Đánh giá kết quả điều trị bệnh u lympho ác tính không hodgkin tái phát bằng phác đồ ICE tại bệnh viện k

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính không hodgkin (ULAKH) là một nhóm bệnh tăng
sinh ác tính dòng lympho với nhiều thể bệnh khác nhau và đáp ứng điều trị rất
khác nhau. Tương tự bệnh Hodgkin, ULAKH bắt nguồn từ tổ chức lympho và
có thể lan rộng sang các tạng khác, tuy nhiên ULAKH thường khó phát hiện
hơn và thường biểu hiện lan tràn ngoài hạch như xương, ruột, dạ dày, tuyến
giáp....
Theo ghi nhận của tổ chức nghiên cứu ung thư toàn cầu năm
2012, ở Hoa Kỳ, nam giới có tỷ lệ mắc ULAKH chuẩn theo tuổi

là

14,7/100.000 dân, ở nữ tỷ lệ là 10,2/100.000 dân. Bệnh đứng hàng thứ 7
trong các loại ung thư. Ở Tây Âu, nam giới có tỷ lệ mắc là 2,5/100.000 dân, ở
nữ là 2,3/100.000 dân.
Tại Việt Nam bệnh có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi ở nam là 3,4/100.000
dân, ở nữ tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi là 2,4/100.000 dân. Là một bệnh lý trong
số 15 loại ung thư thường gặp.
Về phương diện bệnh học, ULAKH là nhóm bệnh đa dạng phức tạp,
đặc biệt trong phân loại thể mô bệnh học. Hiện nay ở Việt Nam cũng như
nhiều nước khác trên thế giới trong thực hành lâm sàng chủ yếu dựa vào cách
phân loại theo công thức thực hành lâm sàng WF (Working Formulation).
Phân loại này chia ULAKH thành các nhóm: độ ác tính thấp, độ ác tính vừa,
độ ác tính cao và nhóm không xếp loại. Tuy nhiên, hiện nay với sự phát triển
của kỹ thuật y học đặc biệt là kỹ thuật nhuộm hóa mô miễn dịch, đã có rất
nhiều cách phân loại mô bệnh học ULAKH khác nhau. Nhìn chung ULAKH
chia thành 2 nhóm chính: ULAKH thể ác tính thấp (Indolent lymphomas) và
ULAKH thể ác tính cao (Aggressive lymphomas). ULAKH thể ác tính thấp
phần lớn là ULAKH thể nang về mặt hình thái học có tiên lượng khá tốt với

2

thời gian sống thêm trung bình 10 năm, đặc biệt ở giai đoạn sớm của bệnh có
thể được điều trị hiệu quả với phương pháp xạ trị đơn thuần nhưng ở giai
đoạn muộn bệnh thường không có khả năng điều trị khỏi. ULAKH thể tấn
công thường có thời gian tiến triển tự nhiên ngắn, nhưng có rất nhiều trường
hợp được điều trị khỏi bởi các phác đồ hóa chất phối hợp mạnh. Nhìn chung,
tỷ lệ sống sau 5 năm khoảng 50-60% và khoảng 30-40% bệnh nhân ULAKH
thể tấn công được điều trị khỏi. Tỷ lệ tái phát của ULAKH?
Trong nhiều năm qua, phác đồ CHOP đã trở thành phác đồ kinh điển và
là sự lựa chọn đầu tiên để điều trị bệnh nhân ULAKH. Tuy nhiên tỷ lệ tái phát
sau điều trị chiếm 40%. Với những bệnh nhân tái phát sau khi điều trị với
phác đồ CHOP, việc dùng lại phác đồ này là hạn chế do độc tính tích lũy của
Doxorubicin. Vậy sự lựa chọn nào là tốt và phù hợp nhất với những bệnh
nhân này?
Qua nghiên cứu và thực hành điều trị lâm sàng, phác đồ ICE
(Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide) là phác đồ đã được sử dụng để điều trị
bệnh nhân ULAKH tái phát. Đã có các công trình khoa học nghiên cứu và
chứng minh hiệu quả của phác đồ ICE trên thế giới, tuy nhiên ở Việt Nam
chưa có nghiên cứu nào. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết quả
điều trị bệnh u lympho ác tính không hodgkin tái phát bằng phác đồ ICE
tại bệnh viện K” nhằm 2 mục tiêu sau:
1. Nhận xét một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh u lympho
ác tính không hodgkin tái phát tại bệnh viện K từ 2010 đến 2015.
2. Đánh giá kết quả và một số yếu tố liên quan đến kết quả điều trị.

CHƯƠNG 1

3

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. CƠ SỞ MÔ HỌC VÀ TẾ BÀO
Mô Lympho của cơ thể chia làm 3 loại:
+ Mô lympho nguyên thủy ở tủy xương và tuyến ức: có khả năng
sinh ra những lympho bào “trinh” thành thục từ tế bào tiền thân chưa có
chức năng.
+ Các cơ quan lympho thứ phát bao gồm hạch lympho, lách và những
mảng Payer là nơi biệt hóa tiếp của mô lympho. Ở đó các lympho bào B và T
đặc hiệu sản sinh và biệt hóa đáp ứng với kháng nguyên ngoại sinh.
+ “Mô lympho bào thứ 3” gồm mô lympho khác ở cơ thể như da,
đường hô hấp, sinh dục, tiết niệu...bình thường ít lympho bào nhưng khi viêm
thì các kháng nguyên chiêu mộ các lympho bào nhớ ban đầu, các lympho bào
nhớ và các lympho bào tác động bị kích thích trở lại, ở đây xảy ra đáp ứng
cuối cùng có hiệu lực của lympho bào B và lympho bào T.
Hệ thống lympho bào gồm hạch lympho và các cơ quan khác cấu tạo nên tổ
chức miễn dịch và thành phần tạo máu của cơ thể.
1.1.1. Hạch và mô lympho
Hạch Lympho là đơn vị chức năng của mô lympho có hình tròn, hoặc
hình bầu dục có vỏ bọc cấu thành bởi một mô lưới cấu trúc chặt chẽ đường
kính từ vài mm đến 1 cm, nằm ở tổ chức dưới da và cấu tạo thành từng nhóm
như cổ, dọc ống cánh tay, mạc treo ổ bụng, chậu hông... Thường thấy hạch
lympho dọc theo đường đi của các mạch máu lớn ở sau phúc mạc, mạc treo,
trung thất và vùng cổ, có thể có ở các nơi khác như rốn phổi và trong tuyến
nước bọt. Các hạch trong cơ thể được liên kết với nhau qua tổ chức mạch
Lympho là những ống nhỏ, hệ thống này thu thập dịch lympho và dưỡng chấp
từ các tổ chức của cơ thể đặc biệt dịch dưỡng chấp từ ruột qua quá trình tiêu

4

hóa, các tế bào lympho đặc biệt bạch cầu và các tế bào máu khác để đưa trở
về hệ thống tuần hoàn máu của cơ thể qua ống ngực ở trung thất trên trái.
Hạch lympho chia thành 3 vùng:
- Vùng vỏ hạch: gồm nhiều nang lympho: Nang nguyên thủy là những
đám hình tròn tập hợp các lympho bào nhỏ không có nhân chia. Nang thứ
phát xuất hiện sau kích thích kháng nguyên, có trung tâm sáng và vùng ngoại
vị tối. Vùng tâm mầm chứa các lympho dòng B gọi là các tế bào tâm nang,
các đại thực bào và tế bào võng có đuôi, lớp áo vỏ bọc xung quanh nang là
các lympho bào nhỏ dòng B.
- Vùng tủy hạch: có các dây tủy gồm nhiều lympho bào không có tâm
sáng. Cả 2 vùng tủy và vỏ hạch là vùng của lympho bào B.
- Vùng cận vỏ: là vùng nằm giữa vùng vỏ và vùng tủy có nhiều tĩnh
mạch hậu mao quản và cả mô lympho liên nang. Đây là vùng của các lympho
bào T di động.
Các cơ quan khác có tổ chức lympho cũng biến đổi trong u lympho:
- Lách: Là tổ chức tuyến không ống có vai trò sản xuất các tế bào
lympho và các tế bào miễn dịch khác của cơ thể, lách còn là nơi chứa đựng tế
bào máu và là cơ quan lọc máu.
- Tuyến ức: sản xuất các tế bào lympho T non (tức là tế bào T tiền thân),
để sau đó biệt hóa thành các tế bào của hệ thống miễn dịch.
- Tủy xương: là tổ chức bạch huyết nằm trong ống xương.
- Hạnh nhân và hạch adenoid: là tổ chức nằm sau họng và xoang mũi.
1.1.2. Sự biến đổi của các tế bào ở nang lympho
- Nang nguyên thủy, chưa tiếp xúc kháng nguyên, bao gồm các lympho
bào nhỏ B, các đại thực bào và các tế bào lưới có đuôi. Không có nhân chia.
- Nang thứ phát, sau khi kích thích của kháng nguyên, có trung tâm sáng
hoặc tâm mầm chứa các tế bào non nhân có khía hoặc không, các nguyên bào

miễn dịch, các đại thực bào, các tế bào lưới có đuôi, đồng thời các dây tủy có
các tương bào chế các globulin.
- Sự phối hợp thường xuyên giữa các lympho bào và đại thực bào xảy ra
ở nơi tiếp giáp giữa các nang lympho và vùng cận vỏ hạch (vùng hợp tác giữa


5

lympho bào T và lympho bào B). Ở đây các lympho bào T chui qua các tiểu
tĩnh mạch hậu mao quản qua vùng cận vỏ và các xoang tủy để vào đường
bạch huyết ra. Đố là sự tuần hoàn máu – bạch huyết.
1.1.3. Sự biệt hóa và chức năng của dòng tế bào lympho
Lympho bào theo chức năng được chia thành 3 dòng chính là lympho
bào B và lympho bào T đảm nhiệm hai chức năng miễn dịch chính trong cơ
thể: miễn dịch dịch thể và miễn dịch qua trung gian tế bào. Các lympho bào
không B không T chưa rõ rệt về chức năng.
- Dòng lympho bào B: Được sản xuất từ tủy xương có vai trò trong miễn
dịch thể dịch, đời sống ngắn, ít di chuyển, thường cư trú ở vỏ hạch, các nang
lympho của lách, niêm mạc tiêu hóa và hô hấp sau khi được hoạt tác, với sự
kích thích của kháng nguyên và sự hợp tác của tế bào T hỗ trợ, các lympho
bào T tăng sản nhân lên và chuyển dạng thành tương bào chế tiết các Ig (IgG,
IgE, IgA, IgM, IgD)
- Dòng lympho bào T: Được hình thành từ tế bào nguồn qua máu vào
tuyến ức (còn gọi là lympho bào phụ thuộc tuyến ức), nhân lên ở vùng vỏ và
thực hiện giai đoạn biệt hóa đầu tiên. Phần lớn lympho bào T di chuyển vào
vùng tủy tuyến ức và những “vùng T” của mô lympho thứ phát như vùng cận
vỏ hạch lympho, bao lympho quanh tiểu động mạch lách. Tại đây các lympho
bào T tiếp tục được biệt hóa dưới tác dụng của polypeptid hòa tan thuộc tuyến
ức. Các lympho bào T có đời sống dài và di chuyển theo mạch lympho đến
các mô lympho, đảm nhiệm chức năng miễn dịch qua trung gian tế bào.

- Các lympho bào B và T khi bị kích thích bởi các kháng nguyên và các
chất phân bào sẽ chuyển dạng thành các tế bào non kích thước lớn, có khả
năng phân chia tiếp gọi là các nguyên bào miễn dịch.
1.2. DỊCH TỄ HỌC VÀ BỆNH SINH
1.2.1. Dịch tễ học
Thế giới:


6

Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi của ULAKH ở một số nước trên thế giới
Bảng 1.1. Tỷ lệ mắc ULAKH ở một số nước trên thế giới
Mỹ
Châu Âu

Châu Á

Da trắng
Da đen
Đan Mạch
Na Uy
Thụy Sỹ
Anh
Nhật

Nam
13,6
7,4
8,0
8,1

9,3
6,5
6,1

Nữ
8,9
5,0
5,6
6,1
5,9
4,5
3,4

Việt Nam:
Tại bệnh viện K Hà Nội: Trong 10 năm (1979-1988) có 1586 trường hợp
mắc ULAKH trong tổng số 20.881 bệnh nhân đến khám và điều trị, chiếm
7,6% trong các ung thư, xếp hàng thứ 5.
Tại Hà Nội: theo ghi nhận quần thể ung thư Hà Nội, tỷ lệ mắc bệnh
ULAKH trên 100000 dân, giai đoạn 1988-1990 ở nam là 3,8 và nữ là 2,0; giai
đoạn 1991-1992 là 8,3/100.000 dân (nam 6,2 xếp thứ 5, nữ 2,6 xếp thứ 12); giai
đoạn 1996-1999 là 6,3/100.000 dân (nam 6,3 xếp thứ 5, nữ 3,3 xếp thứ 10).
Tại thành phố HCM, ghi nhận quần thể ung thư năm 1997 cho thấy tỷ lệ
mắc chuẩn theo tuổi cho cả hai giới là 1,7/100.000 dân, đứng thứ 11 trong các
loại ung thư thường gặp ở TP HCM.
Từ năm 1980 trở lại đây, tần xuất bệnh tăng nhanh ở nam, độ tuổi trung
niên, liên quan nhiều đến tình trạng nhiễm HIV.
1.2.2. Bệnh sinh
Đa số các trường hợp ULAKH phát sinh không rõ nguyên nhân. Do là
bệnh của hệ thống miễn dịch, các lympho bào bị kích thích tăng sản với sự có
mặt của các kháng nguyên. Bình thường phản ứng có tính chất sinh lý này

được kiểm soát bằng các cơ chế điều hòa. Khi cơ chế điều hòa này bị rối loạn
và các kích thích vẫn tiếp tục tác động lên các lympho bào làm cho các
lympho bào tăng sản không còn được kiểm soát và gây bệnh. Dựa trên các


7

nghiên cứu quan sát dịch tễ học, cũng có nhiều yếu tố được gợi ý đưa ra bao
gồm các tình trạng suy giảm miễn dịch mắc phải hoặc nhiễm khuẩn, các yếu
tố nhiễm khuẩn, các yếu tố vật lý và hóa học... được coi là các nguyên nhân
gây bệnh u lympho.
1.1.1.1. Trạng thái suy giảm miễn dịch.
- Các trạng thái suy giảm miễn dịch do nhiễm khuẩn bao gồm hội chứng
Wiscott-Aldridge, các bệnh lý nhiễm khuẩn nặng, thường có nguy cơ cao bị
nhiễm ULAKH.
- Các trạng thái suy giảm miễn dịch mắc phải như hội chứng suy giảm
miễn dịch sau khi dùng các thuốc ức chế miễn dịch trong ghép tạng làm tăng
nguy cơ mắc ULAKH từ 25 đến 50 lần so với người bình thường. Khoảng 2%
các bệnh nhân ghép thận và 5% các bệnh nhân ghép gan sau đó bị ULAKH.
- Tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao ở các bệnh nhân nhiễm virus HIV (Human
immunodeficency virus), đặc biệt nguy cơ này tăng nhanh khi bắt đầu vào
giai đoạn bệnh AIDS (Acquired immunodeficiency diseases). Bệnh nhân bị
nhiễm HIV trong vòng từ 6 đến 8 năm có nguy cơ nhiễm ULAKH cao gấp
100 lần và với liệu pháp điều trị chống virus làm kéo dài thời gian sống của
bệnh nhân AIDS thì nguy cơ mắc bệnh ULAKH ngày càng cao. Thể giải phẫu
bệnh lý hay gặp nhất ULAKH sau nhiễm HIV theo phân loại WF là loại hỗn
hợp, tế bào nhỏ không khía, nguyên bào miễn dịch và tế bào lớn xuất phát từ
tế bào B. Các ULAKH xảy ra trong giai đoạn bệnh nhân mắc AIDS thường
gặp thể tế bào lớn và liên quan đến EBV (Estein Barr Virus), trong khi các u
phát sinh ở giai đoạn nhiễm HIV nhưng chưa chuyển sang giai đoạn AIDS thì

thường gặp các u dạng Burkitt’s và ít liên quan đến virus EBV.
- Các bệnh rối loạn miễn dịch như viêm tuyến giáp Hashimoto, hội
chứng Sjögren, các bệnh nhiễm khuẩn mạn tính làm thúc đẩy sự phát triển tổ


8

chức lympho niêm mạc MALT (Mucosa-associated lymphoid tissue), sau này
phát triển thành bệnh lympho ác tính.
- Vai trò của các bệnh tự miễn khác như viêm khớp dạng thấp, lupus
ban đỏ hệ thống vẫn chưa rõ ràng, tuy nhiên hầu hết các bệnh nhân này đều
được sử dụng các thuốc ức chế miễn dịch nên cũng có nguy cơ mắc bệnh
lympho ác tính sau này.
1.1.1.2.

Các bệnh nhiễm khuẩn khác ngoài HIV.

- Nhiễm khuẩn Helicobacter pylori (HP) ở dạ dày gây viêm dạ dày mạn
tính và kèm theo sự phát triển tổ chức lympho niêm mạc MALT. Các nghiên
cứu đã chỉ ra sự liên quan mật thiết giữa nhiễm HP và u lympho ác tính thấp
tế bào B của dạ dày. Khi được điều trị bằng kháng sinh chống HP thì các u
này cũng biến mất.
- Epstein – Barr virus là DNA virus thuộc nhóm Herpes, có khả năng gây
chuyển dạng dòng tế bào lympho B thành dòng lymphoblastoid trên nghiên
cứu invitro. Các nghiên cứu cho thấy u lympho Burkitt ở trẻ em Châu Phi liên
quan đến nhiễm EBV. Hàm lượng kháng thể EBV càng cao thì nguy cơ mắc
ULAKH càng cao so với nhóm chứng. 97% ULAKH có tỷ lệ dương tính với
kháng nguyên EBV được đánh dấu.
- Virus HLTV-1(Human T-cell Leukemia/Lymphotrophic virus type 1) là
một dạng Retrovirus typ C ở người, lây lan qua đường quan hệ tình dục, qua

các chế phẩm máu và sữa bị lây nhiễm. Các nghiên cứu cho thấy nhiễm
HLTV-1 là nguyên nhân gây u lympho tế bào T của da (Mycosis fungoid).
- Tỷ lệ mắc ULAKH tăng cao ở một số bệnh nhiễm khuẩn từ bé và vùng
lưu hành nhiều kí sinh trùng sốt rét.
1.1.1.3. Các yếu tố di truyền.


9

- Những rối loạn bất thường các nhiễm sắc thể (NST) thường hay gặp.
Có nhiều giả thuyết cho rằng, u lympho bào B thường đi kèm rối loạn chuyển
đoạn các NST 8-14,8-22 hoặc 8-2...và các rối loạn chuyển đoạn này thường
liên quan đến gen tiền ung thư c-myc.
- Khoảng 60% ULAKH có xuất hiện dấu hiệu lạ trên các đoạn NST 14q +,
khoảng 35% các ULAKH thể nốt tế bào B và T có liên quan đến sự chuyển
đoạn NST 14-18 và 7-14. Ý nghĩa của các sự thay đổi này vẫn chưa được xác
nhận rõ ràng, tuy nhiên một số các nghiên cứu về gen đã dự đoán rằng với
một số yếu tố bất thường về gen-tế bào học có giá trị góp phần trong tiên
lượng.
- Sự biến đổi gen bc12 gặp khoảng 90% các ULAKH thể u lympho nang
hoặc u lympho độ ác tính thấp là yếu tố giải thích tại sao các loại u lympho
này khó có khả năng điều trị khỏi hoàn toàn.
1.1.1.4. Các yếu tố khác.

Dịch tễ học mô tả cũng cho thấy có một số yếu tố khác liên quan đến sự
phát sinh ULAKH như:
- Yếu tố địa lý: Tỷ lệ mắc ULAKH người lớn cao ở vùng Tây Âu, Trung
Mỹ, Nagashaki ở Nhật Bản, Trung Đông. Vùng Châu Phi và Trung Đông gặp
nhiều ở trẻ em.
- Yếu tố phóng xạ: Sau vụ ném bom nguyên tử ở Hiroshima (Nhật Bản)

và vụ nổ nhà máy điện nguyên tử Cherbobyl (Nga) thấy tỷ lệ mắc u lympho
ác tính ca hơn rất nhiều.
- Các tác nhân khác: Các tác nhân hóa học như Dioxin, Benzen,
Diphenylthidantoin, Styrene, các thuốc độc tế bào, thuốc trừ sâu...
- Ngoài ra, những bệnh nhân được điều trị theo phác đồ hóa chất và tia
xạ cũng có thể là yếu tố thuận lợi cho ULAKH xuất hiện. Ở những bệnh nhân
này thường gặp loại tế bào lớn.


10

Tóm lại, nguyên nhân bệnh sinh của ULAKH chưa được xác định rõ
ràng nhưng các nghiên cứu cho thấy các yếu tố nêu trên có liên quan mật thiết
đến sự phát sinh phát triển của ULAKH.
1.3.

PHÂN LOẠI MÔ BỆNH HỌC
Phân loại mô bệnh học của ULAKH phức tạp và là chủ đề bàn cãi trong

nhiều thập kỉ qua. Từ thập ki 60 trở về trước, bệnh chỉ được xếp loại theo các
nhóm chung là sarcom lympho và sarcom liên võng. Cách xếp loại này không
cho thấy được mối liên hệ giữa các thể loại, không bao hàm tiên lượng và có
ý nghĩa với điều trị.
Nhiều xếp loại của u lympho đã được đề nghị và tất cả các phân loại đều
nhằm xếp u thành các nhóm theo nguồn gốc tế bào, hình ảnh mô học và đặc
điểm lâm sàng. Khó khăn chính trong cách xếp loại này là tính phức tạp của
các quần thể tế bào của mô lympho liên võng bình thường. Sự phát triển của
các kỹ thuật di truyền tế bào và hiển vi điện tử đã giúp phân biệt các loại tế
bào khác nhau. Nhưng tác động lớn nhất đến sự hiểu biết của chúng ta là
những tiến bộ về miễn dịch học. Kỹ thuật này không những phân chia được

các lympho thành các typ chức năng mà còn được ứng dụng rộng rãi để phát
hiện các dấu ấn miễn dịch. Hơn nữa những tiến bộ trong điều trị tia xạ và hóa
chất làm tăng thêm tính chất phức tạp của vấn đề này. Việc điều trị có hiệu
quả đã kích thích việc nghiên cứu lịch sử tự nhiên của bệnh. Cho đến nay, có
rất nhiều cách phân loại khác nhau.
1.3.1. Hệ thống xếp loại Rappaport
Phân loại đầu tiên của Rappaport dựa vào hai tiêu chuẩn chính: cấu trúc
và đặc điểm tế bào học của u. Trước hết, dựa vào cấu trúc chia hai nhóm dạng
nang với các tế bào u họp thành những nang rõ ràng, dạng lan tỏa với các tế
bào u xâm nhập toàn bộ mô hạch. Sau đó chia thành các nhóm nhỏ theo các
loại tế bào. Nhìn chung dạng nang có tiên lượng tốt hơn dạng lan tỏa.


11

Phân loại của Rappaport được sử dụng rộng rãi ở Mỹ và nhiều nước khác
vì tính tiện lợi, đơn giản, đáng tin cậy, đặc biệt với sự phân chia thành thể nốt và
thể lan tỏa có giá trị trên lâm sàng, thích hợp trong tiên lượng bệnh. Tuy nhiên
do phân loại ra đời ở thời điểm ít hiểu biết về hệ thống miễn dịch bình thường
của hệ lympho nên vẫn còn nhiều nhược điểm và thiếu sót, cho đến nay phân
loại này chỉa còn được nhắc đến khi so sánh một số typ bệnh học
1.3.2. Hệ thống phân loại Lukes và Collins (1974)
Được sử dụng chủ yếu ở Bắc Mỹ. Lukes và Collins ngiên cứu các u
lympho dựa trên quan sát hình thái tế bào kết hợp với phân tích các dấu ấn
miễn dịch để xác định các thứ nhóm. Các ULAKH được chia thành các loại
phát sinh từ tế bào B và T. Đồng thời thêm vào các loại mô bào và các loại tế
bào không xác định được. Các typ tế bào B phổ biến nhất có nguồn gốc từ
trung tâm mầm được chia thành các typ tế bào nhỏ có khía, tế bào lớn có khía,
tế bào nhỏ không khía và tế bào lớn không khía dựa trên hình ảnh nếp gấp
màng nhân.

1.3.3. Hệ thống phân loại Kiel
Được sử dụng rộng rãi ở Anh và các nước châu Âu. Năm 1970, Lennert,
Stein và Kaiseling bắt đầu áp dụng những hiểu biết mới về tế bào lympho để
nghiên cứu các u lympho, phân biệt thành các nhóm lympho tế bào B và u
lympho tế bào T. Sau một thời gian, phân loại này được hoàn chỉnh và bổ
sung, được gọi là phân loại Kiel.
Phân loại Kiel dựa vào những nguyên tắc cơ bản. Quan trọng nhất là tế
bào học, không dựa vào đặc điểm cấu trúc lan tỏa hoặc nốt. Các loại tế bào
khác nhau của mô lympho được xác định bằng những kỹ thuật thông thường.,
huyết học và hóa tế bào. Các dấu ấn miễn dịch cũng được phát hiện trên
những tế bào đã xác định về hình thái học. Có khả năng nhận thấy trong các u


12

lympho những tế bào tương ứng về hình thái học với những tế bào bình
thường. Về thuật ngữ, chỉ xác định tế bào u thuộc dòng B hoặc T ở các thứ
nhóm. Phân biệt các u lympho thành hai nhóm theo độ ác tính thấp và độ ác
tính cao.
Phân loại Kiel đã được sửa đổi, bổ sung và cũng chia các ULAKH theo
hai dòng tế bào B và tế bào T như phân loại của Lukes và Collins, và được gọi
là phân loại Kiel cập nhật (1998).
1.3.4. Công thức thực hành lâm sàng (WF)
Vì không chứng minh được phân loại nào hơn hẳn các phân loại khác
nên Viện ung thư quốc gia Hoa Kỳ đã tổ chức nghiên cứu hồi cứu 1175
trường hợp ULAKH với kết quả của 6 hệ thống xếp loại chính. Các tác giả
thấy rằng, cả 6 phân loại đều có giá trị dự đoán tiên lượng bệnh đối với phần
lớn các trường hợp và không có một phân loại nào trội hơn và cũng khẳng
định rằng trong các u lympho cùng một typ tế bào học thì u thể nốt có tiên
lượng tốt hơn thể lan tỏa.

Từ kết quả nghiên cứu, Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ năm 1982 đã đưa
ra bảng công thức thực hành (Working Formulation – WF) dành cho các nhà
lâm sàng. Bảng này chia ULAKH thành 3 nhóm có giá trị tiên lượng bệnh
khác nhau: độ ác tính thấp (khoảng 50-60% sống thêm 5 năm); độ ác tính
trung bình (khoảng 30-45% sống thêm 5 năm) và độ ác tính cao (20-30%
sống thêm 5 năm).
Bảng danh mục WF đơn giản, phân loại chỉ dựa vào hình thái học đơn
thuần nên có thể áp dụng rộng rãi tại bất kì cơ sở xét nghiệm giải phẫu bệnh nào.
Tuy nhiên, phân loại WF không cho biết nguồn gốc của u xuất phát từ tế bào B
hay T, không phân loại u theo kiểu hình và kiểu gen miễn dịch và bỏ sót một số
thể bệnh của ULAKH mà hiện nay đã được xác nhận là những thực thể về mặt
lâm sàng như u MALT ở niêm mạc đường tiêu hóa, u lympho dạng áo nang.
Bảng 1.2. Bảng phân loại theo công thức thực hành


13

Độ ác tính thấp
1. Lympho bào nhỏ
2. Dạng nang, ưu thế các tế bào nhỏ nhân khía
3. Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ và to nhân khía
Độ ác tính trung bình
4. Dạng nang, ưu thế tế bào lớn
5. Dạng lan tỏa, tế bào nhỏ nhân khía
6. Dạng lan tỏa, hỗn hợp tế bào to và nhỏ
7. Dạng lan tỏa, tế bào to
Độ ác tính cao
8. Tế bào to, nguyên bào miễn dịch
9. Nguyên bào lympho
10.Tế bào nhỏ, nhân không khía

Tế bào Burkitt hoặc lan tỏa không biệt hóa không phải tế bào Burkitt
Nhóm không xếp loại: ULAKH thể bất thục sản tế bào lớn, thể mycosis
fungoides, thể MALT-oma...
Hiện nay, công thức thực hành vẫn được áp dụng rộng rãi ở Mỹ và các
nước sử dụng tiếng Anh. Việt nam cũng sử dụng WF một các phổ biến do tính
đơn giản của nó. Tuy nhiên, trong thực hành chẩn đoán của các nhà giải phẫu
bệnh ở các nước phát triển, việc thêm vào các xét nghiệm miễn dịch để định
loại chính xác và ghi rõ u thuộc dòng tế bào nào là cần thiết. Đôi khi các tác
giả cũng liên hệ với các phân loại khác để xác định chính xác các thể giải
phẫu bệnh cho phù hợp với các hiểu biết mới.
1.3.5. Hệ thống phân loại REAL
Năm 1994 một nhóm quốc tế nghiên cứu u lympho bao gồm nhiều nhà
khoa học của nhiều nước Âu, Mỹ đã đưa ra một bảng phân loại gọi là phân
loại REAL (Rvised European – American Lymphoma Classification). Phân
loại này dựa trên hình thái học, miễn dịch di truyền tế bào và sinh học phân tử
để xác định các typ u. Họ cho rằng sự thừa nhận các typ sinh học sẽ làm phát
triển chiến lược điều trị bệnh. Bảng này chia các ULAKH thành nhiều loại
theo nguồn gốc của tế bào u dòng B hay dòng T, có đối chiếu với các loại của
bảng công thức thực hành.


14

Từ 1995 nhóm nghiên cứu này đã cùng cộng tác trong phân loại mới
của Tổ chức y tế thế giới (WHO) và cho ra một phân lại REAL cập nhật. Phân
loại này chia bệnh ra thành ba loại dựa trên hình thái học và dòng tế bào: U
lympho bào B, u lympho bào T/tế bào NK và bệnh Hodgkin.
1.3.6. Phân loại tổ chức Y tế thế giới
Phân loại ULAKH của WHO năm 2008

15

Bảng 1.3. Bảng phân loại của WHO năm 2008
Các u tế bào B
- Các u tế bào B tiền thân
+ Bệnh bạch cầu. U lympho nguyên bào lympho B tiền thân
- Các u tế bào B thuần thục (trưởng thành)
+ Bệnh bạch cầu lympho mạn tính/ u lympho tế bào lympho nhỏ
+ Bệnh bạch cầu tiền lympho bào B
+ U lympho tế bào lympho dạng tương bào
+ U tủy tương bào/ u tương bào
+ U lympho tế bào B vùng rìa của lách
+ U lympho tế bào B vùng rìa ngoài hạch của mô lympho niêm mạc
+ U lympho tế bào B vùng rìa của hạch
+ U lympho nang
+ U lympho tế bào áo nang
+ U lympho tế bào B lớn lan tỏa
+ U lympho/bệnh bạch cầu Burkitt
+ U lympho tế bào B với đặc điểm trung gian giữa Lympho lan tỏa loại tế
bào B lớn và Lympho Burkitt
+ U lympho tế bào B với đặc điểm trung gian giữa Lympho lan tỏa loại tế
bào B lớn và Lympho Hodgkin kinh điển
+ Bệnh bạch cầu tế bào tóc
+ Bệnh chuỗi nặng
+ U lympho tế bào B lớn ALK dương tính
+ U lympho nguyên tương bào
+ U lympho tế bào B lớn liên quan với bệnh Castleman
+ U lympho tế bào B lớn trung thất
+ U lympho tràn dịch tiên phát

Các u tế bào T và NK
- Các u tế bào T tiền thân
+ Bệnh bạch cầu/ u lympho nguyên bào lympho T tiền thân
- Các u tế bào T và NK thuần thục (trưởng thành)
+ Bệnh bạch cầu tiền lympho bào T
+ Bệnh bạch cầu lympho bào T lớn có hạt
+ Bệnh bạch cầu tế bào NK tiến triển nhanh (aggressive)
+ Bệnh bạch cầu/ u lympho bào T ở người lớn
+ U lympho tế bào T/NK ngoài hạch, ở mũi
+ U lympho tế bào T ở ruột
+ U lympho tế bào T ở gan, lách
+ U lympho tế bào lớn bất thục sản nguyên phát ở da


16

+ U lympho tế bào T dạng viêm mỡ dưới da
+ U sùi dạng nấm/ hội chứng Serazy
+ Bệnh tăng sinh tế bào T CD30+ nguyên phát ở da
+ Bệnh tăng sinh tế bào T toàn thân EBV + ở trẻ em
+ U lympho tế bào T ngoại vi không đặc hiệu
+ U lympho tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu
+ U lympho tế bào T lớn bất thục sản, ALK +
Phân loại mô bệnh học ULAKH (Rút ra từ phân loại của WHO 2008)
Độ ác ác tính thấp (Indolent NHL)
 ULAKH thể nang
 ULAKH dạng tương bào
 ULAKH vùng rìa
 ULAKH vùng rìa ở lách
 ULAKH bất thục sản tế bào lớn nguyên phát ở da

Độ ác tính cao (Aggressive NHL)
 ULAKH thể lan toả tế bào B lớn (Diffuse large B- cell lymphoma)
 ULAKH loại tế bào NK / T ngoài hạch
 ULAKH dạng u hạt
 ULAKH tế bào T nguyên bào miễn dịch mạch máu
 ULAKH tế bào T ngoại vi
 ULAKH tế bào T típ ruột
 ULAKH lan toả tế bào nhỏ không khía (Burkitts lymphoma)
 ULAKH loại nguyên bào lymphô
 ULAKH loại tế bào T người lớn
 ULAKH tế bào mantle
 ULAKH loại mô bào thực sự
 ULAKH thể tràn dịch nguyên phát
 Rối loạn tăng sinh dòng lympho sau ghép tuỷ
1.4.

CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ GIAI ĐOẠN

1.4.1. Triệu chứng lâm sàng
- Dấu hiệu lâm sàng của bệnh phụ thuộc vào vị trí xuất phát và mức độ
lan tràn của bệnh tại thời điểm chẩn đoán. Thông thường bệnh biểu hiện với
triệu chứng hạch lớn và không đau, chủ yếu ở ngoại biên, một số biểu hiện
hạch trung thất, ổ bụng, hoặc ở gan, lách do tế bào u xâm nhiễm thể cục hoặc
thể lan tỏa vào gan, lách. Biểu hiện ngoài hạch có thể thấy ở 10.20% các bệnh


17

nhân, các cơ quan thưởng gặp là: đường tiêu hóa, hốc mắt, da, xương, tuyến
giáp….

- Khoảng 10% các trường hợp các bệnh nhân có các biểu hiện của hội
chứng”B” gồm một trong các triệu chứng sau:
+ Sốt trên 380C không rõ nguyên nhân, từng đợt hay về đêm trong vài
ngày tùy theo đợt tiến triển của bệnh.
+ Ra mồ hôi trộm về đêm.
+ Sẩn ngứa ngoài da.
Giai đoạn tiến triển lan tràn có thể gặp các biểu hiện:
+ Chèn ép do u phát triển xâm lấn các tổ chức xung quanh như chèn ép
đường hô hấp, tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, tắc ruột do u
xâm lấn hoặc chèn ép làm chit hẹp lòng ruột, lồi mắt do u chèn từ trong hốc
mắt, các biểu hiện như tê bì, kém vận động do u chèn ép tủy xương….
+ U xâm nhiễm xương gây đau xương: xâm nhiễm tủy xương gây biểu
hiện suy tủy xương như giảm 3 dòng máu bạch cầu, hồng cầu, tiểu cầu, nếu tế
bào u vào máu sẽ biểu hiện như bệnh bạch cầu.
1.4.2. Phương pháp chẩn đoán cận lâm sàng
Tế bào học
Tế bào học giúp định hướng chẩn đoán trong nhiều trường hợp, tuy nhiên
không cho phép chẩn đoán chính xác các thể mô bệnh học của ULAKH.
Sinh thiết chẩn đoán mô bệnh học
Là xét nghiệm cơ bản ban đầu giúp chẩn đoán ULAKH với các hạch
nghi ngờ trên tế bào học. Ngoài ra sinh thiết giúp xác định lại một số trường
hợp chuyển dạng bệnh lý hoặc tái phát. Theo Papa và cộng sự, tiến hành sinh
thiết trên 106 bệnh nhân trong đó 51 bệnh nhân (48%) được chẩn đoán
ULAKH độ ác tính thấp, 21(20%) bệnh nhân được chẩn đoán ULAKH độ ác
tính cao, 16 bệnh nhân với chẩn đoán bệnh Hodgkin (15%) và 15 bệnh nhân
(14%) không xác định được chẩn doán. Trong đó 92 bệnh nhân (86,8%) có
biểu hiện bệnh lý dưới hoành và 14 bệnh nhân (33,2%) biểu hiện bệnh lý trên
hoành. Sinh thiết hạch giúp hướng điều trị 88/106 (83%) trường hợp, sinh

18

thiết lần 2 tại thời điểm nghi ngờ tái phát 33/80 bệnh nhân có sự thay đổi mô
bệnh học dẫn đến thay đổi phác đồ điều trị ở 31 bệnh nhân.
Sinh thiết tủy xương
Giúp đánh giá tình trạng xâm lấn tủy xương và có vai trò quan trọng
trong xác định giai đoạn bệnh. Nhiều nhóm nghiên cứu gợi ý việc sử dụng
sinh thiết tủy hai bên để đánh giá giai đoạn và đáp ứng điều trị. Khoảng 1020% sinh thiết tủy nhiều mảnh cho kết quả dương tính, tuy nhiên nhiều trường
hợp sinh thiết tủy ban đầu âm tính sau đó được chẩn đoán dương tính. Theo
Coller và cộng sự, trong số 52 bệnh nhân được sinh thiết tủy 2 bên, chỉ có 5
trường hợp sinh thiết dương tính 1 bên và âm tính bên còn lại. Ngoài ra để đạt
được kết quả chính xác, mảnh bệnh phẩm sinh thiết tủy phải đạt độ dài trên 2
cm.
Kết quả sinh thiết tủy bao gồm:
- Dương tính: Xác định có sự xâm nhiễm tế bào ung thư về mặt tế bào và
cấu trúc học.
- Âm tính: Không có sự xâm nhiễm tế bào ung thư hoặc chỉ có một vài tế
bào lympho ranh giới rõ.
- Không xác định: Thay đỏi kích thước hoặc số lượng tế bào nhưng
không có bất thường về cấu trúc hoặc tế bào.
Các xét nghiệm khác
Các xét nghiệm giúp chẩn đoán và đánh giá bilan trước điều trị bao gồm:
xét nghiệm máu, tủy đồ, chụp xquang thường quy, siêu âm ổ bụng, chụp cắt
lớp vi tính, chụp cộng hưởng từ với trường hợp cần thiết. Chất chỉ điểm khối
u β2-microglobulin, một số chất mới như BCL-2. P53., MDR...Định lượng
men LDH huyết thanh có giá trị tiên lượng bệnh, theo dõi kết quả điều trị,
phát hiện tái phát sớm.
1.4.3. Chẩn đoán giai đoạn
- Trong ULAKH giai đoạn bệnh ít có ý nghĩa hơn so với bệnh Hodgkin.
Tuy nhiên, trong cùng một thể giải phẫu bệnh thì giai đoạn bệnh có vai trò

19

quan trọng trong xác lập kế hoạch điều trị, đánh giá tiên lượng bệnh và so
sánh các biện pháp điều trị.
- Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor

Bảng 1.4. Các giai đoạn lâm sàng theo Ann Arbor
Giai đoạn
I

Mức độ lan tràn của bệnh
Tỏn thương ở 1 vùng hạch (I) hay của 1 vùng hay 1 vị trí

II

duy nhất ngoài hạch (IE)
Tổn thương ở 2 hay nhiều vùng hạch chỉ ở cùng một bên cơ
hoành (II) hay kèm theo tổn thương một tạng, một mô ngoài

III

hạch kế cận (IIE)
Tổn thương có thể ở các vùng hạch ở 2 bên cơ hoành (III)
và có thể tổn thương ở lách (IIIS), và hoặc tổn thương giới

IV

hạn ở 1 tạng hoặc một vùng kế cận ngoài hạch (IIIES)

Tổn thương có nhiều ổ rải rác trên một hoặc nhiều tạng hay
mô ngoài

Đối với tất cả các giai đoạn:
A: Không có triệu chứng
B: Có hội chứng B.
Một số yếu tố khác không được xếp loại trong hệ thống phân loại Ann
Abort nhưng đóng vai trò quan trọng trong phân loại và đánh giá tiên lượng
ULAKH. Theo bảng tiên lương quốc tế cho ULAKH gồm 5 yếu tố, giúp đánh
giá tiên lượng bệnh cho cả những trường hợp đã đạt được tỷ lệ lui bệnh hoàn
toàn sau điều trị ban đầu:
+ Tuổi bệnh nhân: trên và dưới 60 tuổi.
+ Thể trạng đánh giá theo OMS: 0-1 và 3-4.
+ Nồng độ LDH huyết thanh: bình thường và tăng.
+ Giai đoạn bệnh theo Ann-Abort: I-II và III-IV
+ Số lượng vị trí tổn thương ngoài hạch: 0-1 và 2-4.
Ở những bệnh nhân có trên 2 yếu tố tiên lượng xấu, tỷ lệ sống thêm sau
5 năm và thời gian sống thêm không bệnh giảm 50%.


20

Bảng 1.5. Liên quan giữa thời gian sống thêm và các yếu tố tiên lượng.
Điểm IPI
Thấp
Thấp trung bình
Cao trung bình
Cao

Yếu tố

nguy cơ
0-1
2
3
4

Tỷ lệ đáp
ứng hoàn
toàn
87%
67%
55%
44%

Tỷ lệ sống
thêm không
bệnh
70%
50%
49%
40%

Tỷ lệ sống
thêm toàn bộ
73%
51%
43%
26%

*IPI: Bảng tiên lượng quốc tế (International Prognostic Index)

Một số nghiên cứu còn đưa ra các yếu tố nguy cơ cao thất bại sau điều trị
như: vị trí tổn thương, tình trạng xâm lấn tủy, tình trạng xâm nhiễm thần kinh
trung ương, gan, lách, phổi…giúp đánh giá những bệnh nhân cần được xem
xét áp dụng các biện pháp điều trị mới như điều trị kháng thể đơn dòng
(Rituximab anti CD20), và các xét nghiệm gen và sinh học phân tử giúp phân
loại bệnh nhân với các biện pháp điều trị đích đặc hiệu nhằm kéo dài thời gian
sống thêm cho bệnh nhân sau biện pháp điều trị chuẩn mực ban đầu.
1.5.

ĐIỀU TRỊ

1.5.1. Nguyên tắc điều trị
Hai nguyên tắc chung trong xác định chiến lược điều trị ULAKH là
thể giải phẫu bệnh lý và giai đoạn bệnh. Trong đó thể giải phẫu bệnh đóng
vai trò quan trọng. Các kỹ thuật mới như miễn dịch học, sinh hóa, phân tích
gen tế bào, có giá trị phân biệt chi tiết hơn, đồng nhất hơn các dưới nhóm
nhưng vẫn chưa trở thành các nghiên cứu đầy đủ và có ý nghĩa hướng dẫn
cho điều trị.
Điều trị ULAKH cần phối hợp nhiều biện pháp để đạt được hiệu quả
điều trị tối ưu nhất. Với các biện pháp điều trị chuẩn mực hiện nay, phần lớn
các ULAKH được điều trị, và những nghiên cứu mới về kháng thể đơn dòng
đã chứng mình có hiệu quả rõ rệt cải thiện về thời gian sống thêm, sống thêm
không tiến triển.


21

1.5.2. Các phương pháp điều trị
Hiện tại có 5 phương pháp điều trị được lựa chọn sử dụng
- Phẫu thuật

- Xạ trị
- Hóa chất
- Điều trị sinh học, kháng thể đơn dòng.
- Ghép tế bào gốc.
Phẫu thuật
Phẫu thuật trong ULAKH đóng vai trò ít quan trọng và thường không
phải là biện pháp được lựa chọn để điều trị ULAKH. Với một số u lympho
xuất phát từ cơ quan ngoài hạch lympho như tuyến giáp, dạ dày… phẫu thuật
được áp dụng nhằm loại bỏ khối u nguyên phát nhưng không giúp ngăn chặn
u tái phát. Ngoài ra, phẫu thuật để lại một só biến chứng như tắc ruột sau phẫu
thuật ổ bụng, tổn thương thần kinh và các di chứng về thẩm mỹ.
Phẫu thuật mở ổ bụng đánh giá giai đoạn và phẫu thuật cắt lách điều trị
ngày nay ít được sử dụng do sự phát triển của các biện pháp chẩn đoán hình
ảnh như chụp cộng hưởng từ, kỹ thuật nội soi ổ bụng…
Phẫu thuật điều trị biến chứng do hóa chất, tia xạ hoặc bản thân bệnh gây
nên như: thủng ruột, tắc ruột, xuất huyết tiêu hóa…
Xạ trị
Vai trò của xạ trị trong ULAKH phụ thuộc vào thể giải phẫu bệnh lý, giai
đoạn bệnh cũng như tình trạng toàn thân. Với các tiến bộ trong lĩnh vực điều
trị hóa chất và sinh học phân tử, một số chỉ định xạ trị trong ULAKH đã thay
đổi hoặc không còn được áp dụng. Xạ trị được sử dụng điều trị triệt căn với
trường hợp u lympho độ ác tính thấp và giai đoạn sớm hoặc trong một số
trường hợp xạ trị ở các vị trí đặc biệt như u lympho ở mắt…
Liều xạ thay đổi từ 25-50 Gy tùy thuộc mục đích điều trị (triệt căn hay
triệu chứng), thể trạng bệnh nhân, thể giải phẫu bệnh lý.
Trường chiếu xạ được quy định như sau:
- U và hạch trên cơ hoành: áp dụng trường chiếu Mantelet đầy đủ hoặc
Mantelet thu bớt một phần trung thất. giới hạn trên là xương hàm dưới, giới

22

hạn dưới là đốt sống D12-L1, che chì bảo vệ thanh quản, xương cánh tay,
phổi. Trường chiếu bao gồm hệ hạch cổ, hạch nách, trung thất.
- U và hạch dưới cơ hoành: tia xạ toàn ổ bụng, khung chậu và hạch bẹn
có che chì bảo vệ thận và gan.
- Đối với các tia xạ bổ sung sau điều trị hóa chất: tia diện u, hạch lớn ban
đầu hoặc trên diện hạch còn sót lại.
- Trong một số trường hợp đặc biệt phụ thuộc vào vị trí u, đặc điểm bệnh
lý và nguy cơ thất bại sau điều trị, xạ trị có thể bao gồm các vị trí ở một số
vùng khác nhau như vòng hạch Waldayer đối với các u vùng vòm họng, họng
miệng, hạch cạnh thực quản hoặc hạch mạc treo.
Một số phương pháp xạ trị đặc biệt:
- Xạ toàn bộ hạch: được sử dụng cho một số trường hợp bệnh lý lan rộng
và giai đoạn muộn, thường không được sử dụng cho các u giai đoạn sớm tiến
triển chậm.
- Xạ toàn bộ cơ thể: thường là phương pháp chuẩn bị cho các bệnh nhân
có kế hoạch điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghép tế bào gốc. Xạ trị giúp tạo
khoảng trống trong tủy xương giúp tế bào cấy ghép phát triển, giảm nguy cơ
thải loại tổ chức ghép và giúp tiêu diệt tế bào ung thư còn sót lại.
- Xạ trị ở bệnh nhân trẻ em: do xạ trị ở trẻ em có thể để lại một số biến
chứng lâu dài (ảnh hưởng sự phát triển tủy xương và tổ chức cơ xương…),
các nhà xạ trị thường tránh tia cho các bệnh nhân trẻ em bị u lympho hoặc xạ
trị với liều thấp nhất có thể.
Tác dụng phụ của xạ trị: do xạ trị là biện pháp dùng nguồn xạ năng
lượng cao nhằm ngăn cản sự phân chia tế bào và hình thành AND, các tế bào
ung thư do có tốc độ phát triển nhanh hơn các tế bào bình thường trong cơ
thể nên nhạy cảm hơn với tia xạ, tuy nhiên các tế bào lành cũng bị ảnh hưởng
và gây nên các triệu chứng thứ phát do tia xạ như:
- Viêm phổi sau xạ trị với biểu hiện lâm sàng ho khan, sốt nhẹ và khó

thở ra.
- Viêm màng tim.
- Rối loạn tuyến giáp: suy giáp trạng sau xạ trị.


23

- Hội chứng viêm tủy Lhernette có thể gây tình trạng shock điện, cứng
gáy và giảm cảm giác mặt sau chi dưới.
- Ung thư thứ phát sau nhiều năm điều trị đặc biệt là Leucemie cấp.
- Với các tổ chức cơ thể có tế bào phân chia nhanh như niêm mạc ống
tiêu hóa, tóc, da…rất bị ảnh hưởng bởi tia xạ gây các triệu chứng khô họng
miệng, nôn, buồn nôn, ỉa chảy, viêm phúc mạc, tắc ruột, khối u ổ bụng, viêm
da, suy tủy…
Hóa chất:
ULAKH thường biểu hiện lan rộng ngay tại thời điểm chẩn đoán, thậm
chí có nhiều trường hợp bệnh tiến triển ngay trong hoặc sau khi điều trị tia xạ,
do đó chỉ định điều trị hóa chất được sử dụng cho hầu hết các trường hợp
bệnh nhân. Việc lựa chọn phác đồ điều trị tùy theo các yếu tố: tuổi, tình trạng
chung, thể giải phẫu bệnh lý, giai đoạn bệnh…
Với một số u ngay từ đầu đã có tình trạng kháng với điều trị đơn hóa
chất đặc biệt khi kích thước u lớn. Việc tìm ra hóa chất thuộc nhóm chống
chuyển hóa như Fludarabin phosphate, Cladribine, … rất có hiệu quả trong
điều trị đơn chất và không có biểu hiện kháng chéo với các hóa chất khác.
Phác đồ điều trị thay đổi từ đơn hóa chất (Chlorambucil, Vincristine,
Mechlorethamin) tới các phác đồ đa hóa chất mạnh. Các phác đồ đa hóa trị
đang được sử dụng hiện nay: CHOP, R-CHOP, MINE, ICE, R-ICE, ESHAP,
DHAP…trong đó, thường phác đồ có Adriamycine cho kết quả điều trị tốt
nhất. Ngoài ra việc kết hợp điều trị hóa chất liều cao kết hợp ghép tủy hoặc
ghép tế bào gốc cho kết quả điều trị lâu dài hơn.

Tác dụng phụ điều trị hóa chất:
- Rụng tóc tạm thời
- Đau họng miệng
- Rối loạn tiêu hóa: nôn, buồn nôn, ỉa chảy…
- Suy tủy gây giảm bạch cầu, tiểu cầu, thiếu máu…
- Hội chứng phân hủy tế bào u đối với một số khối u kích thước lớn, sau
đợt điều trị hóa chất một số lượng lớn các tế bào bị phân hủy chuyển hóa và
giải phóng các ion vào hệ thống tuần hoàn gây tổn thương gan, thận, tim và tổ


24

chức thần kinh trung ương. Hội chứng này có thể được dự phòng bằng biện
pháp tăng truyền dịch NaHCO3, thuốc giảm aicd uric máu như
Hallopurinol…
- Hóa chất Cyclophosphamide liều cao kết hợp xạ trị vùng chậu hông
gây nguy cơ vô sinh và gây một số ung thư thứ phát sau nhiều năm như ung
thư phổi, não, thận, bang quang, ung thư hắc tố và leucemie cấp không phải
dòng lympho.
Điều trị sinh học
Một trong các thuốc được sử dụng trong điều trị ULAKH là Interferon
(INF) là một loại protein được giải phóng khi tế bào bị nhiễm virus, đồng thời
cũng giúp cơ thể kháng lại sự phát triển tế bào u và kích thích khả năng miến
dịch của cơ thể. Trong đó, INFα – một dưới nhóm của INF thường được sử
dụng trong ULAKH đã được chứng minh có tác dụng làm giảm số lượng tế
bào u đậc biệt với các u lympho thể nang, u lympho tế bào T độ ác tính thấp,
u lympho thể tế bào tóc, tuy nhiên INFα không có hiệu quả trong điều trị
ULAKH độ ác tính trung bình và độ ác tính cao. Liều điều trị khởi đầu là
3MUI/ ngày tiêm dưới da hoặc trong cơ hoặc tiêm vein, tăng dần liều theo
hiệu quả điều trị. Điều trị INFα có nhiều tác dụng phụ như hội chứng cúm,

đau mỏi cơ xương, sốt, đau đầu, mệt mỏi, nôn, buồn nôn… các triệu chứng
thường kéo dài 1-2 tuần và giảm khi điều trị bằng Acetaminophene…
Điều trị kháng thể đơn dòng đã được nghiên cứu và bước đầu được áp
dụng trong thực hành lâm sàng. Đây là biện pháp điều trị trúng đích, giúp
phát hiện và tiêu diệt tế bào ung thư dựa vào các recepter bề mặt của tế bào
ung thư. Thuốc đang được dùng hiện nay là Rituximab, giúp phát hiện kháng
nguyên CD20 trong các u lympho thể nang, u lympho tái phát hoặc không đáp
ứng điều trị hóa chất.
1.5.3. Áp dụng điều trị cụ thể với một số thể bệnh thường gặp
1.1.1.5. U lympho thể nang (follicular lymphoma)


25

U lympho thể nang chiếm 20% các ULAKH và 70% các u lympho độ ác
tính thấp. Phần lớn bệnh nhân ở độ tuổi >50 và thường ở giai đoạn lan tràn tại
thời điểm chẩn đoán. Thường gặp tổn thương tại hạch và kèm theo tổn thương
lách và tủy xương. Sự sắp xếp lại gen BC12 gặp ở 90% các trường hợp bệnh
nhân và đây là lý do không thể loại bỏ hoàn toàn u lympho.
Mặc dù ở giai đoạn lan tràn, thời gian sống thêm của bệnh từ 8-12 năm,
tuy nhiên với các biện pháp điều trị thông thường hiện nay, bệnh không được
điều trị khỏi hoàn toàn và tỷ lệ tái phát hằng định theo thời gian ngay cả với
các bệnh nhân đạt tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn. Các bệnh nhân dù ở giai đoạn tiến
triển nhưng không có biểu hiện triệu chứng, việc điều trị có thể được trì hoãn
cho đến khi có biểu hiện triệu chứng với sự theo dõi sát.
Hiện nay, đối với u lympho ác tính thấp, có 5 yếu tố tiên lượng được xác
định gồm:
- Tuổi: trên và dưới 60
- LDH huyết thanh: bình thường và tăng
- Giai đoạn bệnh: 1-2 và 3-4

- Hemoglobin huyết thanh: trên và dưới 120g/l
- Số lượng tổn thương tại hạch: trên và dưới 4 hạch
Những bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy cơ đạt tỷ lệ sống thêm 10 năm là
85%, trong khi bệnh nhân có 3-4 yếu tố nguy cơ chỉ có 40% sống thêm 10 năm.
Các biện pháp điều trị được lựa chọn là theo dõi, hóa chất nhóm alkyl
hóa đường uống, đa hóa chất, INF và kháng thể đơn dòng. Ghép tủy tự thân
hoặc ngoại lai, ghép tế bào gốc đang được nghiên cứu áp dụng cho các bệnh
nhân tái phát hoặc không đáp ứng với hóa chất.
1.1.1.6. U lympho tương bào (lymphoblasmacytic lymphoma)

U lympho lympho tương bào thường kết hợp với tăng nồng độ IgM đơn
dòng huyết thanh, phần lớn bệnh nhân có biểu hiện xâm lấn tủy xương, hạch