Niên luận nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất của chromen

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


Phạm Thị Thu Hiền

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL

NIÊN LUẬN

HÀ NỘI – 2016

3


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


Phạm Thị Thu Hiền

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL

Chuyên ngành : Hóa Dược
(Chương trình đào tạo chuẩn)

Cán bộ hướng dẫn: Giáo sư.TS Nguyễn Đình Thành
NCS. ThS Đỗ Sơn Hải

HÀ NỘI – 2016

4


5


LỜI CẢM ƠN
Với lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn
PGS. TS. Nguyễn Đình Thành và NCS. ThS. Đỗ Sơn Hải đã giao đề tài, tận
tình hướng dẫn em trong suốt thời gian thực hiện niên luận.
Em xin chân thành cảm ơn các thầy cô khoa Hóa học và các thầy cô
trong bộ môn Hóa Hữu Cơ đã giúp đỡ em trong quá trình thực hiện niên
luận.
Em cũng xin cảm ơn các anh chị, các bạn sinh viên K58 phòng Tổng
Hợp Hữu Cơ I đã động viên, trao đổi và giúp đỡ em trong suốt thời gian
thực hiện niên luận này.
Hà Nội, ngày 10 tháng 4 năm 2016
Sinh viên
Phạm Thị Thu Hiền

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
6


IL – Ion liquid
: Chất lỏng ion
DMSO-d6
: Dimethyl sunfoxyd được deuteri hóa
1
H-NMR

: 1H-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ
hạt nhân proton).
13
C-NMR
: 13C-Nuclear Magnetic Resonance (phổ cộng hưởng từ
hạt nhân cacbon-13)
IR
: Infrared Spectroscopy ( phổ hồng ngoại )
COSY
: Correlation Spectroscopy phổ tương quan H-H
MHBC
: Heteronuclear Multiple Bond Coherence phổ tương
quan dị hạt nhân qua nhiều liên kết
Đnc
: Nhiệt độ nóng chảy

δ

: Độ chuyển dịch hóa học

MỤC LỤC
7


MỞ ĐẦU

3
CHƯƠNG 1:TỔNG QUAN............................................................................5
1.1. Cấu trúc của chromen..............................................................................5
1.2. Hoạt tính sinh học của chromen..............................................................5

1.3. Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen
...........................................................................................................................7
1.4. Tính chất chung của 2-amino-4H-chromen-3-cacbonitril....................9
1.4. 1. Phản ứng với acid fomic.............................................................9
1.4. 2. Phản ứng với phenylisocyanat....................................................9
1.4. 3. Phản ứng với anhydrid acetic.....................................................9
1. 4. 4. Phản ứng với ure,thioure,semicacbazid và
thiosemicacbazid.................................................................................10
1.4. 5. Phản ứng với formamid............................................................11
1.4. 6. Phản ứng với cyclohexanon.....................................................11
1.4. 7. Phản ứng với cacbon disulfide trong pyridin...........................11
1.4. 8. Phản ứng với malononitril........................................................11
CHƯƠNG 2:THỰC NGHIỆM....................................................................13
TỔNG HỢP MỘT VÀI DẪN XUẤT 2-AMINO-4-ARYL-7HYDOXY-4H-CHROMEN-3- CACBONITRIL........................................13
2. 1. Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl4H-chromen-3-cacbonitril............................................................................13
CHƯƠNG 3:KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................14
3.1.VỀ TÔNG HỢP 2-AMINO-4-ARYL-7-HYDROXY-4HCHROMEN-3-CACBONITRIL..................................................................14
KẾT LUẬN....................................................................................................16
TÀI LIỆU THAM KHẢO.............................................................................17
PHỤ LỤC.......................................................................................................18

8


MỞ ĐẦU
Ngày nay, cùng với sự phát triển của hóa học nói chung, hóa học về tổng
hợp các hợp chất hữu cơ cũng đang ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất
phục vụ cho đời sống, đặc biệt là các chất có hoạt tính sinh học đối với cơ thể con
người và động vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa quan trọng khi
nó đươc áp dụng vào lĩnh vực y học chữa bệnh cho con người và động vật.

Các hợp chất 4H-chromen được phân lập lần đầu tiên vào năm 1962 thông
qua sự nhiệt phân 2-acetoxy-3,4-dihydro-2H-chromen. Chất này không bền, đặc
biệt là trong không khí, bị chuyển hoá dễ dàng thành dihydropyran và ion pyryli
tương ứng. Mặc dù bản thân các chromen có ý nghĩa nhỏ trong hóa học, song
nhiều dẫn xuất của chúng là các phân tử sinh học quan trọng, chẳng hạn như các
pyranoflavonoid.
Để góp phần vào việc nghiên cứu hoá học và nâng cao hoạt tính sinh học
của các hợp chất chromen và trong niên luận này tôi đã thực hiện nhiệm vụ chính
sau:
Tổng hợp một số dẫn xuất 2-amino-4-aryl-7-hydroxy-4H-chromen-3cacbonitril

4


CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.4.1

TỔNG QUAN VỀ CHROMEN

Cấu trúc

Chromen (benzopyran) là một thành phần cấu trúc quan trọng trong các
hợp chất thiên nhiên và nó được đặc biệt quan tâm vì có rất nhiều các hoạt tính
sinh học có ích. Đây là một hệ thống dị vòng bao gồm một vòng benzen gắn với
một vòng pyran.
Benzopyran bao gồm một số khung cấu trúc như chroman, 2H-chromen và
4H-chromen (Hình 1. 1).
O

O

O

Chroman

2H-Chromen
Hình 1. 1

4H-Chromen

1.1 Hoạt tính sinh học của các dẫn xuất Chromen
Sự phân lập 2H-chromen trong tự nhiên đã được báo cáo trong rất nhiều
các tài liệu. Ví dụ về gần đây các hợp chất được báo cáo bao gồm 5,7-dimetoxy-2methyl-2H-chromen và 5,7-dimetoxy-2,8-dimethyl-2H-chromen (Hình 1. 2), cả
hai đều được phân lập từ tinh dầu lá Calyptranthes tricona, có hoạt tính kháng nấm
mạnh.
CH3

CH3

O

H3C

O

O

CH3

CH3

O

O

H3C

CH3

O

5,7-dimethoxy-2-methyl-2H-chromen 5,7-dimethoxy-2,8-dimethyl-2Hchromen
Hình 1. 2
Trái ngược với 2H-chromen, các hợp chất 4H-chromen khá khác thường và
chỉ có một vài sản phẩm tự nhiên có chứa cấu trúc này được phân lập. 7-hydroxy6-methoxy-4H-chromen (Hình 1. 3) là một ví dụ cho 4H-chromen tự nhiên, mà
được thu thập từ các hoa của các chi Wisteria sinensis. Ngoài ra, trong tự nhiên còn
có 4H-chromen là uvafzlelin (Hình 1. 4) được phân lập từ thân cây Uvaria ufielii
trong đó cho thấy phổ kháng khuẩn rộng chống lại vi khuẩn Gram dương.
5


CH3
O

CH3
O

O

H3C

HO
H3C

O

H3C

CH3

CH3
CH3

CH3
O

O

O

O

Hình 1. 3. 7-hydroxy-6-methoxy-4Hchromen

Hình 1. 4. Uvafzlelin

Hợp chất Conrauinone A (Hình 1. 5), một vòng chromen tự nhiên, đã được
phân lập từ vỏ của cây Millettia conraui và có khả năng sử dụng để điều trị ký sinh
trùng đường ruột. Một hợp chất tự nhiên khác là erysenegalensein C (Hình 1. 6) đã
được chiết xuất từ vỏ cây Erythrina senegalensis và tìm thấy tiềm năng sử dụng
trong điều trị đau dạ dày, vô sinh ở nữ và bệnh lậu.

O

CH3
CH3 HO

O

CH3

O

O

H3C

OH

O
OH

O
O

CH3

O

CH3
O

O

CH3

CH3

O

H3C

Hình 1. 5. Corauinone A

CH3

Hình 1. 6. Erysenegalensenin C

Trong các nghiên cứu gần đây, 2H-chromen đặc biệt là các dẫn xuất 2,2dimethylchromen được phân loại vào nhóm thuốc kích hoạt kênh kali có tác dụng
chống thiếu máu cục bộ và hạ huyết áp. Cromakalim, (3S;4S)-3-hydroxy-2,2dimethyl-4-(2-oxopyrrolidin-1-yl)chroman-6-carbonitril (Hình 1. 7) là một thuốc
hạ áp có giãn cơ trơn mạch máu bằng cách kích hoạt các kênh ion kali.

6


O

N
OH

NC

CH3
O

CH3

Hình 1. 7. Cromakalim
Hợp chất 2-amino-4-aryl-4H-chromen hoạt động như là chất ức chế
insulinregulated amino peptidase (IRAP), nó có rất nhiều ứng dụng điều trị bao
gồm tăng cường bộ nhớ và chức năng học tập.
Ngoài ra, các dẫn xuất amin chromen được sử dụng rộng rãi như mỹ phẩm,
bột màu và hóa chất nông nghiệp phân hủy sinh học tiềm năng.4,5dihydropyrano[3,2-c]chromen (Hình 1. 8) cũng là một dị vòng quan trọng đã được
sử dụng như là chất hỗ trợ nhận thức, cho điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh,
bao gồm cả bệnh Alzheimer, bệnh Parkinson, bệnh xơ cứng teo cơ bên, hội chứng
Down, sa sút trí tuệ liên quan đến AIDS và bệnh Huntington cũng như để điều trị
tâm thần phân liệt và rung giật cơ.
O
O

Hình 1. 8. 4,5-dihydropyrano[3,2-c]chromen
1.3 Những phương pháp chung để tổng hợp 2-amino-4H-chromen
Sau đây là tóm tắt các phương pháp để tổng hợp 2-amino-4H-chromen. Tất
cả các phương pháp này đều đã được sử dụng tổng hợp ra hàng loạt các dẫn xuất
4H-chromen khác nhau.
OH

R2

CHO

a c id / b a s e

NC
R1

+

R2

+

CN

CN

R1

O

NH2

Phản ứng gồm 3 chất tham gia là phenol giàu điện tử, andehit thơm,
malononitril tạo ra 2-amino-3-cyano-4-aryl-4H-chromen. Phản ứng đi qua bước
đầu hình thành sản phẩm ngưng tụ Knoevenagel từ malononitril và aldehyd thơm.
Sau đó, sản phẩm Knoevenagel sẽ phản ứng tiếp với phenol cho 4H-chromen.

7


CHO

A l2 O 3
C H 2 C l2

NC
2

+

CN

NC

CN
CN

0 ,5 h
64%

OH

O

NH2

Ngoài phenol, 2-hydroxybenzaldehit (salicylaldehit) hoặc các dẫn xuất của
nó được sử dụng rộng rãi để tổng hợp 4H-chromen. Trong phương pháp này hai
liên kết hình thành giữa 2-hydroxybenzaldehyd và đối tác phản ứng của nó. Các
cation benzopyrelium là hợp chất trung gian. Một ví dụ về ba thành phần ngưng tụ
tham gia là một mol 2-hydroxybenzaldehyd và hai mol malononitril để tạo thành

4H-chromen.
X
Cl
X

OH

CO 2Et A c O , H S O
2
2

M eC O C H 2C O 2E t
N a , E t2O
, 84%

COMe

OH

X

CO 2Et

4

95%
O

CH3

Phản ứng ngưng tụ hai bước của ethyl acetoacetat với 2-hydroxybenzyl
cloride tạo thành 4H-chromen. Phản ứng liên quan đến alkyl hóa ethyl acetoacetat
với benzyl cloride để sinh ra 2 - hydroxyphenyl propanon. Tiếp theo là tạo vòng và
mất nước của hợp chất trung gian thu được trong điều kiện có tính acid để tạo ra
4H-chromen.
COAr
H
N

OH

X

+

OH

O

COPh

A c 2 O ,A c O H
2h, 89%
X

O

Rượu 2-hydroxybenzyl phản ứng với nhóm chức enamine đun hồi lưu trong
một hỗn hợp của acid axetic và acetic anhydrit để tạo thành 3 aroyl-4H-chromen
hiệu suất cao.

OH
CH2OH

+
OH

1 7 0 0C , 2 4 h
H2C
OAc

40%

O

Cộng vòng Diels-Alder (DA) không phải là một phương pháp phổ biến để
tổng hợp 4H-chromen. Trong sự hiện diện của một lượng dư vinyl acetat, dưới áp
suất và nhiệt độ cao, chất trung gian bị mất nước từ 2-hydroxybenzyl, tuy nhiên
trải qua phản ứng DA tạo thành 4H-chromen chỉ với năng suất trung bình.

8


CH2Br
+

+

-

Ph3P -C H-CO2CH3

OCOPh

CO2CH3

T o lu e n
5 7 -5 8 0
6h, 98%

O

Ph

Phản ứng của 2-acyloxybenzyl bromid tạo ra 4H-chromen thông qua phản
ứng nội phân tử Wittig, tiếp theo tạo vòng.
X

X
A cO H
t0, 1 h
79%

O

O

OH

2,4-Diaryl-4H-chromen của các loại đã được chuẩn bị bởi xúc tác acid tạo
vòng của 3-(2-hydroxyphenyl)propan-1-on. Phản ứng của aryl magie bromid với

coumarin tạo thành tiền chất keto-phenol theo yêu cầu.
H3C
H3C

O

CH3

CH3

N

n -B u L i
,E t2O

+

+

N

5 8 ,2 %

O

Br

Đôi khi, 4H-chromen đã được điều chế bằng sự thay đổi các dị vòng có liên
quan. Ví dụ, các benzpyrilium cation, phản ứng với nucleophiles yếu làm cho thay
thế C4-4H-chromen. Một loạt các carbon nucleophil / dị tố/ hydride - đã được sử

dụng cho mục đích này.
OH

CO2Me P P A 0
1h, 100 C

M eO H
O

HCl
O 72h, 83%

O

OMe

N

a tm
71%
2

CO2Me

O

3-Formyl-2-chromanon sắp xếp lại để tạo thành 2-methoxy-3methoxycarbonylchroman trong sự có mặt của methanol HCI. Các chroman este
được đun nóng với acid polyphosphoric loại CH 3OH để tạo thành 3methoxycarbonyl-4H-chromen.
1.4Tính chất hóa học của dẫn xuất 2-Amino-3-cyano-4H-chromen
9

1.4.1

Phản ứng với acid formic

Sự ngưng tụ giữa 2-amnino-chromen-3-cacbonitril dẫn đến sự hình thành
của pyrimidinon (2) và dihydrocoumarin (3).
O
CN

CN

H CO O H

1.4.2

O

t

NH2

NH

0

O

1

+
O

N

O

3

2

Phản ứng với phenylisocyanat
Đun hồi lưu chromen 1 với phenyl isocyanat trong pyridin cho sản phẩm là
pyrimidinthion (4).
NH
CN

O

PhN C S

N

p y r id in

NH2

O

4

1

1.4.3

N
H

Ph

S

Phản ứng với anhydrid acetic

Đun hồi lưu hỗn hợp của chromen (1) với anhydric acetic và acid
phosphoric trong nhiều giờ thu được các pyrimidin (5), đồng thời có thêm sản
phẩm thủy phân là các dihydrocoumarin (6)
Mặt khác, khi thay acid phosphoric bằng pyridin, sản phẩm thu được là
oxazinon (7).
O
NH
O

5
O

CH3

N

A c 2O /H 3P O

+
CN

CN

4

t0

O

1
O

NH2

A c 2O /p y r id in
t0

O
O

N

7

CH3

6

1.4.4 Phản ứng với ure, thioure, semicarbazid, thiosemicarbazid
Sự hợp nhất giữa chromen (1) với ure, thioure, semicarbazid và
thiosemicarbazid tương ứng cho các aminopyrimidin (8).

10

CH3


NH2

X

CN

O

H2N

C

NH2

N

n �n g c h a y

NH2

O

N
H

8

1

X = O ,S
X

1.4.5 Phản ứng với formamid
Đun hồi lưu hỗn hợp gồm chromen (1) với formamid trong
dimethylformamid (DMF) thu được aminopyrimidin (9).
NH2
CN

O

NH2

H C O N H

N

2

D M F , h o i lu u

O

N

9

1

1.4.6 Phản ứng với cyclohexanon
Ngưng tụ chromen (1) với cyclohexanon cho hợp chất pyridin (10)
NH2
CN

O

NH2

c y c lo h e x a n o n


O

N

10

1

1.4.7 Phản ứng với carbon disulfide trong pyridin
Đun hồi lưu chromen (1) với CS2 trong pyridin sau đó đóng vòng tiếp khi
đun nóng lâu hơn để cho sản phảm cuối cùng là thiazin (12).
NH
CN

O

1

NH2

CN

C S 2 / p y r id in
h o i lu u

O

NH

HS

p y r id in
S



S
O

12

11

1.4.8 Phản ứng với malononitril
Đun hồi lưu chromen (1) với malononitril trong DMF/piperidin cho các
hợp chất 4-pyridinon (13).

11

N
H

S


CN

O

NH2

O

C H 2(C N )2 /
D M F . p ip e rid in

CN

t0

O

1

13

Trên đây là một số các tính chất hóa học của nhóm 4Hchromen[10,12,15,20].

CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM
12

N
H

NH2


2.1 Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril xúc
tác chất lỏng ion.

CHO
OH

NC

+

CN

N

IL

+

HO

OH

O

NH2

Chén nung chứa 0,5 ml benzaldehit được ngâm trong nước đá lạnh , thêm 5 giọt chất
lỏng ion 2-hydroxy ethylamoni acetat và 0,4 ml malononitril (5mmol). Nghiền hỗn hợp
cho đến khi thấy hỗn hợp khô lại đổi màu rồi thêm tiếp 0,55 g resorcinol (5mmol) và 2
giọt chất lỏng ion, tiếp tuc nghiền thêm 5 phút (lúc này chén vẫn được ngâm trong nước
đá lạnh). Sau đó đưa hỗn hợp về nhiệt độ phòng, nghiền tiếp trong 5 phút . Để yên hỗn
hợp qua đêm ta sẽ thấy hỗn hợp rắn lại có màu nâu. Kết tinh lại phần rắn bằng 10-15 ml
ethanol 96° nóng. Sản phẩm thu được là chất rắn có màu trắng ngà.

2.2Tổng hợp 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril xúc tác
K2CO3 trong ethanol khan.

CHO
OH

NC

+

CN

N

K 2C O 3/e ta n o l

+

HO

OH

O

NH2

0,5 ml benzaldehit và 0,4 ml malononitril được hòa tan bằng 15ml ethanol khan trong
bình cầu, sau đó được khuấy ở nhiệt độ phòng trong 1 giờ. Thêm tiếp 0,55g resorcinol
và 2,07g K2CO3 khan và tiếp tục khuấy trong 5 giờ nữa. Sau phản ứng, đổ hỗn hợp
phản ứng vào trong HCl loãng và trung hòa nó. Tách sản phẩm làm khô và kết tinh lại
bằng 10-15ml ethanol 960. Sản phẩm thu được có màu trắng đục.

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
13


3.1. VỀ TỔNG HỢP 2-AMINO-7-hydroxy-4-ARYL-4H-CHROMEN3-CACBONYTRIL

Ở giai đoạn này các hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen-3cacbonitril thế được tổng hợp bằng cách sử dụng chất lỏng ion 2-hydroxy
ethylammino axetat vừa đóng vai trò làm dung môi vừa đóng vai trò xúc tác. Kết
quả tổng hợp được bốn hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-Chromen-3cacbonitril thế khác nhau.
Tiến hành các phép đo phổ để chứng minh tính hiệu quả của phương pháp.
Dẫn chứng ở đây là hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3cacbonitril:

N

HO

O

NH2

Hình 3. 1:Phổ IR của hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen3-cacbonitril
Như quan sát phổ IR của hợp chất đã cho thấy có sự xuất hiện các băng sóng đặc
trưng của các nhóm chức -NH2 ở 3341 và 3333 cm-1, -C≡N ở 2196 cm-1,
-C=C- vòng thơm ở 1648 cm-1, -C=C- ở 1621 cm-1, -C-O-C ở 1145 cm-1 và –OH ở
khoảng 3300 cm-1.
14


Hình 3. 2:Phổ 1H-NMR của hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4Hchromen-3-cacbonitril.
Từ phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H trên sau khi đánh số thứ tự ta thu được
các tín hiệu tương ứng với các H trong phân tử như sau:
4'
5'
6'
5

3'
1'

2'

4

N

6

3

7

HO

O

8

1

7''

δH

9,68

7,3

7,2

2

NH2
2''

7,16

6,83

(ppm
15

6,80

6,48

6,40

4,61


)
H

7’’

3’ - 5’

4’

2’ - 6’

2’’

5

6

8

4


Độ chuyển dịch hóa học ở 9,68 ppm (s,1H) là của nhóm OH và 6,83 ppm
(s,2H) là của NH2.

Trong vùng từ 7,5 – 7 ppm có các H với tỉ lệ 2:1:2 chứng tỏ là các H của
nhóm phenyl. Ở 7,3 ppm (t,2H) là của H3’ và H5’ ; 7,2 ppm (t,1H) là của H4’ và
7,16 (d,2H) là của H2’ và H6’.

Vùng từ 6,8-6,4 là của vòng thơm trong hợp phần chromen. Hai giá trị ở
6,8 ppm (d,1H,J=8,5Hz) và 6,48 ppm (dd,1H,J=8,5;2,5Hz) tương ứng là của H5 và
H6. Giá trị 6,4 ppm (d,1H,J=2,5) là của H8.


Cuối cùng là H4 có độ chuyển dịch ở 4,61 ppm (s,1H).

Qua các dữ kiện về phổ trên và so sánh với các dữ liệu trong tài liệu tham
khảo số ta có thể thấy đã tông hợp thành công các hợp chất 2-amino-7-hydroxy-4aryl-4H-chromen-3-cacbonitril.

KẾT LUẬN

Đã tổng hợp được 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen-3-cacbonitril
bằng xúc tác chất lỏng ion.

Không tổng hợp được 4 dẫn xuất 2-amino-7-hydroxy-4-aryl-4H-chromen3-cacbonitril bằng xúc tác K2CO3.

16


TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1.
Đặng Như Tại, Ngô Thị Thuận (2008), Hóa học hữu cơ, tập 1,
2, NXB Giáo dục Việt Nam, Hà Nội.
2.
Nguyễn Đình Thành (2011), Các phương phổ ứng dụng trong
hóa học, NXB Khoa học và Kỹ thuật, Hà Nội.
3.
Nguyễn Minh Thảo (2004), Hóa học các hợp chất dị vòng,
NXB Giáo Dục.

17


PHỤ LỤC

Phụ lục 1:Phổ IR 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3-cacbonitril

18


Phụ lục 2:Phổ 1H-NMR của 2-amino-7-hydroxy-4-phenyl-4H-chromen-3cacbonitril

19


20