Thuốc tác dụng lên hệ thần kinh thuốc giảm đau hạ sốt

Thuốc giảm đau và hạ sốt


Triệu chứng Đau

•

Đau là phản ứng của cơ thể, là cơ chế bảo vệ cơ thể và khi đó các đầu dây thần kinh cảm giác bị kích thích bởi các tác
nhân: hoá học, vật lý, cơ học ... Khi đó cơ thể sẽ giải phóng ra các chất như histamine, chất P, các dẫn xuất kinin
(bradykinin, kallidin ...) các chất chuyển hoá khác ...  


•

Đau là triệu chứng cần thiết để người bệnh và bác sĩ chuẩn đoán. Khi đau nhiều sẽ gây khó chịu, choáng và do đó
thuốc giảm đau là không thể thiếu.

•

Thuốc giảm đau chia làm 2 loại chính:

–
–

Thuốc giảm đau họ opioid (loại morphin)
Thuốc giảm đau chống viêm, hạ sốt (không gây nghiện)


Thuốc giảm đau họ opioid (dạng morphin)

– Đặc điểm chung

– Gây nghiện
– Tác dụng trực tiếp và chọn lọc lên hệ TKTW, làm giảm hoặc mất cảm giác đau. Có tác dụng gây ngủ, cảm giác sảng
khoái, dễ chịu do đó gây nên tình trạng lệ thuộc vào thuốc – gây nghiện.


Đơn giản hóa cấu trúc

Chú ý rằng, sự mở rộng đáng kể nhóm các chất giảm đau họ opirat đã và vẫn đang được thực hiện là nhờ sự sử dụng có hệ thống những nguyên lý cơ bản của tổng hợp hóa dược, như là quy
tắc biến đổi cấu trúc của morphine và nguyên lý mô phỏng phân tử. Sự nghiên cứu những đặc tính hóa học lập thể tinh thế nhất của các hợp chất họ morphine và cấu trúc của các bioreceptor
tương ứng, đã chỉ ra rằng, quá trình đơn giản hóa dần dần hệ năm vòng (pentacycle) trong cấu tạo của morphine, giữ nguyên những định khu hình học xác định của các chất giảm đau, và
tương đồng với các chất sau của bio-receptor họ opirat:


Nguyên lý Bekket-Casy

Thuốc giảm đau gây nghiện tiềm năng (dạng opiate) (tương tác với receptor morphine) thì cấu trúc của chúng cần phải có:

1)
2)
3)

một nguyên tử carbon bậc bốn;
có nhân thơm gắn với nguyên tử cacbon này;
3
nguyên tử nitơ bậc ba nằm cách nguyên tử carbon bậc bốn nói trên hai nguyên tử carbon có lai hóa sp .


Các thuốc giảm đau theo nguyên lý Bekket-Casy

Thuốc giảm đau họ piperidine khác

Việc đưa nhóm amide [N(Pt)COEt] vào vị trí C-4 ở trong vòng piperidine đưa đến phát minh ra phentanyl (122) – loại thuốc giảm đau (analgesic) mạnh nhất trong số các chất
giảm đau họ piperidine (nó có tác dụng giảm đau mạnh hơn 50 lần so với tác dụng của morphin). Cấu trúc của thuốc giảm đau này không hoàn toàn đúng so với nguyên lý
Bekket-Casy. Phentanyl được tổng hợp bằng cách khử imin (121), imin thu được bằng phản ứng trùng ngưng aninil với N-phenethyl-γ-piperidon, và cuối cùng thực hiện
propionyl hóa thu được phenatyl:


Phân loại

•
•

Các hợp chất Opiat – là các dẫn xuất có cấu chúc tương tự morphin – có khung morphinan.

•

Ngoài ra, nếu theo cấu trúc hoá học thì có thể phân loại:

Các hợp chất opioid – là các chất tổng hợp, bán tổng hợp có tác dụng giống morphin hoặc tương tác được với
các thụ cảm quan (receptor) của morphin.

–
–
–

Thuốc giảm đau gây nghiện có công thức của piperidine
Thuốc giảm đau gây nghiện với công thức phenanthrene.
Thuốc giảm đau gây nghiện là dẫn xuất papaverine.

Các chất đồng vận của morphin

–

Pentapeptid nội sinh (opioid nội sinh), gọi là encephaline; là những tác nhân đồng vận (agonists) bioreceptor của
morphine.

–

các hoạt chất opiorat tương tự có nguồn gốc thực vật và tổng hợp khác – những chất ngoại sinh đối với cơ thể người.


Kháng chất của morphin

•

Khi bị ngộ độc morphine người ta sử dụng kháng chất của nó là nalophine. Hai hoạt chất này chỉ khác nhau duy nhất
bởi nhóm thế tại vị trí nguyên tử nitơ.

•

Nalophine loại bỏ tất cả các tác dụng của morphine – sự sảng khoái bệnh lý (ảo giác), cảm giác buồn nôn, đau đầu – và
phục hồi lại sự hoạt đồng bình thường của hệ hô hấp. Nó cũng có tác dụng giảm đau nhẹ.


Kháng chất của morphin

•

Kháng chất của morphine mạnh nhất là naloxone (18). Khi thế nhóm allyl tại vị trí nitơ của hoạt chất này bằng
nhóm dimethylallyl (nalmexon, 19) hoặc bằng nhóm cyclopropylmethyl (naltrexon, 20) sẽ thu được những hoạt
chất thể hiện hoạt tính vừa đồng vận vừa kháng chất (agonist-antagonist). Chúng được sử dụng như chất giải độc
và như các chất giảm đau.


Cơ chế

•

Các kháng chất của morphin có sự tranh chấp với morphin ở receptor. Có ái lực mạnh với thụ thể của morphin nhưng
lại có hiệu lực yếu hoặc không có hiệu lực. Cũng có những hoạt chất vừa có hoạt tính của morphin vừa có tác dụng
kháng morphin mạnh (nalorphin).



Cơ chế tác dụng của Morphin

•

Morphin có tác dụng chọn lọc đối với tế bào thần kinh TƯ, ức chế vỏ não. Gây ức chế trung tâm đau, hô hấp, ho và kích
thích co đồng tử, nôn, chậm nhịp tim ...

•

Receptor của morphin –chia là các loại µ (muy), δ (delta), κ(kappa), σ (sigma).


Tác dụng giảm đau Trực tiếp lên hệ TKTW

•
•
•
•

Morphin làm tăng ngưỡng nhận cảm giác đau,
Giảm các phản xạ đáp ứng với cảm giác đau do kết hợp với các receptor µ và κ.
Ức chế tất cả các nút thần kinh trên con đường dẫn truyền cảm giác đau của hệ TKTW.
Tác dụng giảm đau của morphin được tăng cường khi dùng cùng với thuốc an thần kinh, và morphin
làm tăng tác dụng của thuốc tê.

Khi dùng morphin, tất cả các trung tâm của vỏ não vẫn hoạt động bình thường, chỉ có cảm giác đau bị mất đi – do đó người ta gọi morphin là
thuốc giảm đau có tác dụng chọn lọc. Đối vơi thuốc ngủ, khi tất cả các trung tâm ở vỏ não bị ức chế thì cảm giác đau mới hết.


Quen thuốc

•

Trong điều kiện bình thường các opioid nội sinh (pentapeptide nội sinh) – encaphaline – Tyr-Gly-Gly-Phe-Met hoặc yrGly-Gly-Phe-Leu. Các peptid này không ổn định và thời gian giáng hoá nhanh, nên không gây quen.

•

Morphin và các dẫn chất tác dụng với receptor xong thì không bị phân huỷ ngay, và khi dùng lặp đi lặp lại, receptor se
giảm dần đáp ứng và do đó phải dùng liều cao hơn để tạo được tác dụng như cũ.

•

Khi dùng liều cao, enzym adenylcyclase bị ức chế mạnh và lượng AMP giảm nhiều, cơ thể phản ứng lại bằng cách tăng
lượng enzym, tăng tổng hợp AMP và gây ra trạng thái nghiện (thiếu hụt morphin nội sinh nên phải lệ thuộc và morphin

ngoại sinh).


Tác dụng khác

•

Gây ngủ, giảm hoạt động tinh thần, có thể mất tri giác. Gây sảng khoái, làm mất mọi lo lắng, bồn chồn,
căng thẳng do đau, mất cảm giác đói.

•

Tác dụng lên trung tâm hô hấp ở hành tuỷ (ức chế) – giảm biên độ và tần số hô hấp, có thể gây ngừng thở.
Có tác dụng ức chế trung tâm ho.

•

Morphin và các dẫn chất qua được hàng rào máu não và hàng rào nhau thai nên cấm dùng cho phụ nữ có
thai.


Hậu quả

•

Do đó có hai hậu quả khi dùng morphin ngoại sinh lâu: Giảm đáp ứng của receptor với morphin; Cơ thể giảm
sản xuất pentapeptide.K

•

hi dừng ngưng thuốc, receptor quen với nồng độ thuốc cao, các pentapeptid nội sinh không đáp ứng được và
không ức chế được sự hình thành chất trung gian, nên xuất hiện hiện tượng kịch thích bất thường ở người
nghiện.

•

Tỷ lệ GMPv/AMPv bị đảo lộn, dẫn tới rối loạn lâm sàng. Các biểu hiện nặng nhất sau 36 – 72h ngừng thuốc
và mất đi sau 2 – 5 tuần.


Cai nghiện

•
•
•

Dùng thuốc loại morphin như Methadon (và các dẫn xuất)
Các thuốc đối kháng morphin.
Các liệu pháp khác.


Thuốc giảm đau – hạ sốt – chống viêm

•

Các thuốc có đặc điểm là rất khác nhau về công thức hóa học (có thể thấy trong nhiều phần của cuốn sách đề cập đến)
là các dẫn xuất của salicylate, pyrazolone, alinine, indol …

•

Tất cả các thuốc đề có tác dụng hạ sốt và giảm đau, (trừ dẫn xuất của aniline – paracetamol – không có tác dụng chống
viêm) còn có thêm tác dụng chống viêm, chống thấp khơp và đông vón tiểu cầu. (do đó chúng còn được gọi dưới tên:
thuốc chống viêm không steroid).


Cơ chế tác dụng

•

Cơ chế tác dụng chính của thuốc chống viêm không steroid là ức chế enzyme cyclooxygenase (COX), làm
giảm sự tổng hợp các prostaglandin (PG) – chất trung gian hóa học ngoại vi làm tăng và kéo dài đáp ứng
viêm ở mô sau tổn thương, gây sốt, đau (còn được gọi là thuốc giảm đau ngoại vi).

•

(*) Ngoài ra, còn có thể có thêm một số cơ chế như tranh chấp cơ chất của enzyme với các chất trung gian
hóa học của viêm; hoặc làm bền vững màng lysosom ngăn cản giải phóng các enzyme phân giải và ức chế
quá trình viêm.


Tác dụng giảm đau

–

Tất cả các thuốc chống viêm đều có tác dụng giảm đau, trong đó tỷ lệ liều chống viêm/liều giảm đau
là khác nhau. Đối với hầu hết các thuốc tỷ lệ này > = 2; nghĩa là liều có tác dụng chống viêm cần
phải gấp đôi liều giảm đau.

–

Tác dụng giảm đau chỉ có với các triệu chứng nhẹ và khu trú, hiệu quả với các chứng đau do viêm
(viêm khớp, viêm cơ, viêm dây thần kinh, đau răng …).

–

Khác với morphin, các thuốc này không có tác dụng với đau nội tạng, không gây ngủ, không gây
khoan khoái và không gây nghiện; làm giảm đau mạnh hơn morphin trong trường hợp đau sau mổ
(do mổ có gây viêm).


Tác dụng hạ sốt

–

Do các thuốc không tác dụng trực tiếp đến nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng, sau khi thải trừ
sẽ bị sốt trở lại.

–

Chỉ hạ nhiệt trên người sốt, không tác dụng trên người thường.

Cơ chế: Khi các chất gây sốt ngoại lai xâm nhập vào cơ thể (vi khuẩn, nấm, độc tố …) kích thích bạch cầu sản xuất ra các
chất gây sốt (cytokine, interferon …). Các chất này hoạt hóa enzyme tổng hợp PG, tăng tổng hợp PG từ acid arachidonic ở
vùng dưois đồi và làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và làm giảm quá trình mất nhiệt (co
mạch da).

Thuốc chống viêm là ức chế enzyme tổng hợp PG, tăng quá trình thải nhiệt (giãn mạch ngoại biên và tiết ra mồ hôi), lập lại
thăng bằng cho trung tâm điều nhiệt ở vùng dưới đồi.

Thuốc giảm đau là dẫn xuất của acid salicylic
Natri salicylat, methylsalicylat, salicylamid, aspirine …