Summary thesis of Medical Doctor: Research clinical, subclinical characteristics and hs-CRP, Procalcitonin, Interleukin 6 in severe viral pneumonia in children under 5 years old

1
RATIONALE
1. The necessary of thesis 
According to a World Health Organization (WHO) report, in 1997, 
3.9   million   people   worldwide   died   from   acute   lower   respiratory 
infections   and   394   million   new   cases.   In   Vietnam,   on   average,   each 
child can contract acute respiratory infections 3 to 5 times, pneumonia 
accounts  for  30­34% of cases.  The  cause of  pneumonia accounts  for 
75% of deaths from respiratory diseases and 30­35% of deaths among 
children. The prevalence of pneumonia virus in children is quite high, 
accounting for  60­70%.  More  than  one­third  of  cases  of  co­infection 
with viruses and bacteria will worsen the condition.
Advanced virus diagnostic techniques is able to find out the causes 
quickly and to identify virus types accurately such as rapid test for virus 
antigen, Real­time. PCR, multi­primer PCR.
Quantifying a number of factors such as hs­CRP, Procalcitonin and 
Interleukin­6   helps   to   assess   the   severity   of   the   disease,   diagnosis, 
prognosis   and   appropriate   treatment   in   order   to   avoid   the   spread   of 
antibiotic use.
In Vietnam, there have been separate studies on pneumonia caused 
by each virus as well as some factors reflecting inflammation in viral 
pneumonia. However, there has not been a full review of the severe or 
co­bacterial   viral   pneumonia   and   the   association   between   viral 
pneumonia and a number of factors that reflect childhood inflammation. 
Therefore,   we   conducted   the   topic  "Research   clinical,   subclinical 
characteristics and hs­CRP, Procalcitonin, Interleukin 6 in severe 
viral pneumonia in children under 5 years old" with two objectives:
1. Research clinical and subclinical characteristics of severe viral  
pneumonia in children under 5 years old from 2/2015 to 2/2017.
2.   Assess   the   relationship   between   hs­CRP,   Procalcitonin,  
Interleukin­6 and clinical, subclinical, treatment results, viral etiology  

in severe viral pneumonia in children under 5 years old.
2. Practical significance and new contributions of the thesis
Bronchitis   is   a   common   disease   in   children,   a   leading   cause   of 
morbidity and mortality, especially in children under 5. The cause of 


2
viral pneumonia accounts for 60­70%. With the development of science, 
there are many methods such as Real­time PCR, multi­primed PCR with 
high sensitivity and specificity to accurately diagnose viral pneumonia, 
and markers such as hs­CRP, Procalcitonin, Interleukin­6 to assess the 
condtion of patient for better treatment and prognosis.
The   study   identifies   the   viral   etiology   model   in   both   single   and 
multiple infections with 73.8% of children infected with a single virus, 
including  RSV  infection   (36.1%),  influenza   A  (24.3%),  Adenovirus 
(19.8%),  influenza B  (6.9%) and 53 children (26.2%) were co­infected 
with bacteria and / or viruses. The thesis stated the correlation between 
hs­CRP,   PCT,   IL­6   inflammation   index   and   the   difference   of   some 
clinical   and   subclinical   signs   with   these   inflammatory   markers.   The 
research is believed to be reliable because of being conducted at the 
largest pediatric center in Vietnam. Therefore the thesis is very practical, 
thesisal and scientific.
3. The thesis structure
The   thesis   is   presented   in   124   pages   including:   Introduction   (2 
pages), overview (38 pages), subjects and methods (16 pages), results 
(39   pages),   discussion   (26   pages),   conclusions   (2   pages)   and 
recommendations (1 page). The thesis consists of 47 tables, 6 charts, 4 
illustrative   figures.   The   thesis   has   135   references,   including   38 
Vietnamese, 97 English.
Chapter 1

OVERVIEW 

1.1. Definition
1.1.1. Definition of Pneumonia
According   to   WHO:   Pneumonia   is   a   disease   usually   caused   by 
viruses or  bacteria.  Pneumonia  is  divided into  two types:  pneumonia 
severe and not severe depending on the clinical. Antibiotics are often 
used in pneumonia and severe pneumonia. Severe pneumonia requires 
special care such as oxygen breathing and hospitalization.
1.1.2. Definition of viral pneumonia
­ Viral pneumonia: is a pneumonia caused by a viral infection in the 
lower  respiratory   tract.   The   disease   usually  occurs  in   the   winter   and 


3
spring.   The   invasive   virus   causes   irritation,   swelling,   epithelial 
desquamation and airway obstruction. The typical lesions in pneumonia 
are   alveoli   and   small   air   passages   filled   with   fluid,   mucus   or   pus 
reducing or lose gas exchange function that results in respiratory failure.
1.1.3. The definition of hs­CRP, PCT and IL­6
1.3.1.1. Reactive C protein (CRP)
CRP is known as a marker of inflammation, the sensitivity of hs­
CRP   has   higher   than   that   of   CRP,   especially   in   low   concentration 
samples, so it has better diagnostic value of inflammation.
1.3.1.2. Procalcitonin (PCT)
PCT is a specific marker for bacterial and septicemia. PCT helps 
distinguish   between   infected   and   non­bacterial   infection,   thereby 
shortening   the   time   of   diagnosis,   distinguishing   bacterial   or   viral 
infections.
1.3.1.3. Interleukin 6

Interleukin   6   (IL­6)   is   an   interleukin   that   acts   as   an   important 
inflammatory cytokine during the acute inflammatory phase.
1.2. Reasons
1.2.1. Causes of pneumonia
1.2.2. Causes of viral pneumonia
­ Pneumonia­causing viruses:  influenza virus, sub­influenza virus,  
respiratory syncytial virus, Adenovirus.
­ Virus rarely causes pneumonia: Rhinovirus, Coronavirus.
­   The   virus   causes   systemic   illness,   pneumonia   complications: 
Herpes, chicken pox, measles, Cytomegalovirus…
1.3. Mechanism of pathogenesis of viral pneumonia
1.3.1. Infiltration of virus at airway
1.3.2. Cell destruction and inflammatory response
1.3.3. Recovery after viral infection
1.4. Symptoms of viral pneumonia
1.4.1. Epidemiological factors
­ Living in an infected area
­ Contact with other children or adults infected with the virus
1.4.2. Clinical symptoms
+ Fever: high fever fluctuates or reduces body temperature in young 


4
children, fatigue, crying, dry lips (66.9 ­ 87%)
+ Cough: dry cough or cough with a lot of mucus secretion (71.9­
67.7%)
+ Wheezing (41.1%)
+ Runny nose (61.6%)
+ Rapid breathing with age (92%)
+ Dyspnea, thoracic recess (73%), nasal fluttering, head nodding 

with   breathing,   intercostal   muscle   contraction,   receding   concave 
(53.1%)
+ Breathing Oxygen support (56.12%)
+ Ventilator support (3.06%)
+ Vomiting (24.2­22.6%)
+ Diarrhea (15.7 ­ 4.3%)
+ Skin rash (4.3%)
+ Other symptoms: Fatigue, poor appetite, sweating, muscle and 
joint aches (57.1%).
+   The   most   common   bacterial   pneumonia   is   Streptococcus 
pneumonia.
1.4.3. Subclinical symptoms
­ Blood formula: when being infected pneumonia, the number of 
white blood cells <10 G/L, usually the cause of virus.
­   Hs­CRP:   usually   <6   mg/l,   there   are   studies   that   take   hs­CRP 
values  <20   mg/l.   If   a   secondary   bacterial   infection   occurs,     hs­CRP 
increases.
­ PCT: suggest viral pneumonia when PCT <0.1 µg/L.
­ X­ray: often shows interstitial lesions on both sides of the lung.
1.5. Diagnoses
1.5.1. Diagnoses of pneumonia
1.5.2. Diagnoses of severe viral pneumonia
A Children have a cough or difficulty in breathing accompanied by 
at least one of the following main symptoms:
­ Cyanosis or SpO2 <90%.
­ Severe respiratory distress 
­ Signs of pneumonia with severe general signs:
+ Unable to drink or breastfeed.
+ Coma or not awake.

5
+ Convulsions.
­ Some or all other signs of pneumonia.
­ Inflammation of the upper respiratory tract syndrome.
­ Symptoms in the lungs: wheezing, rapid breathing, shortness of 
breath. Lungs have moist rales, snoring rashes.
­ X­ray: image of pneumonia
­ Finding the virus in nasal fluid, dysentery, phlegm
1.6. Treatment of severe viral pneumonia
1.6.1. Anti­respiratory depression
1.6.2. Symptomatic treatment and support
1.6.3. Anti­bacterial infection
1.6.4. Treatment of the cause
1.7. Pneumonia due to some common viruses in children
1.7.1. Influenza virus
1.7.2. Respiratory syncytial virus
1.7.3. Adenovirus
1.7.4. Rhinovirus
1.8. Co­infected pneumonia.
1.8.1. Pneumonia is co­infected with viruses and bacteria.
1.8.2. Mechanism of co­infection, secondary infection
1.9. Inflammatory markers
1.9.1. Hs­CRP
1.9.2. Procalcitonin
1.9.3. Interleukin 6
1.9.4. Roles and mechanisms of some biological markers
1.10.   Research   situation   of   viral   pneumonia   and 
inflammatory markers in children
1.10.1. Researches in the world.

In 1986, Mullis K. and et al. proposed the basic method for running 
PCR, a process in which DNA can be artificially multiplied by multiple 
replications   by   DNA   polymerase.   In   2011,   Ruuskanen   O.   and   et   al. 
published a reasearch  on viral pneumonia by PCR that showed the co­
infection with viruses and bacteria in one third of cases. Huijskens E.G. 
and et al. has studied and evaluated the diagnoses of viral pneumonia in 


6
children by real­time PCR. In the 1990s, the number of drugs used to 
treat   viral   infections   increased,   especially   antiretroviral   drugs. 
Amantadine,   the   first   systemic   antiviral   drug,   was   used   in   1966. 
Ribavirin,   Aerosol   (1985),   Alfa   Interferon   (1986),   Foscarnet   (1991), 
Rimantadine   (1993)   and   Fomivirsen   (1998).   Researches   and 
understanding   of   the   physiological   and   pathophysiological   role   of 
cytokine have gained significant achievements. Cytokine is involved in 
many   biological   processes   in   the   body   such   as   embryogenesis, 
reproduction, hematopoiesis, immune response, inflammation.
1.10.2. Researches in Vietnam.
After  the  application  of  real­time  PCR and  real­time  PCR,  there 
have been many researrches on viruses causing respiratory diseases in 
children in recent years. However, rsearsches go into each virus such as 
Adenovirus, respiratory syncytial virus, H1N1 flu causing bronchitis in 
children. Tran Anh Tuan's study (2012) on the role of viruses in acute 
bronchiolitis in children.
Research on application of xTAG multi­PCR technique to diagnose 
the causes of respiratory infections in children at National Children’s 
Hospital   in   2012­2013   to   identify   the   infection   status   of   18   common 
viruses, and it also shows co­infection between viruses and bacteria.
Vietnam has conducted a number of marker tests that reflect the 

condition of  inflammation. In 2007, author Bui Binh Bao Son and et al. 
published a research  on blood PCT concentration  in 50 children from 2 
months to 5 years old suffering pneumnia. In addition, there are also 
other researches related to PCT such as research  on PCT characteristics 
in the diagnosis of neonatal sepsis by Tran Thi Lam and et al. research 
on   the   role   of   PCT   in     diagnosing   the   differences     between   pus 
meningitis and encephalitis aseptic in children published by author Tran 
Kiem Hao and et al. in 2014. Research on  prognostic value of TNF­ α,  
IL­β,   IL­6   and   IL­10   in   septic   shock   in   74   children   by   Phung   The  
Nguyen and et al. at Children's Hospital 1. Research on IL­concentration 
6, TNF­α in serum of 30 pediatric patients with autoimmune arthritis in  
polyarthritis in National Children’s Hospital by Le Quynh Chi .
Chapter 2
SUBJECTS AND METHODS
2.1. Research subjects


7
Patients, from 1 month to under 5 years old, have been diagnosed 
with   severe   viral   pneumonia   according   to   WHO­2013   standards   and 
treated at National Children’s Hospital from February 2015 to February 
2017.
2.1.1. Criteria for selecting research subjects
2.1.1.1. Diagnosis of pneumonia
2.1.1.2. Diagnosis of severe viral pneumonia
The Children have a cough or difficulty in breathing accompanied 
by at least one of the following main symptoms:
­ Cyanosis or SpO2 <90%.
­ Severe respiratory distress (moaning and heavy chest recession ...)
­ Signs of pneumonia with severe general signs:

+ Unable to drink or breastfeed.
+ Coma or not awake.
+ Convulsions.
­ Some or all other signs of pneumonia.
­ Inflammation of the upper respiratory tract syndrome.
­ Symptoms in the lungs: wheezing, rapid breathing, shortness of 
breath. Lungs have moist or moist rales, snoring rashes.
­ X­ray: image of pneumonia
­ Finding the virus in nasal fluid, dysentery, phlegm
2.1.2. Exclusion criteria
­ Children under 1 month of age and older than 5 years.
­ Patients with non­viral pneumonia (eg pneumonia after drowning, 
choking oil, pneumonia ...).
­ Patients with pneumonia do not have severe signs.
­Patients   with   chronic,   congenital   diseases   (such   as:   airway 
malformation, congenital lung disease, liver failure, kidney failure ...).
­ Patients are eligible to participate in the study but the family does 
not agree to participate.
2.2. Research methods
2.2.1. Research design
Described cross section research
2.2.2. Research sample size:
­ Formula to calculate study sample size


8
Where:
n: Sample size
p: The incidence of viral pneumonia (p = 0.597).
Z21­α/2: 1.96 with 95% confidence

Δ: Accuracy, Δ = 0.05.
­ According to calculations, the number of samples needed is n>192 
patients.
­ In this research, a sample size of 202 children was selected
­ Methods  to choose  convenient samples.
2.2.3. Research parameters
2.2.3.1. General characteristics of the  research subjects
­ Age, gender
­   History:   obstetrics,   nourishment,   immunization,   disease, 
treatment.
2.2.3.2. Clinical:
­ Check and find signs of the whole body: temperature, breathing 
rate, heart rate, weight, SpO2 ...
­   Examination   of   functional   symptoms:   cough,   wheezing,   runny 
nose 
­ Physical examination of respiratory symptoms
+   Difficulty   breathing,   chest   shrinkage,   fluttering   nose,   nodding 
head with breathing, intercostal muscle pull, receding concave: yes or no
+ Listen to lung rales: yes or no
­ Subclinical: Blood counts, hs­CRP, PCT, IL­6, Blood gases
+ Chest X­ray
­ Microbiological tests:
+ Adenovirus, Rhinovirus: performed by real­time PCR
+ Influenza A, B, RSV: implemented by rapid test method or RT­PCR
+ Transplanting count, classify bacteria and make antibiotics.
2.2.4. Criteria for evaluating research parameters
2.2.4.1. Evaluating clinical symptoms
2.2.4.2. Evaluating subclinical results
­ Radiographs of the heart and lungs: 
+ The fuzzy image has localized system in 1­2 lung lobes.

+ The watermark does not have a scattered system in the area of the 
lungs and around the navel, asymmetry.


9
+ Sometimes the image is grid or nodular lesions, sometimes the 
blur is very small, not more than one lung segment, less dense, gathering 
like butterfly wings in pulmonary edema.
+   In   children,   there   may   be   enlarged   swollen   umbilical   lympho 
nodes.
­ Virus test:
2.2.4.3. Treatment results:
* Discharge:
­ No respiratory depression
­ Children eat well, are overall good condition
­ Blood test, chest X­ray examination is stabel
­   Children   may   take   medicine   or   have   completed   a   course   of 
injections of antibiotics
­ Parents understand the signs of pneumonia, risk factors and when 
is to return to the hospital.
* Support, reduction: patients with stable condition , can be treated 
at home.
*   Department   transfer,   hospital   transfer:   Patients   who   get   rid   of 
severe pneumonia, suffer other diseass   must be transferred   to other 
department or hospital.
* Death: the patients die at the hospital or request to die.
2.2.5. How to conduct
2.2.5.1. Clinical
­   Built   up     medical   sample   that   is   appropriate   for   the   research 
subjects . Develop research consent form.

­   Patients   are   closely   monitored   for   changes   in   daily   clinical 
symptoms and early detection of possible complications.
­ Each patient has a separate record with all information related to 
the thesis.
2.2.5.2. Subclinical
­   Quantification   of   hs­CRP   was   determined   by   turbidity 
measurement using Olympus AU 2700.
­ PCT quantification was determined by luminescent immunization 
method, running on ADVIA Centaur machine of Siemens.
­   Quantifying   IL­6   when   patients   are  hospitalized   with  BioRad's 
Bio­Plex Protein Array System. 


10
­ Test for finding the primary causes: Quick Test or RT­PCR for 
Influenza A, B, RSV,  Adenovirus, Rhinovirus
2.3. Methods of data analyzing and  processing
Data were processed by STATA 14.0 software
The statistical algorithms are used in this thesis as follows:
­ Avergae  sample calculation (), standard deviation (SD), median, 
T­student test, Multiple average comparision, test ? 2,  Fisher, two median 
comparision, calculating sensitivity, specificity, cut­point by analyzing 
ROC curve, evaluating correlation coefficient
2.4. Medical ethics:
­ The management board of the National Hospital of Pediatrics and 
Department of Respiratory granted permission for post­graduate student 
to carried out this research.
­ Patient's parents are informed of the purpose and content of the 
research,   in   order   to   ensure   the   commitment   and   acceptance   of   the 
patient's family.

­ Patients  are guaranteed the rights of comprehensive examination 
and evaluation. Their personal information is maintained safely.
­ Special tests IL­6 are self­funded by post­graduate student.
2.5. Research process flowchart


11

Chapter 3
RESEARCH RESULTS
From February 2015 to February 2017, the research was conducted 
in   202 patients with severe viral pneumonia who were treated in the 
National Children’s Hospital.
3.1. Research clinical and subclinical characteristics of severe viral 
pneumonia in children under 5 years old.
3.1.1. Some common characteristics of pediatric patients
3.1.1.1. Age and gender
­ 124 male and 78 female. Male/female ratio = 1.59/1
­ Patients are mostly under 12 months of age (76.7%). The average 
age is 8.4 months, the lowest is 1 month and the highest is 48.7 months 
3.1.1.2.  Time of illness: mainly from February to April (46.0%).


12
3.1.1.3.   Obstetric   history:   The   proportion   of   children   who   are 
underweight at birth (<2500g) is 19.8%. There are 19.8% of premature.
3.1.1.4.  History   of   nutrition   and   vaccination:   33.7%   of   children   were 
malnourished, only 74.3% of children were vaccinated according to the 
schedule.
3.1.1.5. History of illness: 25.7% of children have  respiratory illness.

3.1.1.6. History: The average number of days of being ill  before having 
treatment   in  hospital  is   6.89   days,  There  are   71.8%   of  children   with 
number of day of being ill ≤ 7 days, 41.1% are inpatient and 26.2% are 
outpatient before being treated in the hospital.
3.1.2. Clinical and subclinical characteristics
3.1.2.1. Clinical characteristics:
­ 71.8% of children have  fever symptoms
­ The rate of children having cough is 100%, runny nose is 39.6%; 
wheezing is 83.7%.
­   Physical   symptoms,   the   most   common   ones   are   tachypnea, 
thoracic receding, moist lung in 100%;
3.1.2.2. Subclinical characteristics:
­ The average concentration of IL­6 in the researched group is 28.2 
± 81.7 (pg / ml), the lowest value is 0, the highest value is 500.
­   The   average   concentration   of   PCT   is   1.7   ±   4.2   (ng   /   ml),   the 
lowest value is 0.01, the highest value is 44.0.
­ Average hs­CRP value in theresearched group is 15.6 ± 31.5 (mg / 
dl), median is 4.2, the minimum value is 0.1, the highest value is 273.
Figure 3.3. Lung X­ray damage (n = 202)
Comment:   149   patients   with   fuzzy   lesions,   43   patients   with 
interstitial lung lesions, 10 patients with other injuries
­ hs­CRP concentration > 6 mg/l is 43.1%; PCT concentration >0.5 
ng/ml is 50.0%.
­   19.3%   had   moderate   respiratory   failure   and   8.9%   had   severe 
respiratory failure.
3.1.2.3. Virus and bacterial characteristics
The majority of children has RSV (36.1%), followed by Influenza A 
(24.3%) and  Adenovirus  (19.8%). The percentage of children suffered 
Influenza B  is thelowest at 6.9%. There are 149 children infected with 

13
the virus, 53 children (26.2%) are infected with bacteria or/and viruses.
Table 3.13. Co­infection characteristics (n = 53)
Virus
RSV
Influenza A
Adenovirus
Rhinovirus
Influenza B

1 BC

2 BC

3 BC

1 VR

Total
8
5
6
7
4

Total
2
0
0

0
0

Total
1
0
1
0
0

Total
2
6
3
0
0

1 BC 
1 VR
Total
1
0
2
3
0

1 BC 
2 VR
Total
0

2
0
0
0

Grand 
Total
Total
14
13
12
10
4

Comment: Among 14 children with  RSV  co­infection, 8 out of 14 
cases infecte withonly 1 bacteria. 6  In 13 children who suffers Influenza  
A co­infection the number of children  co­infected with 1 virus, 6 out of 
13, the highest rate..
­   The   highest   incidence   of  H.   influenza  co­infection   (45.2%), 
followed by K. pneumoniae and P. aeruginosa (with 19.1%). The lowest 
are B. cepacia and S. aureus (with 2.4% equals 1 case).
3.2.   Evaluating   the   relationship   between   hs­CRP,   PCT,   IL­6   and 
clinical,   subclinical,   treatment   results,   viral   etiology   in   viral 
pneumonia in children under 5 years old.
3.2.1. Relationship between clinical, subclinical characteristics and 
etiology.
­ 100% of children had cough, fever, runny nose had statistically 
significant   differences   between   virus   groups   with   p   <0.01.   The 
percentage of children with  Influenza B  and  Influenza A  group has the 
highest   fever,   respectively,   100.0%  and   94.4%;   lowest  in  RSV  group 

with 39%. The rate of children with runny nose in  Influenza A  and  B 
group are highest with 80.6% and 70.0% respectively, the lowest in the 
Adenovirus group with 17.9%.
+ 100% of children have rapid breathing, chest concave, moist lung 
in the lungs.
­ Symptoms of tachycardia with statistically significant differences 
between virus groups with p = 0.02.
­   X­ray   images   showed   that   the   percentage   of   children   in  RSV 
group, Rhinovirus with interstitial lesions accounted for the highest with 
47.5%   and   37.5%,   the   lowest   was   in   the  Adenovirus  group   (21.4%). 


14
Meanwhile, blurred lesions were found in  Adenovirus  group (75.0%), 
Influenza   A  (66.7%)   and  Influenza   B  (70.0%),  Rhinovirus  group 
(43.7%).   The   differences   between   these   groups   are   statistically 
significant (p<0.05). Apnea is seen in 1 child with  Adenovirus  and 2 
children with Rhinovirus.
Characteristics of the test index by mere virus groups
­ The Adenovirus group has the highest leukocyte index (median = 
12.4   G/L).   There   was   a   statistically   significant   difference   between 
leukocytes, lymphocytes and viral groups with p = 0.04
­ Influenza B group has the highest neutrophil index, the lowest is 
Rhinovirus  group.   Differences   between  Influenza   A  group   and  RSV 
group; between Influenza A group and Rhinovirus group; between RSV 
group and  Adenovirus  group; and between  Adenovirus  and  Rhinovirus 
group were statistically significant (p <0.01).
The   highest   rate   of   children   with   hs­CRP>   6­10   mg/l   in   the 
Influenza B group is 80.0%; the lowest in Rhinovirus group with 12.5%. 
The   difference   between   the   two   groups   is   statistically   significant   (p 

<0.05).   The   percentage   of   children   with   PCT>   0.5   ng   /   ml   in   the 
Influenza B  group was also highest with 90.0%; lowest in  Rhinovirus 
group with 31.3%. The difference between the two groups is statistically 
significant (p <0.05).
3.2.2. Clinical  and  subclinical  characteristics  in  pediatric  patients 
with severe viral co­infection
­   100%   of   patients   have   symptoms   of   cough,   tachypnea,   chest 
concave, moist lung in the lungs
The co­infection group only had a higher number of white blood 
cells than the co­infection group. The co­infection group of bacteria and 
viruses has a higher number of white blood cells than the co­infected 
group. The difference was statistically significant (p <0.05).
Hs­CRP was highest in the co­infection group only, followed by the 
virus co­infection group, and lowest in the co­virus and bacterial co­
infection   group.   PCT   increased   the   highest   in   the   co­infection   group 
only,   followed   by   virus   and   bacterial   co­infection   group,   the   lowest 
group was only co­infected with virus. IL­6 has the highest increase in 
the co­infection group with both virus and bacteria.


15

0.75
0.50
0.00

0.25

Sensitivity

1.00

­ The co­infection group has a higher rate of children with fever, 
cyanosis than the non­co­infected group, with statistical significance (p 
<0.05
­ There was no difference in lung X­ray lesion between the virus­
infected group alone and the co­infected group (p>0.05).
­   In   the   group   of   pediatric   pneumonia   patients,   the   number   of 
leukocytes, neutrophils, hs­CRP and PCT was statistically significantly 
higher (p<0.05) compared to the group of patients infected with virus 
alone. .
­ The percentage of pediatric patients in the co­infection group with 
the   number   of   white   blood   cells   (28.3%)   and   the   proportion   of 
neutrophils (35.8%) was higher than the simple group (p<0.05).
­   The   proportion   of   pediatric   patients   in   hs­CRP   co­infection 
group> 6­10 mg/l was 54.7%, higher than in the simple group of 38.9% 
(p<0.05). Meanwhile, in the co­infection group, PCT concentrations > 
0.5   ng   /   ml   were   found   in   66.0%   of   pediatric   patients   compared   to 
44.3% in the simple group (p<0.05).

0.00

0.25

0.50
1-Specificity

crp ROC area: 0.6114
Reference

0.75

1.00

pct ROC area: 0.6582

Figure 3.3: ROC curve of hs­CRP and PCT values in distinguishing 
between purely viral pneumonia and viral pneumonia co­infection
Children with fever symptoms had significantly higher neutrophils, 
hs­CRP, PCT and IL­6, which were statistically higher than those 
without fever (p<0.05). Meanwhile, in the group of children with 
symptoms of runny nose, IL­6 is higher than the group without 
symptoms, the value is statistically significant with p<0.05.
* Using Spearman correlation coefficient for quantitative variables 
distributed non­standard, the results show that:
­ There is a negative correlation between hs­CRP and Hb, and a 


16
positive correlation between hs­CRP and the number of white blood 
cells and neutrophils.
­ There is a positive correlation between PCT and the number of 
white blood cells, neutrophils, mono leukocytes and hs­CRP.
­ There is a negative correlation between IL­6 and lymphocytes, 
and there is a positive correlation between IL­6 and neutrophils, hs­CRP 
and PCT.

0.75
0.50
0.00

0.25

Sensitivity

1.00

Figure 3.4. The linear regression equation shows the relationship 
between hs­CRP and PCT
Explain the regression equation: "When the hs­CRP concentration 
increased by 1 mg/l, the PCT concentration increased by 0.0296 ng/ml" 
with the average correlation coefficient r = 0.3530.
­   Differences   in   treatment   time   between  influenza   A  and  RSV 
groups,  Adenovirus,   Rhinovirus;   between  influenza   B   and   RSV, 
Adenovirus  and  Rhinovirus; between  RSV  and  Adenovirus  group; and 
between Adenovirus and Rhinovirus group were statistically significant 
(p <0.05).
­ The rate of children recovered from influenza B is the highest at 
85.7%;   The   lowest   is  influenza   A  group   with   67.3%.   There   was   no 
difference in treatment results between groups (p <0.05).
­   Increased   IL­6   levels   are   associated   with   an   increased   risk   of 
death   in   pediatric   patients.   Significant   relationship   with   p   <0.05 
(according to the Mann­Whitney test).

0.00

0.25

0.50
1 - Specificity

0.75

1.00

Area under ROC curve = 0.6993

Figure 3.5. ROC curve of IL­6 value in distinguishing between 
mortality and non­mortality rate


17
­ At the cut­off value of 2.4 ng/ml, the difference between mortality 
and   non­mortality   of   IL­6   has   a   sensitivity   of   57.14%   (95%   CI)   and 
specificity 88.24% (95% CI).
­ The area under the curve (AUC) of IL­6 is 0.6993 with a 95% 
confidence interval of 0.456 ­ 0.942.
CHAPTER 4
DISCUSSION
4.1. Research clinical and subclinical characteristics of severe viral 
pneumonia in children under 5 years old.
4.1.1. Some common characteristics of pediatric patients
4.1.1.1. Age and gender
Our research results show that pneumonia is common in children 
under 12 months old. The disease is more prevalent in boys than in girls, 
similar to the researched  that is carried out by Quach Ngoc Ngan and et 
al.   in   children   from   2   months   to   5   years   old   at   Can   Tho   Children 
Hospital in 196 children with 48% under 12 months old; the male/female 
ratio is 1.9/1
4.1.1.2. Time of illness

Research results show that the disease occurs in all months of the 
year, the peaked time is spring (from February to April). Research of 
Prel J.B et al. shows that  Adenovirus  pneumonia tends to increase as 
temperature rises. 
4.1.1.3. History of obstetrics
Malnutrition is a major cause of immunodeficiency. Micronutrient 
deficiency causes poor growth, intellectual impairment, and increased 
mortality and susceptibility to infections, leading to pneumonia.
4.1.1.4. History of illness
According to Smyth A., a number of comorbidities increase the 
risk   of   viral   pneumonia:   congenital   heart   disease,   respiratory 
malformation.   This   study   showed   that   65.4%   of   children   without 
common illness, while 25.7% of children often have respiratory disease.
4.1.1.5. History features


18
Average number of days of being hospitalized is higher in patients 
with co­infection. 
4.1.2. Clinical and subclinical characteristics
4.1.2.1. Clinical characteristics of the disease
46.4­64.4% of children with acute lower respiratory tract infection 
shows   fever   symptoms   majority   of   which   have   fever   ≤   380C   in   all 
groups of viruses, symptom of cough is found in 100% of patients; over 
66.7%   of   patients   shows   signs   of   wheezing   and   at   least   75.3%   of 
patients shows signs of upper respiratory tract inflammation.
4.1.2.2. Subclinical characteristics
­ X­ray characteristics
Huijskens E.G. and et al. showed lung damage in 23.8% of cases 
and   often   manifested   interstitial   lesions   on   both   sides   of   the   lung. 

Respiratory   X­ray   images   showed   that   children   with   mostly   blind 
lesions were 61.4%. 35.6% had interstitial lung damage.
­ Subclinical laboratorial characteristics
­ Laboratory features
+ Hemoglobin and leukocytes
According to Ruuskanen O. and et al., showing that the white blood 
cell count <10G/L is often suggestive of viral cause. An increased white 
blood cell count indicates  that the child  has a bacterial  infection but 
75.6% of the children do not have an increased number of white blood 
cells   but   still   have   the   infection.   Even   9.0%   of   children   with 
neutropenia.
+ hs­CRP
The proportion of pediatric patients with hs­CRP levels> 6 mg / l is 
43.1%. This result is consistent with the study of Dao Minh Tuan and et 
al. with the highest hs­CRP <6 mg / dl ratio with 43.75%.
+ PCT
Many   studies   also   show   that   PCT   can   shorten   diagnosis   time, 
distinguish bacterial or viral infections, monitor response to antibiotic 
treatment and control foci better than other markers such as hs­CRP.
+ IL­6
Endeman H. and et al. Showed that in acute pneumonia Interleukin 
(IL­1, IL­6, IL­8 and IL­10) acted as an acute stage protein. Cytokine 
levels   were   significantly   higher   in   patients   with   acute   pneumococcal 


19
pneumonia.
­ Characteristics of virus and bacterial infection
+ The prevalence of severe pneumonia by virus groups
The viruses that cause  bronchitis are  common  such  as  Influenza  

virus, RSV, Adenovirus, Rhinovirus.
+ Co­infection status: Pavia A.T. and et al. research in 58 out of 58 
patients identified the cause of pneumonia, 65% of patients infected on 1 
virus, bacterial co­infection was 35%.
4.1.3. Clinical and subclinical characteristics according to the 
virus groups in pediatric patients infected by a single virus
4.1.3.1. Demographic characteristics
4.1.3.2. Clinical characteristics
­ Pneumonia caused by RSV
D’Elia C. and et al. showed that wheezing is one of the functional 
symptoms   with   high   sensitivity   and   specificity   of   85%   and   65%   in 
diagnosis of ARIs caused by RSV. Our research results showed that 39% 
of RSV infected children had fever, 89.8% of wheezing children.
­ Pneumonia caused by Adenovirus
Adenovirus  bronchitis   is   often   acute,   prone   to   epidemics,   rapid 
progression, causing complications of respiratory failure and death. The 
disease   is   often   severe   and   persistent,   the   number   of   days   of 
hospitalization lasts.
­ Rhinovirus pneumonia
Rhinovirus  is   identified   in   3­45%   of   children   with   community 
pneumonia. On the other hand, some studies suggest that Rhinovirus can 
multiply at body temperature and infect cells of the lower respiratory 
tract.
­ Pneumonia caused by Influenza A and Influenza B
Pneumonia in influenza patients can be either viral or secondary to 
bacterial superinfection, common to S. pneumococcus or H. influenza
4.1.3.3. Subclinical characteristics
­ X­ray characteristics
According to Kern S. and et al when studying X­ray images of 108 
children with upper respiratory infections due to RSV found that: normal 

20
images   were   30%,   pneumonia   32%,   bronchitis   26%,   stasis   11%, 
collapsed lung 5%.
­ White blood cell characteristics
­ Hemoglobin and platelet characteristics
­ Characteristics hs­CRP
According   to   a   study   by   Li   L.   and   et   al,   the   group   of   severe 
Adenovirus pneumonia was 2.54 mg/l. Research by Garcia­Garcia M.L. 
and et al., pneumonia virus in the community showed that the average 
hs­CRP value in RSV group was 32.2 ± 46.1 mg/l, Rhinovirus was 81 ± 
109 mg/l
­ PCT characteristics
Because   of   the   high   specificity   of   PCT   in   response   to   severe 
systemic   infections,   appropriate   PCT   is   used   to   guide   treatment   and 
evaluate prognosis. PCT has the ability to effectively detect bacterial co­
infection and is an important indicator to keep in mind during child care.
­ IL­6 specification
IL­6 is an important indicator for assessing viral infections.
4.1.4.  Clinical  and  subclinical  characteristics   in  pediatric   patients 
who are infected with bacteria and virus 
Symptoms   such   as   fever,   tachycardia,   and   runny   nose   were 
different between the groups of children infected with the virus alone.
Analysis of subclinical characteristics also showed that there was 
no   significant   difference   between   the   three   groups   on   lung   X­ray 
characteristics, subclinical indicators such as Hb, hs­CRP, PCT or IL­ 6. 
The co­infection group only had a higher number of white blood 
cells than the co­infection group. The co­infection group of bacteria and 
viruses has a higher number of white blood cells than the co­infected 

group.
4.2.   Evaluating   the   relationship   between   hs­CRP,   PCT,   IL­6   and 
clinical, subclinical, treatment results, viral etiology in severe viral 
pneumonia in children under 5 years old.
4.2.1.  Comparing   clinical,  subclinical  characteristics  between   the 
pediatric patients with severe pneumonia infected with a single virus 
and the bacterial and viral co­infection 


21
Leukocyte test, hs­CRP and PCT are important indicators to help 
predict   the   level   of   bacterial   and   viral   co­infection   in   patients   with 
severe viral pneumonia.
4.2.2. Correlation between subclinical and clinical indicators
The results of this study are similar to the study of IL­6 and hs­CRP 
concentrations in the elderly of Monika P.K. and et al. 2016, when the 
study also showed a strong relationship between these two indices in the 
whole   study   group   with   r   =   0,502,   p<0.001;   in   the   successful   aging 
group with r = 0.538, p<0.001; in the group of elderly patients related to 
the aging process with r = 0.50, p<0.001.
A study by Qu J. and et al. 2015 in subjects 18 to 85 years old 
showed that IL­6 levels increased when patients had fever accompanied 
by bacterial infection.
A study by Wussler D. and et al. 2019 found that the diagnostic 
accuracy   of   PCT   for   pneumonia   was   only   moderate   (AUC   0.75).   A 
study of 101 patients of Muller B. and et al. found a higher diagnostic 
accuracy of PCT than hs­CRP and IL­6 in sepsis.
4.2.3. Treatment results
The study by Wussler D. and et al. showed that in patients with 
dyspnea,   the   diagnostic   accuracy   of   PCT   in   pneumonia   was   only 

moderate and lower than IL­6 or hs­CRP.
Regarding treatment results, the number of patients recovered, at 
the   hospital  was  143  (70.8%),   the  patients   transferred  at   the  hospital 
were 9 (4.5%), the patients died and asked to return to death at home 
were 11 patients. (5.4%).
Higher IL­6 levels are associated with an increased risk of death in 
pediatric patients. Significant relationship with p<0.05. In a study by 
Bacci   M.R.   and   et   al.   found   that   high   IL­6   levels   at   the   time   of 
admission were associated with a patient's severe condition, mechanical 
ventilation, and a pro­poor rate of death.
4.2.4. Limitations of the study
­ The study was conducted at National Children’s Hospital, most 
children   who   were   admitted   to   the   hospital   were   treated   and   used 
antibiotics at lower levels, so the rate of co­infection no longer reflects 
the   reality.   Moreover,   it   is   difficult   to   distinguish   co­infection   or 


22
multiple infections because most hospitalized children have had time to 
stay in the frontline.
­ The study was conducted at the hospital, so the results of the study 
were only conclusive for the pneumonia children treated at the National 
Children’s Hospital, not extrapolated to the community.

CONCLUDE
1. Research clinical and  subclinical characteristics  of severe  viral 
pneumonia in children under 5 years old.
* Description of 202 patients with severe viral pneumonia indicates:
­ Majority of children with severe pneumonia are under 12 months 
(76.7%). Number of illness days is less than 7 days, accounts for 71.8%. 

75% of cases have had treatment before having treating in the hospital
­   Clinical   symptoms:   fever   71.8%,   wheezing   83.7%,   runny   nose 
39.6%, cyanosis 24.3%. 100% of patients have cough, tachypnea, chest 
concave and physical symptoms are moist rales. Other symptoms such 
as diarrhea, cyanosis, enlarged lymph nodes is 28.2%, 24.3%, 10.4% 
respectively
­   Test:   blood   leucocytes   10400   (2200­35100),   neutrophils   4200 
(100­2700), lymphocytes 4200 (890­14000). Hs­CRP 4.2 (0.1­273), PCT 
0.5 (0.01­44.0) and IL­6 are 5.7 (0­500).
­   Chest   X­ray   with   primary   damage   is   73.7%,   interstitial   lesion 
21.3%, 5% other lesions. 
­ Viral etiology: RSV 36.1%, Influenza A 24.3%, Adenovirus 19.8%, 
Rhinovirus 12.9% and Influenza B 6.9%.
*  Description of 149 patients with severe viral pneumonia and 53 
patients   with   viral   and   bacterial   coinfection   indicates:   The   achieved 
results depend on the group of pathogens that have different clinical and 
subclinical manifestations.
­ 149 patients (73.8%) are infected with a single virus, of which 
RSV is 39.6%, Influenza A was 24.2%, Adenovirus is 18.8%, Rhinovirus 


23
is 10.7% and Influenza B was 6.7%. 53 patients with viral and batcerial 
co­infected  (26.2%).
­ In the only viral pneumonia group: children with Rhinovirus have 
low birth weight. Children with  Influenza A  and  B  have higher fever, 
more  runny  nose.  Neutrophils  concentration   gets  the  lowest   index   in 
Influenza B group, with differences between etiologies. Hs­CRP gets the 
highest index in Influenza B group, there is a difference in these indexes 
between groups. PCT has the highest value in Influenza B group, there 

are differences between groups. IL­6 has the highest value in Influenza  
A group, there are  differences between groups.
­   In   the   group   of   severe   pneumonia   with   co­infection:   the 
outstanding issues are the infected condition with high fever, cyanosis. 
The   subclinical   examination   shows   a   higher   number   of   leukocytes, 
neutrophils, hs­CRP, PCT have statistical significance   in comparision 
with he only viral infection group.
­   Diffrences   between   only   viral   coinfection   pneumonia   and   co­
infected pneumonia of hs­CRP at cut­off value of 5.06 mg/ml with Se 
60.38% and Sp 60.40%; of PCT at cut­off value of 2.1 ng/ml with Se 
45.28% and Sp 82.55%. The AUC of hs­CRP is 0.6114 with 95% CI of 
0.52 ­ 0.70; of PCT is 0.6582 with 95% CI is 0.57 ­ 0.75.
2.   Evaluating   the   relationship   between   hs­CRP,   PCT,   IL­6   and 
clinical,   subclinical,   treatment   results,   viral   etiology   in   viral 
pneumonia in children under 5 years old.
­ Fever: Neutrophils and IL­6 are higher than those without fever.
­ Runny nose: PCT is higher than the group without symptoms.
­ Wheezing: hs­CRP, PCT are lower than the asymptomatic group.
­ Hs­CRP hs has a positive correlation with the number of white 
blood cells, neutrophils, PCT, IL­6
­ PCT has a positive correlation with the number of white blood 
cells, neutrophils, mono leukocytes, IL­6.
­   IL­6   is   positively   correlated   with   neutrophils   and   negatively 
correlated with lymphocytes.
­   At   the   cut­off   value   of   2.4   ng   /   ml,   the   difference   between 
mortality and non­mortality of IL­6 was Se 57.14% (95% CI) and 88 


24
88%   Sp   (95%   CI)   .   The   IL­6   AUC   is   0.6993   with   95%   confidence 

intervals of 0.456 ­ 0.942.
­ Comparison of groups of simple viral pneumonia: fever, runny 
nose, neutrophils, hs­CRP, IL­6 have differences with p <0.01; PCT is 
different with p = 0.03.
­ Compare the group of pneumonia caused by co­infection: fever, 
neutrophils, PCT with the difference with p <0.01.

PROPOSAL
­   Viral     pneuminia   patients     who   are   coinfected   with 
pneuminiaother   viruses   and   bacteria,   account   for   a   high   proportion 
(26.2%).   Therefore,   it   is   necessary   to   promptly   evaluate   the   disease 
condition to make indications for the appropriate use of antibiotics, to 
avoid overuse of antibiotics as well as to avoid omitting patients who are 
coinfected   or   bacterial   infected.   At   the   same   time,   viral   pneumonia 
patients should be properly isolated so that they are not infected other 
viruses or  bacteria as well as do not spread the virus to other patients.
­   Because   the   research   was   established   in   2013,   the   research 
conditions   were   quite   limited   compared   with   the   present   condition. 
Since our  research was  conducted on the 5 most common viruses at the 
National   Children’s   Hospital,   it   is   necessary   to   continue   conducting 
researches on pneumonia caused by other viruses.
­ Newborn patients was not seclected for our research since it was 
conducted mainly in the department of respiratory, infectious diseases 
and   emergency   resuscitation   department.   Therefore,   it   is   needed   to 
conduct new researches on severe viral pneumonia in newborns .