN...................................................... 50
3.1. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY A ............................... 50
3.1.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 3-methyl-4-(2-amino-4,5-dimethoxyphenyl)furoxan (FuroMeug-NH2) A0 ................................................................ 50
3.1.2. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azo A1 – A11 ................................ 50
3.1.3. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất azomethine A12 – A14 ................. 57
3.1.4. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất amide A15, A16; imide A17 và
benzylamino A18 ............................................................................................ 60
3.2. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY B ............................... 67
3.2.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa chứa đồng thời dị vòng furoxan và dị
vòng quinoline 5,6-dimethoxy-8-(3-methylfuroxan-4-yl)-2-methylquinoline (B1) . 67
3.2.2. Tổng hợp và cấu trúc các hợp chất aldehyde, acid và ester B2 – B7 .. 73
3.2.3. Tổng hợp và cấu trúc các alkene B8 –B11 ........................................... 79
3.2.4. Tổng hợp và cấu trúc các α,β - ketone không no chứa đồng thời vòng
furoxan và vòng quinoline B12 – B18. ........................................................... 85
3.3. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY D ............................... 91
3.3.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 4-(1-chloro-1-nitroethyl)-6,7dimethoxy -2-methylquinazoline (D1)............................................................ 91
3.3.2. Tổng hợp và cấu trúc các dẫn chất quinazoline D2 – D5 ..................... 97
3.3.3. Tổng hợp và cấu trúc các chất D6 – D12 ............................................ 104


3.4. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY E .......................................114

3.4.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-6-hydroxy-3sulfoquinoline-5-carbaldehyde (E0) ............................................................. 114
3.4.2. Tổng hợp các hợp chất α,β-ketone không no E1 – E5 và 1,5-diketone
E6-E8. ........................................................................................................... 116
3.5. TỔNG HỢP VÀ CẤU TRÚC CÁC CHẤT DÃY G ............................. 129
3.5.1. Tổng hợp và cấu trúc chất chìa khóa 7-(carboxymethoxy)-3-sulfo
quinoline-5,6-dione (G0) .............................................................................. 129
3.5.2. Các hợp chất G1, G2........................................................................... 130
3.5.3. Hợp chất 8-(2-carbamothioylhydrazinyl)-7-(carboxymethoxy)-5,6dihydro xy -3-sulfoquinoline G3 ................................................................... 132

3.5.4. Hợp chất 2-(9-sulfonatopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetate G4 và
2-(9-sulfopyrido[3,2-f]quinoxalin-5-yloxy)acetic acid G5 .......................... 133
3.5.5. Hợp chất [Benzene-1,2-diamine-2-(2-sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6yloxy) acetic acid] G6 và 2-(2-Sulfopyrido[3,2-a]phenazin-6-yloxy)acetic
acid G7 .......................................................................................................... 134
3.5.6. Tổng hợp và cấu trúc 2-(5-diazo-6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7yloxy)acetic G8 (QN2) .................................................................................. 137
3.6. THĂM DÒ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT .... 142
3.6.1. Thử hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định ......................................... 142
3.6.2. Thử hoạt tính độc tế bào...................................................................... 143
3.6.3. Thử hoạt tính chống oxy hoá DPPH ................................................... 145
KẾT LUẬN .................................................................................................. 146
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ................................. 148
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................... 149


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
1. DMF

: Dimethylformamide

2. Dm, DD

: dung môi, dung dịch

3. DMSO, DMF : Dimethylsulfoxide, dimethylformamide
4. IR

: Phổ hồng ngoại

5. UV

: Phổ tử ngoại

6. MS

: Phổ khối (ESI MS: Electro Spay Ionization Mass Spectrometry)

7. NMR

: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

1

H NMR

13

C NMR

: Phổ cộng hưởng từ proton
: Phổ cộng hưởng từ carbon 13

1D NMR

: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân một chiều

2D NMR

: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều

HSQC

: Heteronuclear Single Quantum Correlation

HMBC

: Heteronuclear Multiple Bond Coherence

NOESY

: Nuclear Overhauser Enhancement Spectroscopy Y

8. MIC (Minimun Inhibitory concentration): Nồng độ ức chế tối thiểu của chất có
hoạt tính.
9. IC50 (half maximal inhibitory concentration):

Nửa nồng độ ức chế tối đa.

10. MDR-TB (multidrug-resistant tuberculosis: lao đa kháng thuốc
11. DBU:

1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene

12. DABCO:

1,4-diazabicyclo[2.2.2]octan

13. DPPH:

1,1-diphenyl-2-picryhydrazyl (Hoạt tính chống oxi hóa)

14. 1,2-DCB:

1,2-Dichlorobenzene

15. MW:

Microwave

16. DHFR:

Dihydrofolate reducetase

17. EGFR:

Epidermal growth factor receptor

18. DLD1:

D-lactate dehydrogenase


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Dữ liệu về tổng hợp các chất đầu từ eugenol ..........................................50
Bảng 3.2. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ A1 - A11 .................................51
Bảng 3.3. Dữ liệu phổ IR của các hợp chất azo A1-A11 ..........................................52
Bảng 3.4. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất azo; J, Hz .........................................55
Bảng 3.5. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần amine của A0 và các hợp chất azo; δ (ppm) ...56
Bảng 3.6. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần azo các hợp chất azo; δ(ppm) ..............57
Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ ESI MS của một số hợp chất azo .........................57
Bảng 3.8. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất A12 – A14 ..................................58

Bảng 3.9. Một số vân hấp thụ trên phổ IR của A12-A14, cm-1. ...............................58
Bảng 3.10. Dữ liệu phổ 1H NMR của các hợp chất A12-A14 ................................59
Bảng 3.11. Các vân hấp thụ chính trên phổ IR của các hợp chất A15-A18 .............61
Bảng 3.12 : Tín hiệu 1H NMR của hợp chất A15-A18 .............................................67
Bảng 3.13. Tín hiệu 13C NMR của hợp chất A15-A18 .............................................67
Bảng 3.14. Khảo sát điều kiện tổng hợp B1 .............................................................68
Bảng 3.15. Kết quả phân tích phổ của hợp chất B1 ..................................................73
Bảng 3.16. Khảo sát điều kiện phản ứng oxi hóa B1 ................................................74
Bảng 3.17. Dữ liệu phổ hồng ngoại của các chất B1 – B7 .......................................74
Bảng 3.18 .Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ,ppm ; J, Hz ................78
Bảng 3.19. Tín hiệu 13C NMR của các hợp chất B1 – B7 ; δ ppm ...........................79
Bảng 3.20. Dữ liệu phổ IR của các alkene ................................................................81
Bảng 3.21. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B8 – B11; δ, ppm ; J, Hz ...............82
Bảng 3.22. Tín hiệu 13C NMR của hợp phần 2-methylquinoline trừ nhóm 2-CH= ở
các hợp chất B8 – B11 ; δ, ppm ................................................................................84
Bảng 3.23. Tín hiệu 13C NMR hợp phần aldehyde các hợp chất B8 – B11; δ, ppm 84
Bảng 3.24. Dữ liệu phổ IR của các ketone α,β-không no B12 – B18 .......................86
Bảng 3.25. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất B12 – B18; δ, ppm ; J, Hz .............88
Bảng 3.26. Độ chuyển dịch hóa học của C trên phổ 13C NMR của B12-B18 , δ (ppm) .90
Bảng 3.27. Kết quả phân tích phổ NMR của D1. .....................................................95
Bảng 3.28. Dữ liệu phổ IR, NMR và MS của D2 .....................................................99


Bảng 3.29. Một số vân phổ IR của các hợp chất D1 – D5,  (cm-1) .......................101
Bảng 3.30 .Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D1 – D5, δ (ppm) ; J (Hz) ...........103
Bảng 3.31 .Tín hiệu 13C NMR của các hợp chất D2 – D5; δ (ppm) .......................103
Bảng 3.32. Dữ liệu kết quả tổng hợp các hợp chất từ D6 – D12 ............................104
Bảng 3.33. Dữ liệu phổ IR của các chất D7 – D12 .................................................105
Bảng 3.34. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất D6– D11;δ, ppm ; J, Hz .............108
Bảng 3.35. Tín hiệu 13C NMR của ketone D6-D11 , δ (ppm)...................................109

Bảng 3.36. Dữ liệu phổ IR, NMR của D12.............................................................113
Bảng 3.37. Khảo sát điều kiện tổng hợp E0 ...........................................................115
Bảng 3.38. Điều kiện phản ứng và tính chất sản phẩm các chất E1 – E8 ...............117
Bảng 3.39. Dữ liệu phổ IR của các chất E1 –E5 ....................................................118
Bảng 3.40. Tín hiệu 1H NMR của E1-E5, δ(ppm), J (Hz) ......................................119
Bảng 3.41. Bảng các tín hiệu 13C NMR của E1-E5, δ(ppm)...................................121
Bảng 3.42. Dữ liệu phổ IR của các chất E6 –E7 ....................................................122
Bảng 3.43. Tín hiệu 13C NMR và 1H NMR của E6- E8 (ppm, Hz). .........................128
Bảng 3.44. Dữ liệu tổng hợp các chất G1-G7 ........................................................135
Bảng 3.45. Một số vân phổ IR của các hợp chất G0 – G7,  (cm-1).......................136
Bảng 3.46. Tín hiệu 1H NMR của các hợp chất G0 – G7; δ (ppm); J (Hz) ...........136
Bảng 3.47. Dữ liệu phổ 13C NMR của các hợp chất G1-G7; δ (ppm) ....................137
Bảng 3.48. Dữ liệu phổ IR, NMR của G8 ..............................................................140
Bảng 3.49. Kết quả thăm dò hoạt tính kháng vi sinh vật kiểm định .......................143
Bảng 3.50. Kết quả thăm dò hoạt tính độc tế bào ...................................................144


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất A5 ............................................................................51
Hình 3.2. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 ..........................................53
Hình 3.3. Một phần phổ giãn 1H NMR của hợp chất A1 ..........................................53
Hình 3.4. Một phần phổ giãn HMBC của hợp chất A1 ............................................54
Hình 3.5. Phổ IR của A13 .........................................................................................58
Hình 3.6. Một phần phổ giãn 1H NMR của A14 ......................................................59
Hình 3.7. Phổ 1H NMR của hợp chất A15 ...............................................................61
Hình 3.8. Phổ 1H NMR của hỗn hợp đồng phân imide 1 và imide 2 .......................63
Hình 3.9. Phổ 1H NMR của imide 1 (A17) ..............................................................64
Hình 3.10. Phổ HMBC của A16 ...............................................................................65
Hình 3.11. Phổ giãn 13C NMR của hợp chất A18 .....................................................66
Hình 3.12. Phổ 1H NMR của B1 ...............................................................................70

Hình 3.13. Phổ HMBC của B1..................................................................................71
Hình 3.14. Phổ (+)ESI-MS của B .............................................................................72
Hình 3.15. Phổ 1H NMR của B2 ...............................................................................75
Hình 3.16. Một phần phổ HMBC của B2 .................................................................76
Hình 3.17. Phổ 13C NMR của B2 ..............................................................................77
Hình 3.18. Phổ 1H NMR của B3 ...............................................................................78
Hình 3.19. Một phần phổ giãn 1H NMR của B10 .....................................................82
Hình 3.20. Một phần phổ HMBC của alkene B10 ....................................................83
Hình 3.21. Phổ (+)ESI-MS của alkene B9 ................................................................85
Hình 3.22. Một phần phổ giãn 1H NMR của B14 .....................................................87
Hình 3.23. Một phần phổ HMBC của B14 ...............................................................89
Hình 3.24. Phổ MS của B14......................................................................................91
Hình 3.25. Cấu trúc của D1 theo XRD và sự sắp xếp D1 trong ô mạng cơ sở .........93
Hình 3.26. Phổ NOESY của D1 ................................................................................94
Hình 3.27. Phổ +MS của D1 .....................................................................................96
Hình 3.28. Phổ +MS của D2 .....................................................................................98


Hình 3.29. Phổ HMBC của D2 .................................................................................98
Hình 3.30. Phổ 1H NMR của D3 ...............................................................................99
Hình 3.31. Phổ HMBC của D4 ...............................................................................102
Hình 3.32. Phổ +MS, -MS và sơ đồ phân mảnh của D5. ........................................103
Hình 3.33. Phổ IR của D8 .......................................................................................105
Hình 3.34. Một phần phổ giãn 1H NMR của D9.....................................................106
Hình 3.35. Phổ 13C NMR của D9 ............................................................................107
Hình 3.36. Một phần phổ HMBC của D9 ...............................................................107
Hình 3.37. Phổ +MS, -MS và sơ đồ phân mảnh của D9 .........................................110
Hình 3.38. Phổ 1H NMR của D12 ...........................................................................111
Hình 3.39. Phổ HMBC của D12 .............................................................................112
Hình 3.40. Phổ IR của E0 .......................................................................................116

Hình 3.41. Một phần phổ giãn1H NMR của E5 .....................................................118
Hình 3.42. Một phần phổ HMBC của chất E5........................................................120
Hình 3.43. Phổ +MS của E2. ..................................................................................121
Hình 3.44. Một phần phổ 1H NMR và cấu tạo của E6 ...........................................123
Hình 3.45. Phổ HSQC của E6 .................................................................................124
Hình 3.46. Phổ 1H NMR giãn của E8 .....................................................................126
Hình 3.47. Phổ HSQC của E8 ................................................................................127
Hình 3.48. Phổ 13C NMR của E8. ...........................................................................127
Hình 3.49. Phổ hồng ngoại của G0 .........................................................................130
Hình 3.50. Phổ HMBC của G2 ...............................................................................131
Hình 3.51. Một phần phổ giãn 1H NMR của G6 ....................................................135
Hình 3.52. Một phần phổ giãn 1H NMR của G7 ....................................................135
Hình 3.53. Một phần phổ HMBC của G8 ...............................................................139
Hình 3.54. Cấu trúc của G8 theo kết quả nhiễu xạ tia X đơn tinh thể ....................141
Hình 3.55. Độ dài liên kết (Å) ở hợp chất G8 .........................................................141


DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene ..................................................3
Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no ...........................3
Sơ đồ 1.3. Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid .........................................4
Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene ........................................................4
Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm ..............................4
Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no .............4
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime .....................................................5
Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol .......................................................6
Sơ đồ 1.9. Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide .............................6
Sơ đồ 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole ............................7
Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole .........................................7
Sơ đồ 1.12. Tổng hợp dị vòng quinazoline 57, 60 ....................................................10

Sơ đồ 1.13. Tổng hợp dị vòng quinazoline 64 ..........................................................11
Sơ đồ 1.14. Tổng hợp dị vòng quinoline bằng một số phương pháp cổ điển ...........18
Sơ đồ 1.15. Tổng hợp dị vòng quinoline từ anthranilic acid ....................................20
Sơ đồ 1.16. Chuyển hóa 5-chloro-8-hydroxyquinoline ............................................21
Sơ đồ 1.17. Chuyển hóa 2-chloro-6-methoxyquinoline-3-carbaldehyde ..................21
Sơ đồ 1.18. Chuyển hóa quinoline 137 .....................................................................21
Sơ đồ 1.19. Chuyển hóa quinoline 140b ...................................................................22
Sơ đồ 1.20. Tổng hợp (6-hydroxy-3-sulfoquinolin-7-yloxy)acetic acid từ eugenol.23
Sơ đồ 1.21. Tổng hợp một số quinoline nhiều nhóm thế ..........................................23
Sơ đồ 1.22. Sơ đồ tạo hydrazine và hydrazone .........................................................24
Sơ đồ 1.23. Sơ đồ tổng hợp Quinoline 156 ...............................................................24
Sơ đồ 1.24. Sơ đồ tổng hợp quinoline chứa dị vòng furoxan từ methyleugenol ......24
Sơ đồ 2.1. Tổng hợp các chất đầu cho 5 dãy hợp chất A, B, D, E và G...................31
Sơ đồ 2.2. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa chứa dị vòng furoxan A0 .......................32
Sơ đồ 2.3. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa chứa dị vòng quinazoline (D1)...............34
Sơ đồ 2.4. Sơ đồ tổng hợp chất chìa khóa E0 ...........................................................35


Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng tạo amide A15..............................................................62
Sơ đồ 3.2. Quá trình tạo thành và chuyển hóa amide và imide từ succinic anhydride ...65
Sơ đồ 3.3. Cơ chế đóng vòng quinoline theo phương pháp Döebner–Miler ............69
Sơ đồ 3.4. Cơ chế phản ứng tạo alkene .....................................................................80
Sơ đồ 3.5. Phản ứng của Am với tác nhân Wilsmeier-Haack ..................................92
Sơ đồ 3.6. Giải thích phản ứng tạo vòng quinazolin D1 từ Am ...............................92
Sơ đồ 3.7. Sự tạo ion giả phân tử của D1 và sự phân mảnh ở phổ +MS ..................96
Sơ đồ 3.8. Sự tạo thành D2 từ D1 .............................................................................97
Sơ đồ 3.9. Sơ đồ tạo D4 từ D1 ................................................................................100
Sơ đồ 3.10. Cơ chế phản ứng tạo thành D12 từ D2 ................................................114
Sơ đồ 3.11. Phản ứng tạo G1 và G2 từ G0 .............................................................130
Sơ đồ 3.12. Phản ứng tạo G3 từ G0 ........................................................................133

Sơ đồ 3.13. Phản ứng tạo G4, G5 từ G0 .................................................................133
Sơ đồ 3.14. Phản ứng tạo G6, G7 từ G0 .................................................................134
Sơ đồ 3.15. Quá trình tạo G8 ..................................................................................140


1

MỞ ĐẦU
1. Lí do chọn đề tài
Hóa học dị vòng là một lĩnh vực rất quan trọng của hóa học hữu cơ. Hiện nay sự
gia tăng số lượng hợp chất hữu cơ chủ yếu do các hợp chất chứa dị vòng. Nghiên cứu
các hợp chất dị vòng tổng hợp từ các hợp chất có trong tinh dầu thực vật là hướng
nghiên cứu mới và lí thú đang được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Những
hợp chất dị vòng này vừa có một phần cấu trúc riêng biệt của hợp chất thiên nhiên vừa
có một phần cấu trúc mới nên có thể có hoạt tính sinh học cao, do đó hy vọng tìm
được những hợp chất có ứng dụng trong y dược.
Các hợp chất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole-2-oxide) có đặc tính giải
phóng NO khi vào cơ thể nên gây tác dụng đối với hệ thống thần kinh điều khiển co
dãn mạch máu có triển vọng trong điều trị bệnh tim mạch đang được quan tâm nghiên
cứu [55], [105]. Hiện nay việc một số hoạt chất giải phóng NO gồm hợp phần đồng
vòng hay dị vòng gắn với vòng furoxan đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng như NOaspirin [60], NO-steroid [104] và NO-ursodeoxycholic acid [58].
Hợp chất chứa dị vòng quinoline có phổ hoạt tính sinh học khá rộng. Nhiều hợp chất
quinoline được ứng dụng làm thuốc kháng sinh, kháng khuẩn, thuốc trị sốt rét [57], một
số dẫn chất khác được ứng dụng làm thuốc chống lao phổi [40], [91]. Ngoài ra, các hợp
chất quinoline còn có nhiều ứng dụng trong hóa học phân tích dùng phân tích kim loại
bằng phương pháp trắc quang [37], phương pháp huỳnh quang [68].
Các hợp chất quinazoline và quinazolinone rất được chú trọng trong y dược
do hoạt tính sinh học phong phú của chúng. Nhiều hợp chất loại quinazoline và
quinazolinone có hoạt tính hạ huyết áp [16], kháng khuẩn và gây độc tế bào [69],
kháng ung thư nhờ tác dụng ức chế đối với thymidylate synthase, poly-(ADP-ribose)

polymerase (PARP) và thyrosine kinase [53]. Hiện nay, một số thuốc chống tăng huyết
áp

như

(1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-quinazolinyl)-4-(1,4-benzodioxan-2-ylcarbonyl)-

piperazine monomethanessulfonate với tên biệt dược doxazosine mesylate); thuốc
chống béo phì như ((RS)-dimethoxy-2-[4-(tetrahydrofuran-2-ylcarbonyl)piperazin-1yl]-quinazolin-4-amine tên biệt dược là terazosine) hay thuốc hạ huyết áp như (2-[4(2-furoyl)piperazin-1-yl]-6,7-dime thoxyquinazolin-4-amine với tên biệt dược là
prazosin)... có cấu trúc quinazoline đã được đưa ra thị trường [14], [98], [100].
Các hợp chất dị vòng loại furoxan, quinoline, quinazoline trước đây hầu như
được tổng hợp từ sản phẩm của công nghiệp hóa chất, chủ yếu từ công nghệ hóa dầu.


2
Việc tổng hợp chúng từ nguồn tinh dầu thực vật, nguồn nguyên liệu tái tạo được là phù
hợp với xu hướng của hóa học xanh. Hướng nghiên cứu này hiện tại còn ít được chú ý,
những công trình nghiên cứu hợp chất dị vòng tổng hợp từ nguồn tinh dầu thực vật còn
tương đối ít.
Chính vì vậy chúng tôi chọn đề tài:
“Nghiên cứu tổng hợp, cấu trúc và chuyển hóa một số dãy hợp chất furoxan,
quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ eugenol trong tinh dầu hương nhu ”.
2. Mục đích, nhiệm vụ của luận án
- Mục đích:
Nghiên cứu, tổng hợp cấu trúc và chuyển hóa một số hợp chất mới chứa dị vòng
furoxan, quinoline và quinazoline nhiều nhóm thế từ nguồn nguyên liệu thiên nhiên nhằm
tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học cao hoặc có ứng dụng khác.
- Nhiệm vụ:
+ Xuất phát từ eugenol trong tinh dầu hương nhu tổng hợp một số chất chìa khóa
+ Chuyển hóa các chất chìa khóa tổng hợp được thành các dãy hợp chất mới

+ Nghiên cứu tính chất và xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp được.
+ Thăm dò hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm và độc tính tế bào nhằm tìm kiếm
các hợp chất có hoạt tính sinh học cao.
3. Đối tƣợng và phạm vi nghiên cứu
- Đối tượng: Một số hợp chất mới chứa dị vòng furoxan, quinoline và
quinazoline nhiều nhóm thế từ olefin nguồn gốc thực vật.
- Phạm vi nghiên cứu: Nghiên cứu tổng hợp và tính chất, đặc biệt tính chất phổ,
thăm dò hoạt tính sinh học của các hợp chất tổng hợp được.
4. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của đề tài
- Đã mở ra hướng tổng hợp một số dãy hợp chất dị vòng theo nguyên tắc của hóa
học xanh nhờ tổng hợp được các chất chìa khóa từ eugenol.
- Cung cấp nguồn dữ liệu chuẩn xác về phổ IR, NMR, MS của các hợp chất dị
vòng phức tạp phục vụ cho nghiên cứu khoa học và giảng dạy hóa học.
- Một vài hợp chất quinazoline tổng hợp được thể hiện độc tính tế bào cao. Cấu
trúc của chúng giúp định hướng cho việc tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính cao hơn.


3

CHƢƠNG I: TỔNG QUAN
1.1. DỊ VÒNG FUROXAN
1.1.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan trên thế giới
Các dẫn xuất chứa dị vòng furoxan (1,2,5-oxadiazole 2-oxide) hiện nay đang
được nhiều nhà khoa học quan tâm vì phổ hoạt tính sinh học rộng của chúng. Do đó,
các phương pháp tổng hợp và chuyển hóa dị vòng này cũng trở nên phong phú và đa
dạng. Một trong những phương pháp cổ điển và phổ biến nhất là phương pháp tạo
vòng furoxan từ alkene.
Sheremetev và nhóm nghiên cứu đã tổng hợp dị vòng furoxan theo nhiều
phương pháp khác nhau. Đầu tiên là cộng N2O3 vào các alkene 1 tạo nitro oxime 2 rồi
tách nước tạo furoxan 3. Nhóm tác giả cũng chuyển hóa ester không no 4 thành

furoxan 5 chứa 2 nhóm ester [101].

Sơ đồ 1.1. Tổng hợp dị vòng furoxan 3, 5 từ alkene
Từ aldehyde, acid không no các tác giả Mu đã tổng hợp các hợp chất chứa dị
vòng furoxan 7, 8, 9 [88]; tác giả Cotelle tổng hợp hợp chất 11[35].

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp dị vòng furoxan từ aldehyde, acid không no
Năm 2016, Fernandes và cộng sự đã tổng hợp hợp chất chứa dị vòng furoxan 13,
17 và chuyển hóa được các dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan 14, 15, 18, 19 từ
methacrylic acid và styrene [56].


4

Sơ đồ 1.3. Tổng hợp dị vòng furoxan từ methacrylic acid

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp dị vòng furoxan từ styrene
Từ alkene 20, Dutra và cộng sự đã tổng hợp được hợp chất chứa dị vòng furoxan
21 và chuyển hóa hợp chất này được các dẫn xuất 22, 23 [48].

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dị vòng furoxan từ alkene chứa vòng thơm
Serafim và cộng sự cũng đã tổng hợp dị vòng furoxan 25 từ aldehyde không no
24 và chuyển hóa thu được dãy hợp chất 26 [99].

Sơ đồ 1.6. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ aldehyde không no


5
Phương pháp tổng hợp dị vòng furoxan bằng phản ứng oxi hóa 1,2-dioxime
cũng được nhiều nhà khoa học trên thế giới quan tâm. Đầu tiên là Godovikova và các

cộng sự tổng hợp được vòng furoxan 27 bằng cách cho glyoxime tác dụng với N2O4
trong dung môi CH2Cl2 ở 35 - 38 oC [61].

Cũng xuất phát từ glyoxime, Konstantinova và cộng sự đã tổng hợp được hợp
chất bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide [73]. Đầu tiên là cho dichloro-glyoxime 28 tác
dụng với Na2S/H2SO4 thu được hợp chất 1,4-dithiane-2,3,5,6-tetrone tetraoxime 29 sau
đó oxi hóa hợp chất 29 bằng HNO3 thu được hỗn hợp hai đồng phân 30a, 30b thuộc
loại bis[1,2,5]oxadiazole di-N-oxide .

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp dị vòng furoxan từ glyoxime
Ngoài hai phương pháp thông dụng trên, nhiều tác giả còn tổng hợp vòng
furoxan từ nitrile oxide hoặc đề hidrat hóa α-nitro ketoxime. Tác giả Crosby và
cộng sự cũng đã tiến hành tổng hợp furoxan 32 từ α-nitro ketoxime 31 với xúc tác
SO3 trong DMF [36].

Một phương pháp hiệu quả và chọn lọc tổng hợp 3-alkyl-4-arylfuroxan 34 từ
α-nitro ketoxime 33 được Zhao và cộng sự đề xuất năm 2015 thông qua quá trình
sulfonyl hóa [116].


6
1.1.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan ở Việt Nam
Với phổ hoạt tính sinh học rộng, các hợp chất furoxan không chỉ thu hút sự chú ý
của các nhà khoa học trên thế giới mà còn thu hút sự chú ý của các nhà khoa học trong
nước. Đặc biệt, việc tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng furoxan xuất phát từ tinh dầu
thực vật được nghiên cứu nhiều.
Từ eugenol trong tinh dầu hương nhu nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu
Đĩnh đã tổng hợp chất furoxan 35 theo sơ đồ 1.8 được công bố ở công trình [44].

Sơ đồ 1.8. Tổng hợp dị vòng furoxan từ eugenol

Nitro hóa hợp chất furoxan 35 bằng nitric acid trong sulfuric acid thu được hỗn
hợp đẳng phân tử của hai hợp chất dinitro 36 và 37. Khi thực hiện nitro hóa trong
acetic acid đã thu được dẫn xuất mononitro 38. Vị trí của các nhóm nitro ở các hợp
chất 36, 37 đã được nhóm nghiên cứu xác định nhờ phổ 1H NMR và phổ HMBC. Hợp
chất 39 đã được nhóm nghiên cứu sử dụng làm chất chìa khóa chuyển hóa thành các
dãy hợp chất 40, 41, 42 trong các công trình [7] và [44].

Sơ đồ 1.9. Tổng hợp các dãy hợp chất azo, azomethine và amide


7
Ngoài ra, nhóm nghiên cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh còn tổng hợp và
chuyển hóa hợp chất furoxan từ anethole trong tinh dầu hồi. Vì anethole chiếm gần
90% khối lượng trong tinh dầu hồi nên được dùng trực tiếp để điều chế hợp chất 43
và sau đó tạo ra các hợp chất nitro và amino 44, 45.

Sơ đồ 1.10. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng furoxan từ anethole
Hợp chất 45 được dùng làm chất chìa khóa cho việc tổng hợp các dãy hợp chất
chứa dị vòng furoxan. Nhóm nghiên cứu cũng đã acetyl hóa chất chìa khóa 45 bằng
chloride acid hoặc anhydride đã thu được dãy các amide [45]. Trong các công trình [9]
và [46] nhóm nghiên cứu đã khảo sát các phản ứng với các tác nhân trong các điều
kiện khử khác nhau và tìm được phương pháp thuận lợi khử muối diazonium thành
hydrazine.
Một số dãy hợp chất chứa dị vòng 1,2,5-oxadiazole cũng đã được nhóm nghiên
cứu của Giáo sư Nguyễn Hữu Đĩnh tổng hợp từ safrole trong tinh dầu xá xị như các
hợp chất 46, 47, 48 theo sơ đồ 1.11. Hợp chất 48 được sử dụng làm chất chìa khóa để
tổng hợp nhiều dãy hợp chất azo, azomethine, hydrazine, hydrazone chứa dị vòng
furoxan [5], [6], [10] và [47].

Sơ đồ 1.11. Tổng hợp dị vòng 1,2,5-oxadiazole từ safrole

8
1.1.3. Ứng dụng của hợp chất chứa dị vòng furoxan
Với phổ hoạt tính sinh học rộng như kháng khuẩn, kháng nấm, chống các tế bào
ung thư... các dẫn xuất của furoxan từ lâu đã luôn được các nhà khoa học chú ý. Ngoài
ra các hợp chất chứa dị vòng furoxan còn có tính chất đặc biệt là khả năng giải phóng
NO trong điều kiện sinh lí giống nitroglycerol và nitroprusside sodium.
Ferioli và cộng sự cho thấy dung dịch 0,1 mM của một dãy dẫn xuất furoxan
trong đệm phosphate pH=7,4 (pH của máu đông mạch) không tự giải phóng NO. Tuy
nhiên, khi cho thêm 5 mM L-cysteine thấy NO được giải phóng, sau đó NO kích thích
hoạt động của enzyme cyclase guanylate. Tác giả cũng đã thử nghiệm đối với thỏ và
thấy rằng các hợp chất 3,4-phenylcyanofuroxan và 3,4-Dicyanofuroxan có khả năng
làm giãn động mạch vành lớn hơn 3-10 lần so với Nitroglycerine [55].
Fernandes và cộng sự cho thấy các dẫn xuất furoxan 49, 50, 51 đều có thể tạo ra
NO cho phép ở mức từ 0,16% đến 43,55%. Trong đó hợp chất 50 (p-), 51 (o-,m-, p-)
cho thấy các giá trị MIC90 dao động từ 1,03 - 11,82 µM. Hơn nữa, bốn hợp chất này có
khả năng chống lại chủng MDR-TB (lao đa kháng thuốc) với các giá trị MIC90 nằm
trong khoảng từ 7,0 - 50,0 µM và là các hợp chất được sử dụng trong điều trị nhiễm
trùng lao, bao gồm cả chống lại chủng kháng thuốc [56].

Tác giả Dutra và cộng sự cũng cho thấy một số hợp chất furoxan tổng hợp được
có khả năng tạo ra NO trong khoảng từ 7,8% đến 27,4%. Trong số đó, các hợp chất 52,
53 (o-, m-) và 54 là các chất có tiềm năng trong điều trị bệnh nhiễm trùng (da, niêm
mạc) do ký sinh trùng leishmania (do L. amazonesis) gây ra [48].

Các hợp chất này hoạt động mạnh hơn ít nhất gấp 1,6 lần so với pentamidine
được sử dụng làm chất chống lại các promastigote (ngoại bào). Các hợp chất 52 và 53

9
(o-) (IC50 =2,97µ M), thể hiện hoạt tính chống lại L. amazonensis cao hơn so với thuốc
amphotericin B (IC50 =3,22µ M). Các hợp chất 52, 53 (o-, p-) và 54 hoạt động mạnh
hơn đối với các amastigote (nội bào) so với amphotericin B.
Nhằm tăng hoạt tính hoặc mở rộng phổ hoạt tính của vòng furoxan nhiều nhà
khoa học đã định hướng phát triển nghiên cứu điều chế thuốc bằng cách gắn kết
vòng furoxan với các dị vòng khác. Việc gắn kết dị vòng furoxan với dị vòng khác
có thể được thực qua cầu amino, amino methyl hay oxigen. Điển hình là các nhóm
tác giả nghiên cứu vòng furoxan kết hợp với dị vòng imidazole [26], [35], [56],
[88]. Trong số đó có nhiều hợp chất có khả năng kháng một số chủng vi khuẩn
Helicobacter pylori (H.pylori) với giá trị MIC50 <0,0039 µg/ml như trong công
trình [27]. Ngoài ra, Cena và cộng sự đã thực hiện gắn vòng furoxan với aspirin và
cho thấy một số dẫn xuất đã thể hiện chống viêm tối đa, có khả năng chống đông tụ
tiểu cầu do khả năng giải phóng NO và không hoạt động như các sản phẩm aspirine
trong huyết thanh người [32].
Bên cạnh hướng gắn dị vòng furoxan với các dị vòng khác, thì việc gắn kết vòng
furoxan với các hợp chất thiên nhiên cũng thu được nhiều kết quả thú vị. Chẳng hạn
dãy hợp chất chứa dị vòng furoxan gắn kết với oridonin được thực hiện bởi Li và cộng
sự [77]. Kết quả thử nghiệm trên 4 dòng ung thư cho thấy hợp chất thể hiện hoạt tính
mạnh nhất đạt giá trị IC50 đối với tế bào ung thư K562 ở nồng độ 1,82 µM, đối với
MGC-803 ở 1,81 µM, đối với Bel-7402 ở 0,86 µM.
Li và cộng sự đã tổng hợp dãy dẫn xuất steroid-furoxan mới với hợp chất 3glycosyl hoặc 3-methoxy [78]. Hầu hết trong số chúng cho thấy khả năng chống ung
thư đáng kể với các giá trị IC50 ở cấp độ nanomole. Đặc biệt có hợp chất cho thấy độc
tính tế bào mạnh nhất với các giá trị IC50 là 0,0007 - 0.034 và 0,0011-0,008 µM.
Năm 2017, Fang và cộng sự đã tổng hợp một loạt dẫn xuất furoxan triterpenoid
saponin.


10
Tất cả các hợp chất đều giải phóng NO, đặc biệt là hợp chất 55 đã thể hiện độc

tính mạnh (IC50 = 1,6 – 6,5 µM) chống lại bốn dòng tế bào khối u ở người (SMMC7721, NCI-H460, U251, HCT-116). Hơn nữa, hợp chất 55 còn có khả năng làm tan
máu yếu với ức chế mạnh sự tăng trưởng khối u đối với chuột [54].
Ngoài ra, các hợp chất chứa dị vòng furoxan còn được dùng làm chất đầu trong
tổng hợp hữu cơ theo [101].
1.2. DỊ VÒNG QUINAZOLINE
1.2.1. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline trên thế giới
Quinazoline là dị vòng ngưng kết giữa nhân pyrimidine và nhân benzene nhưng
do pyrimidine là vòng kém bền nên để tổng hợp dị vòng quinazoline thường xuất phát
từ chất đầu chứa vòng benzene.

Các nhà khoa học đã tổng hợp dị vòng này chủ yếu theo ba phương pháp đó là:
từ một chất đầu, hai chất đầu hoặc ba chất đầu.
Để tổng hợp dị vòng quinazoline từ một chất đầu thì chất đầu đó phải có sẵn
các nguyên tử N1, C2 , N3 và C4 . Lin và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất chứa dị
vòng quinazoline 57 từ hợp chất đầu là amidine 56 có đủ N1 -C2-N3-C4 với xúc tác
là I2 hoặc K2S2 O8 [81]

.
Dãy hợp chất quinazoline 60 được tổng hợp bằng phản ứng khép vòng giữa
C2 và N 3 có sẵn ở hợp chất 2-(1-azidoalkyl)phenylisocyanide 59 bởi tác giả Ezaki
và cộng sự [52].

Sơ đồ 1.12. Tổng hợp dị vòng quinazoline 57, 60


11
Dãy hợp chất quinazolone 62 cũng được tổng hợp từ amide 61 với xúc tác NaOH
bởi tác giả Cakici. Sau đó dãy hợp chất quinazolone 62 được chuyển hóa thành dãy
quinazoline 64 [31].

Sơ đồ 1.13. Tổng hợp dị vòng quinazoline 64
Nếu phản ứng khép vòng được thực hiện với 2 chất đầu thì hai chất đó cũng phải hội
tụ đủ các nguyên tử N1, C2, N3 và C4. Trên cơ sở đó, Omar và cộng sự đã tổng hợp dãy
quinazoline 67 nhờ phản ứng của benzylamine 65 và amidine 66 [92].

Cũng từ hai hợp phần đầu, tác giả Zhang và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất
chứa dị vòng quinazoline 70 từ amine 68 và hợp chất 69 [117].

Derabli và cộng sự đã tổng hợp dãy 1,2-dihydroquinazoline 74 từ 2-aminobenzo
phenone thế 71, aldehyde 72 và amonium acetate với xúc tác là 4-(N,N-dimethyl
amino)pyridine (DMAP) [38].

Còn khi sử dụng xúc tác nano CuFe2O4 tác giả Baghbanian và cộng sự đã tổng
hợp được dãy hợp chất quinazoline 75 [23].


12

Dãy quinazoline 77 được tác giả Bhat tổng hợp theo phương pháp tổng hợp xanh:
không dùng dung môi và xúc tác nhờ dùng orthoester 76 thay cho aldehyde 72 [28].

Năm 2014, Bhuyan và cộng sự đã tổng hợp dãy hợp chất 2,4-diaryltetrahydro quinazolinone 79 thực hiện trong điều kiện gia nhiệt và vi sóng. Trong tổng hợp này,
hai phân tử aldehyde 72 đã phản ứng với NH3 rồi với nhóm NH2 của β-naphtylamine
78 tạo ra hợp chất loại arylamidine, sau đó là sự khép vòng từ C4 vào vị trí α của vòng
naphtalene [29]:

1.2.2. Tổng hợp và chuyển hóa dị vòng quinazoline ở Việt Nam
Ở Việt Nam có nhóm của Trương Ngọc Tuyền và cộng sự đã tổng hợp và nghiên
cứu hoạt tính sinh học của một số dẫn chất thế ở vị trí 3 của 2-methyl-6-bromo-4(3H)quinazolinone [2], nhóm của GS.TS Nguyễn Văn Tuyến đã tổng hợp dẫn xuất của
erlotinib

N-(3-ethylnylphenyl)-7,8-dyhydro-[1,4]dioxino[2,3-g]quinazoline-4-amine

[8], hay tổng hợp và đánh giá khả năng kháng 3 dòng ung thư biểu bì (KB), ung thư
biểu mô tế bào gan (Hep-G2) và ung thư phổi (Lu) của các dẫn xuất lai giữa 4anilinoquinazoline và triazole [66].