ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ ERLOTINIB TRONG điều TRỊ UNG THƯ PHỔI KHÔNG tế bào NHỎ GIAI đoạn IV có đột BIẾN EGFR tại BỆNH VIỆN đại học y hà nội

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI
-----***-----

NGHIấM TRN VNG

ĐáNH GIá HIệU QUả ERLOTINIB TRONG ĐIềU TRị
UNG THƯ PHổI KHÔNG Tế BàO NHỏ GIAI ĐOạN IV
Có ĐộT BIếN EGFR TạI BệNH VIệN ĐạI HọC Y Hà
NộI
Chuyờn ngnh : Ung th
Mó s

: 8720108

CNG LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Tin Quang

H NI - 2019


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết
tắt

Tiếng Anh

Tiếng Việt

AJCC

American Joint Committee on Cancer

ALK

Anaplastic Lymphoma Kinase

ASR

Age-standardised rate

Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi

BMI

Body Mass Index

Chỉ số khối cơ thể

Computerised Tomography

Chụp cắt lớp vi tính

CT
CS
CEA

Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ

Cộng sự
Caraino Embryanic Antigen

Kháng nguyên biểu mô

CTCAE

Common Terminology Criteria
for Adverse Events

Tiêu chuẩn đánh giá tác dụng phụ

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

Nhóm hợp tác ung thư phía Đông

EGFR

Epidermal Growth Factor Receptor

Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô

HER

Human Epidermal Growth Factor
Receptor

Thụ thể yếu tố phát triển biểu bì
người

MRI

Magnetic Resonance Imaging

Chụp cộng hưởng từ

National Comprehensive Cancer
Network

Mạng lưới ung thư Hoa Kỳ

Overall Response Rate

Tỷ lệ đáp ứng

Overall Survival

Sống thêm toàn bộ

Positron emission tomography
computed tomography

Chụp cắt lớp bằng bức xạ positron
kết hợp chụp cắt lớp vi tính

Progression-free survival

Sống thêm bệnh không tiến triển

Response Evaluation Criteria in
Solid Tumors

Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng
trên khối u đặc

World Health Organization

Tổ chức Y tế thế giới

NCCN
ORR
OS
PET/CT
PFS
RECIST
WHO
UTBM

Ung thư biểu mô

UTPKTBN
TKIs
TS
THA

Ung thư phổi không tế bào nhỏ

Tyrosine Kinase Inhibitors

Các chất ức chế tyrosine kinase
Tiền sử
Tăng huyết áp


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi.......................................................................3
1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ.............................................................3
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi.........................................................................5
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng........................................................................5
1.4. Các phương pháp cận lâm sàng..............................................................9
1.4.1. Chẩn đoán hình ảnh...........................................................................9
1.4.2. Các phương pháp thăm dò xâm nhập lấy bệnh phẩm.....................10
1.5. Chẩn đoán.............................................................................................11
1.5.1. Chẩn đoán xác định.........................................................................11
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn........................................................................11
1.6. Chẩn đoán mô bệnh học.......................................................................17
1.7. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ...............................................18
1.7.1. Các phương pháp điều trị ung thư phổi...........................................18
1.7.2. Điều trị theo giai đoạn UTPKTBN.................................................20
1.8. Đột biến EGFR và các thuốc ức chế Tyrosine kinase..........................22
1.8.1. Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô...................................................22
1.8.2. Cơ chế tác dụng của các thuốc TKIs...............................................24
1.8.3. Các phương pháp phát hiện đột biến hiện nay................................25
1.8.4. Hiệu quả Erlotinib trong điều trị bước 1 UTPKTBN.....................26
1.8.5. Thuốc sử dụng trong nghiên cứu....................................................27

Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............30
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................30
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.......................................................30


2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................30
2.2. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................30
2.3. Phương pháp nghiên cứu......................................................................31
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................31
2.3.2. Cỡ mẫu và chọn mẫu nghiên cứu....................................................31
2.3.3. Các biến số, chỉ số nghiên cứu........................................................31
2.3.4. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu...............................................33
2.3.5. Quy trình thu thập số liệu................................................................34
2.3.6. Sai số và cách khống chế sai số......................................................34
2.4. Xử lý và phân tích số liệu.....................................................................34
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu....................................................................35
Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................37
3.1. Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng.............................................37
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................37
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................41
3.2. Kết quả điều trị.....................................................................................44
3.2.1. Đặc điểm về phương pháp điều trị..................................................44
3.2.2. Đáp ứng điều trị..............................................................................45
3.2.3. Thời gian sống thêm không tiến triển.............................................47
3.2.4. Sống thêm toàn bộ...........................................................................49
3.2.5. Tác dụng không mong muốn..........................................................50
CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN..........................................................52
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................53
DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ.........................................................................53
TÀI LIỆU THAM KHẢO

PHỤ LỤC


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân theo tuổi................................................................37
Bảng 3.2. Đặc điểm tiền sử hút thuốc.............................................................38
Bảng 3.3. Tiền sử mắc bệnh nội khoa.............................................................38
Bảng 3.4. Chỉ số khối cơ thể...........................................................................39
Bảng 3.5. Lý do vào viện................................................................................40
Bảng 3.6. Các triệu chứng lâm sàng thường gặp............................................41
Bảng 3.7. Tỷ lệ bệnh nhân theo kích thước khối u nguyên phát.....................41
Bảng 3.8. Tỷ lệ vị trí khối u nguyên phát........................................................42
Bảng 3.9. Tình trạng di căn hạch vùng............................................................42
Bảng 3.10. Vị trí di căn...................................................................................43
Bảng 3.11. Số lượng cơ quan di căn................................................................43
Bảng 3.12. Xét nghiệm đột biến......................................................................44
Bảng 3.13. Đặc điểm về chất chỉ điểm khối u CEA........................................44
Bảng 3.14. Thời gian sử dụng thuốc...............................................................44
Bảng 3.15. Các phương pháp điều trị phối hợp...............................................45
Bảng 3.16. Tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ đáp ứng khách quan......................45
Bảng 3.17. Liên quan đáp ứng khách quan với tác dụng phụ thuốc...............46
Bảng 3.18. Liên quan đáp ứng khách quan với một số yếu tố khác................47
Bảng 3.19. Sống thêm không tiến triển...........................................................47
Bảng 3.20. Sống thêm không tiến triển theo tuổi............................................47
Bảng 3.21. Sống thêm không tiến triển theo giới............................................48
Bảng 3.22. Thời gian sống thêm không tiến triển theo tiền sử hút thuốc........48
Bảng 3.23. Thời gian sống thêm không tiến triển theo chỉ số toàn trạng........48
Bảng 3.24. Thời gian sống thêm không tiến triển theo đột biến EGFR..........48

Bảng 3.25. Sống thêm toàn bộ........................................................................49
Bảng 3.26. Sống thêm toàn bộ theo tuổi.........................................................49
Bảng 3.27. Sống thêm toàn bộ theo giới.........................................................49
Bảng 3.28. Thời gian sống thêm toàn bộ theo tiền sử hút thuốc.....................49
Bảng 3.29. Thời gian sống thêm toàn bộ theo chỉ số toàn trạng.....................50
Bảng 3.30. Thời gian sống thêm toàn bộ theo đột biến EGFR.......................50
Bảng 3.31. Tác dụng không mong muốn trên từng hệ cơ quan......................50


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Tỷ lệ bệnh nhân theo giới...........................................................37
Biểu đồ 3.2. Tỷ lệ bệnh nhân theo đặc điểm về chỉ số toàn trạng ECOG.......39
Biểu đồ 3.3. Thời gian từ khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên đến khi nhập viện...40
Biểu đồ 3.4. Tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ đáp ứng điều trị chủ quan............45
Biểu đồ 3.5. Tỷ lệ kiểm soát bệnh...................................................................46
Biểu đồ 3.6. Phân bố các tác dụng không mong muốn...................................51

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Mô hình cấu trúc và hoạt động của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô...22
Hình 1.2: Các con đường dẫn truyền tín hiệu qua EGFR...............................23


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư phổi là một trong những loại ung thư có tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ
tử vong cao nhất trên thế giới. Theo GLOBOCAN 2018, ước tính có khoảng
2.1 triệu trường hợp mắc mới ung thư phổi, chiếm 11.6% tổng số các trường
hợp mắc ung thư mới. Và mặc dù các phương pháp điều trị ngày càng phát
triển thì tỷ lệ tử vong do ung thư vẫn rất cao, ngay cả ở những nước phát triển.

Ước tính năm 2018, có khoảng 1.76 triệu trường hợp tử vong do ung thư phổi,
chiếm tới 18.4% các trường hợp tử vong do ung thư nói chung. Tại Việt Nam,
ung thư phổi đứng hàng thứ 2 sau ung thư gan, ước tính năm 2018 có hơn 23
000 ca mắc mới, chiếm 14.4% và hơn 16 700 ca tử vong, chiếm 18.4%.[1]
Do ung thư phổi ở giai đoạn sớm các triệu chứng thường nghèo nàn,
không đặc hiệu, dễ nhầm với các bệnh lành tính khác của đường hô hấp nên
các bệnh nhân đến viện thường ở giai đoạn muộn, dẫn tới vấn đề điều trị trở
nên khó khăn hơn rất nhiều. Lúc này, điều trị không mang tính chất triệt căn
mà chỉ điều trị triệu chứng nhằm kéo dài thời gian sống thêm toàn bộ và thời
gian sống bệnh không tiến triển cho người bệnh [2],[3].
Về giải phẫu bệnh, ung thư phổi được chia làm 2 thể chính đó là ung thư
phổi không tế bào nhỏ và ung thư phổi tế bào nhỏ. Trong đó, ung thư phổi
không tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ 80 – 85% [2],[3].Việc điều trị ung thư phổi
không tế bào nhỏ giai đoạn IV trong nhiều năm trước đây dựa trên nền tảng
cơ bản là hóa trị liệu toàn thân. Những năm gần đây, với những tiến bộ mới
trong nghiên cứu con đường dẫn truyển tín hiệu tế bào cũng như các đích
phân tử nhất là các tác nhân ức chế Tyrosin kinase tác động lên yếu tố phát
triển biểu bì EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) đã làm thay đổi đáng
kể tiên lượng và thời gian sống bệnh không tiến triển của những bệnh nhân
ung thư phổi giai đoạn muộn. Hơn nữa, tỷ lệ đột biến gen EGFR ở người châu


2

Á chiếm tỷ lệ khá cao so với người châu Âu và châu Mỹ La tinh nên vai trò
của các thuốc ức chế tyrosin kinase lại càng được khẳng định [4],[5],[6],[7].
Erlotinib là một trong những thuốc TKIs được chấp thuận trong điều trị ung
thư phổi. Ở Việt Nam, đã có một số nghiên cứu về thuốc này nhưng chủ yếu ở
bước 2, sau khi thất bại với hóa chất bước đầu, còn nghiên cứu Erlotinib trong
điều trị bước một ung thư phổi còn chưa đầy đủ [6],[8]. Chính vì thế, tôi tiến

hành đề tài: “Đánh giá hiệu quả erlotinib trong điều trị bước một ung thư
phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến EGFR tại bệnh viện Đại
học Y Hà Nội” với hai mục tiêu:
1.

Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ung thư phổi không tế bào
nhỏ giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.

2.

Đánh giá kết quả điều trị erlotinib bước một trên nhóm bệnh nhân
ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IV có đột biến gen EGFR.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Dịch tễ học ung thư phổi
Ung thư phổi là ung thư phổ biến nhất trên toàn cầu. Theo
GLOBOCAN 2018, ước tính năm 2018 trên toàn thế giới có 2.1 triệu ca mắc
mới, chiếm 11.6% tổng số ca mắc ung thư mới và 1.7 triệu ca tử vong vì ung
thư phổi, chiếm 18.4% trong khi loại ung thư có tỷ lệ tử vong thứ hai là ung
thư đại trực tràng chiếm 9.2%. Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư quốc tế
2018, có 23.667 ca mắc mới và 20.710 ca tử vong vì ung thư phổi, đứng thứ hai
sau ung thư gan. Tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi (ASR) ở nam là 35.4/100.000
dân, ở nữ là 11.1/100.000 dân, đứng hàng thứ ba sau ung thư vú và ung thư đại
trực tràng. Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi ở nam là 31.6/100.000 dân, ở nữ là
9.3/100.000 dân, đứng hàng thứ hai sau ung thư vú [9].
Tỷ lệ mắc giữa nam/nữ là xấp xỉ 2/1. Ung thư phổi có thể gặp ở bất kỳ

lứa tuổi nào, thường gặp nhất là từ 40 – 60 tuổi [10],[3],[11].
Hai nhóm giải phẫu bệnh chính của ung thư phổi là ung thư phổi không
tế bào nhỏ, chiếm tỷ lệ 80 – 85% và ung thư phổi tế bào nhỏ chiếm tỷ lệ 15 –
20% với phương pháp điều trị và tiên lượng khác nhau [3],[11].
Ung thư phổi có tiên lượng xấu, tỷ lệ sống 5 năm chung cho mọi giai
đoạn là 15%, còn ở giai đoạn IV khi đã có di căn xa chỉ là 2% [3].
1.2. Nguyên nhân và yếu tố nguy cơ
- Thuốc lá, thuốc lào:
Trong khói thuốc lá chứa hơn 4000 hóa chất, trong đó có trên 40 chất
có khả năng gây ung thư chủ yếu là các hợp chất có vòng benzene như
benzopyrenes, các nitrosamines, các kim loại như arsenic, nikel, chrome…
Các chất này làm biến đổi tế bào niêm mạc dẫn tới ác tính hóa.


4

Người hút thuốc có nguy cơ mắc ung thư phổi cao hơn người không hút
thuốc từ 6 – 30 lần tùy theo tuổi bắt đầu hút và số lượng thuốc hút tính bằng
đơn vị bao.năm (bao.năm = số bao hút mỗi ngày x số năm hút). Có đến 86%
ung thư phổi ở nam giới và 46% ung thư phổi ở nữ giới có liên quan đến
thuốc lá. Hút thuốc lá thụ động cũng làm tăng nguy cơ mắc ung thư phổi lên
gấp 1.5 lần so với người không tiếp xúc với khói thuốc [10],[3].
- Yếu tố nghề nghiệp:
Công nhân làm việc trong môi trường có phơi nhiễm với một trong các
yếu tố sau có nguy cơ mắc ung thư phổi:
+ Tia xạ ion hóa (Radon): trong các hầm mỏ, một số công trình xây
dựng dân dụng, tình trạng ô nhiễm khí radon từ các vật liệu.
+ Chrome, sắt, arsenic, nickel, silice, các hydrocarbon thơm đa vòng.
+ Amiăng: khi con người tiếp xúc với bụi amiăng thì nguy cơ mắc ung
thư phổi tăng gấp 10 lần, đặc biệt nếu người có hút thuốc lá kèm theo, nguy

cơ sẽ tăng gấp 100 lần.
- Yếu tố không liên quan nghề nghiệp:
+ Tia xạ: khí moutard (trong thế chiến thứ nhất), bom nguyên tử, xạ trị
cho bệnh nhân u lympho Hodgkin.
+ Do ô nhiễm không khí: ở các vùng, các khu công nghiệp.
+ Nhiễm virus: nhiễm virus HPV, EBV có nguy cơ mắc ung thư phổi.
+ Bệnh lý phế quản phổi: xơ phổi, sau lao phổi, sarcoidosis…
+ Yếu tố di truyền: có thể có yếu tố gia đình liên quan đến một số đột
biến gen gây ung thư phổi. Các tế bào ung thư phổi có những sai lệch nhiễm
sắc thể cả về số lượng và cấu trúc. Trong ung thư phổi, những bất thường về
di truyền thường gặp bao gồm: khuếch đại gen MYC, đột biến gây hoạt hóa
gen RAS, đột biến gây bất hoạt gen p53, gen p16 và gen RB. Những bất
thường này kích thích ung thư phổi phát triển và thoát khỏi sự chết tế bào theo
chương trình (apoptosis).


5

+ Yếu tố dinh dưỡng: một số nghiên cứu chỉ ra rằng bữa ăn ít rau và
hoa quả, nhiều thực phẩm nướng, chiên có nguy cơ mắc ung thư phổi cao
hơn, đặc biệt với những bệnh nhân có phơi nhiễm khói thuốc lá kèm theo.
+ Yếu tố nhân khẩu học:
Giới tính: gặp nhiều ở nam giới.
Tuổi: thường gặp nhiều nhất ở tuổi 40 – 60 tuổi, dưới 40 tuổi ít gặp và
trên 70 tuổi tỷ lệ cũng thấp. Tuy nhiên, trên thực tế, ung thư phổi có thể gặp ở
bất kỳ tuổi nào [3],[11],[10].
1.3. Chẩn đoán ung thư phổi
Chẩn đoán ung thư phổi dựa vào các triệu chứng lâm sàng, cận lâm
sàng và giải phẫu bệnh [3],[10],[11].
1.3.1. Triệu chứng lâm sàng

Triệu chứng lâm sàng phụ thuộc vào vị trí và mức độ lan rộng của tổn
thương. Ở giai đoạn tổn thương còn khu trú, các triệu chứng thường không
đặc hiệu và nhiều trường hợp không có triệu chứng lâm sàng, bệnh nhân đi
khám tình cờ phát hiện qua các phương tiện chẩn đoán hình ảnh. Các triệu
chứng lâm sàng được chia thành 3 nhóm: các triệu chứng tại chỗ, tại vùng;
các triệu chứng do di căn xa; hội chứng cận ung thư.
a. Các triệu chứng do xâm lấn tại chỗ, tại vùng: liên quan tắc nghẽn
đường hô hấp, thâm nhiễm nhu mô phổi và xâm lấn các cấu trúc xung quanh
như thành ngực, mạch máu lớn và các tạng xung quanh. Các triệu chứng
thường gặp bao gồm:
- Ho: là triệu chứng hay gặp ở người bệnh ung thư phổi, ở hầu hết các
trường hợp, không được điều trị khỏi bằng điều trị thông thường. Ho trong
ung thư phổi có thể liên quan đến nhiều yếu tố, bao gồm: u trung tâm, viêm
phổi tắc nghẽn, đa di căn nhu mô và tràn dịch màng phổi.


6

- Ho ra máu: ho ra máu trong ung thư phổi có nhiều mức độ khác nhau
nhưng thường bao gồm đờm có vệt máu (đuôi khái huyết), triệu chứng thường
dai dẳng hoặc tái diễn. Có trường hợp ho máu số lượng lớn gây tử vong ở một
số trường hợp.
- Đau ngực: là triệu chứng thường gặp, có thể xảy ra ở ung thư phổi
giai đoạn sớm mà không có xâm lấn màng phổi, thành ngực hoặc trung thất.
- Khó thở: là triệu chứng khá thường gặp trong ung thư phổi. Các
nguyên nhân gây khó thở ở người bệnh ung thư phổi bao gồm: khối u gây tắc
nghẽn khí quản, phế quản gốc, do tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài
tim hoặc người bệnh có bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính kèm theo.
- Hội chứng nhiễm trùng phế quản – phổi: Viêm phổi, áp xe phổi xuất
hiện sau chỗ hẹp phế quản do khối u. Khối u chèn ép khí phế quản gây ứ đọng

đờm dãi làm tăng khả năng nhiễm trùng, bên cạnh đó khi có viêm phổi, áp xe
phổi, việc dẫn lưu đờm, mủ bị hạn chế.
Những biểu hiện của bệnh tiến triển tại chỗ:
- Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ trên: với các dấu hiệu nhức đầu,
chóng mặt, tím mặt, phù kiểu áo khoác, tĩnh mạch cổ nổi to.
- Triệu chứng chèn ép thực quản: khó nuốt hoặc nuốt đau do khối u
hoặc hoặc hạch chèn ép thực quản. Lúc đầu là thức ăn rắn, sau với thức ăn
lỏng, rồi cả nước uống.
- Triệu chứng chèn ép thần kinh:
+ Chèn ép thần kinh quặt ngược thanh quản trái: nói khàn, giọng đôi,
mất tiếng.
+ Chèn ép thần kinh giao cảm cổ: đồng tử co lại, khe mắt nhỏ, mắt lõm
sâu làm mi mắt như sụp xuống, gò má đỏ lên bên tổn thương (Hội chứng
Claude – Bernard – Horner).


7

+ Chèn ép thần kinh giao cảm lưng: tăng tiết mồ hôi một bên.
+ Chèn ép thần kinh phế vị: hồi hộp trống ngực.
+ Chèn ép thần kinh hoành: nấc, khó thở do liệt cơ hoành.
+ Chèn ép đám rối thần kinh cánh tay: đau vai lan ra mặt trong cánh
tay, có rối loạn cảm giác do khối u ở đỉnh phổi (hội chứng Pancoast Tobias).
- Tràn dịch màng phổi.
- Tràn dịch màng ngoài tim.
- Chèn ép ống ngực: gây tràn dưỡng chấp màng phổi, có thể kèm theo
phù cánh tay trái hoặc tràn dưỡng chấp ổ bụng.
b. Các hội chứng cận ung thư:
- Các hội chứng nội tiết:
+ Hội chứng tăng tiết ADH không phù hợp tổ chức (hội chứng

Schwartz – Bartter): giảm natri trong máu, giảm áp lực thẩm thấu máu, natri
niệu bình thường hoặc tăng, áp lực thẩm thấu niệu tăng, không có suy thận
hoặc tuyến thượng thận.
+ Hội chứng Cushing tiến triển nhanh do khối u bài tiết ra chất có hoạt
tính giống hormon ACTH.
+ Tăng calci huyết không do di căn.
+ Vú to ở nam giới.
- Các hội chứng thần kinh:
+ Bệnh lý thần kinh cảm giác bán cấp.
+ Hội chứng nhược cơ Lambert – Enton.
+ Giả tắc ruột non.
+ Viêm não tủy.
+ Bệnh võng mạc do ung thư.


8

- Bệnh xương (hội chứng Pierre – Marie): ngón tay dùi trống, sưng đau
các khớp nhỏ, nhỡ và đau dọc các xương dài.
- Các hội chứng thận: viêm cầu thận, hội chứng thận hư.
- Huyết học: thiếu máu, tăng bạch cầu ái toan, huyết khối, ban xuất
huyết giảm tiểu cầu.
c. Các triệu chứng do di căn:
- Di căn não: ung thư phổi là nguyên nhân thường gặp của di căn não.
Các biểu hiện của di căn não đa dạng tùy thuộc vào vị trí tổn thường và mức
độ phù não. Người bệnh có thể biểu hiện đau đầu, nôn, buồn nôn, co giật, lú
lẫn, liệt các dây thần kinh sọ, liệt nửa người, hôn mê…
- Di căn xương: ung thư phổi có thể di căn tới bất kể xương nào, trong
đó các xương trục (xương sọ, xương cột sống) và các xương dài dễ bị di căn
nhất. Biểu hiện đau, hạn chế vận động, rối loạn cảm giác…

- Chèn ép tủy sống: tê bì, yếu chi, rối loạn cơ tròn,…
- Di căn gan, tuyến thượng thận và hạch trong ổ bụng: khá thường gặp
và thường có tiên lượng xấu.
- Các vị trí di căn khác: có thể thấy ở da, mô mềm, ruột, tụy, buồng
trứng và tuyến giáp.
d. Các triệu chứng toàn thân, bao gồm: sốt, sút cân, chán ăn, mệt mỏi.
Đánh giá toàn trạng dựa theo tiêu chuẩn của WHO [12].
Bậc thể trạng

Đánh giá

0

Hoạt động bình thường

1

Mệt nhưng hoạt động thể lực bị hạn chế ít

2

Nằm tại giường dưới 50% thời gian ban ngày

3

Nằm tại giường trên 50% thời gian ban ngày

4

Nằm liệt giường

9

1.4. Các phương pháp cận lâm sàng
1.4.1. Chẩn đoán hình ảnh
a. X quang ngực thẳng – nghiêng
Phát hiện và đánh giá đặc điểm khối u nhu mô phổi: vị trí, hình dạng,
một khối hay nhiều khối, đánh giá liên quan của khí quản, phế quản chính;
phát hiện xâm lấn thành ngực; đánh giá hạch, xâm lấn vùng rốn phổi hai bên
và trung thất; phát hiện các vùng xẹp phổi và viêm phổi do khối u; phát hiện
tràn dịch màng phổi; tổn thương các xương lồng ngực bao gồm các xương
sườn, xương ức, các xương đốt sống. Tổn thương trên xquang của khối u phổi
các tính có đường bờ không đều, bờ tua gai, kiếm mác, u phổi trung tâm gây
xẹp phổi sau u tạo hình chữ S đảo ngược. Với những khối u lớn thường dễ
chẩn đoán, với những tổn thương dưới 1.5 cm khó chẩn đoán bằng xquang
đơn thuần. Xquang lồng ngực chẩn đoán ung thư phổi có độ nhạy 58.5% đối
với UTBM tuyến ngoại vi và 78.6% với các thể khác, tỷ lệ dương tính giả
khoảng 5% [7],[13],[14].
b. Chụp cắt lớp vi tính
Chụp cắt lớp vi tính nhằm đánh giá tình trạng khối u nguyên phát, tình
trạng di căn hạch và di căn xa: phổi đối bên, gan, thượng thận, não. Định
hướng phân biệt tổn thương là ác tính hay lành tính qua hình ảnh tổn thương
không rõ ranh giới với xung quanh, bờ tua gai, hình ảnh phế quản chứa khí và
hình ảnh giả hang với trung tâm sáng hay hang có thành dày trên 15 mm. CT
hướng dẫn sinh thiết xuyên thành ngực lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm giải
phẫu bệnh [14],[15].
c. Chụp cộng hưởng từ
MRI cho phép phát hiện khối di căn não: vị trí, số lượng, kích thước
với độ nhạy cao. Hướng dẫn NCCN đưa ra việc sử dụng MRI cho chẩn đoán

10

ban đầu một cách thường quy phát hiện di căn não, trừ giai đoạn IA. MRI xác
định tổn thương cột sống và các vị trí khác. MRI giúp đánh giá hạch rốn phổi
và trung thất ở những bệnh nhân mà CT không rõ ràng, có chống chỉ định
tiêm thuốc cản quang, phân biệt khối u nằm trong vùng phổi xẹp, xác định vị
trí sinh thiết [13],[15],[16].
d. Y học hạt nhân trong chẩn đoán ung thư phổi
- PET/CT: chẩn đoán rất sớm các thương tổn khi chúng đang ở giai
đoạn rối loạn chuyển hóa ở mức tế bào với độ nhạy, độ đặc hiệu cao hơn
những phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác, trừ tổn thương não. Độ chính
xác của PET/CT cũng hơn hẳn các phương pháp khác trong việc phát hiện
hạch di căn ≤ 1.5 cm. Chẩn đoán phân biệt giữa khối u (tăng hấp thụ dược
chất FDG) và tổ chức xẹp phổi (không tăng), tổn thương u còn lại sau điều trị,
phân biệt tổn thương u chưa được điều trị ổn định hay tổn thương xơ hóa còn
lại sau điều trị [17],[18],[19],[20].
- Ghi hình SPECT có vai trò bổ trợ cho các phương pháp chẩn đoán
hình ảnh khác.
- Xạ hình xương: giúp phát hiện di căn xương.
1.4.2. Các phương pháp thăm dò xâm nhập lấy bệnh phẩm
- Nội soi phế quản ống mềm:
Nội soi phế quản ống mềm dưới ánh sáng trắng hoặc ánh sáng huỳnh
quang quan sát được trực tiếp tổn thương, xác định vị trí tổn thương trên cây
phế quản dưới dạng u sùi hoặc loét, chít hẹp, thâm nhiễm…Qua nội soi, có
thể tiến hành chải rửa niêm mạc phế quản làm xét nghiệm tế bào học bàn chải,
sinh thiết khối u, sinh thiết kim nhỏ xuyên thành phế quản làm chẩn đoán mô
bệnh học với độ nhạy, độ đặc hiệu cao hơn chụp CLVT.

11

Nhược điểm của nội soi là với những khối u ở ngoại vi của phổi thì ống
soi không thể tiếp cận được, giá trị chẩn đoán thấp, chỉ đạt 50 – 60%.
- Sinh thiết xuyên thành ngực dưới hướng dẫn của chụp CLVT:
Có thể tiến hành được với hầu hết các khối u ở phổi, đặc biệt những
khối u ở ngoại vi, những vị trí mà nội soi phế quản không quan sát tới, sinh
thiết lấy bệnh phẩm làm xét nghiệm mô bệnh học [15],[21],[22].
1.5. Chẩn đoán
1.5.1. Chẩn đoán xác định
Dựa vào triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng, trong đó tiêu chuẩn vàng
là sinh thiết tổn thương làm xét nghiệm mô bệnh học.
1.5.2. Chẩn đoán giai đoạn
Theo AJCC 7th [23].
T: Khối u nguyên phát.
- T0: Không tìm thấy khối u nguyên phát.
- Tx: Chưa thấy u nguyên phát, chỉ có chẩn đoán tế bào (+).
- Tis: Ung thư tại chỗ.
- T1: Đường kính u ≤ 3 cm, xung quanh là tổ chức lành. Soi phế quản
chưa thấy tổn thương phế quản gốc, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn.
+ T1a: Đường kính u ≤ 2 cm.
+ T1b: Đường kính u > 2 cm nhưng ≤ 3 cm.
- T2:Khối u > 3 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc khối u dù nhỏ nhưng tổn
thương màng phổi tạng, gây xẹp thùy phổi hoặc viêm phổi do bít tắc phế quản


12

vùng rốn phổi. Soi phế quản thấy tổn thương phế quản thùy hoặc phế quản

gốc nhưng cách carina ≥ 2 cm.
+ T2a: Đường kính u > 3 cm nhưng ≤ 5 cm.
+ T2b: Đường kính u > 5 cm nhưng ≤ 7 cm.
- T3: Khối u có kích thước > 7 cm hoặc có xâm lấn thành ngực, cơ
hoành, màng phổi trung thất, màng ngoài tim. Soi phế quản thấy tổn thương
phế quản gốc, cách carina < 2 cm nhưng chưa xâm lấn carina. Hoặc tổn
thương di căn nốt cùng thùy phổi.
- T4: U mọi kích thước nhưng có xâm lấn trung thất, tim hoặc
mạch máu lớn, khí quản, thân đốt sống, carina, di căn nốt ở khác thùy
cùng bên phổi.
N: Hạch khu vực.
- N0: Không có hạch khu vực.
- N1: Tổn thương hạch cạnh phế quản hoặc hạch rốn phổi cùng bên.
- N2: Tổn thương hạch trung thất cùng bên hoặc hạch dưới carina.
- N3: Tổn thương hạch trung thất đối bên, rốn phổi đối bên, hạch
thượng đòn hoặc hạch vùng cơ thang cùng bên hoặc đối bên.
M: Di căn xa.
- M0: Chưa có di căn xa.
- M1: Có di căn xa.
- M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi, tràn dịch màng phổi
hay màng tim ác tính có tế bào ung thư.
- M1b: Di căn xa.


13

Giai đoạn

T

N

M

0

Tis

N0

M0

IA

T1a

N0

M0

T1b

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

T1a

N1

M0

T1b

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

T1a

N2

M0

T1b

N2

M0

T2a

N2

M0

T2b

N2

M0

T3

N1

M0

T3

N2

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T1a

N3

M0

T1b

N3

M0

T2a

N3

M0

T2b

N3

M0

T3

N3

M0

T4

N2

M0

T4

N3

M0

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1a

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1b

IIB
IIIA

IIIB

IV

14

Theo AJCC 8th [22],[24].
T: Khối u nguyên phát.
- Tx: Không thể đánh giá được khối u nguyên phát, hoặc phát hiện
được tế bào ác tính trong đờm hay dịch chải phế quản nhưng không quan sát
thấy bằng chẩn đoán hình ảnh hay nội soi phế quản.
- T0: Không đánh giá được khối u nguyên phát.
- Tis: Ung thư biểu mô tại chỗ, ung thư biểu mô vảy tại chỗ hoặc ung
thư biểu mô tuyến tại chỗ với kích thước lớn nhất ≤ 3 cm.
- T1: U có đường kính ≤ 3 cm, bao quanh bởi nhu mô phổi hoặc màng
phổi tạng, không xâm lấn phế quản gốc, chỉ ở phân thùy hoặc xa hơn.
+ T1mi: Ung thư biểu mô xâm nhập tối thiểu: đường kính ≤ 3 cm, chủ
yếu là thành phần lepidic, xâm nhập ≤ 5 mm.
+ T1a: Đường kính u ≤ 1 cm. Hoặc ít gặp là khối u bề mặt với kích
thước bất kỳ, xâm lấn giới hạn trong thành phế quản và có thể mở rộng tới
đầu gần phế quản chính.
+ T1b: Đường kính u > 1 cm nhưng ≤ 2 cm.
+ T1c: Đướng kính u > 2 cm nhưng ≤ 3 cm.
- T2: Khối u > 3 cm nhưng ≤ 5 cm, hoặc có một trong các đặc điểm sau:
+ Tổn thương phế quản chính cho đến carnina, không bao gồm carina.
+ Tổn thương màng phổi tạng.
+ Xẹp phổi hoặc viêm phổi do bít tắc, bao gồm một phần phổi hoặc
toàn bộ phổi.


15

T2a: Đường kính u > 3 cm nhưng ≤ 4 cm hoặc kích thước không được
xác định rõ.
T2b: Đường kính u > 4 cm nhưng ≤ 5 cm.
- T3: Khối u > 5 cm nhưng ≤ 7 cm hoặc có xâm lấn: màng phổi trung
thất, màng ngoài tim, thành ngực, thần kinh hoành. Hoặc tổn thương di căn
nốt cùng thùy phổi với khối u nguyên phát.
- T4: Khối u > 7 cm hoặc khối u với kích thước bất kỳ xâm lấn một
hoặc hơn các cấu trúc sau: cơ hoành, trung thất, tim, mạch máu lớn, khí quản,
thần kinh quặt ngược thanh quản, thực quản, than đốt sống, carina. Hoặc di
căn nốt ở thùy phổi cùng bên với khối u nguyên phát.
N: Tương tự AJCC 7th.
M: Di căn xa.
- M0: Chưa có di căn xa.
- M1: Có di căn xa.
+ M1a: U vệ tinh ở thùy phổi đối bên, u màng phổi hay màng ngoài
tim, hoặc tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng ngoài tim ác tính.
+ M1b: Di căn đơn độc ở một cơ quan, bao gồm di căn ở một hạch
không phải hạch vùng.
+ M1c: Di căn nhiều vị trí ở một cơ quan hoặc di căn đến nhiều cơ
quan khác nhau.


16

Giai đoạn

T

N

M

UTBM không xác định

TX

N0

M0

0

Tis

N0

M0

IA1

T1mi

N0

M0

T1a

N0

M0

IA2

T1b

N0

M0

IA3

T1c

N0

M0

IB

T2a

N0

M0

IIA

T2b

N0

M0

IIB

T1a-c

N1

M0

T2a

N1

M0

T2b

N1

M0

T3

N0

M0

T1a-c

N2

M0

T2a-b

N2

M0

T3

N1

M0

T4

N0

M0

T4

N1

M0

T1a-c

N3

M0

T2a-b

N3

M0

T3

N2

M0

T4

N2

M0

T3

N3

M0

T4

N3

M0

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1a

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1b

Bất kỳ T

Bất kỳ N

M1c

IIIA

IIIB

IIIC
IVA

IVB


17

1.6. Chẩn đoán mô bệnh học
Phân loại WHO 2014 bao gồm [25],[26],[27]:
- Ung thư biểu mô tế bào vảy:
+ Sừng hóa.
+ Không sừng hóa.
+ Dạng đáy.
+ Tiền xâm nhập.
- UTBM tuyến:
+ Tổn thương tiền xâm lấn:
* Quá sản dạng u tuyến không điển hình.
* UTBM tại chỗ: Không chế nhầy, chế nhầy.
+ UTBM tuyến xâm lấn tối thiểu: Không chế nhầy, chế nhầy.
+ UTBM tuyến xâm lấn:
* Lepidic, chùm nang, nhú, vi nhú, đặc.
* UT tuyến nhầy xâm nhập. Hỗn hợp chế nhầy và không chế nhầy.
+ Biến thể: Dạng keo, tuyến thai, ruột.
- U thần kinh nội tiết:
+ UTBM tế bào nhỏ: UTBM tế bào nhỏ tổ hợp.
+ UTBM tế bào lớn thần kinh nội tiết: Hỗn hợp tế bào lớn thần kinh
nội tiết.
+ U carcinoid: U carcinoid điển hình và u carcinoid không điển hình.
- UTBM tế bào lớn.
- UTBM tuyến vảy.
- Các UTBM không xếp loại khác: UTBM giống u lympho biểu mô…
- UTBM dạng typ tuyến nước bọt.

18

1.7. Điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ
1.7.1. Các phương pháp điều trị ung thư phổi
1.7.1.1. Phẫu thuật
Được chỉ định cho những bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn sớm, có
chức năng tim, phổi trong giới hạn cho phép và không có bệnh nội khoa phối
hợp nặng. Phẫu thuật triệt căn hoặc sau điều trị tiền phẫu với hóa chất hay hóa
xạ trị đồng thời [3],[11].
1.7.1.2. Xạ trị
Là phương pháp được sử dụng phổ biến trong mọi giai đoạn ung thư
phổi với những mục đích khác nhau: xạ trị triệt căn, điều trị bổ trợ sau phẫu
thuật, xạ trị triệu chứng chống chèn ép, tắc nghẽn, giảm đau, điều trị và dự
phòng di căn não.
Xạ trị có thể được điều trị đơn thuần hay kết hợpvới phẫu thuật: trước,
trong hoặc sau mổ, kết hợp với hóa chất: hóa xạ trị tuần tự hay hóa xạ trị đồng
thời [11].
1.7.1.3. Hóa trị
Nếu như xạ trị có tính chất tại chỗ, tại vùng thì hóa trị là phương pháp điều
trị có tính chất toàn thân, chỉ định bổ trợ trong giai đoạn sớm sau phẫu thuật hoặc
điều trị cơ bản trong giai đoạn bệnh đã tiến xa. Hóa trị có thể sử dụng đơn hóa trị
liệu hoặc đa hóa trị liệu, hoặc phối hợp với các thuốc điều trị đích.
Hóa trị phối hợp với xạ trị: Hóa xạ trị tuần tự hoặc hóa xạ trị đồng
thời [3],[11].
Hóa trị có hay không phối hợp với xạ trị có thể sử dụng trước mổ (tân
bổ trợ) hoặc sau mổ (bổ trợ).
1.7.1.4. Điều trị nhắm trúng đích
Điều trị nhắm trúng đích phân tử là hướng phát triển mới trong điều trị

ung thư phổi hiện nay.