Luận án tiến sĩ y học: Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của cốm tan Tứ diệu tán

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gút là bệnh khớp rất thường gặp, nguyên nhân gây bệnh là do sự lắng
đọng các tinh thể monosodium urat (MSU) trong dịch khớp hoặc mô [1]. Tỷ
lệ bệnh nhân gút có xu hướng ngày càng tăng cao trên thế giới và tại Việt
Nam. Theo thống kê của Đại học Y Havard - Hoa Kỳ (2011), tỷ lệ bệnh nhân
gút tại Bắc Mỹ chiếm 3,9% dân số, tương đương 8,3 triệu người [2]; tỷ lệ này
ở New Zealand là 3,6%, ở Anh là 1,4 - 2,5%, ở Đức là 1,4% [3], [4]. Ở Việt
Nam, theo nghiên cứu của Trần Thị Minh Hoa và cộng sự (2003), tỷ lệ mắc
bệnh gút là 0,14% [5]. Bệnh gút đứng thứ tư trong 15 bệnh khớp nội trú
thường gặp nhất, chiếm tỉ lệ 8% [6]. Bệnh gút gây ảnh hưởng xấu tới chất
lượng cuộc sống, làm giảm khả năng sinh hoạt và chức năng vận động của cơ
thể, dẫn đến tăng nguy cơ các biến chứng và bệnh lý kèm theo, tăng nguy cơ
dẫn đến tử vong [7].
Hiện nay, có nhiều loại thuốc tân dược đã và đang được sử dụng để điều
trị gút do tác dụng nhanh, mạnh, hiệu quả tốt, như thuốc ức chế IL-1, thuốc ức
chế tổng hợp enzym xanthin oxidase, thuốc ức chế enzym URAT1, các thuốc
chống viêm không steroid (NSAIDs), các glucocorticoid… Tuy nhiên, do bệnh
có tính chất mạn tính, bệnh nhân dùng một số thuốc trong thời gian dài có thể
xuất hiện các tác dụng phụ như loét dạ dày, suy gan, suy thận, gây độc với tủy
xương hoặc shock phản vệ [8], [9]. Bệnh nhân sẽ phải dừng điều trị, dẫn đến
tái phát cơn gút cấp hoặc giảm đáp ứng với thuốc đang điều trị [10].
Việc nghiên cứu tìm ra thuốc mới điều trị gút, đặc biệt là thuốc có
nguồn gốc từ thiên nhiên, hạn chế tác dụng không mong muốn là rất ý nghĩa
và cần thiết. Do đó, trong một thập kỉ trở lại đây, các nhà khoa học đã tiến
hành tìm hiểu và nghiên cứu nhiều chế phẩm, thuốc y học cổ truyền (YHCT)
có nguồn gốc từ thiên nhiên để điều trị bệnh gút. Điều trị bằng YHCT có


2

những ưu điểm như phương pháp điều trị linh hoạt, có trọng điểm, giảm nhẹ
triệu chứng lâm sàng của bệnh gút, giảm số lần tái phát cơn gút cấp, nâng cao
chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân.
Việt Nam có nguồn dược liệu phong phú. Nền YHCT Việt Nam có
nhiều bài thuốc có hiệu quả điều trị bệnh gút, bài thuốc cổ phương Tứ diệu
tán là một trong số đó. Thành phần của bài thuốc gồm bốn vị: Ý dĩ, Ngưu tất,
Hoàng bá và Thương truật. Một số nghiên cứu trên thực nghiệm đã chứng
minh, chất polysaccharide trong Thương truật và baicalein, oroxylin A
trong Hoàng bá có tác dụng chống viêm cấp [11], [12]. Stigmasterol và acid pcoumaric trong Ý dĩ tham gia vào quá trình tăng thải trừ acid uric niệu [13].
Dựa trên cơ sở tác dụng dược lý của các vị thuốc trong bài thuốc Tứ
diệu tán đồng thời kế thừa vốn quý của YHCT phương Đông một cách sáng
tạo, chúng tôi đã điều chỉnh liều lượng, sự phối ngũ các vị thuốc, cải dạng bài
thuốc sắc thành dạng cốm tan. Trên thực tế lâm sàng, bài thuốc Tứ diệu tán
gia giảm này đã được áp dụng điều trị thăm dò trên một số bệnh nhân tăng
acid uric máu và thấy có hiệu quả.
Vì vậy, để có các bằng chứng khoa học cho các ứng dụng trên lâm
sàng, đề tài “Nghiên cứu độc tính và tác dụng hỗ trợ điều trị bệnh gút mạn của
cốm tan Tứ diệu tán” được thực hiện với hai mục tiêu:
Đánh giá độc tính cấp, bán trường diễn và tác dụng chống viêm, giảm

1.

đau, hạ acid uric máu của cốm tan Tứ diệu tán trên thực nghiệm.
Đánh giá tác dụng chống viêm, giảm đau, hạ acid uric máu và tác

2.

dụng không mong muốn của cốm tan Tứ diệu tán trên bệnh nhân gút mạn
tính.

3

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. BỆNH GÚT THEO Y HỌC HIỆN ĐẠI
1.1.1. Đại cương về bệnh gút
1.1.1.1. Định nghĩa
Gút là bệnh lý rối loạn chuyển hóa thường gặp. Bệnh là hệ quả của sự
tăng nồng độ acid uric vượt quá ngưỡng bão hòa của cơ thể biểu hiện bởi
chứng tăng acid uric máu. Đặc trưng của bệnh là viêm khớp cấp tính và mạn
tính gây ra bởi sự lắng đọng các tinh thể MSU trong khớp và mô liên kết dẫn
đến biến chứng hình thành hạt tophi và nguy cơ lắng đọng rải rác tại thận
hoặc chứng acid uric niệu [14].
1.1.1.2. Dịch tễ học
Bệnh gút thường gặp ở nam giới tuổi trung niên, đỉnh khởi phát
bệnh là 50 tuổi, nhưng tỷ lệ mắc bệnh tăng dần cả hai giới nam và nữ ở
các nhóm tuổi cao hơn [2]. Ở những bệnh nhân khởi phát gút sau 60 tuổi,
tỷ lệ mắc bệnh của nam và nữ gần bằng nhau và nếu gút khởi phát sau 80
tuổi thì tỷ lệ nữ cao hơn nam.
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh
1.1.2.1. Chứng tăng acid uric máu
Cơ chế sinh bệnh học của gút là do tăng acid uric máu. Tăng acid uric
máu được xác định khi nồng độ urat huyết thanh cao hơn 420µmol/l ở nam
giới và 360µmol/l ở nữ giới [15]. Nguyên nhân tăng acid uric máu do tăng sản
xuất acid uric, do giảm thải trừ acid uric hoặc kết hợp cả hai yếu tố. Trên thực
tế rất khó phân biệt rõ từng nguyên nhân vì chúng thường kết hợp với nhau.
•

Đặc điểm hóa học của acid uric
Acid uric có công thức hoá học C5H4N4O3. Do là một acid yếu nên
acid uric thường bị ion hóa thành muối urat hòa tan trong huyết tương, đại đa
số tồn tại dưới dạng monosodium urat (MSU) [16].


4

•

Tăng acid uric máu do tăng sản xuất
Những nguyên nhân gây tăng sản xuất acid uric có thể do rối loạn các
emzym tổng hợp acid uric (thiếu enzym hypoxanthin-guaninphosphoryltransferase) hoặc tăng hoạt tính của enzym phosphorybosyl-pyrophosphate
synthetase, tăng thoái giáng purin nội sinh, tăng mức tiêu thụ ATP, giảm tổng
hợp ATP, chế độ ăn có chứa nhiều purin như phủ tạng động vật, hải sản [17].

•

Tăng AU máu do giảm thải trừ: có từ 90 - 98% các trường hợp tăng acid uric
máu do rối loạn thanh thải acid uric qua thận. Các nguyên nhân gây giảm thải
trừ acid uric ở thận có thể do giảm lọc ở cầu thận, giảm bài tiết acid uric qua

•

hệ thống tiết niệu, tăng tái hấp thu acid uric ở ống lượn xa.
Tăng acid uric máu phối hợp tăng sản xuất và giảm thải trừ
Tăng acid uric máu vô căn (nguyên phát) là nguyên nhân chủ yếu, bệnh
này thường mang tính di truyền và cơ địa.
1.1.2.2. Các yếu tố nguy cơ gây tăng acid uric máu
Các yếu tố gây tăng acid uric máu là gia đình và chủng tộc, tuổi và

giới, tình trạng thừa cân và béo phì, mắc bệnh tăng huyết áp và bệnh tim
mạch, bệnh thận hoặc mắc một số bệnh rối loạn chuyển hóa: đái tháo đường,
rối loạn chuyển hóa lipid máu. Ngoài ra, thói quen uống nhiều bia rượu, sử
dụng một số loại thuốc, như thuốc lợi tiểu, nhóm salicylate, thuốc chống
lao… cũng gây tăng acid uric máu [18].
1.1.2.3. Quá trình lắng đọng acid uric và hình thành viêm do tinh thể MSU
Quá trình hình thành bệnh gút trải qua ba bước quan trọng: xuất hiện
tình trạng tăng acid uric máu dẫn đến bão hòa urat [16]; sự hình thành các
tinh thể MSU và cuối cùng là sự tương tác giữa các tinh thể MSU với các
bạch cầu [19], [20].

•

Tinh thể monosodium urate (MSU)
Các tinh thể MSU được hình thành bởi quá trình ion hóa acid uric thành
muối urat hòa tan trong huyết tương, giới hạn hoà tan của muối urat khoảng
6,8mg/dl ở nhiệt độ 37ºC [21]. Ở nồng độ cao hơn các tinh thể urat sẽ bị kết tủa.


5

•

Cơ chế gây viêm cấp tính do tinh thể urat
Các tinh thể urat lắng đọng tại khớp hoặc mô sẽ gây ra các phản ứng
viêm. Ban đầu là các phản ứng viêm tại chỗ, thu hút bạch cầu đa nhân trung
tính sản xuất các cytokine cũng như các trung gian gây viêm khác [22], [23].
Tiếp đó các đại thực bào nhận biết các tinh thể urat thông qua các thụ thể
TLR-2, TLR-4 và FDA, các tín hiệu truyền đến chất truyền tin MYD88, phân
tử này hoạt hóa NFKB gây tiết pro-IL-1β (tiền chất của interleukin-1β) đồng

thời cũng hoạt hóa phức hợp NALP3 inflamasome [24]. Phức hợp này hoạt
hóa enzym caspase-1 giúp chuyển pro-IL-1β thành IL-1β hoạt động. Tín hiệu
của IL-1β sẽ hoạt hóa IL-1R (interleukin 1 receptor), tiếp tục khởi động quá
trình viêm ở mô làm cho phản ứng viêm ngày càng trầm trọng hơn [25].

•

Cơ chế gây viêm khớp mạn tính do gút
Viêm khớp mạn tính do gút thường xuất hiện sau khi bệnh nhân bị gút
nhiều năm. Giữa các cơn gút cấp, tinh thể MSU liên tục lắng đọng và hình
thành những khối tophi. Khối tophi phát triển rộng, được bao phủ bởi các đại
thực bào. Đại thực bào tập trung để thực bào các tinh thể MSU đồng thời giải
phóng các cytokine và enzym [26]. Những enzym này là tác nhân gây viêm
mạnh. Phản ứng viêm ở màng hoạt dịch sẽ làm tăng chuyển hoá, sản sinh
nhiều acid uric tại chỗ và giảm độ pH. Môi trường càng toan thì acid uric
càng lắng đọng nhiều và phản ứng viêm ở đây trở thành một vòng khép kín
liên tục, viêm sẽ kéo dài. Tình trạng viêm mạn tính này gây xói mòn xương,
sụn khớp và gây thoái hóa khớp [27].
1.1.3. Các giai đoạn lâm sàng
1.1.3.1. Tăng acid uric máu không triệu chứng
Tăng acid uric máu không triệu chứng thường gặp ở các bệnh nhân có
nồng độ acid uric máu trên 416μmol/l ở nam và phụ nữ sau mãn kinh, trên
360μmol/l ở phụ nữ chưa mãn kinh. Giai đoạn này có thể kéo dài từ 10 tới 30
năm cho tới khi khởi phát cơn gút cấp đầu tiên. Trong thời gian này, bệnh
nhân không có triệu chứng của cơn gút cấp và tổn thương nội tạng [26].


6

1.1.3.2. Cơn gút cấp tính

Cơn gút cấp tính đặc trưng bởi tình trạng viêm khớp khởi phát đột
ngột, thường xảy ra vào ban đêm, đau dữ dội, kèm theo sưng, nóng và đỏ ở
khớp bị tổn thương, đau tăng dần đến mức tối đa sau 8 - 12 tiếng. Cơn gút
ban đầu thường chỉ ảnh hưởng đến một khớp (85 - 90% bệnh nhân) và hơn
50% các trường hợp là ở khớp bàn ngón chân cái [26]. Da vùng khớp viêm
sưng, nề, nóng, đỏ, căng bóng, tăng nhạy cảm do giãn mạch máu lớp nông.
Sau khoảng 4 đến 10 năm với các đợt gút cấp, bệnh tiến triển thành gút mạn
có hạt tophi [9].
1.1.3.3. Gút mạn tính có hạt tophi
Gút mạn tính biểu hiện bằng triệu chứng sưng đau các khớp, đau nhiều
khớp không đối xứng, đau kéo dài nhưng thường nhẹ hơn đợt cấp tính. Trong
giai đoạn gút mạn tính, các đợt gút cấp tính vẫn có thể xảy ra. Tại chỗ khớp bị
viêm do gút mạn, có thể quan sát thấy hạt tophi trên bề mặt da khớp ngón tay,
khớp cổ tay, sụn vành tai, khớp gối.
1.1.3.4. Biến chứng
Bệnh gút nếu không điều trị kịp thời sẽ dẫn tới hình thành hạt tophi và
phá hủy khớp. Một số biến chứng nguy hiểm:
- Sỏi thận: Có từ 10 - 20% bệnh nhân gút mạn tính có sỏi thận. Tỷ lệ
bệnh nhân mắc sỏi thận phụ thuộc vào nồng độ pH trong nước tiểu và lượng
acid uric được thải ra qua đường tiết niệu. Độ pH trong nước tiểu giảm thấp
làm tăng nguy cơ lắng đọng và hình thành sỏi urat [28].
- Suy thận: Có từ 47 - 54% bệnh nhân gút mạn tính mắc suy thận [29].
Tăng acid uric máu làm tăng nguy cơ suy thận do các tinh thể MSU lắng đọng
tại bề mặt của tế bào biểu mô thận. Sự lắng đọng này gây tổn thương tế bào
hạt bài tiết ở tiểu cầu thận và tế bào biểu mô ống thận thông qua sự hoạt hóa
thụ thể miễn dịch TLR4. Sự hoạt hóa này dẫn đến kích hoạt thể viêm NLRP3


7

và IL-1β, làm khởi phát quá trình viêm tại thận [30].
1.1.4. Chẩn đoán bệnh gút
•

Chẩn đoán gút thường dựa theo tiêu chuẩn Bennett và Wood (1968)
[31]. Phương pháp này có độ nhạy là 70%, độ đặc hiệu là 82,7%.
Chẩn đoán xác định gút khi có tiêu chuẩn I hoặc ít nhất hai yếu tố của

tiêu chuẩn II.
I. Hoặc tìm thấy tinh thể MSU trong dịch khớp hoặc trong các hạt tô phi.
II. Hoặc có từ 2 tiêu chuẩn sau đây trở lên:
+ Tiền sử hoặc hiện tại có hai đợt sưng đau của một khớp với tính chất
khởi phát đột ngột, đau dữ dội và khỏi hoàn toàn trong vòng hai tuần.
+ Trong tiền sử hoặc hiện tại có sưng đau khớp bàn ngón chân cái với
tính chất như tiêu chuẩn trên.
+ Tìm thấy hạt tô phi.
+ Có đáp ứng nhanh (trong vòng 48 giờ) với điều trị bằng colchicin
trong tiền sử hoặc hiện tại.
•

Tiêu chuẩn chẩn đoán gút của ILAR và OMERACT (2000) [32].
- Có tinh thể urat đặc trưng trong dịch khớp, và/hoặc:
- Tophi được chứng minh có tinh thể urat bằng phương pháp hóa học

hoặc kính hiển vi phân cực, và/hoặc:
- Có 6 trong 12 trạng thái lâm sàng, xét nghiệm và X - quang sau: Viêm
tiến triển tối đa trong vòng 1 ngày; có hơn 1 cơn viêm khớp cấp; viêm khớp ở
1 khớp; đỏ vùng khớp; sưng, đau khớp bàn ngón chân cái; viêm khớp bàn
ngón chân cái ở một bên; viêm khớp cổ chân một bên; nhìn thấy được hạt
tophi; tăng acid uric máu; sưng khớp không đối xứng; nang dưới vỏ xương,

8

không khuyết xương; cấy vi khuẩn âm tính.

•

Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR (2015) [9]
Bảng 1.1. Tiêu chuẩn chẩn đoán của ACR/EULAR 2015

Các bước chẩn đoán
Bước 1: Tiêu chuẩn đầu vào

Tiêu chuẩn
Điểm
≥ 1 đợt sưng đau 1 khớp
ngoại vi hay bao hoạt dịch
Bước 2: Tiêu chuẩn vàng
Phát hiện tinh thể MSU trong
dịch khớp hoặc hạt tophi
Bước 3: Nếu không phát hiện được tinh thể MSU
Lâm sàng
1. Đặc điểm của viêm 1 hay vài khớp - Khớp cổ chân hay bàn ngón
1
chân
2
- Khớp bàn ngón chân cái
2. Tính chất đợt viêm cấp
- Đỏ khớp

0 tính chất
0
- Không chịu được lực ép hoặc sờ
1 tính chất
1
vào khớp viêm
2 tính chất
2
- Khó khăn khi đi lại, vận động
3 tính chất
3
khớp
3.Đặc điểm thời gian
1 đợt điển hình
1
(có ≥ 2 đợt đau cấp, không dùng
Có đợt tái phát
2
thuốc chống viêm)
- Thời gian đau tối đa ≤ 24 giờ
- Khỏi triệu chứng đau ≤ 14 ngày
- Khỏi hoàn toàn giữa các đợt cấp
4.Hạt tophi
Cận lâm sàng
1. Xét nghiệm acid uric máu

2. Xét nghiệm dịch khớp
3. Chẩn đoán hình ảnh

Có

4

< 240µmol/l
240 - < 360µmol/l
360 - < 480µmol/l
480 - < 600µmol/l
≥ 600µmol/l
Không phát hiện tinh thể MSU
Có 1 trong 2 bằng chứng

-4
0
2
3
4
-2
4


9

- Siêu âm: Dấu hiệu đường viền đôi
- DECT: Hình ảnh bắt màu urat đặc biệt
4. X-quang
Có hình ảnh bào mòn xương
trên khớp bàn tay hoặc bàn chân
Tổng điểm
Chẩn đoán mắc bệnh gút
1.1.5. Điều trị bệnh gút

4
≥8

Nguyên tắc điều trị
- Tuân thủ chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt đối với bệnh nhân gút.
- Đối với gút cấp tính: chống viêm giảm đau, ngăn ngừa các cơn gút
tiếp theo.
- Đối với gút mạn tính: giảm acid uric máu, điều trị kéo dài phòng cơn
gút tái phát.
- Đối với biến chứng: điều trị nhiễm khuẩn hạt tophi, sỏi thận, suy thận.
- Can thiệp trong trường hợp cần thiết.
1.1.5.1. Chế độ dinh dưỡng và sinh hoạt cho bệnh nhân gút
Chế độ ăn theo khuyến nghị của Viện Dinh dưỡng Quốc gia; chế độ
sinh hoạt, tập luyện do Phòng Điều dưỡng Viện YHCT Quân đội xây dựng
[Phụ lục 4].
1.1.5.2. Điều trị gút cấp tính
Yếu tố quyết định hiệu quả điều trị đợt gút cấp tính không phải là loại
thuốc mà là thời điểm dùng thuốc sau khi khởi phát bệnh [33].
• Thuốc chống viêm không steroid (NSAIDs): diclofenac (Voltaren), meloxicam

(Mobic), ibuprofen (Brufen), celecoxib (Celebrex).
Các thuốc chống viêm không steroid là thuốc được lựa chọn hàng đầu để
điều trị gút cấp tính ở hầu hết bệnh nhân gút.
•

Thuốc chống viêm đặc hiệu: colchicin
Thuốc có tác dụng chống viêm nhưng không có tác dụng giảm đau,
không làm thay đổi nồng độ acid uric máu [34].

•

Corticosteroid


10

Nhóm thuốc này thường được chỉ định cho các bệnh nhân phụ thuộc
corticoid hoặc có chống chỉ định dùng colchicin, NSAID hoặc đã điều trị hai
nhóm thuốc này nhưng không có hiệu quả.
• Thuốc ức chế IL-1β: anakinra, canakinumab [35].
1.1.5.3. Điều trị gút mạn tính
Điều trị gút mạn tính, bên cạnh việc giảm các triệu chứng đau và viêm,
thì vấn đề quan trọng nhất là giảm acid uric máu. Điều trị duy trì cho đến khi
acid uric máu đạt dưới 6mg/dl (360µmol/l), thậm chí là dưới 5mg/dl
(300µmol/l) trong gút mạn tính có hạt tophi [36], [37].
• Thuốc ức chế tổng hợp acid uric: allopurinol, tisopurin, febuxostat.
Cơ chế hoạt động của thuốc là ức chế cạnh tranh với enzym xanthin
oxidase, đây là enzym thoái giáng hypoxanthin thành xanthin và xanthin thành
acid uric, do đó làm giảm số lượng hypoxanthin và xanthin chuyển thành acid
uric, làm giảm nồng độ acid uric máu và acid uric niệu. Nhóm thuốc này được
dùng phổ biến để điều trị tăng acid uric máu [38].
- allopurinol: Thuốc được hấp thu tương đối nhanh sau khi uống, đạt
nồng độ cao nhất trong huyết tương sau 60 - 90 phút. 20% lượng thuốc được
đào thải ra ngoài theo phân và số còn lại được đào thải qua nước tiểu. Tác
dụng phụ phổ biến nhất của thuốc là phản ứng quá mẫn. Phản ứng này có thể
xảy ra trong lần đầu dùng thuốc và ngay sau khi đã dùng thuốc một thời gian
dài (vài tháng hay vài năm). Tác dụng phụ thường gặp là phát ban đỏ, rát sần,
ngứa, mày đay, ban xuất huyết… [39].
Theo khuyến nghị của Hội Thấp khớp học Hoa Kỳ (ACR), allopurinol

nên khởi đầu ở liều không quá 100mg/ngày đối với bệnh gút đơn thuần, và
không quá 50mg/ngày với những bệnh nhân suy thận giai đoạn 4 hoặc tình


11

trạng nghiêm trọng hơn [40]. Liều allopurinol có thể tăng trên 300mg/ngày để
đạt được mức hạ acid uric mục tiêu, bao gồm những bệnh nhân suy thận [36].
- Febuxostat: Thuốc được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân chống
chỉ định dùng allopurinol hoặc không đáp ứng allopurinol [41].
Febuxostat hạn chế các tác nhân gây viêm mạch máu do tác dụng ức chế
xanthin oxidase mạnh hơn allopurinol đồng thời ngăn hiện tượng tràn dịch
ổ viêm. Thuốc ít tác dụng phụ hơn allopurinol, thường gặp nhất là gây
giảm chức năng gan, tiêu chảy, đau đầu, buồn nôn, phát ban, gây khởi
phát cơn gút cấp [42].
•

Thuốc tăng đào thải acid uric: probenecid (Nenemid), sulfinpyrazone
(Anturan), benzbromaron (Desuric).
Các thuốc có tác dụng ức chế tái hấp thu urat ở ống thận, giảm
nguồn chuyển hoá của urat, do đó ngăn cản sự xuất hiện của các hạt
tophi mới và làm giảm kích thước của các hạt tophi cũ. Nhóm thuốc này
không nên chỉ định đối với gút mạn tính bởi thuốc có thể gây tăng lắng
đọng tinh thể urat tại thận, gây sỏi thận, sỏi tiết niệu, tăng nguy cơ suy
thận. Probenecid có thể gây rụng tóc, phát ban, đau đầu, buồn nôn, khởi
phát cơn gút cấp. Trong một số rất ít trường hợp, thuốc gây thiếu máu
nặng [27 ].

•

Thuốc làm tiêu acid uric trong máu: Uricozym, Pegloticase.
Uricozym là enzym uricase được chiết xuất từ nấm aspergellus
flavus, có tác dụng thoái giáng acid uric thành allantoin, chất này có khả
năng hoà tan cao hơn gấp 10 lần so với acid uric, bởi vậy được đào thải dễ
dàng ra ngoài qua thận.
Pegylat-uricase (PEG uricase) làm giảm nồng độ acid uric máu và
giảm sự phát triển của các hạt tophi [43].


12

•

Kiềm hóa nước tiểu
Kiềm hóa nước tiểu bằng uống các loại nước khoáng kiềm hoặc truyền
dung dịch natri bicarbonat 1,4% 500ml/24 giờ với mục đích là làm tăng pH
nước tiểu, giảm hình thành sỏi tiết niệu [44].
1.1.5.4. Các phương pháp điều trị khác

•

Phục hồi chức năng
Trong cơn gút cấp tính, bệnh nhân được điều trị phục hồi bằng nhiệt
lạnh trị liệu, điện phân trị liệu, siêu âm trị liệu, bất động khớp nhằm giảm đau,
chống viêm.
Trong giai đoạn gút mạn tính thì vận động khớp nhẹ nhàng, giảm đau
bằng dòng điện xoay chiều, xoa bóp các khớp, cơ [45].

•

Điều trị biến chứng
Nhiễm khuẩn hạt tophi có thể điều trị toàn thân bằng kháng sinh
Cephalosporin thế hệ III (Ceftriaxon 1-2g/ngày hoặc Cefotaxim 3g/ngày).
Trường hợp nghi nhiễm trùng trực khuẩn mủ xanh, cần phối hợp
cephalosporin thế hệ 3 với nhóm aminoglycosid (Gentamycin 3mg/kg/ngày).
Điều trị tại chỗ dùng nước muối sinh lý hoặc dung dịch iod (Betadin) pha
loãng rửa sạch vùng tổn thương.
Để điều trị sỏi thận, bệnh nhân cần tuân thủ chế độ dinh dưỡng, tập luyện
của bệnh nhân gút. Duy trì pH nước tiểu trên 6,5 bằng cách uống natri
bicarbonat 5 - 10g/ngày. Bệnh nhân cần được phát hiện và điều trị nội khoa
nhiễm khuẩn, viêm nhiễm ở thận.
Điều trị suy thận mạn tính cần giảm mức lọc và giảm áp lực đối với các
nephron còn hoạt động. Hạn chế các biến chứng và điều trị biến chứng của
suy thận mạn tính gồm: Kiểm soát tăng huyết áp bằng các thuốc hạ áp; điều
trị rối loạn điện giải, tình trạng toan máu, thiếu máu; điều trị cường giáp, tổn
thương xương; phòng chống nhiễm khuẩn… [46].


13

•

Điều trị can thiệp: Can thiệp ngoại khoa khi cần thiết (hạt tophi lớn, vùng
nhiễm khuẩn rộng khó khống chế đơn thuần bằng kháng sinh). Phẫu thuật loại
bỏ tổ chức sụn, xương khi có nhiễm khuẩn sụn khớp hay xương kèm theo
[47].
1.1.5.5. Một số tiêu chuẩn theo dõi, đánh giá hiệu quả điều trị gút
Mức cải thiện hoạt động bệnh có thể được đánh giá theo tiêu chuẩn
của OMERACT (Outcome Measures in Rheumatology - Các phương pháp
đánh giá kết quả trong bệnh khớp) [48]. Xuất phát từ sáng kiến độc lập của

các chuyên gia y tế quốc tế quan tâm đến việc đánh giá và đo lường kết quả
trong bệnh khớp. Bộ tiêu chuẩn đánh giá kết quả nghiên cứu trên lâm sàng
của OMERACT đã được Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) và Hiệp hội các Tổ
chức Quốc tế về Bệnh khớp (ILAR) chứng nhận và sử dụng trên các thử
nghiệm lâm sàng [49].
Bộ tiêu chuẩn đánh giá của OMERACT trên bệnh nhân gút gồm:
1)
2)
3)
4)

Số khớp sưng, số khớp đau.
Số lần khởi phát cơn gút cấp theo dõi liên tục trong 12 tháng.
Đánh giá sự tăng kích thước của hạt tophi.
Đánh giá mức độ đau của bệnh nhân theo VAS1, đánh giá của bệnh
nhân về hoạt động bệnh theo VAS2. đánh giá của thầy thuốc về hoạt

5)
6)

động bệnh theo VAS3.
Đánh giá chức năng vận động của bệnh nhân bằng bộ câu hỏi HAQ.
Đánh giá sự thay đổi chỉ số acid uric máu.

1.2. BỆNH GÚT THEO Y HỌC CỔ TRUYỀN
1.2.1. Bệnh danh bệnh gút
Trong YHCT, bệnh gút có tên là “Thống phong”. Danh từ Thống
phong được dùng để chỉ các chứng đau nhức do phong tà gây nên. YHCT

14

xếp bệnh thống phong thuộc phạm trù Thống tý (Tý có nghĩa là bế tắc, không
thông) [15].
Dựa vào các biểu hiện trên lâm sàng và phép biện chứng luận trị, bệnh
Thống phong trong YHCT tương đồng với bệnh gút theo YHHĐ.
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Trong chương “Tê thấp”, Tuệ Tĩnh đã viết: “Nguyên nhân gây bệnh là
do nguyên khí hư yếu; phong, hàn và thấp, ba khí xâm nhập vào mà sinh
bệnh. Nếu phong thắng thì đau chạy khắp, gọi là phong tý hay hành tý. Hàn
khí thắng thì đau nhức dữ dội, gọi là hàn tý hay thống tý. Thấp khí thắng thì
đau nhức cố định một chỗ, tê dại, cấu không biết đau, gọi là thấp tý hay trước
tý” [50].
Nguyên nhân gây bệnh chủ yếu gồm ba yếu tố nội thương, ngoại nhân,
bất nội ngoại nhân.
1.2.2.1. Nội thương
Do tiên thiên bất túc, khí huyết hư suy hoặc do công năng ba tạng tỳ,
can, thận hư tổn làm cho các chức năng khí hóa, điều tiết, vận hóa thủy thấp
trong cơ thể suy giảm. Lâu ngày các chất trọc, đàm ẩm nội sinh theo khí lưu
hành trong lòng mạch, ngưng đọng lại tạo thành trọc độc và gây bệnh [15].
Tạng thận chủ về khí hoá, thuỷ dịch. Do vậy, khi thận khí bất túc hoặc
bẩm phú không đầy đủ, chức năng khí hoá và vận hóa thủy dịch không hoàn
toàn, các sản phẩm chuyển hoá của cơ thể không được kịp thời bài tiết ra
ngoài sẽ ứ đọng lại, lâu ngày sinh ra đàm trọc gây bế tắc kinh mạch.
Quan điểm này rất gần với nghiên cứu của YHHĐ trong chuyển hoá
purin. Có khoảng 400mg acid uric được bài tiết qua thận trong 24 giờ,
chiếm 2/3 lượng AU mà cơ thể đào thải ra ngoài mỗi ngày. Vì vậy chức


15

năng thanh thải acid uric của thận suy giảm cũng là một nguyên nhân gây
tăng acid uric máu.
Tạng tỳ có công năng chủ yếu là vận hoá đồ ăn, thức uống, thuỷ dịch,
có nhiệm vụ thăng thanh, giáng trọc. Khi công năng của tỳ kiện vận, thì cơ thể
sẽ được nuôi dưỡng đầy đủ. Khi tỳ khí suy kém, thì thuỷ cốc không được vận
hoá hoàn toàn, chuyển hoá bị rối loạn, “thanh trọc hỗn tạp”, sản phẩm dư thừa
của chuyển hoá sẽ ứ đọng lại, sinh ra đàm ẩm. Đàm ẩm lắng đọng lâu dần trở
thành trọc độc, gây bệnh cho cơ thể.
Quan điểm của YHHĐ cũng cho rằng, chức năng tiêu hoá, chuyển hoá
có ý nghĩa sống còn đối với cơ thể. Rối loạn chuyển hoá purin có liên quan
tương đồng với chức năng vận hoá thủy thấp của tạng tỳ trong YHCT. Sản
phẩm thoái giáng cuối cùng của purin là acid uric, cũng có thể coi như chất
đàm trọc. Trong cơ thể người bình thường, mỗi ngày có khoảng 200mg acid
uric đào thải ra ngoài được các vi khuẩn tại ruột phân huỷ. Vì vậy, rối loạn
tiêu hoá cũng sẽ là một trong các nguyên nhân gây tăng acid uric máu [51].
Tạng can có vai trò rất quan trọng trong cơ thể con người. Can có
nhiệm vụ điều tiết tất cả mọi hoạt động của lục phủ, ngũ tạng, kinh mạch, khí
huyết trong toàn thân; điều tiết quá trình hoá - sinh - dịch - biến và các hoạt
động tinh thần, tình chí. Do đó, khi can huyết sung thịnh, can khí thư thái, thì
mọi hoạt động bên trong cơ thể được hiệp đồng nhịp nhàng, khăng khít.
Ngược lại, khi can khí uất kết, can huyết không đầy đủ, thì chức năng điều tiết
sẽ rối loạn. Quan niệm của YHCT về chức năng của tạng can rất rộng, liên
quan đến nhiều cơ quan của cơ thể sống.
Ngày nay, trên cơ sở của sinh lý học hiện đại, nhiều tác giả nghiên cứu
về tạng can đã nhận thấy có sự tương đồng giữa chức năng sơ tiết với chức


16

năng của hệ thống thần kinh thể dịch, bao gồm cả thần kinh chức năng, thần
kinh cao cấp và hệ thống nội tiết của cơ thể [51].
1.2.2.2. Ngoại nhân
Các yếu tố ngoại nhân như phong, hàn, thấp, nhiệt tà nhân lúc tấu lý sơ
hở thâm nhập vào cơ thể, làm cho khí huyết bất túc, doanh vệ tổn thương. Lâu
ngày tà khí thâm nhập sâu và lưu trú ở kinh mạch, gân cơ, khớp dẫn đến bế
trở, gây bệnh [15].
Phong tà là nguyên nhân gây bệnh rất thường gặp và thường phối hợp
với các tà khí khác như hàn, thấp, táo, hoả, gây ra các chứng bệnh trên lâm
sàng. Đặc tính gây bệnh của phong là khởi phát nhanh, triệu chứng rầm rộ,
luôn biến hoá thay đổi. Trong các bệnh cơ khớp, nếu đau không có điểm cố
định mà thường di chuyển, thay đổi sẽ được quy vào chứng “hành tý” do
phong thắng (phong tà đóng vai trò chính).
Hàn tà là âm tà, chủ khí về mùa đông, gây bệnh khi phạm vào cơ biểu
thì gọi là “thương hàn”; còn khi nhập thẳng vào tạng phủ, gọi là “trúng hàn”.
Đặc tính gây bệnh của hàn tà là ngưng trệ, co rút, đau đớn, làm cho khí huyết
vận hành không thông. Trên lâm sàng, các chứng đau có đặc điểm như: đau cố
định, không di chuyển; gặp lạnh đau tăng lên; được chườm nóng thì đỡ, đều
được quy là “thống tý” do hàn thắng.
Thấp tà thường xuất hiện trong môi trường khí hậu ẩm thấp. Thấp tà
gây bệnh từ từ, lâu dài, với các đặc tính như: gây dính nhớt, nặng nề, bài tiết
thấp trọc, làm tổn hại dương khí và cản trở khí cơ. Trên lâm sàng thường xuất
hiện các triệu chứng như: người nặng nề, toàn thân ê ẩm, đau nhức, sáp niệu,
phù thũng, bệnh tình kéo dài, dai dẳng, chữa trị khó khăn, thường quy là
“trước tý”, do thấp thắng


17

Nhiệt tà thường gây bệnh vào mùa hạ. Diễn biến bệnh cấp tập, dồn dập

với các đặc tính như: sốt, viêm nhiệt, tân dịch bị chưng đốt, xuất huyết do
nhiệt bức huyết vong hành. Biểu hiện trên lâm sàng có các triệu chứng: sốt
cao, phiền táo, háo khát, mặt đỏ, lưỡi đỏ, rêu vàng, các bộ phận bị bệnh nóng
đỏ, phát ban do nhiệt, nhị tiện có thể ra máu [51].
1.2.2.3. Bất nội ngoại nhân
Do chế độ ăn uống, sinh hoạt không điều độ gây ảnh hưởng đến công
năng của tỳ vị, làm rối loạn quá trình tiêu hoá, hấp thu. Ăn nhiều thức ăn béo,
ngọt, uống rượu quá nhiều làm cho âm dương thiên lệch, tỳ khí suy, công
năng vận hoá rối loạn, thuỷ thấp nội sinh, đàm trọc tụ đọng, lâu ngày sinh
ung, hoá nhiệt mà gây bệnh.
Khi nghiên cứu về các yếu tố liên quan đến chứng tăng acid uric máu
và bệnh gút, nhiều tác giả đã chứng minh rằng, những người uống nhiều
rượu, béo phì, ăn nhiều thức ăn có hàm lượng purin cao (phủ tạng gia cầm,
gia súc, tôm, cua…), đều có tương quan tỷ lệ thuận với nồng độ acid uric
trong máu [51].
Trong cơ thể khoẻ mạnh, công năng các tạng phủ kiện toàn, thì đàm
ẩm, huyết ứ không xảy ra. Đàm ẩm chỉ sinh ra khi chức năng của lục phủ, ngũ
tạng, đặc biệt là ba tạng: tỳ, can, thận, bị suy giảm. Đàm và ẩm đều có cùng
nguồn gốc từ thuỷ dịch. Đông y cho là: “tích thuỷ thành ẩm, ẩm ngưng thành
đàm”. Chất dịch trong, loãng gọi là ẩm; chất dịch nặng, đục gọi là đàm. Thuỷ
ẩm ứ đọng lâu ngày sẽ kết dính lại thành đàm. Đàm lắng đọng lâu dần thành
trọc. Đàm trọc sẽ làm cho lòng mạch hẹp lại, độ nhớt của máu tăng lên, lưu
tốc huyết dịch bị chậm.
1.2.3. Biện chứng luận trị các thể lâm sàng
Theo YHCT, Thống phong là một chứng có đặc điểm: “Bản hư, tiêu
thực”. “Bản” là công năng các tạng phủ suy giảm, chủ yếu là ba tạng: thận,


18

can, tỳ. “Tiêu” là đàm trọc, huyết ứ. Do vậy nguyên tắc chữa bệnh cần trị căn
nguyên, lúc cấp tính thì chữa triệu chứng, khi mạn tính phải chữa nguyên
nhân [52].
Theo Hồ Âm Kỵ và Đường Tiên Bình - Trung Quốc (2008), Thống
phong được chia thành 5 thể: Thể phong hàn thấp, thể phong thấp nhiệt, thể
đàm trệ huyết ứ, thể tỳ thận dương hư, thể can thận âm hư [53].
1.2.3.1. Thể phong hàn thấp
- Triệu chứng: Đau có tính chất di chuyển (thiên về yếu tố phong gây
bệnh), đau cố định (thiên về yếu tố hàn), đau dữ dội, đau có tính chất nặng nề,
thường nhức mỏi vùng chi dưới (thiên về yếu tố thấp), bì phu tê dại. Chất lưỡi
nhợt, rêu lưỡi trắng nhờn, mạch phù hoãn hoặc nhu hoãn.
- Pháp điều trị: Khu phong, tán hàn, trừ thấp, thông kinh lạc.
- Phương dược: Dùng bài “Quyên tý thang” (Y học tâm ngộ) gia giảm:
Tang chi 40g, Tần giao 12g, Độc hoạt 12g, Khương hoạt 12g, Đương quy
12g, Hải phong đằng 40g, Bắc mộc hương 6g, Quế chi 10g, Xuyên khung
10g, Nhũ hương 6g, Cam thảo 6g.
Nếu là hành tý dùng bài “Phòng phong thang” gia giảm. Nếu là thống
tý dùng bài “Ô đầu thang”, trước tý dùng bài “Ý dĩ nhân thang”. Thuốc được
làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi liệu trình điều trị từ
15 - 30 ngày [53].
1.2.3.2. Thể phong thấp nhiệt
- Triệu chứng: Chi dưới các khớp nhỏ sưng, nóng, đỏ, đau, cự án, sờ
thấy nóng rát, chườm mát dễ chịu. Các khớp co duỗi khó khăn, vận động hạn
chế, đi lại đau nhức. Người bệnh cảm giác nặng nề, phát sốt, phiền táo, bất an.
Miệng khát, không háo khát. Đại tiện thường táo, đôi khi có thể nát. Nước
tiểu vàng. Chất lưỡi đỏ, rêu vàng dày. Mạch hoạt sác.


19

- Pháp điều trị: Sơ phong, thanh nhiệt, trừ thấp. Nếu bệnh nặng thì
pháp điều trị là lương huyết, giải độc, sơ phong, thông lạc.
- Phương dược: “Nhị diệu tán” (Đan khê tâm pháp) hợp “Bạch hổ quế
chi thang” (Kim quỹ yếu lược) gồm: Hoàng bá 12g, Thương truật 15g, Sinh
thạch cao 30g, Tri mẫu 12g, Ngạnh mễ 12g, Quế chi 10g, Cam thảo 6g; gia
giảm thêm Thổ phục linh 15g, Tỳ giải 15g, Trạch lan 12g, Ý dĩ nhân 20g,
Trạch tả 10g, Xa tiền tử 12g có tác dụng tiết trọc, hóa ứ, lợi niệu, tăng thải trừ
AU máu. Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần.
Mỗi liệu trình điều trị từ 15 - 30 ngày [53].
Nếu sưng đau nhiều, gia thêm Hải đông bì 15g, Nhũ hương 6g, Một
dược 6g, có tác dụng trừ thấp, hóa lạc, thông tý, chỉ thống. Nếu nhiệt nhiều,
hao tổn tân dịch gia Sinh địa 15g, Huyền sâm 12g, Mạch môn 15. Nếu thấp
nhiệt kèm tê bì, nên thanh nhiệt, trừ thấp, thông lạc, chỉ thống và dùng
phương “Tứ diệu tán” hợp “Long đởm tả can thang” gia giảm. Nếu chi dưới
đau nhiều, gia thêm Ngưu tất 15g, Độc hoạt 15g, Mộc qua 12g, có tác dụng
thông đạt các khớp chi dưới. Nếu chi trên đau nhiều, gia Khương hoạt 15g,
Khương hoàng 12g, Uy linh tiên 12g, có tác dụng sơ thông kinh lạc chi trên.
1.2.3.3. Thể đàm trệ huyết ứ
- Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, tái phát nhiều lần, khớp sưng phù, phù nề
tại khớp, tê bì, chỗ đau thường cố dịnh, chỗ đau cự án, có thể biến dạng khớp,
khớp bầm tím, không đỏ. Sắc mặt thường xạm đen, bì phu khô, trạch không
nhuận. Người bệnh thường hoa mắt, chóng mặt, ngực bụng đầy trướng, buồn
nôn, ăn kém, tâm phiền. Chất lưỡi bệu, có điểm ứ huyết, rêu trắng hoặc vàng.
Mạch trầm huyền hoặc hoạt sác.
- Pháp điều trị: Hoạt huyết khứ ứ, hóa đàm tiết trọc.


20

- Phương dược: “Phục nguyên hoạt huyết thang” (Y học phát minh)

phối hợp với bài “Nhị trần thang” (Hòa tễ cục phương): Sài hồ 12g, Qua lâu
căn 12g, Đương qui 12g, Hồng hoa 8g, Xuyên sơn giáp 8g, Đại hoàng tẩm
rượu 5g, Đào nhân tẩm rượu 8g, Trần bì 12g, Bán hạ 12g, Phục linh 12g, Cam
thảo 4g. Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi
liệu trình điều trị từ 10 - 15 ngày [54].
Nếu khớp sưng nhiều có thể gia thêm Phòng kỷ 10g, Hoạt thạch 15g,
Xa tiền tử 12g, có tác dụng lợi thủy, hóa thấp, tiêu thũng. Nếu khớp đau lâu
ngày kèm co cứng biến dạng, gia thêm Toàn yết 5g, Ngô công 3g, Ô tiêu xà
10g, có tác dụng khu phong, trừ tà, chỉ thống.
1.2.3.4. Thể tỳ thận dương hư
- Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, tái phát nhiều lần, cơ nhục teo nhẽo,
tay chân lạnh, cứng khớp, biến dạng khớp, vận động khó khăn. Người bệnh
đoản hơi, đoản khí, ăn uống kém, đại tiện lỏng, thường ngũ canh tả, có thể
có phù thũng, cổ trướng. Chất lưỡi nhớt, bệu, có hằn răng; rêu lưỡi trắng
mỏng. Mạch tế nhược.
- Pháp điều trị: Kiện tỳ, bổ thận.
- Phương dược: “Phụ tử lý trung thang” (Thương hàn luận): Phụ tử
chế 10g, Đảng sâm 12g, Bạch truật 12g, Can khương 6g, Cam thảo 4g.
Thuốc được làm thành thang, sắc uống ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi liệu
trình điều trị từ 10 - 15 ngày [53].
1.2.3.5. Thể can thận âm hư
- Triệu chứng: Bệnh lâu ngày, kéo dài, tái phát nhiều lần. Cân cốt, cơ
nhục và các khớp đau, sưng nề. Các khớp vận động khó khăn do cứng khớp,


21

có thể biến dạng khớp, ngày đau nhẹ, đêm đau nặng, có thể teo cơ. Người
bệnh hoa mắt chóng mặt, ù tai, gò má đỏ, đau lưng mỏi gối, thích nghỉ ngơi,
ngại vận động, tay chân không ấm. Có chứng cốt chưng, đạo hãn, tự hãn,

miệng khát không thích uống nước hoặc uống ít. Chất lưỡi đỏ, rêu lưỡi
mỏng. Mạch trầm tế nhược hoặc tế sác.
- Pháp điều trị: Dưỡng âm, bổ can thận.
- Phương dược: “Độc hoạt tang kí sinh” (Thiên kinh phương): Độc
hoạt 12g, Bạch thược 12g, Phòng phong 12g, Phục linh 12g, Quế chi 8g, Tần
giao 10g, Sinh địa 12g, Ngưu tất 16g, Đảng sâm 12g, Đương quy 12g, Tang kí
sinh 16g, Xuyên khung 8g, Đỗ trọng 16g, Cam thảo 6g, Tế tân 6g. Có thể
phối hợp “Tả quy hoàn” gia giảm. Thuốc được làm thành thang, sắc uống
ngày 01 thang chia 2 lần. Mỗi liệu trình điều trị từ 10 - 15 ngày [53].
1.3. MỘT SỐ MÔ HÌNH THỰC NGHIỆM ĐÁNH GIÁ TÁC DỤNG
ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT CỦA MỘT THUỐC
1.3.1. Độc tính cấp và độc tính bán trường diễn
- Độc tính cấp của thuốc là độc tính xảy ra sau khi dùng thuốc một lần
hoặc mấy lần trong ngày.
Nghiên cứu độc tính cấp của thuốc trên động vật thí nghiệm, chủ yếu là
xác định liều chết trung bình (Mean lethal dose) tức là liều làm chết 50% số con
vật thí nghiệm trong những điều kiện nhất định (Lethal dose 50% - LD50) [55].
- Độc tính bán trường diễn được tiến hành nghiên cứu trên đối tượng là
loài gặm nhấm hoặc không gặm nhấm [56], [57]. Thời gian dùng thuốc trên
thực nghiệm gấp 2 hoặc 3 lần thời gian dùng thuốc trên lâm sàng, thời gian
dùng thuốc tối thiểu là 1 tháng. Theo dõi tình trạng chung, thể trọng của động


22

vật nghiên cứu; đánh giá sự thay đổi các chỉ số huyết học, sinh hóa máu; phân
tích mô bệnh học. Đánh giá các chỉ số theo dõi trước khi dùng thuốc, ít nhất 1
lần trong khi dùng thuốc và 1 lần trước khi mổ quan sát đại thể.
1.3.2. Cơ sở lý thuyết của một số mô hình đánh giá tác dụng chống viêm,
giảm đau, hạ acid uric máu trên thực nghiệm

1.3.2.1. Đánh giá tác dụng chống viêm
•

Đánh giá tác dụng chống viêm cấp
Phản ứng viêm cấp diễn ra trong thời gian ngắn với triệu chứng nhanh,

cấp tính. Tác nhân gây viêm đóng vai trò như một kháng nguyên trong hệ
thống miễn dịch, có nhiều loại kháng nguyên như kháng nguyên phụ thuộc
tuyến ức: các protein, amiant; các kháng nguyên không phụ thuộc tuyến ức
như polysaccharid hoặc carrageenin 1%. Những mô hình gây viêm cấp phổ
biến gồm mô hình gây phù bàn chân chuột bằng carrageenin, mô hình gây
viêm màng bụng chuột...
• Đánh giá tác dụng chống viêm trên mô hình gây viêm màng hoạt dịch

khớp gối
Mô hình gây viêm màng hoạt dịch khớp gối bằng tinh thể MSU được
tiến hành theo phương pháp của Faires và McCarty. Trong đó, tinh thể MSU
được sử dụng là nhân tố kích thích các yếu tố gây viêm tại khớp gối [58].
1.3.2.2. Đánh giá tác dụng giảm đau
Các mô hình đánh giá tác dụng giảm đau được phân loại theo mô hình
đánh giá đáp ứng đau ở ngoại biên hoặc đau ở trung ương. Tùy theo thuốc
nghiên cứu có tác dụng giảm đau trung ương hay ngoại biên mà áp dụng mô
hình đánh giá phù hợp.


23

Mô hình mâm nóng hot plate thường được sử dụng để đánh giá tác
dụng giảm đau trung ương của thuốc [59]. Trong khi đó, phương pháp sử
dụng máy đo đau Analgesy-meter (UGO BASILE) được dùng để đánh giá tác

dụng giảm đau ngoại biên [60].
1.3.2.3. Đánh giá tác dụng hạ acid uric máu
Các mô hình gây tăng acid uric máu trên động vật thực nghiệm

•

Để đánh giá tác dụng hạ acid uric máu của thuốc, cần tiến hành nghiên
cứu trên các mô hình động vật đã bị gây tăng acid uric máu. Trong đó,
phương pháp gây tăng acid uric máu trên động vật thực nghiệm bằng các chất
ức chế uricase được sử dụng phổ biến nhất.
Enzym uricase là một loại enzym có trong gan của hầu hết các loài
động vật có vú (trừ các loài linh trưởng), có vai trò chuyển hóa acid uric thành
allatoin, một dạng dễ tan hơn và được đào thải ra ngoài qua thận [61]. Ức chế
uricase là một phương pháp hiệu quả, được dùng phổ biến để gây tăng acid
uric máu trên động vật. Các chất ức chế uricase hay dùng là acid oxonic và
muối kali oxonat.
• Phương pháp nghiên cứu cơ chế tác dụng của thuốc hạ acid uric máu

Những thuốc có tác dụng hạ acid uric máu hiện nay hoạt động dựa theo
hai cơ chế chính: ức chế xanthin oxidase hoặc gây tăng thải trừ acid uric qua
thận. Để xác định cơ chế tác dụng của thuốc, có thể đánh giá khả năng ức chế
xanthin oxidase hoặc khả năng gây thải trừ acid uric qua nước tiểu của thuốc.
-

Đánh giá khả năng ức chế xanthin oxidase
Xanthin oxidase là enzym tham gia vào con đường chuyển hóa purin ở
hai phản ứng oxy hóa hypoxanthin thành xanthin và oxy hóa xanthin thành


24

acid uric. Enzym được phân bố rộng rãi trong một số mô của động vật có vú
đồng thời cũng có ở chim, côn trùng và vi khuẩn.
Đánh giá khả năng ức chế xanthin oxidase của một thuốc bằng cách xác
định khả năng ức chế hoạt độ xanthin oxidase của thuốc trên gan chuột (mô
hình in vivo) hoặc trong ống nghiệm (mô hình in vitro) [62].
-

Nghiên cứu tác dụng thải trừ acid uric in-vivo ở chuột
Nghiên cứu in-vivo có thể được tiến hành trên động vật như chuột, chó

đốm Dalmatian hoặc khỉ Cebus [63]. Mặc dù loài chuột thải trừ acid uric qua
cả gan và thận, nhưng chúng có hệ thống tái hấp thu acid uric ở ống thận
giống như ở người nên thường được lựa chọn để đánh giá tác dụng thải trừ
acid uric của thuốc [64].
Các tác giả thường tiến hành nghiên cứu trên mô hình chuột đã được
gây tăng acid uric và kết hợp nghiên cứu này sau các nghiên cứu đánh giá tác
dụng của thuốc. Trong đó, hầu hết các mô hình gây tăng acid uric máu đều sử
dụng các chất ức chế enzym uricase.
1.4. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU ĐIỀU TRỊ BỆNH GÚT
1.4.1. Một số nghiên cứu điều trị bệnh gút theo Y học hiện đại
1.4.1.1. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Hiện nay các nghiên cứu trên thế giới tập trung chủ yếu vào mục tiêu
hạ acid uric máu và duy trì nồng độ acid uric máu dưới ngưỡng bão hòa của
cơ thể (< 6mg/dL tương đương < 360µmol/L). Các thuốc thế hệ mới đang
được tiến hành thử nghiệm trên lâm sàng gồm: febuxostat; 3,4-dihydroxy-5nitrobenzaldehyde (DHNB)… Bên cạnh đó, dựa theo cơ chế gây viêm gút cấp
tính, các nhà nghiên cứu vẫn đang tiến hành thử nghiệm nhóm thuốc ức chế
IL-1β có tác dụng chống viêm, giảm đau trong cơn gút cấp.

25

Kuemmerle Deschner (2013) tiến hành thử nghiệm lâm sàng giai đoạn
2 theo phương pháp ngẫu nhiên, mù đôi để đánh giá hiệu quả của liều duy
nhất canakinumab cho 44 bệnh nhân (từ 18 - 80 tuổi) vào viện vì cơn gút cấp.
Tác giả nhận thấy canakinumab có hiệu quả trong điều trị cơn gút cấp, giảm
tình trạng viêm và giảm số cơn gút cấp [65].
Rose Soskind (2017) cập nhật điều trị hạ acid uric máu dựa trên khuyến
cáo mới nhất của ACR và EULAR. Febuxostat được chấp thuận sử dụng bởi
Viện chăm sóc sức khỏe toàn diện Quốc gia (NICE) ở những bệnh nhân không
dung nạp allopurinol, hiệu quả điều trị được chứng minh với liều từ 80 tới
120mg/ngày. Febuxostat phù hợp với bệnh nhân suy thận độ 1 - 2 vì thuốc
chuyển hóa chủ yếu ở gan, dược động học và dược lực của thuốc ít thay đổi ở
bệnh nhân suy gan [66]. 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde (DHNB), một dẫn
xuất tự nhiên của aldehyde protocatechuic cũng có tác dụng ức chế xanthin
oxidase. Thuốc ức chế xanthin oxidase theo nhiều hướng do tương tác với trung
tâm molypden của xanthin oxidase và trực tiếp thải trừ các gốc tự do [67].
1.4.1.2. Tình hình nghiên cứu tại Việt Nam
Tại Việt Nam, trong một thập kỷ gần đây, chưa có nghiên cứu về thuốc
mới hoặc phương pháp điều trị gút mới trên lâm sàng. Đa số các nghiên cứu
của YHHĐ thường tập trung đánh giá tình trạng lạm dụng thuốc điều trị gút.
Một số nghiên cứu đánh giá hiểu biết của bệnh nhân về việc chăm sóc và sử
dụng thuốc điều trị gút.
Nguyễn Thu Trang (2007) tiến hành đánh giá hiệu quả điều trị bệnh
gút bằng natribicarbonat trên 54 bệnh nhân nội trú tại Khoa Cơ Xương Khớp
Bệnh viện Bạch Mai. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định mắc bệnh gút theo
tiêu chuẩn của Bennett và Wood, được chia vào 2 nhóm: nhóm 1 (n = 29)