Dược lực học cơ chế tác động của thuốc

CƠ CHẾ TÁC DỤNG
CỦA THUỐC

1


MỤC TIÊU BÀI GIẢNG
Sau khi học xong bài này, sinh viên có thể biết được:
 Receptor và
 Chất

vai trò của receptor trong tác dụng của thuốc.

đối kháng và chất chủ vận.

 Các

cách tác động của dược phẩm lên cơ thể sống.

 Các

cơ chế tác dụng chung của thuốc.

2


NH NGHA
Dc lyự hc (Pharmacology) laứ moõn khoa hc
nghieõn cu v nguyeõn lyự vaứ nhng quy lut
taực ng ln nhau gia thuc vaứ h thng sng
ca sinh vt.

Dc lc
hc
Dc ng
hc

3


PHÂN LOẠI

Dược lý học gồm 2
phần chính:

Dược lực học
(Pharmacodynamiees)






Dược động học
(Pharmacokinetic)



Hiệu ứng dược lý



Hấp thu



Cơ chế tác động



Phân bố



Chuyển hoá



Thải trừ

Dược lực học nghiên cứu tác dụng của
thuốc lên cơ thể sống, gồm có:


Tương tác thuốc với receptor.



Liên quan giữa liều dùng và đáp ứng.



Cơ chế của tác dụng trò liệu và độc tính.
4


VẬN MỆNH CỦA DƯC PHẨM TRONG CƠ THỂ
SỰ HẤP
THU

SỰ ĐÀO
THẢI

Sinh khả
dụng
SỰ PHÂN
PHỐI
THUỐC
Thuốc ở
dạng gắn
kết với
mô

V
d

Nồng độ thuốc trong huyết
tương:
PHỨC HP THUỐC-PROTEIN HUYẾT
TƯƠNG

T1/2
CL
Chất CHUYỂ
chuy N HOÁ
ển
THUỐC
hoá
(Gan)

THUỐC Ở DẠNG TỰ DO

RECEPTOR

TÁC DỤNG
PHỤ

HIỆU ỨNG DƯC
LÝ
TÁC DỤNG TRỊ
LIỆU

ĐỘC TÍNH

5


I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.1. ĐỊNH NGHĨA:
Receptor (hay thụ thể, nơi tiếp thu)
là những protein có phân tử lượng

lớn, tồn tại với một lượng giới
hạn trong các tế bào đích, có khả
năng nhận biết và gắn đặc hiệu
với một số phân tử khác (ligand)
ở ngoài tế bào đích để gây ra tác
dụng sinh học đặc hiệu.

D+ R

DR

R’ + D

E
D: Thuốc

E: Tác dụng sinh học

R: Receptor

R’: Receptor hoạt hoá
6


I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ


Receptor



Ligand:

Là những
phân tử nội
sinh (hormon,
chất dẫn
truyền thần
kinh, autacoid)
hoặc tác
nhân ngoại
sinh (chất hữu
cơ có phân
tử nhỏ,
thuốc, một
vài ion).
7


I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:


Trạng thái cấu trúc:


Receptor cố đònh trên màng tế bào.



Receptor có khả năng di chuyển trong
tế bào.



Cấu tạo:


Protein điều hoà.



Các enzym.



Protein vận chuyển.



Protein cấu trúc.
8


I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.2. CẤU TRÚC PHÂN TỬ CỦA RECEPTOR:
Hiện nay đã phát hiện trên 20 loại receptor
hội đủ 4 điều kiện sau:


Có tính chọn lọc cao đối với chất chủ
vận.



Có tính chọn lọc cao đối với chất đối vận.



Có tính nhạy cảm cao đối với hiệu ứng
sinh học.



Không phải là cơ chất của men, hoặc
chất cạnh tranh với men.
9


I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ
I.3. VAI TRÒ CỦA CÁC RECEPTOR:


Nhận biết các phân tử thông tin
(ligand) bằng sự gắn đặc hiệu các
phân tử này vào receptor theo các
liên kết hoá học:


Liên kết thuận nghòch: liên kết

ion, liên kết hydro, liên kết Van der
waals .



Liên kết không thuận nghòch: liên
kết cộng hoá trò.



Chuyển

tác

dụng

tương

hỗ

giữa

Ligand – receptor thành một tín hiệu
để gây ra được một thay đổi trong
chuyển hoá tế bào.

10


I. KHÁI NIỆM VỀ RECEPTOR HAY THỤ THỂ

I.3. TÍNH CHẤT CỦA CÁC RECEPTOR:
Chòu trách nhiệm về tính



chọn lọc trong sự tác động của
dược phẩm.


Là yếu tố quyết đònh về

lượng mối liên hệ giữa liều
dùng hay nồng độ dược phẩm
với hiệu ứng dược lực sinh ra.


Làm trung gian cho hoạt động

của những chất đối vận dược
lý.

11


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
K1
[Dược phẩm] + [Receptor]

[D]

[R]

Phức hợp [dược phẩm-receptor]

K2

[DR]

K1 và K2 là hằng số phối hợp và phân ly.

Tương tác giữa thuốc và receptor xảy ra qua 2 giai
đoạn :


Giai đoạn đầu: Là tương tác vật lý. Sự tương tác
này có thể thuận nghòch hoặc không thuận
nghòch.



Giai đoạn sau: Là giai đoạn tương tác về hoá học
và phát sinh đáp ứng về hiệu ứng dược lý.

12


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:


Hoạt tính sinh học của thuốc phụ thuộc vào:


Ái lực của dược phẩm trên receptor được biểu
thò bằng hằng số phân ly KD, tính theo công
thức:

[D][R]
KD =
[DR]


Hoạt tính bản thể α, là khả năng phát sinh tác
động của phức hợp [dược phẩm – receptor].


α = 1: là chất chủ vận.



α < 1: là chất chủ vận từng phần.



α = 0: là chất đối kháng.
13

II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:


Tại receptor, thuốc có thể tác động với các tư cách :


Chất chủ vận (Agonist): là những chất vừa có ái
lực với receptor tạo phức hợp [DR], vừa gây ra hoạt
tính bản thể.



Chất chủ vận từng phần (Partial Agonist): là chất
có ái lực với receptor tạo phức hợp [DR] và gây ra
hoạt tính bản thể, nhưng không đạt được mức tối
đa như chất chủ vận. Tùy trường hợp, chất chủ
vận từng phần vừa có tính chất của chất đối
kháng, vừa có tính chất của chất chủ vận.



Chất đối vận hay chất đối kháng (Antagonist): là
những chất gắn trên receptor, nhưng không hoạt
hoá receptor và ngăn chặn chất chủ vận tạo ra
hiệu ứng.

14

II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:


Tương tác đối kháng có thể gặp các trường hợp sau:


ĐỐI KHÁNG DƯC LÝ:
Chất đối kháng gắn cùng receptor với chất chủ vận
nhưng không hoạt hoá receptor đó.





Chất đối kháng cạnh tranh (competitive antagonist).



Chất đối kháng không cạnh tranh (noncompetitive
antagonist).

ĐỐI KHÁNG SINH LÝ.
Chất đối kháng gắn trên receptor khác với receptor
của chất chủ vận và gây tác động ngược lại với
tác động của chất chủ vận.



ĐỐI KHÁNG HOÁ HỌC.
Chất đối kháng gắn trực tiếp lên chất bò đối kháng
và ngăn chất này tiến tới mục tiêu tác động.
15


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:
AGONIS
T

Hiệu ứng dược lý

ANTAGONIST

ĐỐI KHÁNG CẠNH TRANH
TẾ BÀO RECEPTO
HIỆU ỨNG
R

AGONIS
T

Hiệu ứng dược lý

ANTAGONIST

ĐỐI KHÁNG KHƠNG CẠNH TRANH

16


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.1. TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC VÀ RECEPTOR:

AGONIS
T

+
Hiệu ứng dược lý

AGONIST

ĐỐI KHÁNG SINH LÝ

17


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.2. PHƯƠNG
RECEPTOR:

CÁCH

TÁC

ĐỘNG

CỦA

THUỐC

TRÊN

a. Một dược phẩm tác động lên một receptor duy nhất.
[Dược phẩm]

[Receptor]

b. Một dược phẩm tác động lên nhiều receptor
[Receptor]1
[Dược phẩm]

[Receptor]2

[Receptor]3
c. Nhiều dược phẩm tác động lên một receptor duy
nhất
[Dược phẩm1]
[Receptor]
[Dược phẩm2]
18


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR

II.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR:




Receptor nhân tế bào :


Các receptor steroid: Glucocorticoid, aldosteron, progesteron, androgen.



Các receptor khác: hormon giáp trạng, acid retinoic, vitamin D, estrogen.

Receptor màng tế bào:


Các receptor gắn với kênh ion: Rep. của acetylcholin, serotonin gắn kết
trên kênh vận chuyển cation như Na+, K+.



Các receptor có vùng xun màng:


Rep. kết dính protein kinase (PKP): các rep. của insulin.



Rep. kết dính G-protein.

19


 Receptor nhân tế bào


Là loại receptor có khả năng di chuyển trong tế
bào.



Các receptor loại này có cấu trúc thành từng
vùng chức phận.



Khi gắn với ligand, thì rời màng đi vào bên trong
bào tương. Sau đó phức hợp [ligand-receptor
được hoạt hoá] sẽ di chuyển vào trong nhân để
gắn lên một đoạn gen đặc hiệu của ADN, khởi
đầu sao mã, dẫn tới tổng hợp một protein nào đó.

RECEPTOR NHAÂN TEÁ
20
BAØO

 Receptor màng tế bào


Là loại receptor cố định trên màng tế bào, khi hoạt động
vẫn không rời màng.



Các receptor loại này thường gồm nhiều tiểu đơn vị, trong
đó một số những protein khu trú xuyên suốt cả trong và
ngoài màng tế bào. Ligand được gắn vào receptor ở phía
mặt ngoài màng tế bào.



Vai trò của nó:



Nhận dạng ligand ở màng tế bào.
Tạo ra tín hiệu vào trong tế bào qua một phân tử trung
gian khác.

RECEPTOR MAØNG TEÁ
21
BAØO


 Receptor màng tế bào


Khi các ligand tác động lên receptor sẽ làm hoạt hóa các phân tử trung
gian (chất truyền tin thứ 2: AMPc, GMPc, .. Những chất này sẽ gây ra
một loạt phản ứng trong tế bào, dẫn tới thay đổi trong chuyển hoá tế bào.



Gồm :


Các Rep. gắn với một kênh ion: có liên quan đến một kênh dẫn
truyền ion qua màng tế bào, được cấu tạo từ những tiểu đơn vị
protein (subunit).Ví dụ:



Các Rep. có vùng xuyên màng:


Rep. kết dính protein kinase (PKP).



Rep. kết dính G protein: là một hệ thống rep. kết nối với G
protein, là protein gắn trên GTP (Guanosin triphosphat) gồm
nhiều subunit như: α, β, γ.
22


II. CÁC CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM

TÁC DỤNG THÔNG QUA RECEPTOR
II.3. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA THUỐC TRÊN RECEPTOR

CƠ CHẾ CỔNG
(Rep. gắn với
kênh ion)

CƠ CHẾ NỘI
BÀO
(Rep. kết dính

CƠ CHẾ ENZYM CƠ CHẾ XUYÊN
MÀNG
(Rep. kết dính
23
PKR)
(Rep. trong bào


 Cơ chế nội bào:


Các ligand gắn lên receptor ở mặt ngồi màng tế bào sẽ
làm hoạt hóa chúng. Các rep. được hoạt hố sẽ hoạt hố
G protein nằm trên màng tế bào, làm thay đổi hoạt tính
enzym của effector (thường là những enzym như
adenylyl cyclase, phospholipase C và A2 hoặc kênh ion).
Điều này dẫn đến thay đổi nồng độ chất truyền tin thứ 2
nội bào như: AMPc, GMPc, calci và phosphoinositid.
Những chất này sẽ gây ra một loạt phản ứng trong tế bào,

dẫn tới thay đổi trong chuyển hố tế bào.

LIGAND

HOẠT
TÍNH

LIGANDRECEPTOR

THAY ĐỔI NỒNG
ĐỘ CHẤT
TRUYỀN TIN
THỨ 2 NỘI BÀO

HOẠT HOÁ
G PROTEIN

KÍCH THÍCH
HOẶC
ỨC CHẾ
TẾ
EFFECTOR RECEPTOR MÀNG
24
BÀO


III. CÁC KIỂU TÁC DỤNG CỦA DƯC PHẨM
LÊN CƠ THỂ SỐNG (TÁC DỤNG CỦA THUỐC)


TÁC DỤNG CHÍNH VÀ PHỤ.



TÁC DỤNG TOÀN THÂN.



TÁC DỤNG TẠI CHỔ.



TÁC DỤNG HỒI PHỤC VÀ KHÔNG HỒI PHỤC.



TÁC DỤNG CHỌN LỌC VÀ TÁC DỤNG ĐẶC HIỆU.



TÁC DỤNG PHỐI HP :






HIỆP ĐỒNG:


Hiệp đồng cộng hay hiệp đồng bổ sung: [A+B] =
[A] + [B]



Hiệp đồng nhân hay hiệp đồng bội tăng: [A+B] >
[A] + B]

ĐỐI KHÁNG:


Trước khi hấp thu (tương kỵ).



Sau khi hấp thu.

ĐẢO NGHỊCH TÁC DỤNG

25