PHÂN TÍCH đặc điểm bộ NHIỄM sắc THỂ của các cặp vợ CHỒNG vô SINH

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
.........***........

BỘ Y TẾ

NGUYỄN THỊ HUYỀN TRANG

PHÂN TÍCH ĐẶC ĐIỂM BỘ NHIỄM SẮC THỂ
CỦA CÁC CẶP VỢ CHỒNG VÔ SINH
Ngành đào tạo

: Y sinh học di truyền

Mã đào tạo

:

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP CỬ NHÂN Y KHOA
2016-2020

Người hướng dẫn khoa học:
PGS. TS. Hoàng Thị Ngọc Lan

HÀ NỘI - 2020


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
NST
WHO
DNA

Inv
qh+
qhph+
phps+
pstk+
cenh+
rob
t
IVF
ICSI
MicroTESE

Nhiễm sắc thể
World Health Organization
(Tổ chức y tế thế giới)
Deoxyribonucleic acid
Inversion
(Đảo đoạn quanh tâm)
Tăng kích thước vùng dị nhiễm sắc ở nhánh dài nhiễm sắc thể
Giảm kích thước vùng dị nhiễm sắc ở nhánh dài nhiễm sắc thể
Tăng kích thước vùng dị nhiễm sắc ở nhánh ngắn nhiễm sắc thể
Giảm kích thước vùng dị nhiễm sắc ở nhánh ngắn nhiễm sắc thể
Tăng chiều dài vùng vệ tinh
Tăng chiều dài vùng cuống
Tăng chiều dài vùng tâm động
Robertsonian translocation
Chuyển đoạn hòa hợp tâm)
Balanced translocation
(Chuyển đoạn tương hỗ)
In vitro fertilization

(Thụ tinh trong ống nghiệm)
Intra-cytoplasmic Sperm Injection
(Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn)
microscopic testicular extraction of sperm
(Vi phẫu tìm tinh trùng trong mô tinh hoàn)

MỤC LỤC



DANH MỤC BẢNG

DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC HÌNH



7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Vô sinh là một vấn đề sức khỏe phổ biến và ảnh hưởng nhiều đến chất
lượng cuộc sống của các cặp vợ chồng. Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), vô
sinh ảnh hưởng đến 5% – 8% các cặp vợ chồng ở các nước đang phát triển và
tỷ lệ này có thể lên đến 10% - 20% ở các nước phát triển [1], [2]. Cùng với sự
phát triển nhanh chóng của nền kinh tế, xã hội thì tỷ lệ vô sinh trên thế giới
cũng đang có xu hướng tăng lên. Theo nghiên cứu của Mascarenhas năm
2012, vô sinh ảnh hưởng đến 48,5 triệu cặp vợ chồng trên toàn thế giới, còn
theo số liệu được công bố của viện sức khỏe quốc gia Anh thì vô sinh ảnh

hưởng đến 1 trong 7 cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ sống tại Anh [3], [4].
Vô sinh có thể là nguyên nhân dẫn đến đổ vỡ trong hôn nhân [5], [6], gây tốn
kém chi phí để điều trị [7] và trong một số hoàn cảnh có thể dẫn đến sự kì thị
và xa lánh của xã hội [8]. Chính vì những lí do trên vô sinh được xem là vấn
đề quan trọng hàng đầu trong chăm sóc sức khỏe sinh sản trên toàn thế giới.
Vô sinh có thể do nguyên nhân từ vợ hoặc chồng hoặc xuất phát từ cả vợ
và chồng. Theo nghiên cứu của Osama và cộng sự về nguyên nhân vô sinh ở
800 cặp vợ chồng cho thấy: 35,5% nguyên nhân vô sinh xuất phát từ chồng,
42,8% nguyên nhân vô sinh do vợ, 18,4% do cả vợ và chồng và 3,4% không
xác định được nguyên nhân gây vô sinh [9]. Các nguyên nhân gây vô sinh ở
cả 2 giới có thể gồm cả các nguyên nhân di truyền và các nguyên nhân không
di truyền. Trong những năm gần đây các nhà khoa học cũng đang cố gắng làm
rõ các nguyên nhân gây vô sinh ở cả 2 giới đặc biệt là các nguyên nhân liên
quan đến di truyền.
Các nguyên nhân gây vô sinh liên quan đến di truyền đặc biệt là các bất
thường liên quan đến nhiễm sắc thể (NST) là một trong số các nguyên nhân
vô sinh thường gặp ở các cặp vợ chồng [10]. Các dạng NST thường gặp nhất


8

ở các cặp vợ chồng vô sinh bao gồm: Đa hình của nhiễm sắc thể (đa hình của
NST có thể gặp ở 1,3% - 15% các cặp vợ chồng vô sinh tùy theo từng nghiên
cứu) [11], các bất thường về số lượng NST, về cấu trúc NST như chuyển đoạn
tương hỗ, đảo đoạn, nhân đoạn, ngoài ra còn có dạng khảm của NST giới...
Chuyển đoạn tương hỗ là một trong số các dạng bất thường NST thường gặp
nhất ở người. Trong trạng thái này, người mang NST có kiểu hình bình thường
nhưng có nguy cơ cao sinh con có bất thường về NST [12]. Những người mang
NST chuyển đoạn hòa hợp tâm cũng có nguy cơ cao bị sẩy thai hoặc sinh con
mang các dị tật bẩm sinh và chậm phát triển trí tuệ do mất NST. Các bất thường

NST và đột biến gen có thể là nguyên nhân của vô sinh, vì vậy nghiên cứu gen
và bộ NST đóng một vai trò quan trọng trong nghiên cứu vô sinh.
Xuất phát từ những lí do trên, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài
“Phân tích đặc điểm bộ nhiễm sắc thể của các cặp vợ chồng vô sinh” với
hai mục tiêu:
1.

Mô tả một số dạng bất thường NST thường gặp ở các cặp vợ chồng
vô sinh.

2.

Mô tả một số dạng đa hình NST thường gặp ở các cặp vợ chồng vô sinh.


9

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Vô sinh
1.1.1. Khái niệm vô sinh
Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), một cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh
sản, có sức khỏe bình thường, sau 12 tháng chung sống, quan hệ tình dục đều
đặn mà không sử dụng bất kỳ một biện pháp tránh thai nào mà không có thai
được gọi là vô sinh [13].
Vô sinh được chia thành 2 nhóm: Vô sinh nguyên phát (vô sinh I) và vô
sinh thứ phát (vô sinh II):
- Vô sinh nguyên phát được xác định khi người phụ nữ chưa từng có thai
lần nào [13].
- Vô sinh thứ phát được xác định khi người phụ nữ đã từng có thai trước

đây kể cả sẩy thai nhưng hiện tại không thể có thai được nữa [13].
1.1.2. Dịch tễ học vô sinh trên thế giới và Việt Nam
Vô sinh là một bệnh lý chiếm tỷ lệ cao trên toàn thế giới. Theo một
nghiên cứu tổng quan có hệ thống lấy dữ liệu từ 277 nghiên cứu về tỷ lệ vô
sinh của 190 quốc gia trên toàn thế giới trong giai đoạn từ năm 1990 đến 2010
cho thấy: Trong năm 1990, tỷ lệ vô sinh nguyên phát trung bình của phụ nữ
trong độ tuổi sinh đẻ (20 – 44 tuổi) trên toàn thế giới là 2% (thay đổi từ 1,9%
đến 2,2% tùy vùng) còn tỷ lệ vô sinh thứ phát trung bình là 10,2% (thay đổi từ
9,3% đến 11% tùy vùng). Đến năm 2010, tỷ lệ vô sinh nguyên phát ở của phụ
nữ trong độ tuổi sinh đẻ là 1,9% (thay đổi từ 1,7% đến 2,2%) còn tỷ lệ vô sinh
thứ phát là 10,5% (thay đổi từ 9,5% đến 11,7%). Như vậy, vô sinh chiếm một
tỷ lệ cao trong số các cặp vợ chồng trong độ tuổi sinh đẻ trên toàn thế giới


10

trong giai đoạn từ 1990 đến 2010 [3]. Chính vì vậy vô sinh được xem là một
vấn đề quan trọng trong lĩnh vực y tế trên toàn thế giới.
Ở Việt Nam, vô sinh cũng chiếm một tỷ lệ cao trong số các cặp vợ chồng
trong độ tuổi sinh đẻ. Theo kết quả điều tra dân số năm 1962, tỷ lệ vô sinh
trong nhóm tuổi sinh đẻ là 13% [14]. Còn theo các tác giả Trần Thị Phương
Mai và Phạm Văn Quyền, tỷ lệ vô sinh ở Việt Nam lần lượt là 10% và 10% 15% [15], [16]. Theo tác giả Âu Nhật Luân (1995), tỷ lệ vô sinh ở Việt Nam
là 7% - 10% [17].
1.2. Đặc điểm của bộ nhiễm sắc thể người bình thường và các dạng bất
thường nhiễm sắc thể
1.2.1. Đặc điểm của bộ nhiễm sắc thể người bình thường
Ở người bình thường, mỗi tế bào lưỡng bội (2n) mang 46 NST chia làm
23 cặp trong đó có 22 cặp NST thường và 1 cặp NST giới tính. Ở kỳ giữa, các
NST ở dạng sợi kép và đi thành từng cặp tương đồng. Tinh trùng và trứng
được hình thành qua quá trình giảm phân và mang bộ NST đơn bội (n) với 23

NST [18].

Hình 1.1: Bộ NST bình thường của nam và nữ [19]


11

Tại hội nghị ở Chicago – Mỹ (1966), các nhà di truyền học đã thống nhất
xếp bộ NST người thành 7 nhóm kí hiệu lần lượt là A, B, C, D, E, F và G dựa
trên 3 tiêu chuẩn: Kích thước của NST, chỉ số tâm NST và chiều dài tương đối
của NST [18]. Trong đó:
- Nhóm A gồm 3 cặp NST số 1, 2, 3 là những NST có kích thước lớn
nhất.
- Nhóm B gồm 2 cặp NST số 4 và 5.
- Nhóm C gồm 7 cặp NST từ cặp số 6 đến cặp số 12, NST X cũng được
xếp vào nhóm này.
- Nhóm D gồm 3 cặp NST là 13, 14 và 15 là các NST tâm đầu.
- Nhóm E gồm 3 cặp NST số 16, 17 và 18.
- Nhóm F gồm 2 cặp NST số 19 và 20.
- Nhóm G gồm NST số 21, 22 và NST Y.
Các NST có thể được nhuộm thường hoặc nhuộm băng. Từ năm 1968,
kỹ thuật nhuộm băng được ra đời và ngày càng hoàn thiện. Nhuộm băng gồm
các kỹ thuật thông dụng như băng C, R, T, Q, G. Tùy từng mục đích phân tích
NST mà người ta sử dụng các kỹ thuật nhuộm băng khác nhau, trong đó
phương pháp nhuộm băng phổ biến nhất hiện nay là nhuộm băng G [18].
1.2.2. Các loại bất thường nhiễm sắc thể
1.2.2.1. Bất thường về số lượng nhiễm sắc thể
Đột biến số lượng NST gồm 2 dạng: Đa bội (polyploidy) và lệch bội
(aneuploidy) [20].
* Đa bội nhiễm sắc thể:

Trong các tế bào sinh dưỡng của thể đa bội, bộ NST lớn hơn 2n do bộ
NST được tăng một số chẵn hoặc lẻ lần, ví dụ 3n, 4n, …


12

Có 3 cơ chế có thể dẫn đến hiện tượng đa bội:
- Sự thụ tinh của các giao tử bất thường.
- Sự phân chia bất thường của hợp tử.
- Sự thụ tinh kép hoặc sự xâm nhập của tế bào cực.
* Lệch bội nhiễm sắc thể:
Lệch bội là hiện tượng số lượng NST của tế bào tăng lên hoặc giảm đi một
hoặc một vài NST so với bộ NST lưỡng bội. Các dạng lệch bội NST gồm:
- Thể không (2n – 2): Thiếu cả 2 NST của một loại NST nào đó.
- Thể đơn (2n – 1): Thiếu một NST của một loại NST nào đó.
- Thể ba (2n + 1): Thừa 1 NST của một loại NST nào đó.
- Thể đa (2n + 2, 2n + 3, …): Thừa 2 hoặc 3 NST của một loại NST nào đó.
- Thể khảm: Trong cùng một cơ thể có hai hoặc ba dòng tế bào chứa hai
hoặc ba loại karyotype khác nhau.
1.2.2.2. Bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể
Một số dạng đột biến cấu trúc NST gồm:
- Mất đoạn: Là hiện tượng NST bị thiếu 1 đoạn. Có 2 kiểu mất đoạn là
mất đoạn cuối và mất đoạn giữa.
- Đảo đoạn: Là hiện tượng một đoạn NST bị đứt ở hai vị trí sau đó đoạn
đứt quay 180 độ và hai mỏm đứt nối lại theo trật tự mới.
- Chuyển đoạn: Là hiện tượng trao đổi các đoạn của NST. Có hai kiểu
chuyển đoạn là chuyển đoạn tương hỗ và chuyển đoạn không tương hỗ.
- Nhân đoạn: Là hiện tượng một đoạn NST nào đó của NST được tăng
lên hai hoặc 3 lần. Có hai loại nhân đoạn là nhân đoạn nguyên phát và nhân
đoạn thứ phát.

- Nhiễm sắc thể đều: Bình thường hai chromatid sẽ tách dọc nốt phần
tâm để tạo thành 2 NST, nhưng trong trường hợp này phần tâm lại tách theo
chiều thẳng góc với chiều dọc của chromatid. Nó tạo ra hai NST bất thường,
mỗi NST có hai nhánh đối xứng hoàn toàn với nhau về kích thước cũng như
nội dung gọi là NST đều [21].


13

1.2.2.3. Tính đa hình nhiễm sắc thể
* Chất dị nhiễm sắc và chất nhiễm sắc thực:
Chuỗi Chromatin gồm có 2 dạng: Chất nhiễm sắc thực và chất dị nhiễm
sắc [22]. Ban đầu hai dạng này được phân biệt bằng cách nhuộm màu, trong
đó chất dị nhiễm sắc bắt màu nhiều hơn và cuộn chặt hơn.
Chất nhiễm sắc thực là dạng đóng gói lỏng lẻo hơn của DNA, khi nhuộm
băng vùng này bắt màu nhạt, đây là vùng thường xảy ra hoạt động phiên mã.
Mặc dù trên vùng này có thể có 1 số đoạn DNA không hoạt động phiên mã
song tất cả đoạn DNA trên NST có hoạt động phiên mã thì đều phải ở trạng
thái nhiễm sắc thực [23].
Ngược lại, chất dị nhiễm sắc là một dạng cuộn rất chặt của DNA và gồm
nhiều thể khác nhau. Vì cuộn chặt nên enzyme polymerase không thể tiếp
cận, do đó chúng không được sao chép. Theo Heitz, chất nhiễm sắc điển hình
chứa vùng gen hoạt động, chất dị nhiễm sắc là vùng gen thụ động. Ông cũng cho
rằng tính chất dị nhiễm sắc là vùng không chứa gen hoặc chứa những gen không
hoạt động [23]. Chất dị nhiễm sắc bao gồm những chuỗi vệ tinh không hoạt
động gen, cả vùng đầu mút và vùng tâm động đều là chất dị nhiễm sắc [24].
Chất dị nhiễm sắc gồm có chất dị nhiễm sắc ổn định và chất dị nhiễm sắc
ngẫu nhiên. Chất dị nhiễm sắc ổn định có thể ảnh hưởng tới các gen gần nó,
thường có tính chất lặp lại, không mã hóa protein và tạo thành những cấu trúc
có chức năng như vùng tâm động hay vùng đầu mút. Nó không chứa bất kì

trình tự đơn độc nào và không có chức năng mã hóa rõ rệt [25]. Ở người, NST
1, 9, 16 và Y chứa những vùng dị nhiễm sắc ổn định lớn. Và ở hầu hết các
sinh vật, chất dị nhiễm sắc ổn định tồn tại xung quanh vùng tâm động NST và
gần đầu mút. Các vùng trên DNA chứa chất dị nhiễm sắc ngẫu nhiên thì
không giống nhau giữa các tế bào cũng như ở các loài, do đó một đoạn DNA
có thể được gói trong chất dị nhiễm sắc ngẫu nhiên ở tế bào này có thể lại


14

được gói trong chất dị nhiễm sắc ổn định ở các tế bào khác. Tuy nhiên sự hình
thành của chất dị nhiễm sắc ngẫu nhiên có sự điều chỉnh và thường liên quan
tới hình thái hay sự biệt hóa [26].
Chất dị nhiễm sắc có liên quan tới một số chức năng như điều chỉnh gen
để bảo vệ sự toàn vẹn NST [26] hoặc một số khác có vai trò quyết định cho sự
đóng gói dày đặc của DNA, làm nó khó tiếp cận với các yếu tố protein (là các
yếu tố thường gắn với DNA hoặc các yếu tố liên quan của nó). Chất dị nhiễm
sắc có thể di truyền được qua sự phân chia tế bào. Khi vùng dị nhiễm sắc biến
đổi có thể lan tới các vùng gen khác hoặc lùi ra xa vùng cực.
* Tính đa hình của NST:
- Đa hình ở các vùng dị nhiễm sắc, vùng cuống và vùng vệ tinh: Tính
đa hình ở các vùng dị nhiễm sắc là thuật ngữ chỉ những biến đổi của chất dị
nhiễm sắc trong NST, là dạng biến thể bình thường được quan sát bằng kỹ
thuật nhuộm băng. Tuy nhiên những biến đổi về hình thái trong những
vùng nhất định của bộ gen người đã được ghi nhận từ rất sớm, ngay cả
trước khi có sự ra đời của kỹ thuật nhuộm băng [27]. Đây được xem là
dạng biến thể bình thường trong bộ NST người và có thể di truyền được
[27]. Các biến đổi này của NST được cho là không gây bất thường về kiểu
hình, được quan sát thấy thường xuyên và duy trì trong quần thể. Vùng dị
nhiễm sắc trên NST được nhận định là có sự biến đổi khi vùng NST quan

tâm có sự thay đổi khác biệt so với NST tương ứng trên NST tương đồng
của nó [27]. Dạng đa hình này thường được sát thấy ở NST 1, 9, 16, Y,
nhóm D và nhóm G [27]. Tại hội nghị ở London 1963 đã xác định cấu trúc
nổi bật ở vùng quanh tâm động của NST 1, 9, 16. Tiếp theo đến năm 1966,
tại hội nghị ở Chicago cũng đã công bố về những vùng nói trên của NST 1,
9, 16, đồng thời nhận thấy những biến đổi về chiều dài NST Y, biến đổi về
hình thái trên nhánh ngắn NST nhóm D và G [27].


15



Biến đổi ở nhóm D, G: Các biển đổi đầu tiên được ghi nhận trong bộ NST
người liên quan đến nhánh ngắn NST tâm đầu. Các nghiên cứu về thay đổi
chiều dài và hình thái nhánh ngắn, vùng vệ tinh của NST tâm đầu ngày càng
được báo cáo rộng rãi [28]. Ở các NST nhóm D, G bao gồm biến đổi ở vùng
tâm động, vùng vệ tinh hay vùng cuống. Tăng chiều dài vùng vệ tinh được kí
hiệu là ps+, ở vùng tâm động kí hiệu là cenh+, ở vùng cuống kí hiệu là pstk+.
Khi tăng chiều dài người ta kí hiệu bằng dấu (+), ngược lại nếu giảm chiều
dài vùng dị nhiễm sắc sẽ được kí hiệu bằng dấu (-) [29].



Biến đổi ở nhánh dài NST 1, 9, 16: Đối với các NST 1, 9, 16, ở các nhánh dài,
vùng dị nhiễm sắc có thể tăng lên hoặc mất đi. Các biến thể của NST số 9 bao
gồm 9qh+, 9qh-, 9cenh+ [30]. Trong đó qh+ là tăng chiều dài vùng dị nhiễm sắc
còn qh- là giảm chiều dài vùng dị nhiễm sắc trên nhánh dài NST, cenh+ là tăng
kích thước ở vùng tâm động. Ngoài ra còn có dạng biến đổi vùng dị nhiễm sắc
trên nhánh ngắn được kí hiệu là 9ph+ và 9ph-. Cũng tương tự như vậy với các

NST 1, 16 có các dạng 1 qh+, 1qh-, 16qh+ và 16qh- [29].



Biến đổi NST Y: Các biến đổi trên NST Y cũng bao gồm tăng hay giảm vùng
dị nhiễm sắc kí hiệu là Yqh+ và Yqh-. Được nhận định là Yqh+ khi quan sát
thấy NST Y lớn hơn NST 18, Yqh- khi nó nhỏ hơn các NST trong nhóm G
[29].

Hình 1.2: Một số ví dụ về tính đa hình NST [31]


16

- Các điểm dễ gãy trên NST: Các điểm dễ gãy trên NST cũng được xem
là những biến đổi của NST nhưng không gây ra các biến đổi ở kiểu hình.
Dạng đa hình này của NST được mô tả lần đầu tiên bởi Dekeban vào năm
1965 và cho đến ngày nay có hơn 100 điểm dễ gãy trên các NST đã được xác
định [32]. Các điểm dễ gãy này thường ổn định trong các tế bào được nuôi
cấy nhưng có thể tạo thành các khoảng trống hoặc các đứt gãy có thể nhìn
thấy ở kỳ giữa nếu được nuôi cấy trong các môi trường đặc biệt hoặc dưới tác
động của các hóa chất đặc hiệu [32]. Các điểm dễ gãy được phân thành 2 loại
là loại thường gặp và loại hiếm gặp dựa trên tần suất xuất hiện của chúng
trong quần thể [32]. Loại hiếm gặp của các điểm dễ gãy trên NST được quan
sát thấy ở dưới 5% số cá thể và tình trạng dễ gãy ở loại này thường do sự đột
biến ở các trình tự lặp lại. Còn loại thường gặp được quan sát thấy ở tất cả các
cá thể, khác với loại hiếm gặp loại này xuất hiện trong cấu trúc của các NST
bình thường và không liên quan đến đột biến ở các trình tự lặp lại [32].

Hình 1.3: Ví dụ về điểm dễ gãy thường gặp trên NST [32]

1.3. Các nguyên nhân gây vô sinh
1.3.1. Các nguyên nhân gây vô sinh không do bất thường di truyền
1.3.1.1. Các nguyên nhân gây vô sinh không do bất thường di truyền ở nam [33]
- Các bệnh ảnh hưởng đến vùng dưới đồi, tuyến yên.
- Giãn tĩnh mạch thừng tinh.
- Lỗ tiểu lệch thấp khiến tinh trùng xuất ra khó đi vào lỗ cổ tử cung.


17

- Nhiễm trùng: Một số bệnh nhiễm trùng như quai bị, viêm tinh hoàn, …
có thể gây teo tinh hoàn.
- Viêm tuyến tiền liệt, viêm ống dẫn tinh, mào tinh hoàn, niệu đạo, bao
quy đầu, … có thể hình thành các tổ chức sẹo ngăn cản quá trình xuất tinh.
- Sử dụng một số thuốc như: các nội tiết tố, cimetidin, … có thể ảnh
hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp đến quá trình sinh tinh.
- Một số nguyên nhân khác như các bệnh lí toàn thân, tiếp xúc với bức
xạ, hóa chất độc hại, hút thuốc lá, sử dụng các chất kích thích …
1.3.1.2. Các nguyên nhân gây vô sinh không do bất thường di truyền ở nữ
Các nguyên nhân gây vô sinh ở nữ thường gặp là [34]:
- Tắc nghẽn ống dẫn trứng do dị vật, viêm nhiễm, sẹo xơ …
- Giảm hoặc mất khả năng rụng trứng.
- Bất thường về tử cung: Nhiễm trùng, dính buồng tử cung …
- Một số bệnh lý toàn thân hoặc tuổi cao.
1.3.2. Các nguyên nhân gây vô sinh do bất thường di truyền
Trong những năm gần đây, ngày càng có nhiều nghiên cứu chỉ ra mối
quan hệ giữa bất thường NST với các cặp vợ chồng vô sinh. Theo nghiên cứu
D Mierla và cộng sự cho thấy các dạng bất thường NST thường gặp ở cả 2
giới với các tỷ lệ như bảng 1.1 [11].
Bảng 1.1: Các loại bất thường NST thường gặp ở bệnh nhân vô sinh [35]

Loại bất thường
NST

Nam vô sinh (%)
(n = 1231)
4(0,32%)
0(0,00%)
2(0,16%)
13(1,06%)

Nữ vô sinh (%)
(n = 964)
6(0,62%)
2(0,21%)
0(0,00%)
10(1,04%)

χ²

Đảo đoạn NST
1,040
Nhân đoạn NST
2,556
Mất đoạn NST
1,568
Chuyển đoạn NST
0,020
Bất thường về số
8(0,65%)
3(0,31%)

1,244
lượng NST
Khuyết màu đơn
1(0,08%)
0(0,00%)
0,783
NST
1.3.2.1. Một số bất thường di truyền liên quan đến vô sinh nam

p-value
0,30
0,10
0,21
0,96
0,26
0,37


18

Các bất thường NST là một trong số các nguyên nhân thường gặp nhất ở
nam giới vô sinh, bất thường NST có thể gặp ở 20% nam giới vô sinh có bất
thường về tinh dịch đồ như không có tinh trùng hoặc giảm số lượng tinh trùng
[35]. Các bất thường này bao gồm các bất thường về số lượng NST như trong
hội chứng Klinefelter (karyotype 47,XXY), các bất thường về cấu trúc NST, các
chuyển đoạn hòa hợp tâm, các chuyển đoạn tương hỗ và đảo đoạn NST. Rất
hiếm gặp các trường hợp nam giới vô sinh có karyotype bình thường mà lại có
tinh trùng có bộ NST bất thường [31]. Gần đây, các báo cáo về bất thường NST
của tinh trùng liên quan đến các NST 21, 22, X và Y ngày càng nhiều [35].
Hội chứng Klinefelter (karyotype 47,XXY): Đây là một dạng bất thường

NST thường gặp nhất ở nam giới vô sinh, hội chứng này gặp ở 14% nam giới
không có tinh trùng [35]. Các bệnh nhân mắc hội chứng này thường bị chậm
phát triển ngôn ngữ, học hành và hành vi. Nghiên cứu đặc điểm mô học của
các bệnh nhân này người ta nhận thấy rằng, các bệnh nhân mắc hội chứng
Klinefelter có sự suy thoái về chất lượng tinh trùng và kèm theo sự bất thường
về nồng độ của một số hormone (nồng độ Testosteron giảm còn nồng độ FSH
và LH tăng). Hơn 90% bệnh nhân mắc hội chứng này có karyotype là
47,XXY và 10% còn lại mang thể khảm 47,XXY/46,XY [35]. Nguyên nhân
có thêm 1 NST trong bộ NST của các bệnh nhân này là do sự không phân ly
của NST trong quá trình phát sinh giao tử ở bố hoặc mẹ. Mặc dù, tinh trùng
của người mắc hội chứng này thường bình thường 23,X hoặc 23,Y tuy nhiên
con cái của người mang hội chứng này có nguy cơ cao mang bộ NST có tính
bội không hoàn chỉnh ở cả NST thường và NST giới tính [35].
Hội chứng 47,XYY: Hội chứng này gặp với tần suất 1/1000 nam giới
nhưng tỷ lệ này có thể cao hơn ở nam giới vô sinh [35]. Nam giới mang
karyotype 47,XYY thường rất khỏe mạnh trái lại những người mắc hội chứng
này thường bị giảm về số lượng tinh trùng hoặc không có tinh trùng. Điều này


19

chỉ ra rằng, tinh trùng có thêm 1 NST Y từ những người mang bộ NST 47,XYY
có sự bất thường trong ghép cặp khi phân bào giảm nhiễm, phân bào giảm nhiễm
bị gián đoạn, cuối cùng là tinh trùng bị chết theo chương trình và điều này
thường dẫn đến không có tinh trùng hoặc giảm số lượng tinh trùng [35].
Các bất thường về cấu trúc NST: Bất thường về cấu trúc NST bao gồm
mất đoạn, nhân đoạn, chuyển đoạn (tương hỗ, không tương hỗ và hòa hợp
tâm) và đảo đoạn. Nhìn chung, các bất thường về cấu trúc NST gặp ở 5% nam
giới vô sinh và 0,5% nam giới nói chung [35]. Hầu hết các bất thường cấu
trúc NST gặp ở các trường hợp không có tinh trùng hoặc giảm số lượng tinh

trùng. Đặc biệt, các bất thường NST thường hay gặp ở các bệnh nhân giảm số
lượng tinh trùng (3%) còn các bất thường về cấu trúc NST bao gồm NST giới
chủ yếu gặp ở bệnh nhân không có tinh trùng (12,6%) [35].
Các mất đoạn nhỏ của NST Y: Có 3 dạng thường gặp của mất đoạn nhỏ
trên NST Y ở vùng yếu tố không có tinh trùng (AZF). Sự mất đoạn ở vùng
liên quan đến không có tinh trùng gặp ở 15% bệnh nhân không có tinh trùng
và 5% bệnh nhân giảm số lượng tinh trùng [35]. Sự mất đoạn có thể xảy ra ở
ba vùng riêng biệt là AZFa, AZFb và AZFc. AZFa dài xấp xỉ 0.8Mb nằm ở
đầu gần Yq11.21, AZFb và AZFc nằm lần lượt ở các vùng Yq11.22 và
Yq11.23. Nhìn chung, mất đoạn NST ở vùng yếu tố không có tinh trùng liên
quan đến 27 gen đơn độc hoặc nhóm gen [35].
Chuyển đoạn hòa hợp tâm: Là dạng bất thường về cấu trúc NST thường
gặp nhất ở người, nguyên nhân là do sự hợp nhất của nhánh dài của 2 NST
tâm đầu (nhóm 13, 14, 15, 21 và 22) để tạo thành một NST mới. Thông
thường, người mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm có kiểu hình bình thường
nhưng lại có nguy cơ cao vô sinh, sinh con có bất thường NST hoặc sẩy thai.
Dạng bất thường này của NST gặp ở 1,6% nam giới vô sinh. Các dạng chuyển
đoạn hòa hợp tâm thường gặp nhất là rob(13;14) và rob(14;21) với tỷ lệ lần


20

lượt là 1/1000 và 1/5000. Có gần 20% nam giới mang chuyển đoạn hòa hợp
tâm rob(13;14) bị vô sinh [35].
Chuyển đoạn tương hỗ: Dạng bất thường này tạo thành một hình ảnh đặc
biệt gọi là chữ thập chuyển đoạn trong quá trình giảm phân tạo tinh trùng.
Điều này dẫn tới một tỷ lệ cao (lên tới 80%) các tinh trùng có bộ NST mất cân
bằng [35]. Những người mang NST chuyển đoạn tương hỗ có kiểu hình bình
thường tuy nhiên lại có nguy cơ cao bị vô sinh. Nguyên nhân vô sinh ở các
trường hợp này là do sự thụ tinh của các giao tử có bất thường về cấu trúc

NST tạo thành các phôi có bộ NST mất cân bằng vì vậy phôi không thể phát
triển được. Vì vậy, chẩn đoán gen trước khi chuyển phôi rất hữu ích ở những
người mang bộ NST chuyển đoạn cân bằng giúp xác định các phôi có bộ NST
bình thường hoặc cân bằng [35].
Đảo đoạn NST: Đảo đoạn là hiện tượng một NST bị đứt ở hai chỗ, đoạn
bị đứt quay 180 độ và hai mỏm đứt nối lại theo trật tự mới. Có hai kiểu đảo
đoạn là đảo đoạn ngoài tâm và đảo đoạn quanh tâm. Để các phần tương ứng
với nhau của hai NST tương đồng khi giảm phân, NST có đoạn đảo phải tạo
thành vòng còn NST còn lại phải tạo thành 1 chỗ lồi để bao bọc vòng đó.
Những người mang NST đảo đoạn thường có kiểu hình bình thường tuy nhiên
những người này lại không có khả năng mang thai hoặc mang thai có bất
thường NST. Nói chung, những trường hợp đảo đoạn quanh tâm lớn thường
tạo ra các giao tử bất thường về cấu trúc NST và thường được quan sát thấy ở
nam giới vô sinh [35].
Bất thường về phát triển giới tính liên quan đến tinh hoàn: Hội chứng
này được biết đến như những trường hợp nam giới có bộ NST 46,XX, đây là
một bệnh lý rất hiếm gặp (gặp ở 1/25000) trẻ nam mới sinh [35]. Hầu hết
người mắc hội chứng này có 2 NST X và đoạn NST quy định giới tính của
NST Y được chuyển đoạn và nằm trên NST X. Nam giới mắc hội chứng này


21

có cơ quan sinh dục ngoài có hình thái bình thường tuy nhiên tinh hoàn
thường teo nhỏ và không có khả năng sinh tinh trùng [35].
Bất thường cấu trúc NST phức tạp: Gọi là bất thường cấu trúc NST phức
tạp khi có ít nhất 3 vùng của NST bị thay đổi. Những bất thường cấu trúc
NST cân bằng ít khi đơn thuần ở những người có tiền sử sẩy thai và vô sinh.
Các nghiên cứu mức độ phân tử về các điểm đứt gãy của các NST bất thường
cấu trúc chỉ ra rằng số lượng và mức độ đứt gãy không thể dự đoán được khả

năng sinh sản. Nguy cơ sẩy thai ở những người mang NST có bất thường cấu
trúc phức tạp là 50% vì vậy phương pháp bơm tinh trùng vào tế bào chất của
trứng không được khuyến cáo cho các trường hợp nam giới mang NST bất
thường cấu trúc phức tạp [35].
Các rối loạn đơn gen liên quan đến vô sinh: Các nghiên cứu về đột
biến gen liên quan đến vô sinh đã có những bước tiến đáng kể trong nghiên
cứu vô sinh. Trong khoảng một thập kỷ trước chỉ có một số lượng ít các
báo cáo chỉ ra mối liên hệ giữa đột biến gen và vô sinh, tuy nhiên hiện nay
đã có rất nhiều báo cáo chỉ ra mối liên quan giữa các rối loạn đơn gen liên
quan đến vô sinh. Ví dụ điển hình nhất của rối loạn đơn gen liên quan đến
vô sinh chính là sự teo bẩm sinh cả 2 bên của ống dẫn tinh ở những nam
giới không có tinh trùng do tắc nghẽn có liên quan đến cặp gen CFTR và
IVS8-5T ở intron 8 và một số gen khác [35].
1.3.2.2. Các bất thường di truyền liên quan đến vô sinh nữ
Những hiểu biết về mối liên hệ giữa bất thường NST với vô sinh nữ và
sự bất thường về phát triển của ống sinh dục nữ vẫn còn hạn chế. Quá trình
phát triển giới tính và những dị tật bẩm sinh của cơ quan sinh dục nữ (bao
gồm các bất thường về giải phẫu của ống Muller, tử cung, niêm mạc tử cung,
vòi trứng và buồng trứng) có thể ảnh hướng đến khả năng sinh sản [35]. Tình


22

trạng mãn kinh sớm và xu thế mang thai muộn ở các nước phương tây cũng là
một trong số nguyên nhân góp phần dẫn tới vô sinh nữ [35].
Hội chứng 47,XXX: Hội chứng này cũng biết đến với tên gọi trisomy X,
gặp ở 1/1000 trẻ nữ mới sinh và đây là một trong số các nguyên nhân thường
gặp nhất dẫn đến suy giảm chức năng buồng trứng sớm. Hầu hết phụ nữ mang
trisomy X có kiểu hình bình thường tuy nhiên một số có thể bị ảnh hưởng bởi
tình trạng suy buồng trứng sớm hoặc các dị tật của hệ thống tiết niệu – sinh

dục. Nguyên nhân của hội chứng này là do bất thường của sự phân chia của
NST trong giảm phân I, II để tạo trứng [35].
Hội chứng Turner: Hội chứng này cũng được biết đên với các tên gọi
như monosomy X hoặc 45,XO, xảy ra với tỷ lệ 1/2000 trẻ nữ mới sinh.
Nguyên nhân của sự thiếu một NST X ở noãn bào là do sự không phân chia ở
giảm phân. Những người mắc hội chứng này thường có các bất thường về bộ
xương, dị tật tim bẩm sinh, chân tóc thấp, ngực và núm vú rộng, suy sinh dục
với các biểu hiện vô kinh hoặc suy buồng trứng… Những người mắc hội
chứng này ở thể khảm thường có kiểu hình khá giống với bình thường và
thường được phát hiện vì vô sinh. Thể khảm 45,X/47,XXX và 45,X/46,XX là
thể ít gặp, người mang thể bệnh này thường có chức năng buồng trứng suy
giảm nhanh và thường dẫn tới vô sinh [35].
Các bất thường của bộ gen và sự sao chép của một số gen khác nhau:
Trong thời gian gần đây có rất nhiều báo cáo về các vùng gen có liên quan
đến vô sinh nữ, bao gồm các rối loạn phức tạp liên quan đến lạc nội mạc tử
cung và suy buồng trứng nguyên phát. Những nghiên cứu này tạo ra các cột
mốc quan trọng trong nghiên cứu bộ gen và phát hiện các gen mới mà không
thể phát hiện được khi sử dụng các kỹ thuật truyền thống. Một nghiên cứu đã
xác định được 6 loại mất đoạn ngắn ảnh hưởng tới ít nhất 1 gen ở 89 phụ nữ
mắc hội chứng suy buồng trứng nguyên phát [35]. Trong số các gen bị mất có


23

2 gen liên quan đến suy buồng trứng nguyên phát đã được đề cập đến từ trước
đấy là gen SYCE1 và CPEB1. Sự vô hiệu của 2 gen này đã được chứng minh
có liên quan đến sự suy buồng trứng ở chuột cái. Ở một nghiên cứu khác về
ảnh hưởng của đột biến gen với suy buồng trứng nguyên phát và giảm chức
năng buồng trứng ở 74 bệnh nhân cũng chỉ ra rằng các gen như: PLCB1,
RB1CC1, MAP4K4, RBBP8, IMMP2L, FER1L6 và MEIG1 đóng vai trò

trong giảm phân, sửa chữa DNA có thể liên quan đến các bệnh lý này [35].

Hình 1.4: Một số dạng bất thường NST [36]
Một số rối loạn đơn gen liên quan đến vô sinh nữ:

• Hội chứng NST X dễ gãy: Đây là một hội chứng với các đặc điểm điển hình
gồm: chậm phát triển trí tuệ, mặt dài, tai to và cằm nhọn. Hội chứng này được
báo cáo lần đầu tiên năm 1969 với sự thắt lại của nhánh dài trên NST X. Gen
gây ra tình trạng dễ gãy của NST X là gen FMR1 (gen liên quan đến chậm
phát triển trí tuệ ở hội chứng NST X dễ gãy) nằm ở vùng Xq27.3. Cơ chế
bệnh sinh của hội chứng này là do sự đột biến ở trình tự lặp lại của bộ ba


24

CGG ở vùng không phiên mã 5’ của gen đến vị trí tiền đột biến nằm giữa
trình tự lặp lại 56 và 199. Thông thường các tiền đột biến của gen FMR1 được
tìm thấy ở 16% bệnh nhân có suy buồng trứng nguyên phát và 2% trong số
này xảy ra ngẫu nhiên còn 14% - 21% có tính chất gia đình. Sàng lọc gen
FMR1 được chỉ định cho các trường hợp tuổi của mẹ lớn hoặc tiền sử gia
đình có hội chứng NST X dễ gãy [35].

• Rối loạn chuyển hóa Galactosemia: Nhiều phụ nữ mắc hội chứng rối loạn
chuyển hóa Galactosemia biểu hiện bằng suy các tuyến sinh dục với biểu hiện
lâm sàng là vô kinh và tình trạng suy buồng trứng sớm tăng lên theo tuổi. Mặc
dù các kết quả của các nghiên cứu đã được công bố vẫn còn mâu thuẫn, tuy
nhiên các tác giả vẫn cho rằng gen liên quan giữa lạc nội mạc tử cung và rối
loạn chuyển hóa galactosemia là gen GALT. Tư vấn di truyền và hỗ trợ điều
trị bởi các bác sĩ nội tiết giúp cải thiện đáng kể tình trạng suy buồng trứng
sớm ở những bé gái mắc hội chứng rối loạn chuyển hóa Galactosemia. Với

các phụ nữ mắc hội chứng rối loạn chuyển hóa Galactosemia vô sinh, việc
mang thai có thể đạt được khi được hiến noãn bào hoặc tiền phôi [35].

• Hội chứng suy buồng trứng nguyên phát: Hội chứng này được xác định khi
xảy ra tình trạng suy hoàn toàn hoặc không hoàn toàn của buồng trứng. Thời
gian gần đây đã phát hiện được một số gen liên quan đến tình trạng suy buồng
trứng không hoàn toàn đã dẫn đến khái niệm giảm chức năng buồng trứng
nguyên phát. Có rất nhiều gen liên quan đến tình trạng suy buồng trứng
nguyên phát hoàn toàn hoặc không hoàn toàn gồm: Trên NST X có gen FMR1
và gen BMP15 nằm ở vùng Xp11.2, các đột biến gen ở NST thường như AR,
CDKN1B, CYP19A1, GDF9, FIGLA, FOXL2, FOXO1a, FOXO3a, INHA,
LHX8, NOBOX, NANOS3, FSHR và SALL4 [35].


25

Các rối loạn đa gen phức tạp liên quan đến vô sinh nữ:

• Bệnh lạc nội mạc tử cung: Đây là một bệnh lý phức tạp đặc trưng bởi tình
trạng viêm và chảy máu của nội mạc tử cung, thường kèm theo vô sinh và đau
do nội mạc tử cung nằm trong tiểu khung (ngoài tử cung). Bệnh lý này gặp ở
5% - 10% phụ nữ. Các gen liên quan đến hội chứng này bao gồm: HSD17B2,
CYP19A1, STAR, SF1, vùng 10q26 và 1p36 [35].

• Hội chứng buồng trứng đa nang: Đây là một hội chứng rối loạn nội tiết phức
tạp liên quan đến nhiều gen. Hội chứng này gặp ở 7% phụ nữ trong độ tuổi
sinh đẻ. Các biểu hiện của hội chứng này gồm: rối loạn vòng kinh, buồng
trứng đa nang, vô kinh thứ phát, không phóng noãn, rậm lông và giảm khả
năng sinh sản do tăng kích thước và giảm chức năng buồng trứng. Các gen
liên quan đến bệnh lý này gồm: FBN3, FST, INS, INSR, TCF7L2, CAPN10,

FTO, SHBG, PCOS1, SRD5A1, SRD5A2 và CYP11A1 [35].
1.3.2.3. Mối liên quan giữa đa hình nhiễm sắc thể và vô sinh
Như đã trình bày ở trên, tính đa hình của NST (Chrosomal
polymorphism) là sự biến thiên về hình thái của NST nhưng không gây ra
biến đổi về kiểu hình. Tính đa hình của NST thường là do các biến thiên về
kích thước, hình thái hay tính chất nhuộm băng của vùng dị nhiễm sắc. Tính
đa hình NST của các NST không phải là NST tâm đầu thường xảy ra ở vùng
dị nhiễm sắc gần tâm trên nhánh dài của các NST 1, 9, 16 và vùng dị nhiễm
sắc ở phần xa của NST Y. Còn ở các NST tâm đầu như các NST nhóm D, G
(các NST 13, 14, 15, 21 và 22), tính đa hình NST thường xảy ra ở nhánh ngắn
hoặc vệ tinh của NST. Các đảo đoạn quanh tâm xảy ra trên NST số 9 inv(9)
cũng được xem là một dạng của đa hình NST [32].