Bán tổng hợp các Macrolides Erythromycin

THẢO LUẬN:
Chủ đề: Bán tổng hợp các Macrolides từ Erythromycin

Họ và tên: Đỗ Thị Thảo
Lớp: ĐH Dược K11A
Mã sinh vên: DTY1557204010112


Nội dung:

I

Đặt vấn đề

Tổng quan về kháng sinh Macrolide

II
MACROLIDE

III
IV
V

Kháng sinh Erythromycin

Bán tổng hợp các Macrolides từ Erythromycin

Kết luận


I.Đặt vấn đề

• Macrolide là một trong những nhóm kháng sinh được sử dụng phổ biến nhất ở nước ta hiện nay. Các Macrolide hiện có là Erythromycin và
mới hơn là Clarithromycin, Azithromycin, Roxithromycin, Dirithromycin và Telithromycin.

• Thuốc kháng sinh Macrolide đầu tiên là Erythromycin, được phân lập vào năm 1952 từ chủng vi khuẩn Streptomyces erythreus. Tuy nhiên,
erythromycin mắc phải nhiều hạn chế về DĐH, tác dụng không mong muốn và các tương tác thuốc có thể xảy ra. Đo đó, đặt ra yêu cầu phải
tìm được ra các kháng sinh mới có cùng tác dụng nhưng khắc phục được các nhược điểm đó.

• Những nhược điểm của erythromycin thúc đẩy cho sự ra đời của các kháng sinh khác, đặc biệt là các kháng sinh macrolides tổng hợp từ
erythromycin

• => Lựa chọn chủ đề: “ Bán tổng hợp các Macrolide từ Erythromycin”.


II. Tổng quan về kháng sinh macrolid:

1. Đặc điểm:
-Macrolid có cấu trúc heterosid:
GENIN

O

OSE


2. Phân loại
Nhóm kháng khuẩn
Macrolide thế hệ I

Macrolide thế hệ II

Nhóm kháng nấm
Macrolide thế hệ III

Nystatin
Amphotericin B

Vòng lacton có 14 nguyên tử C:

Vòng lacton có 14 nguyên tử

Erythromycin, Oleandomycin

C:clarithromycin

Roxithromycin

-15C: azithromycin
-16C: sipramycn,
leucomycin,josamycin…
 

Cấu trúc ketolide: telithromycin


3. Cơ chế tác dụng
Ức chế quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn
Acid amin

Gắn vào tiểu đơn vị 50s của ribosom

50s

ARNt

Vị trí cho

Vị trí nhận

Ngăn không cho phức hợp acid amin-t-ARN thực hiện giải mã di
truyền
(ngăn cản sự chuyển vị của peptid)

30s

MACROLIDE

ARNt

Ngăn cản sự tổng hợp protein VK
KÌM KHUẨN

ARNm


4.Phổ tác dụng
Phổ tác dụng trung bình, chủ yếu trên VK Gram(+), ít tác dụng trên Gram (-).
neisseria(màng não cầu,

Liên cầu, phế cầu, tụ

lậu cầu)

cầu

Cầu khuẩn

Cầu khuẩn

Gr(-)

Gr(+)

Phổ tác dụng

TK Gr(-)

Legionella,
H.influenza

Listeria, bacillus,anthracis

TK Gr(+)
Khác

1 số VK yếm khí:
mycoplasma


6. Dược động học:

Tốt qua đường uống

Qua mật(80-95%)
t/2: dài

Ảnh hưởng bới thức ăn

Hấp thu

Thải trừ

Macrolid

Dùng xa bữa ăn

Chuyển hóa

Phân bố

Rất tốt ở mô(phổi)
Không qua hàng rào máu não-dịch não tủy

Qua gan
Ức chế Cytochrom P450, nên gây ra tương tác
thuốc

Phân bố ở mô: azithromycin > clarithromycin > erythromycin.
Spiramycin phân bố tốt vào nước bọt, mô

7.Tương tác thuốc
MACROLID

Tăng tác dụng và độc tính các thuốc sử dụng cùng:
warfarin, digoxin, theophylin

Clarithromycin +

Erythromycin + theophylin: tăng nồng

simvastatin: tiêu cơ vân,

độ, độc tính của theophylin: nôn,

đau cơ, yếu cơ

đánh trống ngực, co giật

Cạnh tranh vị trí gắn recepter

Không phối hợp các
Macrolid với nhau

Không phối hợp Macrolid với
Lincosamid và cloamphenicol


III. Erythromycin

Cấu trúc 3D

Cấu trúc 2D

Bột kết tinh trắng hơi ánh vàng
Erythromycin base

Ít tan trong nước, tan/DMHC
Tan trong dung dịch acid loãng=> không bền /MT aicd


III. Erythromycin

 là macrolid đầu tiên được phân lập từ xạ khuẩn Streptomyces erythreus, bằng phương pháp lên men chìm.

Thành phần môi trường lên men:
Glucose

5,0%

CaCO3

0,6

Bột đậu

3,0

pH

7,0

(NH4)2SO4

0,3

T0 nuôi cấy

33°C

NaCl

0,5

 

 

Erythromycin có thể chiết khỏi dịch lên men bằng dung môi hữu cơ.

(S. erythreus)


III. Erythromycin
Tuy nhiên CT của Erythromycin có nhiều điểm yếu

Đặt ra yêu cầu tìm ra các dẫn chất mới có
tính chất cải thiện

Các dẫn chất bán tổng hợp

Bền hơn trong

SKD, T/2 cải

acid dịch vị

thiện

Ít td phụ hơn


IV. Bán tổng hợp các chất từ erythromycin


1. Tạo Erythromycin oxim





là chất chuyển hóa trung gian của quá trình tổng hợp Macrolides.
giữ vị trí mắt xích để tạo ra các macrolid
Erythromycin oxim = erythromycin A + hydroxylamine/H+

NH2OH

+

H+

erythromycin A

Erythromycin oxim


2. Sự tạo thành azithromycin

• Azithromycin có vòng lacton 15 nguyên tử, khác với erythromycin nhóm –CH3 được thay thế bởi nguyên tử N vào vòng lacton của
erythromycin A.

• Chìa khóa cho sự tạo thành azalide này là sự hình thành dẫn chất O-sulfonyl của oxim. Tác nhân là benzene sulfonyl clorua (R-SO2Cl)/MT
base với sự có mặt của dung dịch bicarbinat (NaHCO3)
Erythromycin-6,9-imino ether.

• Tiếp theo, tiến hành hydrogen hóa Erythromycin-6,9-imino ether, với sự xúc tác của Pt tạo thành 9-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9ahomoerythromycin.


2. Sự tạo thành azithromycin

NaHCO3

Pt

(E) 6,9 imino ether

9-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9ahomoerythromycin


2. Sự tạo thành azithromycin
Cuối cùng, để tạo thành azithromycin là kết quả của quá trình kết hợp giữa 9-dihydro-9-deoxo-9a-aza-9a-methyl-9a-homoerythromycin với
formandehyd (HCHO) và acid formic (HCOOH).

=>chất tạo thành bền trong/MT acid

HCHO
HCOOH

Azithromycin


3. Sự tạo thành clarithromycin

• Đây là dẫn chất được bán tổng hợp bằng cách methyl hóa nhóm 6-hydroxyl của erythromycin oxim, tạo thành 6-O methylerythromycin.
• Thay OH(C7) được –OCH3 không tạo bán acetal với ceto
=> bền/MT acid

Methyl hóa

(E) oxim

Clarithromycin


4. Sự tạo thành Roxithromycin

• Roxithromycin là dẫn chất oxim bán tổng hợp từ erythromycin bằng con đường alkyl hóa
=> bền/MT acid

Alkyl hóa
CH3-0-CH2-CH2-O-CH2-OH

(E) oxim

Roxithromycin


V. Kết luận

• Những kháng sinh bán tổng hợp Macrolide đã khắc phục được những nhược điểm của Erythromycin:
Sinh khả dụng cao hơn: thuốc được hấp thu tốt hơn
t/2 dài hơn=>khoảng tgian đưa thuốc dài hơn => BN phải dùng thuốc ít lần trong ngày hơn.
Ít tác dụng không mong muốn
Ít xảy ra tương tác thuốc hơn
tương quan giưa các macrolide bán tổng hợp và erythromycin


Erythromycin
Erythromycin

Azithromycin

-Mở rộng
rộng vòng
vòng lacton
lacton ra
ra 15
15 nguyên
nguyên tử,
tử,
-Mở
trong đó
đó chứa

chứa nguyên
nguyên tử
tử NN
trong
-Vòng lacton có 14 nguyên tử
-Không bền/MT acid

-Chỉ định
định tương
tương tự
tự clarithromycin,
clarithromycin, ítít tác
tác
-Chỉ
dụng phụ
phụ hơn
hơn erythromycin
erythromycin
dụng

-F=30-65% tùy dạng BC

-Bền/MT acid
acid
-Bền/MT

-t/2=1,5-3 gờ

-SKD: F=38%
F=38%

-SKD:

-Td trên Gr(+), ít có td trên

-t/2: 25-48
25-48 giờ
giờ
-t/2:

Gr(-)

-Td trên
trên cả
cả Gr(+)
Gr(+) yếu
yếu hơn
hơn erythromycin
erythromycin và
và
-Td
mạnh Gr(-)
Gr(-)
mạnh

Clarithromycin

Roxithromycin

-Thay OH (C7) được –OCH3 không
tạo bán acetal với ceto

-Bền/MT acid
-Ít kích ứng dạ dày SKD tốt hơn,
F=55%
-t/2=3-7 giờ
-Td trên Gr(+) mạnh hơn
erythromycin và azithromycin

-Thay
-Thaynhóm
nhómceton(C10)
ceton(C10)bằng
bằng
dẫn
dẫnchất
chấtoxim=>
oxim=>không
khôngtạo
tạoOH
OH
bán
báncetal
cetalnội
nộivới
vớiOH
OH(C7)
(C7)
-Bền/MT
-Bền/MTacid
acid
-SKD

-SKDtốt
tốthơn
hơn
-Phổ
-Phổtd
tdhẹp
hẹpnhưng
nhưngmạnh
mạnhhơn
hơn
erythromycin
erythromycin2-10
2-10lần
lần


Tài liệu tham khảo

1.
2.
3.
4.
5.
6.

Giáo trình Kĩ thuật sản xuất dược phẩm tập 2: kĩ thuật sản xuất thuốc bằng phương pháp sinh tổng hợp của Bộ y tế, 2007
mura S. Macrolide antibiotics. Chemistry, biology and practice, Second Edition, Academic Press Inc., San Diego,
London (2002)
Kirst HA. Structural modification of macrolide antibiotics, Recent progress in the chemical synthesis of antibiotics. Springer-Verlag, BerlinHeidelberg, pp. 39–63 (1990)
Kirst HA. Introduction to the macrolide antibiotics, In Macrolide Antibiotics. Ed., Schoenfeld W, Kirst HA, pp. 1–12, Birkhauser Verlag,

Basel (2002)
Neu HC, Young LS, Zinner SH, Acar JF. New macrolides,azalides and streptogramins in clinical practice. Ed. MarcelDekker, New York (1995)