Nghiên cứu bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
--------

DƯƠNG NGỌC CẦM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ASPIRIN
BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

Hà Nội – 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƯỢC
----



----

Người thực hiện: DƯƠNG NGỌC CẦM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ASPIRIN
BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
(NGÀNH DƯỢC HỌC)

Khóa

: QH2015.Y

Người hướng dẫn

: ThS. NGUYỄN VĂN KHANH

Hà Nội – 2020


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy cô của khoa Y – Dược, Đại
học Quốc gia Hà Nội nói chung và bộ môn Bào chế và Công nghiệp dược phẩm nói
riêng về sự tận tình giảng dạy, truyền đạt những kiến thức và kinh nghiệm quý báu cho
tôi trong 5 năm học tập tại trường.
Lời cảm ơn chân thành nhất tôi xin gửi đến ThS. Nguyễn Văn Khanh, người
thầy đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi nhất trong suốt quá trình thực
hiện khóa luận để tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong ban chủ nhiệm, các phòng ban
và cán bộ nhân viên khoa Y – Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong
suốt 5 năm học.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và những người đã động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và làm khóa luận.
Trong suốt quá trình làm khóa luận không tránh khỏi thiếu sót, tôi rất mong
nhận được sự góp ý của các thầy cô để khóa luận của tôi được hoàn thiện hơn.
Tôi xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 12 tháng 6 năm 2020
Sinh viên

Dương Ngọc Cầm

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
DĐVN

Dược điển Việt Nam

DC

Dược chất

DSC

Phân tích nhiệt vi sai

HPC

Hydroxypropyl Cellulose

HPH

Đồng nhất hóa với áp suất cao

HPMC

Hydroxypropyl Methylcellulose

KTTP

Kích thước tiểu phân

NaCMC

Natri Carboxymethyl Cellulose

NaLS

Natri Lauryl Sulfat

NSX

Nhà sản xuất

PDI

Chỉ số đa phân tán

PEG

Polyethylen Glycol

PVA

Polyvinyl Alcohol

PVP

Polyvinyl Pyrrolidon

KL

Khối lượng

TKHH

Tinh khiết hóa học


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Một số sản phẩm của aspirin trên thị trường . Error! Bookmark not defined.
Bảng 1.2. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano trên thị trường hiện nay

và các nghiên cứu dược phẩm.................................................. Error! Bookmark not defined.
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật nghiền bi ...........Error! Bookmark not
defined.
Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu………………………………………….19
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 267,5 nm …..…27
Bảng 3.2. Công thức bào chế hỗn dịch nano aspirin sử dụng các loại chất ổn định khác
nhau……..……………………………………………………………………………..28
Bảng 3.1. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định khác
nhau (n=3)................................................................................................................................................... 29
Bảng 3.4. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất polyme HPMC
khác nhau (n=3)............................................................................. Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.5. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin khi sử dụng loại chất diện
hoạt khác nhau (n=3)................................................................... Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.6. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt (n=3)
Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.7. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác nhau
(n=3)................................................................................................... Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.8. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác nhau
(n=3)................................................................................................... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.9. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo thời gian nghiền khác
nhau (n=3)........................................................................................ Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.10. Một số đăc tính của bột nano aspirin khi loại dung môi bằng các phuwong
pháp khác nhau (n=3).................................................................. Error! Bookmark not defined.
Bảng 3.11.Độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin (n=3)
.................
Error! Bookmark not defined.


DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Cấu trúc của Aspirin......................................................................................2
Hình 1.2. Hai kĩ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc dưới dạng kích thước nano...........10
Hình 1.3. Thiết bị nghiền bi......................................................................................... 13
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt...................24
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng
267,5 nm....................................................................................................................... 27
Hình 3.2. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định.......................30
Hình 3.3. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất ổn định so với dược
chất............................................................................................................................... 31
Hình 3.4. KTTP và PDI của hỗn dịch nano aspirin khi sử dụng loại chất diện hoạt khác
nhau.............................................................................................................................. 33
Hình 3.5. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt......34
Hình 3.6. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác nhau .. 36
Hình 3.7. KTTP và PDI của hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác nhau.......37
Hình 3.8. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin thep thời gian nghiền khác nhau......39
Hình 3.9. Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi......................40
Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin
trong môi trường đệm phosphat pH 6,8........................................................................ 42
Hình 3.11. Phổ DSC của aspirin nguyên liệu (c), nano aspirin phun sấy (b), nano
aspirin đông khô (a), NaLS (d) và HPMC (e)............................................................... 43

Hình 3.12. Phổ IR của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin................................... 45


MỤC LỤC
DANH MỤC VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG BIỂU
DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ...............................................................................................................1
CHƯƠNG I: TỔNG QUAN........................................................................................2
1.1.

Tổng quan Aspirin..........................................................................................2

1.1.1.

Tên gọi, công thức......................................................................................2

1.1.2.

Tính chất vật lý...........................................................................................2

1.1.3.

Tính chất hóa học.......................................................................................2

1.1.4.

Định tính.....................................................................................................2

1.1.5.

Định lượng.................................................................................................3

1.1.6.

Dược động học...........................................................................................3

1.1.7.

Tác dụng dược lý........................................................................................4

1.1.8.

Chỉ định......................................................................................................4

1.1.9.

Chống chỉ định...........................................................................................4

1.1.10.

Tương tác thuốc..........................................................................................5

1.1.11.

Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường............................................5

1.2.

Tổng quan về hạt nano thuốc.........................................................................6

1.2.1.

Tổng quan về công nghệ nano....................................................................6

1.2.2.

Nguyên tắc tăng sinh khả dụng thuốc của hỗn dịch nano...........................8

1.2.3.

Các phương pháp bào chế nano thuốc...................................................... 10

1.3.

Tổng quan về kĩ thuật nghiền bi................................................................... 12

1.3.1.

Khái niệm kĩ thuật nghiền bi..................................................................... 12

1.3.2.

Thiết bị nghiền bi...................................................................................... 13


1.3.3.

Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân......................................14

1.3.4. Phân loại............................................................................................................. 14
1.4.

Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin trên thế giới................................17

1.4.1.

Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin trên thế giới...............................17

1.4.2.

Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin ở Việt Nam...............................18

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.......................19
2.1. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu....................................................................... 19
2.1.1. Mục tiêu nghiên cứu........................................................................................... 19
2.1.2. Nội dung nghiên cứu.......................................................................................... 19
2.2. Hóa chất, thiết bị và đối tượng nghiên cứu........................................................ 19
2.2.1. Nguyên liệu, hóa chất......................................................................................... 19
2.2.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu............................................................................... 20
2.2.3. Đối tượng nghiên cứu......................................................................................... 21
2.3. Phương pháp nghiên cứu.................................................................................... 21
2.3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang................................................ 21
2.3.2. Đánh giá tốc độ hòa tan của nano aspirin và aspirin nguyên liệu trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8.................................................................................................... 22
2.3.3. Bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt.................................................. 23
2.3.4. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của hỗn dịch nano aspirin......................24
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của bột nano aspirin..............................25
2.3.6. Đánh giá tương tác dược chất – tá dược sử dụng phương pháp đo quang phổ IR
25

2.3.7. Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy.......................................................... 26
CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN..............................27
3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang............................................. 27


3.2. Bào chế nano aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi................................................... 28
3.2.1. Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch.......................................................................... 28
3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất ổn định hỗn dịch..................................... 30
3.2.3. Lựa chọn chất diện hoạt...................................................................................... 32
3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất diện hoạt....................................................... 33
3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của kích cỡ bi tới KTTP..................................................... 35
3.2.6. Khảo sát tần số nghiền........................................................................................ 36
3.2.7. Khảo sát thời gian nghiền................................................................................... 38
3.2.8. Tiến hành chuyển hỗn dịch nano về dạng bột nano............................................ 39
3.3. Đánh giá một số đặc tính của nano aspirin bào chế được................................41
3.4. Đánh giá tương tác giữa dược chất-tá dược...................................................... 44
3.5. Bàn luận............................................................................................................... 46
3.5.1. Về phương pháp nghiền bi.................................................................................. 46
3.5.2. Về xây dựng công thức bào chế nano aspirin..................................................... 46
3.5.3. Về quy trình bào chế hỗn dịch nano aspirin........................................................ 47
3.5.4. Về phương pháp loại bỏ dung môi khi đưa hỗn dịch nano aspirin về dạng bột .. 48

3.5.5. Về các đặc tính của nano aspirin sau bào chế..................................................... 48
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT........................................................................................ 49
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


ĐẶT VẤN ĐỀ
Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm không steroid, có tác dụng giảm đau, hạ

sốt, chống viêm. Ngoài ra còn được dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông máu,
chống tắc mạch [2]. Những năm gần đây, có nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng
aspirin có tác dụng làm giảm nguy cơ một số loại ung thư như ung thư vú, ung thư
phổi, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư đại tràng [15, 22, 23].
Tuy nhiên một số tác dụng không mong muốn của aspirin lên dạ dày, thận và
tiểu cầu là những nguyên nhân chính hạn chế sự sử dụng kéo dài, thường xuyên aspirin
trong điều trị [30, 38]. Vì vậy các nhà nghiên cứu không ngừng tìm các biện pháp để
giảm tác dụng không mong muốn cũng như tăng tác dụng điều trị của aspirin. Cho đến
hiện nay đã có nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng aspirin ở kích thước nano giúp
tăng hiệu quả điều trị, cải thiện dược động học cũng như giảm tác dụng không mong
muốn của thuốc [15, 16, 25, 38].
Có nhiều phương pháp để bào chế hệ nano như: đồng nhất áp suất cao, kết hợp,
nghiền bi…. Trong đó nghiền bi là một phương pháp có tính khả thi cao và dễ áp dụng
trong thực tế sản xuất. Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam lại chưa có nghiên cứu về
phương pháp nghiền bi để tạo hệ tiểu phân nano với dược chất aspirin. Do đó, đề tài
“Nghiên cứu bào chế nano Aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi” được tiến hành với hai mục
tiêu chính sau:
1.
2.

Bào chế được nano aspirin bằng phương pháp nghiền bi
Đánh giá được một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được

1


CHƯƠNG I: TỔNG QUAN
1.1.

Tổng quan Aspirin

1.1.1. Tên gọi, công thức

Hình 1.1. Cấu trúc của Aspirin
-

Công thức phân tử: C9H8O4 hoặc CH3COOC6H4COOH hoặc HC9H7O4 [1, 36],
trọng lượng phân tử 180,2 ĐvC [1].
Tên IUPAC: acid 2-(acetyloxy)benzoic [1].
Tên gọi khác: acetylsalicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, 2-(acetyloxy)benzoic
acid [1].

1.1.2. Tính chất vật lý
-

Tinh thể không màu, bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng[1], không mùi hoặc có
mùi nhạt [17, 30].
Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% [1].

-

Điểm chảy: khoảng 143 C [1].

o

1.1.3. Tính chất hóa học
-

o

Aspirin có pKa=3,49 (ở 25 C), tính acid yếu [32].
Độ ổn định: ổn định trong không khí khô, trong không khí ẩm dần dần thủy phân
thành salicylic acid và acetic acid [17].

1.1.4. Định tính
Theo Dược điển Việt Nam V, các phương pháp định tính aspirin [1]:
- Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn.
- Phương pháp B: Đun sôi 0,2 g chế phẩm với 4 ml dung dịch natri hydroxyd loãng
(TT) trong 3 phút, để nguội và thêm 5 ml dung dịch acid sulfuric loãng (TT). Tủa

2


kết tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở 100 °C
đến 105°C, có điểm chảy từ 156°C đến 161°C.
-

-

Phương pháp C: Trong một ống nghiệm, trộn 0,1 g chế phẩm với 0,5 g calci
hydroxyd (TT). Đun hỗn hợp và cho khói sinh ra tiếp xúc với miếng giấy lọc đã
được tẩm 0,05 ml dung.
Phương pháp D: Hòa tan bằng cách đun nóng khoảng 20 mg tủa thu được từ phép
định tính B trong 10 ml nước và làm nguội. Dung dịch thu được cho phản ứng (A)
của salicylat.

1.1.5. Định lượng
Để xác định hàm lượng trong chế phẩm, người ta sử dụng các phương pháp sau:
- Phương pháp chuẩn độ [1].
- Phương pháp đo quang [20, 41].

- Phương pháp HPLC [9, 11, 17].
1.1.6. Dược động học
Hấp thu: Khi uống, aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần
aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Sau khi vào tuần hoàn, phần
aspirin còn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu
sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat
đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.
Phân bố: Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90% và được phân bố
rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc trong huyết
tương tăng, có hiện tượng bão hòa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân
bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào
được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai.
Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa
là acid salicyluric, salicyl phenolic glucuronid, salicylic acyl glucuronid, acid
gentisuric. Các chất chuyển hóa chính là acid salicyluric và salicyl phenolic glucuronid
dễ bị bão hòa và dược động theo phương trình Michaelis Menten, các chất chuyển hóa
còn lại theo động học bậc 1, dẫn đến kết quả tại trạng thái cân bằng, nồng độ salicylat
trong huyết tương tăng không tuyến tính với liều. Sau liều 325 mg aspirin, thải trừ tuân

3


theo động học bậc 1 và nửa đời của salicylat trong huyết tương là khoảng 2 - 3 giờ; với
liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15 - 30 giờ.
Thải trừ: Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu,
lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng
thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ
qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và tái
hấp thu thụ động qua ống thận. Salicylat có thể được thải qua thẩm tách máu [2].
1.1.7. Tác dụng dược lý

Aspirin là một dẫn chất của acid salicilic, được xếp vào nhóm thuốc chống viêm
không steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngoài ra, nó còn
có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phòng ngừa đau
tim và hình thành cục máu đông gây tắc nghẽn trong mạch máu [2].
1.1.8. Chỉ định
Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt. Vì
có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế bằng
paracetamol, dung nạp tốt hơn. Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và
mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thoái hóa)
xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp. Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin
được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và dự
phòng biến chứng tim mạch ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Thuốc cũng
được sử dụng trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ. Aspirin
được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và
chống huyết khối [2].
1.1.9. Chống chỉ định
Không dùng aspirin cho các trường hợp sau [2]:
-

Người đã có triệu chứng hen, viêm mũi, mày đay khi sử dụng aspirin hoặc các
NSAIDs khác.
Có tiền sử bệnh hen
Suy gan, suy thận, suy tim vừa và nặng.
Người mắc bệnh ưu chảy máu, giảm tiểu cầu
Người loét dạ dày, tá tràng.
4


-

Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kì.

1.1.10. Tương tác thuốc
Nồng độ salicylat trong huyết tương ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác, nhưng
việc dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen, và
fenoprofen. Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và với
methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm tăng
nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính. Tương tác khác của aspirin gồm
sự đối kháng với natri niệu do spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của
penicilin từ dịch não - tủy vào máu. Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu
như probenecid và sulphinpyrazol [2].
1.1.11. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường
Hiện nay trên thị trường aspirin chủ yếu được bào chế ở dạng viên nén.
Bảng 1.1. Một số sản phẩm của aspirin trên thị trường
Dạng bào chế

Biệt dược

Hãng sản xuất

Hàm lượng

Aspirin

Vidipha, VN

81mg, 325mg

Norwich®
Aspirin

Chattem

325mg

Aspirin

Domesco, VN

81mg

Aspirin 100mg

Traphaco, VN

100mg

Aspirin
Caplets®

Bayer

325mg

Bột pha hỗn dịch
uống

Aspegic

Sanofi, Pháp

1000mg, 250mg

Viên sủi

Aspifa

Pharmedic, VN

325mg

Thuốc đạn

Aspiri
Suppositories

Perrigo

300mg, 600mg

Viên nén quy ước

Viên bao tan ở ruột

5


1.2.

Tổng quan về hạt nano thuốc

1.2.1. Tổng quan về công nghệ nano
Công nghệ nano là khoa học sáng tạo, phân tích, thiết kế các nguyên liệu, thiết
bị và hệ thống bằng các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu
phân tử, đồng thời ứng dụng các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện khi vật chất ở
kích thước nano hay nhỏ hơn 1µm [3, 5, 41].
Công nghệ nano có một lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài. Tuy nhiên, những
tiến bộ khoa học quan trọng trong lĩnh vực này mới diễn ra trong hai thập kỉ vừa qua
[41]. Ý tưởng xây dựng vật chất từ các mức phân tử và nguyên tử do nhà vật lý
Richard Feynmen đưa ra vào năm 1959, còn khái niệm và các thử ghiệm đầu tiên về
công nghệ nano được hình thành và hoàn chỉnh vào những năm 1970 [3]. Nhưng phải
đến đầu thế kỉ 19 Heterogeneous catalysts, chất xúc tác và chất phản ứng nằm ở pha
khác nhau là một trong những ví dụ đầu tiên được phát triển (Roger và cộng sự, 2001).
Ứng dụng sớm nhất trong dược phẩm là Danazol được xay bằng máy nghiền hạt cho
kích thước hạt trung bình là 169nm (Robertson, 1983). Việc sử dụng Danazol ở kích
thước nano giúp tăng sinh khả dụng đường uống (82,3 ± 10,1%) so với sử dụng dạng
thuốc lưu hành ở thời điểm đó (5,1 ± 1,9%) [41].
Công nghệ nano đã và đang tác động tới cuộc sống, tạo ra cuộc cách mạng lớn
về mô hình và hiệu năng sản xuất trong tất cả các lĩnh vực công nghiệp. Trong bào chế
thuốc, nhờ ứng dụng công nghệ nano, nhiều công thức và đường dùng thuốc mới đã
được phát triển, tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là giúp phát triển các dạng thuốc tác
dụng tại đích, điều trị một cách hiệu quả nhiều loại bệnh [3].
Sản phẩm đầu tiên sử dụng công nghệ nano được FDA phê chuẩn là
Rapamune

®

(Sirolimus) – một chất ức chế miễn dịch được phát triển bởi Wyeth

Enterprises. Sản phẩm thứ hai được chấp thuận bởi FDA là Tricor® được phát triển bởi

Abott lab laboratory [41]. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano
bằng các phương pháp khác nhau trên thị trường hiện nay và các nghiên cứu dược
phẩm được trình bày trong bảng 1.2 [40].

6


Bảng 1.2. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano trên thị trường hiện nay

và các nghiên cứu dược phẩm
Phương
pháp bào
chế

Dạng

Tên thuốc

Công ty

Chỉ Định

Sirolimus

Rapamune
® / Wyeth

Ức chế miễn
dịch

Nghiền bi

Viên nén

Bán trên
thị trường

Aprepitant

Emend ® /
Merck

Thuốc chống
nôn

Nghiền bi

Viên
nang

Bán trên
thị trường

Fenofibrate

Tricor®/A
bbott

Thuốc hạ
cholesterol máu

Đồng nhất ở
áp suất cao

Viên nén

Bán trên
thị trường

Hỗn dịch
uống

Bán trên
thị trường

bào chế

Trạng thái

Megace ®
Megestrol
acetate

ES / Par
Pharmaceu
tical

Thuốc kích thích
thèm ăn

Nghiền bi

Griseofulvi

Gris-PEG

Thuốc chống

Phản ứng

n

®/
Novartis

nấm

đồng kết tủa

Cesamet®/
Lilly

Thuốc chống
nôn

Phản ứng
đồng kết tủa

Viên
nang

Bán trên
thị trường

Thuốc đối kháng

Phản ứng

Hỗn dịch

Invivo

estrogen

đồng kết tủa

nano

( chó )

Chống viêm

Nghiền bi

Hỗn dịch

Invivo

nano

( chuột )

Hỗn dịch

Invivo

Nabilon

Danazol

Naproxen

Cilostazol

Thuốc kháng tiểu
cầu và giãn mạch
7

Nghiền bi

Bán trên
Viên nén

thị trường


máu

nano

( chó )

Ketoprofen

Chống viêm

Nghiền bi

Pellet

Invivo
( chó )

Cyclosporine

Ức chế miễn dịch

Đồng nhất ở

Hỗn dịch

Invivo

áp suất cao

nano

( lợn )

Đồng nhất áp

Hỗn dịch

Invivo

suất cao

nano

(chuột )

Sporonolacto

Lợi tiểu

ne

1.2.2. Nguyên tắc tăng sinh khả dụng thuốc của hỗn dịch nano
Người ta ước tính rằng có đến 90% các ứng cử viên phát triển thuốc mới có độ
tan trong nước kém và thuộc loại II hoặc IV trong hệ thống phân loại Sinh dược học
[12, 29]. Điều này đặt ra một thách thức lớn cho các nhà bào chế và các nhà khoa học
trong việc phát triển các dạng bào chế hấp thu qua đường uống mà vẫn đảm bảo sinh
khả dụng đối với các hợp chất có độ hòa tan thấp [29, 34, 41].
Công nghệ nano đã cung cấp cho ngành công nghiệp dược phẩm phương pháp
để giải quyết vấn đề về độ hòa tan và sinh khả dụng liên quan đến hòa tan kém của các
hợp chất [37, 41]. Việc chuyển kích thước hạt từ hạt vĩ mô sang kích thước nano làm
thay đổi tính chất hóa lý của vật chất [40] làm cho các hạt nano thuốc có các tính năng
độc đáo và quan trọng , ví dụ như tỷ lệ bề mặt so với khối lượng của chúng lớn hơn
nhiều so với các hạt khác, tính chất lượng tử…[18] giúp tăng tốc độ hòa tan, tăng độ
hòa tan bão hòa, tốc độ giải phóng dược chất và khả năng bám dính tế bào [29] do đó

giúp tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc [34].
1.2.2.1Tăng tốc độ hòa tan
Nguyên lý cơ bản của nano hóa dựa trên sự gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc
dẫn đến tăng tốc độ hòa tan theo phương trình Noyes-Whitney [29, 40, 41].
=

×

ℎ

×( − )(1)

Trong đó: dX / dt là tốc độ giải phóng. D là hệ số khuếch tán. A là diện tích bề mặt tiếp xúc. ℎ là khoảng cách
khuếch tán. là độ hòa tan bão hòa. là nồng độ xung quanh các hạt.

8


Dựa trên phương trình (1), hai tham số ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan là độ hòa
tan bão hòa của hợp chất Cs và diện tích bề mặt A. Trong đó độ hòa tan bão hòa của
hợp chất phụ thuộc vào trạng thái vật lý của nó (dạng tinh thể, vô dịnh hình, đa hình,
muối, tự do) [29], thường là một hằng số cụ thể phụ thuộc vào nhiệt độ đối với các hạt
thông thường nằm trong phạm vi micro, nhưng lại khác nhau đối với các hạt nano
thuốc. Thứ nhất, dưới kích thước hạt xấp xỉ 2µm, áp suất hòa tan tăng rõ rệt dẫn đến sự
tăng độ hòa tan bão hòa [41], dẫn tới gradient nồng độ ( − )/ℎ tăng, giúp tăng tốc độ
hòa tan. Ngoài ra, khi độ hòa tan bão hòa tăng sẽ làm tăng nồng độ gradient giữa lòng
ruột và máu, giúp cho sự thẩm thấu và hấp thụ bằng khuếch tán thụ động được đẩy
mạnh hơn. Thứ hai, việc giảm kích thước của các tinh thể nano làm cho diện tích bề
mặt tăng lên do đó tốc độ hòa tan được tăng lên [29].
Một yếu tố quan trọng khác là khoảng cách khuếch tán ℎ cũng phụ thuộc vào kích thước hạt. Khi kích thước hạt giảm thì khoảng cách khếch tán ℎ

giảm do đó tốc độ hòa tan tăng như trong phương trình Noyes [20, 31].

1.2.2.2. Tăng độ hòa tan bão hòa
Độ hòa tan bão hòa là hằng số đặc trưng của hợp chất, phụ thuộc vào tính chất
lý hóa của hợp chất, môi trường hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, định nghĩa này chỉ có
giá trị đối với các hạt thuốc có kích thước hạt tối thiểu trong phạm vi micromet. Sự
biến đổi đa hình với năng lượng cao nhất và điểm nóng chảy thấp nhất dẫn đến độ hòa
tan tốt nhất. Độ hòa tan bão hòa là một hàm của kích thước khi kích thước tới hạn dưới
1-2µm. Độ hòa tan bão hòa tăng khi giảm kích thước hạt dưới 1000 nm. Hiện tượng
này được giải thích bằng các phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich [21,
28, 31, 40].
Phương trình Kelvin:
2

=
∞

Trong đó: là áp lực giải thể một hạt có bán kính r. ∞là áp lực giải thể một hạt vô cùng lớn. là sức căng bề mặt. R là hằng số
khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. r là bán kính của hạt. là khối lượng phân tử. ρ là mật độ hạt.

Phương trình Ostwald Mitch Freundlich:
Log

2

=
2,303

9

Trong đó: là độ hòa tan bão hòa, là độ hòa tan chất rắn. σ là lực căng liên kết
của chất. V là thể tích của vật liệu hạt. R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. là mật
độ của vật rắn. r là bán kính của hạt.
1.2.2.3. Tăng độ bám dính lên bề mặt/ màng tế bào
So với các vi hạt, đặc điểm nổi trội của hạt nano thuốc là chúng có thể tăng khả
năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của nano do tăng diện
tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính của nano tinh thể có thể
giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề mặt màng nhày)
và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa bề mặt tiểu phân và màng
nhày). Điều này giúp cải thiện sự hấp thu của thuốc qua đường uống [20, 40].
1.2.3. Các phương pháp bào chế nano thuốc
Một số phương pháp bào chế nano thuốc đã được ghiên cứu và các kỹ thuật này
có thể được chia thành hai cách tiếp cận cơ bản đó là công nghệ bottom-up (kết tủa/kết
tinh có kiểm soát) và công nghệ top-down (phá vỡ các hạt lớn để giảm kích thước tiểu
phân, ví dụ dùng lực cơ học). Ngoài ra, phương pháp kết hợp top-down với bottom-up
hiện nay cũng đang được sử dụng [35, 37, 40, 41].

Hình 1.2. Hai kĩ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc dưới dạng kích thước nano
1.2.3.1. Phương pháp bottom-up
Kỹ thuật này còn được gọi là phương pháp kết tủa cổ điển.[40] Thường tiến
hành bằng cách hòa tan dược chất vào một dung môi thích hợp, sau đó thêm một dung
10


môi khác có thể hòa lẫn dung môi trên nhưng không hòa tan dược chất, dược chất sẽ
kết tủa lại [3, 4]. Kích thước tiểu phân thu được phụ thuộc một số yếu tố [3]:
- Thành phần và nồng độ dung dịch
- Tốc độ thêm dung môi thứ hai
- Tốc độ khuấy trộn, thường phải khuấy ở tốc độ cao

-

Nhiệt độ cũng là một yếu tố ảnh hưởng, nếu ở nhiệt độ thấp quá trình kết tủa diễn ra
nhanh hơn

Cần kiểm soát cấu trúc hạt và tránh sự phát triển của các hạt đến phạm vi kích
thước micromet bằng cách kiểm soát các yếu tố ảnh hưởng chẳng hạn như thêm chất
ổn định (các chất hoạt động bề mặt ) [40].
Phương pháp bottom-up khác: siêu âm, phương pháp kết tủa có kiểm soát trọng
lực... Nhược điểm cơ bản của các phương pháp này là cần loại bỏ dung môi hữu cơ sử
dụng dẫn tới chi phí sản xuất cao, đặc biệt trong trường hợp dược chất hòa tan trong
dung môi hữu cơ, ít hòa tan trong nước cần thể tích dung môi hữu cơ lớn. Do đó, trong
công nghiệp dược phẩm, các phương pháp bottom-up không được sử dụng để sản xuất
thuốc bán trên thị trường [40].
1.2.3.2. Phương pháp top-down
Phương pháp top-down bắt đầu từ các tiểu phân chất rắn kích thước lớn
(micromet) và đi xuống kích thước nhỏ (nanomet) bằng cách tác động một lực cơ học
như quá trình xay nghiền hoặc đồng nhất hóa [14, 40].
Đối với phương pháp nghiền bi, trong sản xuất nano thuốc, chỉ áp dụng phương
pháp nghiền ướt, còn phương pháp nghiền khô không hiệu quả để đạt kích thước trong
phạm vi nanomet [40]. Nghiền ướt là phương pháp mà dược chất được phân tán trong
môi trường lỏng chứa chất hoạt động bề mặt và chất ổn định với tỉ lệ nhất định. Các
viên bi có kích thước khác nhau được làm bằng gốm sứ, thép không gỉ, thủy tinh hoặc
nhựa polystyren được sử dụng làm vật liệu phay, tác dụng lực làm vỡ các tiểu phân.
Phương pháp này là phương pháp quan trọng trong giảm kích thước tiểu phân được sử
dụng để sản xuất 4 loại thuốc được FDA phê chuẩn là Rapamune, Emend, Tricor,
Megace [40].
Đối với phương pháp đồng nhất hóa có ba công nghệ quan trọng để sản xuất
tinh thể nano là công nghệ Microfluidizer (công nghệ IDD-P ™), công nghệ
®

®

Dissocubes , công nghê Nanopure . Công nghệ microfluidizer có thể tạo ra các hạt
nhỏ do va chạm trực diện của hai dòng chất lỏng dưới áp suất lên tới 1700 bar. Bên
11


trong buồng tương tác có các lực cắt, lực va chạm, lực tạo bọt làm giảm kích thước hạt.
Quá trình này mang lại các hạt với kích thước nhỏ hơn và phân bố kích thước hạt hẹp
tuy nhiên cần tần số vòng tương đối cao (50-100) [31, 41]. Công nghệ Disocubes có
nguyên tắc là khi đi qua khe hở nhỏ của van đồng nhất, áp suất động của dòng chất
lỏng tăng đồng thời với việc giảm áp suất tĩnh xuống dưới điểm sôi của nước ở nhiệt
độ phòng. Kết quả, nước bắt đầu sôi tại nhiệt độ phòng và hình thành các bong bóng
khí, chúng bị nổ tung khi hỗn dịch ra khỏi kẽ hở hẹp và trở lại áp suất không khí bình
thường. Lực nổ của bóng khí đủ để phá vỡ các vi hạt thành các tiểu phân nano [13, 37].
Như vậy kích thước tiểu phân giảm thông qua quá trình tạo bọt, ngoài ra còn nhờ lực
cắt lớn và lực va chạm giữa các tiểu phân [26]. Kích thước tiểu phân thu được phụ
thuộc vào các yếu tố như độ cứng của tinh thể dược chất [13], nhiệt độ, áp lực đồng
nhất và số vòng đồng nhất [27]. Nanopure là kỹ thuật đồng nhất trong môi trường
không phải là nước hoặc các hỗn hợp với thành phần nước tối thiểu. Với kỹ thuật này,
o

hỗn dịch được đồng nhất ở 0 C thậm chí ở dưới mức đóng băng, rất thích hợp với các
chất không bền với nhiệt
1.2.3.3. Phương pháp kết hợp
Các phương pháp này bao gồm một bước tiền xử lí và một quá trình năng lượng
cao, ví dụ trong kỹ thuật Nanoedge, hỗn dịch thu được bằng phương pháp kết tủa sau
đó được đồng nhất hóa, do đó kích thước tiểu phân tiếp tục được làm giảm và tránh
được sự lớn lên của tinh thể, khắc phục được hạn chế của phương pháp kết tủa. Kết quả

là kích thước tiểu phân nhỏ hơn và có độ ổn định tốt hơn [31, 40].
1.3.

Tổng quan về kĩ thuật nghiền bi

1.3.1. Khái niệm kĩ thuật nghiền bi
Kỹ thuật nghiền bi là quá trình tác động một lực cơ học từ các viên bi, bóng
được chế tạo từ các vật liệu bền chắc như thép không gỉ hoặc sứ để phá vỡ các tiểu
phân thô thành các tiểu phân mịn hơn và được coi là phương pháp tiếp cận từ trên
xuống (top – down) hàng đầu trong sản xuất hạt mịn [4, 40], với mức năng lượng thấp
hơn nhiều so với kỹ thuật đồng nhất [15].
Nghiền bi làm giảm kích thước và thay đổi sự phân bố kích thước tiểu phân.
Các tính chất này có thể được đo bằng kỹ thuật tán xạ ánh sáng như quang phổ photon
hay nhiễu xạ laser. Kích thước nhỏ, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng. Theo phương trình
Noyes – Whitney, diện tích bề mặt tiếp xúc tăng làm tăng tốc độ hòa tan của dược chất.
12


Đồng thời, theo phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich kích thước tiểu
phân giảm làm tăng độ hòa tan bão hòa của dược chất [40].
Ngoài kích thước, nghiền bi cũng làm thay đổi độ nhám bề mặt và hình dạng
của các tiểu phân. Các yếu tố hình dạng hạt có liên quan chặt chẽ đến khả năng hòa tan,
độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất [40].
Khi nguyên liệu được nghiền càng mịn, thì hiệu suất quá trình càng giảm [3],
khi việc giảm kích thước hạt đã đạt tới ngưỡng tới hạn, việc tiếp tục chuyển năng
lượng cơ học từ máy nghiền sang tiểu phân có thể gây ra sự vô định hình của thuốc
[40].
1.3.2. Thiết bị nghiền bi

Hình 1.3. Thiết bị nghiền bi

- Nghiền được bột rất mịn.
- Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khô và ướt, nghiền trong môi
trường khí trơ.
- Có thể duy trì được trạng thái vô khuẩn của nguyên liệu.
Tuy nhiên thiết bị này có nhược điểm là thời gian nghiền kéo dài và vì thế dễ
làm tăng tạp trong nguyên liệu [3], gây nóng thiết bị và dược chất, đồng thời trong quá
trình nghiền, các viên bi có thể bị mài mòn do va chạm với buồng nghiền khiến dược
chất có thể bị lẫn tạp [42].
Thiết bị nghiền bi có cấu tạo gồm một thùng chứa hình trụ quay, một nửa được
nạp các viên bi có kích thước khác nhau (bi nhỏ có hiệu suất nghiền cao do diện tích bề
mặt tiếp xúc lớn ) được chế tạo từ kim loại hoặc sứ [3]. Tốc độ quay của buồng bằng

13


50 – 80% tốc độ tới hạn (tốc độ tới hạn được định nghĩa là tốc độ mà tại đó các viên bi
ngừng chảy do lực ly tâm) [3].
1.3.3. Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân
Các loại lực tác động để nghiền mịn khác nhau khi tốc độ quay của thùng khác
nhau:
- Tại tốc độ thấp, các bi lăn trên nhau và mài mòn sẽ là cơ chế chính làm giảm kích
thước tiểu phân.
- Khi tốc độ quay cao hơn, các viên bi sẽ bị đổ rơi xuống khi bị đưa lên vị trí tới hạn,
khi đó lực va chạm do bị rơi tự do, trở thành một cơ chế nữa để làm gãy vỡ tiểu phân.
- Tại tốc độ quá cao, các viên bi sẽ bị lực ly tâm ép vào thành, vì thế không có quá
trình va đập hay mài mòn xảy ra, và hiệu suất quá trình sẽ giảm nhanh chóng [3].
1.3.4. Phân loại
1.3.4.1. Kỹ thuật nghiền khô
Kỹ thuật nghiền khô là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được nghiền
ở thể khô [4], thường chỉ gồm dược chất và bi.

Kích thước tiểu phân thu được trong giới hạn micromet, việc giảm kích thước
tiểu phân xuống phạm vi micromet không đủ để tăng độ hòa tan và khả năng hấp thu
của dược chất qua đường uống [4].
Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình nghiền khô: tốc độ quay; kích thước, mật độ,
độ cứng của bi; độ bền cơ học của tiểu phân chất rắn, lượng chất rắn đem đi nghiền.
1.3.4.2. Kỹ thuật nghiền ướt
Kỹ thuật nghiền ướt là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được phân
tán trong môi trường lỏng chứa tỉ lệ chất diện hoạt và polyme thân nước nhất định [7],
với nồng độ dược chất dao động từ 5 – 40%, nồng độ polyme dao động từ 1 – 10% và
nồng độ của chất diện hoạt thường < 1%. Nếu cần, có thể bổ sung thêm hệ đệm, muối
để tăng cường sự ổn định của hỗn hợp [43, 44].
Các vi hạt hoặc hạt nano được sản xuất từ kỹ thuật nghiền bi có diện tích bề mặt
lớn, năng lượng tự do lớn làm giảm sự ổn định nhiệt động học. Những yếu tố này thúc
đẩy sự kết tụ hạt. Trong thực tế người ta cho rằng, với các tiểu phân có kích thước nhỏ
hơn 30 µm bị kết tụ do lực van der wall và lực tĩnh điện. Các thuốc kị nước và có kích
14


thước nhỏ rất dễ bị kết tụ, do đó nếu quá trình nghiền kéo dài sẽ dẫn tới kết tụ và làm
giảm hiệu quả quá trình theo thời gian [4].
Trong kỹ thuật nghiền ướt, tiểu phân chất rắn lơ lửng trong môi trường lỏng, lực
hút tĩnh điện có thể làm chúng kết tụ với nhau. Vì vậy cần phải phối hợp dược chất với
một số tá dược để giảm thiểu sự kết tụ. Các tá dược này không độc hại và có vai trò
như là chất mang và hoặc chất ổn định trong quá trình nghiền [39, 44]. Các polyme
như: HPC, HPMC, PVP K30 pluronics ( F68 và F127), các chất diện hoạt như: Tween
80, NaLS, SDS là các chất được sử dụng phổ biến trong nghiền ướt [44].
Kỹ thuật nghiền ướt cho phép sản xuất các tiểu phân có kích thước nanomet (<
1µm). Các tiểu phân nano vượt trội hơn đáng kể so với vi hạt trong việc tăng cường
khả năng hòa tan dược chất. Kỹ thuật nghiền ướt được sử dụng phổ biến nhất trong sản
xuất tiểu phân nano thuốc. Trong thập kỷ vừa qua, kỹ thuật này đã trở thành tâm điểm

nghiên cứu vì có thể dễ dàng mở rộng quy mô công nghiệp, đơn giản và đặc biệt có lợi
ích kinh tế cao [3].
Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của quá trình: hàm lượng chất rắn, đồ bền cơ
học (bản chất) của tiểu phân chất rắn, chất diện hoạt và nồng độ chất diện hoạt, polyme
và nồng độ polyme, độ nhớt của huyền phù, tốc độ quay, thời gian nghiền, kích thước,
mật độ và độ cứng của bi [4, 41].
Bảng 1.3. Một số nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật nghiền bi [39].
Hoạt chất

Naproxen

Griseofulvi
n

Tá dược

Biến

KTTP

Vit E TPGS,
phuronic
Chất ổn
P127, SLS, định khác
DOSS,
nhau
HPMC 3cps

HPC, SLS

Phương pháp bào chế
Máy nghiền bi hành

<500 nm

Nồng độ
HPC

50-250 nm

15

tinh (Retch PM 400
MA, Retch, Haan,
Đức)
Máy nghiền ướt
(Microxer, Netzsch
Fine Particle
Technologu, PA, US)


Máy nghiền bi (Dyeo
Fenofibrat

Ibuprofen

HPMC,
DOSS

Tốc độ

nghiền

Pharonic

Chất ổn

F68 và F127

12± 4 nm

Chất ổn
định và tỉ

Phenytoin

lệ chất ổn
định

307±12 nm

485 nm

188

PVP, SLS
~300 nm

Itraconazole
, fenofibrat,
griseofulvin

, ibuprofen,
azodicarbon
amide,
sulfamethox
azole

HPMC
(4000-5600
cp), Tween
80, SLS,
sodium
alginate

Dược
chất, chất
ổn định

tinh (PM400, Retsch,
Newtown, PA, US)

Máy nghiền công

Poloxame
Idomethacin

Mill Research Lab,
WAB, Muttenz,
Switzeland)
Máy nghiền bi hành

F127, Vit E
định khác
TPGS, PEG,
nhau
PVP

Pharonic
Paclitxel

<700 nm

8,72±5,66 µm
(itraconazole);
3,37±2,88 µm
(fenofibrate);
2,65±1,12 µm
(griseofulvin);
3,30±2,18 µm
(ibuprofen);
0,67±0,52 µm
16

nghiệp (Peira, Beerse,
Belglum)

Máy nghiền bi hành
tinh (Pulverisette 7
Premium, Fritsch, Đức)
Máy nghiền bi dao
động (Multi-beads

Shocker, Yasui Kikai,
Osaka, Japan)

Máy nghiền ướt
(Microso Ring Mill,
Nara Machinery,
Tokyo, Japan)