Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3 - Axetyl Benzo-Cumarin thông qua các Xeton α,β -không no tương ứng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

CHU ANH VÂN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ
ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYL BENZO- CUMARIN THÔNG QUA
CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội - 2011

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TƢ̣ NHIÊN


Chu Anh Vân

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ DỊ VÒNG CHỨA HAI NITƠ
ĐI TỪ DẪN XUẤT 3-AXETYLBENZO- CUMARIN THÔNG QUA
CÁC XETON α, β - KHÔNG NO TƢƠNG ỨNG

Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60 44 27

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
GS. TSKH. Nguyễn Minh Thảo

Hà Nội - 2011
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU…………………………………………………………………………….1
Chương 1. Tổng quan…...…………………………………………………………...3


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU……………………………………………………………………….1
Chương 1. Tổng quan…...……………………………………………………...3
1.1. Về các hợp chất chứa vòng cumarin……………………………………........3
1.1.1. Giới thiê ̣u sơ lươ ̣c về dẫn xuất cumarin………………….……......3
1.1.2. Một số phương pháp tổ ng hơ ̣p vòng cumarin....................................3
1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin..........................................................6
1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no…………………………………….....9
1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no……………………..9
1.2.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no………15
1.2.3. Tính chất hóa học của các xeton α,β- không no………………...17
1.2.4. Hoạt tính sinh học và khả năng ứng dụng của các xeton α,β- không
no……………………………………………………………………………...22
Chương 2. Thực nghiệm.......................................................................................24
2.1. Xác định các hằng số vật lý...........................................................................24
2.2. Thăm dò hoạt tính sinh học...........................................................................24
2.3.Tổng hợp chất chìa khoá 3-axetyl-4-metylbenzocumarin..............................25
2.3.1. Tống hợp β –naphtylaxetat.............................................................25
2.3.2. Tổng hợp 1-axetyl- 2- hiđroxinaphtalen..........................................25
2.3.3. Tổng hợp 3-axetyl-4-metyl benzocumarin.....................................26
2.3.4. Tổng hợp các xeton α,β- không no đi từ hợp chất 3-axetyl-4metylbenzocumarin...............................................................................................27
2.3.4.1. Tổng hợp các hợp chất (4-metylbenzocumarin-3-yl)
arylvinylxeton (các xeton α,β-không no thuầ n túy)..............................................27

1


2.3.4.2. Tổng hợp các hợp chất (4-arylvinylbenzocumarin-3-yl)
arylvinylxeton (Sản phẩm ngưng tụ ở hai nhóm metyl )......................................28
2.3.5. Tổng hợp một số dị vòng chứa hai nitơ...........................................28
2.3.5.1. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylcumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…………...28
2.3.5.2. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylcumarin thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin………………….29
2.3.5.3. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4metylbenzocumarin thành các dị vòng chứa hai nitơ...........................................29
Chương 3. Kết quả và thảo luận…………………………………………........30
3.1. Tổng hợp và xác đinh cấu trúc của 3-axetyl-4-metylbenzocumarin…….30
3.2. Tổng hợp các α,β- không no và tính chất phổ của chúng………………..34
3.2.1. Kết quả tổng hợp xeton α,β- không no………………………….34
3.2.2. Tổng hợp trong lò vi sóng và sự so sánh khách quan kết quả nhận
được của hai phương pháp………………………………………………….36
3.2.3. Giải thích về cấu tạo các sản phẩm tạo thành..................................37
3.3. Tổng hợp và xác định cấu tạo các sản phẩm mà ở đó xảy ra sự ngưng tụ ở cả
hai nhóm metyl…………....................................................................................42
3.3.1. Sự giải thích định tính và kết quả tính hóa lượng tử để giải thích
định lượng khả năng ngưng tụ ở cả hai nhóm metyl............................................42
3.3.2. Dữ kiện phổ xác định cấu tạo........................................................43
3.4. Tổng hợp , xác định cấu tạo của một số dị vòng chứa ni tơ……………...45
3.4.1. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin
thành các dẫn xuất 1,3,5- triaryl-2-pyrazolin…………………………………..45
3.4.2. Chuyển hóa các α,β- xeton không no từ 3-axetyl-4-metylcumarin
thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin…………………………53

2

3.4.3.

Chuyển

hóa

các

α,β-

xeton

không

no

từ

3-axetyl-4-

metylbenzocumarin thành các dẫn xuất 2,3- đihiđro-1,5-benzođiazepin……..57
3.5. Thử nghiệm hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp được…..59
KẾT LUẬN………………………………………………………………...61
TÀI LIỆU THAM KHẢO…………………………………………………….62

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT


Dao động biến dạng không phẳng

ν

Dao động hóa trị

δ

Độ chuyển dịch hóa học

J

Hằng số tương tác spin- spin

s

Singlet

d

Doublet

t

Ttriplet

dd

Doublet of doublet

m

Multiplet

NMR

Nuclear magnetic resonance ( Phổ cộng hưởng từ hạt nhân)

IR

Infared( Phổ hồng ngoại)

MS

Mass spectroscopy (Phổ khối lượng)

DMSO

Dimethyl sulfoxide

DMF

N, N- Dimetylformamid

3


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU HÌNH VẼ

Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các xeton ,- không no
thuần túy…………………………………………………………………….35
Bảng 3.2. So sánh kết quả thu được theo hai phương pháp.................................36

Bảng 3.3. Dữ kiện phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) và phổ khối lượng của các xeton

,- không no thuần túy …………………………………………………….38
Bảng 3.4. Dữ kiện về phổ 1H-NMR (, ppm. d6-DMSO, J, Hz)của các xeton ,không no thuần túy.............................……………………………………….41
Bảng 3.5. Dữ kiện tổng hợp và phổ hồng ngoại (KBr, cm-1) của các hợp chất
tổng hợp được dãy pirazolin.................................................................................47
Bảng 3.6. Độ dịch chuyển hóa học của các proton trong phổ 1H-NMR của các
hợp chất dãy pirazolin......……………………………… …………………….50
Bảng 3.7. Số liệu về tổng hợp và phổ IR, MS của các hợp chất 2-aryl-4-(2’hiđroxiphenyl)-2,3-đihiđro-1H-1,5-benzođiazepin...................……………….. 54
Bảng 3.8. Tín hiệu phổ 1H-NMR của các hợp chất benzođiazepin.....................56
Bảng 3.9. Kết quả thử hoạt tính sinh học của một số hợp chất........................... 59
Hình 3.1. Phổ IR của 3- axetyl- 4- metylbenzocumarin.......................................33
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của 3-axetyl-4- metyl benzocumarin.............................33
Hình 3.3. Phổ MS của 3-axetyl-4–metylbenzocumarin.......................................34
Hình 3.4. Phổ hồng ngoại của AV2...………………………………………...37
Hình 3.5. Một đoạn phổ 1H-NMR của III…………………………………...39
Hình 3.6. Một đoạn phổ 13C-NMR của AV6........................................................40
Hình 3.7. Phổ khối lượng của AV4…………………………………………..40
Hình 3.8. Phổ hồng ngoại của IV.............…………………………………..44
Hình 3.9. Một đoạn phổ 1H-NMR của IV…………………………………...45

4


Hình 3.10. Phổ khối lượng của IV........................................................................45
Hình 3.11. Phổ IR của P2.....................................................................................47
Hình 3.12.Phổ 1H-NMR của P10..........................................................................49
Hình 3.13. Phổ 13C-NMR của hợp chất P10 trong dung môi DMSO.................49
Hình 3.14. Phổ HSQC của P10 trong dung môi DMSO................................................51

Hình 3.15. Một đoạn phổ HMBC của P10 trong DMSO.....................................52
Hình 3.16. Phổ IR của B7.....................................................................................54
Hình 3.17. Phổ 1H-NMR của B7..........................................................................55
Hình 3.18. Phổ MS của B7...................................................................................56
Hình 3.19. Phổ IR của BV2..................................................................................58

5


MỞ ĐẦU
Cùng với sự phát triển nhanh chóng của nền kinh tế thế giới là sự xuất hiện
của nhiều căn bệnh nguy hiểm đe dọa trực tiếp đến tính mạng con người như ung
thư, AIDS… Điều đó đã đặt ra một nhiệm vụ quan trọng cho các nhà khoa học là
cần phải nghiên cứu tìm ra những hợp chất vừa có hoạt tính sinh học cao vừa có
thể ứng dụng rộng rãi trong cuộc sống.
Cumarin và dẫn xuất của nó đã được phát hiện và tổng hợp từ rất sớm với
nhiều ứng dụng rộng rãi. Chúng là các hợp chất khá hoạt động, thích nghi cho
nhiều quá trình tổng hợp, tồn tại trong tự nhiên ở dạng độc lập hay liên kết với
các hợp chất khác. Cumarin có nhiều trong cây họ đậu Tonka, cây cải hương, cỏ
ngọt và cam thảo, quả dâu tây, quả mơ, quả anh đào, trong thân cây quế và củ
nghệ vàng…dưới dạng các dẫn xuất như: umbelliferone (7-hiđroxicumarin),
aesculetin (6,7-đihiđroxi-4-metylcumarin), hernirin (7-metoxicumarin )….Sự có
mặt của cumarin trong thực vật có tác dụng chống sâu bệnh cho cây. Cumarin kết
hợp với đường glucozơ tạo ra các cumarin glycozit có tác dụng chống nấm,
chống khối u, chống đông máu, chống virut HIV…Chúng cũng được sử dụng
nhiều làm thuốc chữa sâu răng ( wafanin ), hay thuốc giãn động mạch vành,
chống co thắt ( umbelliferone ).
Các xeton α,β- không no là những chất mà trong phân tử có nhiều trung tâm
phản ứng rất đa dạng, do đó có thể chuyển hóa thành nhiều hợp chất khác nhau.
Chẳng hạn nó có thể cộng hợp đóng vòng với phenylhiđrazin để tạo thành các

dẫn xuất vòng pirazolin, hay phản ứng với guaniđin tạo thành vòng pirimiđin...
Nhiều xeton α,β- không no có hoạt tính sinh học cao như: kháng khuẩn, chống
nấm, chống lao, chống ung thư, diệt cỏ dại … và nhiều khả năng khác mà chưa
được khám phá.
Với mục đích tìm ra hợp chất mới có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất
cumarin, chúng tôi đã lựa chọn đề tài : „„Nghiên cứu tổng hợp một số dị vòng
chứa hai nitơ đi từ dẫn xuất 3- axetyl benzo-cumarin thông qua các xeton α, βkhông no tương ứng‟‟.

6


Nô ̣i dung của luâ ̣n văn bao gồ m các điể m chin
́ h như sau :
- Tổ ng hơ ̣p chấ t đầ u : 3- axetyl-4 -metylbenzocumarin.
- Từ chấ t đầ u trên tổ ng hơ ̣p mô ̣t daỹ các xeton α,β- không no, sau đó sẽ chuyể n
hóa các xeton α,β- không no thành các dẫn xuấ t của các di ̣vòng mới chứa 2 nitơ:
pyrazolin, pyrimiđin hoă ̣c benzođiazepin trong điều kiện có thể .
- Xác định cấu tạo cúa các chất tổng hợp được nhờ các phương pháp phổ hiện
đa ̣i: Phổ hồng ngoại, phổ cô ̣ng hưởng từ proton và phổ khố i lươ ̣ng.
- Khảo sát hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp được.

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1 Về các hợp chất chứa vòng cumarin
1.1. 1. Giới thiêụ sơ lươ ̣c về cumarin
Tên go ̣i: IUPAC: 2H-cromen-2-on; tên khác
2-Benzopyron, 2H-1-Benzopyran-2-on, α-Benzopyron,

5

3

7

cumarin…

4

6

8

O

1

2 O

Tính chất vật lý : Chấ t rắ n , tnc0C= 68-710C, t0s= 298- 302°C, tan tố t trong
etanol, đietyl ete, clorofom....

7


1.1.2. Một số phương pháp tổng hợp vòng cumarin
1.1.2.1. Tổng hợp cumarin theo phương pháp ngưng tụ Perkin [7,13,25]
* Tổng hợp Perkin bằng phản ứng của anđehit salixylic và anhiđrit axetic với
xúc tác là natriaxetat. Đây là phương pháp đơn giản nhất để tổng hợp cumarin.
CHO
+ (CH3CO)2O

CH3COONa

+ CH3COOH
O

OH

O

Phản ứng của anđehit salixylic với este manlonat cũng tạo thành dẫn xuất
cumarin.
CHO

COOC2H5

OH

O

piperidinaxetat

+ CH2

O

-C2H5OH, 00C
C

OC2H5

O

Phản ứng với sự có mặt của natriaxetat hoặc piperiđinaxetat làm xúc tác,
và cũng là phương pháp đơn giản và thuận tiện để tổng hợp cumarin.
* Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel dưới tác dụng của sóng điện từ các dẫn xuất
anđehit salixylic và etylcacboxylat với xúc tác là piperiđin.
CHO

R3

piperidine

R3
+
R1

OH

R1

COOEt

R2

O

O

R2

R3

R3
+
OH

COOEt

O

O

CHO

1.1.2.2: Tổng hợp cumarin theo phương pháp Pesman [ 1,7,11,20,35,39 ]
Đây là phương pháp tổng hợp cumarin đi từ phenol và axit cacboxylic
hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thường hay được sử dụng là
etyl axetoaxetat dưới tác dụng của axit sunfuric đặc. Phản ứng loại này xảy ra

8


trong các điều kiện rất khác nhau tùy thuộc vào cấu tạo của phenol và loại xúc
tác. Nhưng tốt hơn cả là thực hiện phản ứng với phenol có khả năng phản ứng
lớn nhất là resoxinol. Phản ứng có thể tiến hành trong điều kiện khá êm dịu.
Một cách đáng tin cậy, phản ứng xảy ra theo cơ chế sau:
- Giai đoạn 1: Là sự tấn công electrophin của nhóm cacbonyl xeton được proton
hóa vào vòng thơm. Chính khả năng phản ứng cao hơn của nhóm cacbonyl xeton
so với nhóm cacbonyl este là điều kiện cho sự hình thành cuối cùng của vòng

cumarin chứ không phải vòng cromon.
- Giai đoạn 2: Phản ứng giữa nhóm OH của resoxinol và nhóm este của etyl
axetoaxetat tách đi một phân tử etanol để hình thành vòng cumarin.
Một số tác giả

[1,12,26]

đã nghiên cứu các phản ứng tổng hợp cumarin trong các

dung môi khác nhau như nitrobenzen, PPA( axit poliphotphoric ); với các xúc tác
như POCl3, CH3COONa…cũng cho kết quả tương tự.

9


CH3
OH

C6H5NO2

CH3COCH2COOC2H5

+

AlCl3
O

O
CH3

OH
+ CH3 - C
O

H
C CH2 CH2 COOEt
COOEt

COOEt

POCl3
O

OH

O

CH3
+ CH3COCH2COOC2H5

OH

C6H5NO2

+ C2H5OH + H2O

AlCl3 khan
130-1400C O

O

OH
-C2H5OH

CH3COCH2COOC2H5
OH

HO

-H2O

O
OC2H5

P.P.A,70-800C
OH

CH3

OH

H3C

OH

HO

O

O

OH
CH3

COCH3
HO
+

CH3COCH2COOC2H5

COCH3

CH3COONa
O

O

OH

CH3
COCH3
O

OH

O
CH3

OH
POCl3

+

t0 thuong
COCH3

CH3COONa

CH3COCH2COOC2H5

OH

K2CO3

O

HO

COCH3

CH3

O

OH
COCH3

O

10

O


Ngoài những xúc tác thông dụng hay được sử dụng cho phản ứng ngưng tụ
Pesman, ngày nay người ta đã nghiên cứu sử dụng các xúc tác như: H3PMo12O40,
H3PW12O40….với hiệu suất cao.
1.1.2.3. Tổng hợp cumarin theo phương pháp Heck[ 38]
OH
+

O

H2O,Et3N,PdCl2
hay Pd(OAc)2,44-90%
COOEt
R2

I
R

O

R1

R1

1.1.3. Tính chất hóa học của cumarin [1]
1.1.3.1. Phản ứng với các tác nhân electrophin
*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng
Khi nitro hoá và sunfon hóa chủ yếu nhận được các dẫn xuất 6-mono thế.

Trong các điều kiện khắc nghiệt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục ở vị trí 3. Phản
ứng axyl hoá theo Friedel – Craft cũng xảy ra ở ví trí 6 của vòng cumarin. Nhưng
phản ứng clometyl hoá lại xảy ra ở vị trí 3:
H2SO4

O

O

HO3S

100OC

H2SO4

O

O

HO3S

SO3H

160OC

O

O

Brom hoá cumarin có thể xảy ra theo chiều hướng thế electrophin ở các vị

trí 3 và 6 nhưng trong điều kiện nhẹ nhàng cũng có thể xảy ra sự cộng hợp vào
liên kết đôi 3-4:
Br
Br
O

O

Br2/CS2

20oC

Br2/CS2

O

CH2Cl

HCHO/HCl

O

O

ZnCl2/CH3COOH

O

O

O

1.1.3.2. Phản ứng với các tác nhân nucleophin

11

40oC

Br

Br
O

O


* Với ion hiđroxyl và ankoxyl
Cumarin bị thuỷ phân bởi kiềm chuyển thành muối của axit cumarinic.
Nhưng các axit này không thể tách ra được ở dạng tự do, bởi vì khi bảo vệ cấu
hình cis của liên kết đôi thì trong điều kiện đó chúng lại bị đóng vòng một cách
tự diễn biến:

O

CH3

OH-

O

H+

CH3
O

COOOH

OH
O-

Nếu chế luyện cumarin với kiềm trong thời gian lâu dài hơn sẽ xảy ra sự
đồng phân hoá thành đồng phân trans – nghĩa là thành axit cumaric, có thể tách
ra ở dạng tự do.
* Phản ứng với amoniac và các amin
Cumarin không phản ứng với amoniac hay các amin để chuyển thành dẫn
xuất 2-quinolon ngay cả trong các điều kiện khắc nghiệt.
*Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon
Sự tương tác của cumarin với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp.
Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào nguyên tử cacbon cacbonyl . Chỉ trong
trường hợp các cumarin chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang đặc tính
một giai đoạn:
CH3
O

CH3

C6H5MgBr

O

O

OH
C6H5

CH3

HCl
-H2O

O

C6H5

Cumarin không chứa nhóm thế sẽ phản ứng với phân tử thứ hai của tác
nhân ở vị trí 2 hoặc 4 và có thể kèm theo sự mở vòng:
CH3MgI

O

O

ete, 0oC

O

12

CH3
CH3

CH3
OH
OH
CH3


Các tác nhân nucleophin yếu hơn như xianua hay anion malononitrin có
thể phản ứng với cumarin ở vị trí 4:
H CN
KOH

NaCN/C2H5OH

O

toC

O

O

CH2OH

toC

OH

O

1.1.3.3. Phản ứng với các chất oxi hoá
Cumarin được xem như hợp chất không chứa nhóm chức phenol nên
tương đối bền với tác dụng của các chất oxi hoá. Trong trường hợp khi mà sự oxi
hoá xảy ra thì chúng sẽ bị phản ứng hoàn toàn.
1.1.3.4. Phản ứng với các chất khử hoá
Hiđro hoá xúc tác cumarin và khử hoá bằng LiAlH4 đều cho ta các sản
phẩm khử hoá bình thường:
CH2OH

LiAlH4

O

O

CH2OH

OH

OH

1.1.3.5. Một số phản ứng khác
Cũng như α–piron, cumarin có thể phản ứng như một đienophin trong
phản ứng cộng hợp Diels-Alder:
CH3
CH3

O

O

H3C

CH2

H3C

CH2

xilen, 2600C

O
O

Khi được chiếu sáng, các cumarin được chuyển thành sản phẩm đime hoá:
HH
O

O
O

HH

HH

hv, C6H6

h
O

O

O

C6H5COOC6H5

O

O
O

13

HH

O


1.2. Sơ lược về các xeton α,β- không no
1.2.1. Phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no
Có rất nhiều phương pháp tổng hợp xeton α,β- không no, dưới đây là một số
phương pháp chính.
1.2.1.1. Phản ứng ngưng tụ các ankyl triphenyl photphoclorua
(RCH2Ph3Cl)với andehit pivuric (MeCOCHO)(kiểu phản ứng Vittig )[ 17]

RCH2P+Ph3Cl + CH3COCHO

NaHCO3

R

-Ph3P=O

COCH3

PPh3

Hỗn hợp hai chất đầ u được khuấy

H

H

R-CH=CH-CO-CH3

O

trộn đều, liên tục trong 29 giờ ở nhiệt độ

phòng trong dung môi là hỗn hợp nước – toluen với xúc tác là NaHCO3. Thu
được sản phẩm là isoxazolylbutenon với hiệu suất là 97%.
1.2.1.2. Tổng hợp bằng phương pháp chưng cất hồi lưu diaxetoancol để loại
một phân tử nước [ 2 ]

CO +
H3C

Ba(OH)2

H3C

H3C

H3C

C

CO

O

OH
CH2

C

CH3

H3C

H3C

I2 -H2O
O

H3C
C

CH

C

CH3

H3C

Do nước rất dễ dàng loại ra nên chỉ cần một ít tinh thể I2 làm xúc tác cho
quá trình chưng cất diaxetoancol là cho hiệu suất cao 90%.
Cũng có thể điều chế xeton α,β- không no bằng phản ứng giữa một
olephin, như 2-metyl-propen-1 và axetylclorua. Axetylclorua sẽ cộng hợp vào
nối đôi của olephin nhờ sự có mặt của xúc tác ZnCl2 hay AlCl3 sinh ra cloxeton,
sau đó cloxeton nhiệt phân sẽ loại đi 1 phân tử HCl và chuyển thành một xeton
chưa no

14


CH3
H3C

C

CH2 +

CH3COCl

H3C

CH3

C

CH2

CO

CH3

Cl

-HCl
CH3
H3C

C

CH=CO

COCH3

1.2.1.3. Tổng hợp các xeton α,β- không no từ axit cacboxylic và ankyl vinyl liti
( RCH=CHLi ) [ 15 ]
Ankyl vinyl liti có thể điều chế bằng cách cho liti tác dụng với ankylvinyl –
halogenua:

RCH=CHX

+ 2Li

RCH=CHLi

+ LiX

Những hợp chất cơ liti có tính nucleophin lớn hơn so với những hợp
chất cơ magie tương ứng. Do đó, các hợp chất cacboxylat không bị tấn công
bởi các hợp chất cơ magie nhưng lại bị tấn công bởi các hợp chất cơ liti.
COOH

RCH=CHLi

RHC=HC
COOLi

O

RCH=CHLi

CH=CHR
O

OLi

Cho CH2=CH2Li vào huyền phù của axit cacboxylic trong dung môi
( CH3OMe)2 ở nhiệt độ 5-100C khuấy trộn tốt trong khoảng 18h, chế hóa bằng
dung dịch HCl sẽ nhận được vinylxeton.
1.2.1.4. Cộng hợp các hợp chất cơ thiếc với dẫn xuất halogen của các xeton
α,β- không no đơn giản để tạo ra các xeton α,β- không no mới khó điều chế
bằng phương pháp thông thường[ 12]
Phản ứng được tiến hành với xúc tác là muối đồng (І) ở dạng huyền phù
trong dung môi N-metylpirol ( NMP ) trong điều kiện êm dịu.

15


SnBu3

CH3

CH3

O

H
N

O

O

OCu
+

R

R

NMP, 230C, 15 phút

Cl

Cl

1.2.1.5: Phản ứng ngưng tụ Claisen- Schmidt[ 1, 4 , 27 ]
Đây là phản ứng tổng hợp thông dụng nhất và thu được kết quả tốt nhất đối
với sự tổng hợp các xeton α,β- không no. Bản chất là phản ứng ngưng tụ croton
(cộng - tách) giữa một phân tử andehit và một metyl xeton. Xúc tác của phản ứng
là axit hoặc bazơ. Sau khi loại một phân tử nước ta thu được một xeton α-β
không no.
Ví dụ: Từ benzandehit và axetophenon đã ngưng tụ thành benzylidenaxetophenon.
CHO

COCH3
CH=CH CO

+

+H2O

Cơ chế phản ứng gồm hai giai đoạn: Cộng andol và đề hidrat hóa andol
C

O

CH2

+

C

C

O

OH

C
H

C

-H2O

C

O

C

C
O

*Với xúc tác là axit:
+ Giai đoạn andol hóa: Axit có vai trò enol hóa hợp phần metylen và hoạt hóa
nhóm cacbonyl.
R

C

+
+H

H

R

C

O

+
+

+H
H3C

C

Ar

O
R

C+ H +
OH

CH2= C Ar
OH

H2CH

H

OH

+

C
Ar
OH
R

R
-H+

CH CH2 C+ Ar
OH
OH

16

C+ H
OH

CH2= C
OH

Ar
enol

-H+

R

CH CH2 C
O
OH

Ar


+ Giai đoạn đề hiđrat hóa andol: Phản ứng có thể theo cơ chế tạo thành enol hay
cơ chế tạo thành cacbocation tùy theo bản chất của nhóm thế trong andol.
Nếu ở gần nhóm –OH là nhóm thế hút electron thì proton sẽ ưu tiên tấn
công vào nhóm C=O ( ở xa hơn ) để tạo ra enol rồi chuyển hóa thành xeton α- β
không no.

H+
O2 N

CH
OH

CH2 C
O

O 2N

R

CH
OH

CH2 C+ R
OH

+

-H , -H2O

O2N

CH
+

CH

C R

CH2

O 2N

CH

C

R

O

OH

OH2

Nếu ở gần nhóm –OH có nhóm đẩy electron, thì proton sẽ ưu tiên tấn
công vào nhóm –OH và tách loại H3O+.

CH3O

CH CH2 C

H3CO

CH CH2 C
+

O

OH

H3CO

R

+

CH CH2 C
O

OH2

-H+

R

H3CO

R

-H2O

O

H
C C
H

C
O

R

*Phản ứng với xúc tác bazơ:
 Giai đoạn andol hóa: Bazơ có vai trò hoạt hóa hợp phần metylen
bằng cách chuyển thành cacbanion liên hợp, cacbanion này sẽ cộng hợp vào
nguyên tử cacbon-cacbonyl của phân tử andehit để tạo ra anion andolat, sau đó
mới proton hóa thành andol:

17


-OH + H

CH2

C

(1)

Ar

-

CH2

O

R

C

H

+

-

CH2

C
O

C

(2)

Ar

R

+H2O

R

-OH-

H
C
OH

CH2

H
C

CH2
-

O

O

+ H2O

Ar

O

Ar

O

C

C

O

Ar

Phản ứng andol hóa axetandehit trong môi trường bazơ thì tốc độ của giai đoạn
thuận (2) lớn hơn tốc độ giai đoạn nghịch (1) vì khi tiến hành phản ứng trong
D2O không thấy Detori đi vào nhóm metyl. Trong khi đó, phản ứng andol hóa
axeton trong D2O thì lại thấy Detori đi vào nhóm metyl. Nguyên nhân là do hiệu
ứng điện tử và hiệu ứng không gian gây ra bởi nhóm metyl làm cho cacbanion
khó tương tác với nguyên tử cacbon-cacbonyl.
 Giai đoạn đề hidrat hóa andol: Xảy ra ngay tiếp theo giai đoạn cộng
andol nhờ tác dụng của xúc tác hay nhiệt độ khi đun nóng. Phản ứng xảy ra theo
cơ chế E1 qua một cacbocation trung gian:
R

-HOH

H
C

CH2

OH

C

O

R

Ar

H
C

C
H

C

O

Ar

Sản phẩm đề hiđat hóa theo cơ chế E1 nên thông thường ta ̣o ra
đồng phân trans. Tốc độ, khả năng phản ứng phụ thuộc vào xúc tác và bản chất

của nhóm thế. Ảnh hưởng của nhóm thế diễn ra khá phức tạo vì hiệu ứng cấu trúc
của hai giai đoạn nucleophin và tách không giống nhau. Phản ứng ngưng tụ của
andehit và xeton dị vòng thường xảy ra êm dịu cho hiệu suất cao hơn.
Theo tài liệu [29], một số tác giả đã thành công khi dùng HCl làm
xúc tác trong tổng hợp xeton α-β không no chứa dị vòng quinolin, dùng axit
sunfuric làm xúc tác trong phản ứng ngưng tụ 4-formyl quinolin với các

18


axetophenon, dùng xúc tác AlCl3, Al2O3 để tổng hợp xeton α,β- không no từ
benzindol-3-andehit và xeton…

H
N

+
CHO

C

H
N

AlCl3

CH3

CH3

O

C O

CH3

CH=CH

Tuy nhiên xúc tác bazơ là thông dụng hơn cả vì điều kiện phản ứng
đơn giản và phù hợp với nhiều phản ứng kể cả xeton chưa no, thơm hay dị vòng.
Vai trò của bazo trong việc xúc tác phản ứng là hoạt hóa nhóm metyl trong metyl
xeton, chuyển thành cacbanion liên hợp tạo điều kiện thuận lợi cho chúng cộng
hợp vào nguyên tử cacbon-cacbonyl. Xúc tác thường dùng là NaOH, ancolat kim
loại hay piperidin trong CHCl3 hoặc C2H5OH.
Người ta đã tổng hợp được dãy xeton α,β- không no chứa nhân indol
từ 3-formyl indol và các metyl xeton của dãy benzen với xúc tác kiềm [39]:
CHO
+

CH=CH CO-Ar
CH3COAr

-H2O

N
H

N
H

Các tác giả [9,44] đã tiến hành ngưng tụ thành công dãy các
xeton α,β- không no từ các dẫn xuất axetylcumarin, axetylquinolin-2-on với các
andehit thơm, dị vòng indol, fufural với hiệu suất cao:

19


CH3

CH3

+ Ri-CHO

piperidin

O

HO

CHCl3

O

HO

COCH3

O

C

CH=CH- Ri

OH

OH

COCH=CH Ar

COCH3
+

O

N

R-CHO

N

O

Ngoài ra các xeton α,β- không no chứa nhân thơm cũng được tổng hợp bằng
phương pháp này: Ngưng tụ dẫn xuất resoxinol và hidroquinon với benzandehit
thu được xeton α-β không no có công thức sau:
OH

COCH=CH Ar
OH

COCH=CH Ar

OCH3

OCH3

Như vậy các xeton α-β không no chứa vòng thơm, dị vòng được tổng hợp khá
nhiều và thuận lợi bằng phương pháp ngưng tụ giữa andehit và dẫn xuất axetyl
với xúc tác là axit hay bazơ, nhưng xúc tác là bazơ được dùng phổ biến hơn cả.
1.2.2. Cấu tạo và các dữ kiện phổ của các xeton α,β- không no[ 4, 9 ]
Xeton α,β- không no có công thức tổng quát như sau:

R1


C


C

C

O

R3

R2

Với hệ liên hợp C=C và C=O làm cho các xeton α,β- không no bền vững
hơn các xeton không no không liên hợp . Nguyên nhân chính là do ở điều kiện

thường chúng tồn tại ở 3 dạng công thức cô ̣ng hưởng:

20


C

C

C

O

C+

C-

C

O

C+

C-

C

O

Mặc dù sự đóng góp các dạng công thức cộng hưởng ở các trạng thái cơ

bản có vai trò nhỏ song cũng góp phần giải thích tính chất hóa học cũng như
momen lưỡng cực…của các xeton α,β - không no. Mặt khác sự liên hợp và đặc
biệt là sự đóng góp của các dạng cộng hưởng đến tần số dao động của nhóm
cacbonyl trong phổ IR và NMR là rấ t đáng chú ý .
 Phổ hồng ngoại của các xeton α,β- không no được đặc trưng bởi ba
vạch sau:
-

Vạch nằm trong vùng 960- 995 cm-1 đặc trưng cho dao dộng biến

dạng không phẳng của liên kết = CH trong nhóm vinyl . Việc xuất hiện vạch
này cũng chứng tỏ rằng nhóm vinyl có cấu hì nh trans.
Vạch nằm trong vùng 1550 -1615 cm-1 đặc trưng cho dao dộng hóa

-

trị của liên kết đôi C=C liên hợp. Tuy nhiên vạch này hay bị lẫn với vạch dao
động hóa trị của nhóm C=O và vạch dao động C=C nhân thơm.
Vạch trong vùng 1635 -1695 cm-1 hoặc 1631-1690 cm-1 đặc trưng

-

cho dao động hóa trị của nhóm C=O liên hợp
Ngoài ra còn xuất hiện các vạch dao động khác đặc trưng cho các nhóm chức
khác trong phân tử hợp chất xeton α,β- không no.
 Phổ tử ngoại của các xeton α,β- không no:
Theo tác giả [1,7,15 ], trên phổ tử ngoại của các xeton α,β- không no thường
thấy xuất hiện hai cực đại hấp thụ:
- λmax1 nằm ở khoảng từ 300nm trở lên với hệ số tắt phân tử khoảng 102 đặc trưng
cho bước chuyển electron n → π* (đôi electron tự do trên O của nhóm COxeton).

21


- λmax2 nằm ở khoảng 259nm với hệ số tắt phân tử khoảng 104 ,đặc trưng cho
bước chuyển electron π → π*( đôi electron π của liên kết trans- vinyl ).
Ngoài ra còn có các cực đại hấp thụ với λmax nhỏ hơn đặc trưng cho bước
chuyể n π → π* của nhân thơm và dị vòng.
 Phổ cộng hưởng từ proton:
Có hai tín hiệu cộng hưởng từ của hai proton trong nhóm trans- vinyl ở trong
khoảng 7- 8,2 ppm có hiệu ứng mái nhà với hằng số tương tác J = 15-16Hz và độ
chuyển dịch về phía trường yếu hơn so với olefin thông thường. Sự xuất hiện hai
tín hiệu này là bằng chứng rõ nét nhất cho thấy sự hình thành của xeton α,βkhông no.
1.2.3. Tính chất hóa học của các xeton α,β- không no [ 4, 6, 10, 14, 22, 25, 26 ]
Về tính chất của xeton α,β- không no: Do có hệ liên hợp C=C và C=O nên
ở điều kiện thường hầu hết chúng đều mang mầu. Không những chúng mang đầy
đủ các tính chất của anken và xeton mà chúng còn mang các tính chất đặc trưng
khác của hệ liên hợp. Do tồn tại hệ liên hợp nên các xeton α,β- không no bao giờ
cũng bền vững hơn các xeton không no có liên kết đôi cách, nên các xeton này có
khuynh hướng chuyển thành các xeton α.β- không no bền vững hơn về mặt năng
lượng. Tùy vào tác nhân phản ứng và cấu tạo của xeton α,β- không no mà phản
ứng cộng sẽ ưu tiên theo kiểu cộng 1,2 hay cộng 1,4 và cộng 3,4.
 Phản ứng riêng của nhóm C=C ( cộng 3,4 )
- Phản ứng khử: Hợp chất cacbonyl không no có thể khử thành hợp chất no với
điều kiện thích hợp ( tác nhân thường dùng là Na\ C2H5OH hay
Zn\CH3COOH..)

22

2H

C6H5 - CH=CH - COCH3

C6H5 - CH2 - CH2 -COCH3

Zn\ CH3COOH
O

O

[(Ph3P)CuH]6
THF, 230C, 7h

- Phản ứng halogen hóa: Theo cơ chế cộng electrophin cho dẫn xuất α,βdihalogen.
CH2 = CH -CO -CH3

+ Br2

CH2 Br - CHBr - CO -CH3

- Phản ứng cộng hợp đóng vòng: Phản ứng này thường được dùng để tổng hợp
vòng 6 cạnh. Môi trường phản ứng thông thường là bazơ, ban đầu là sự tạo thành
enolat, sau đó enolat cộng hợp vào xeton α,β- không no. Cuối cùng là sự xeton
hóa đóng vòng.

+
O

O

H3C

CH3

O

-H2O

bazo
O
CH2

O

O

- Phản ứng Diels – Alder: Phản ứng này là phản ứng giữa dien và đienophin. Ở
đây xeton α-β không no đóng vai trò là đienophin:
COCH3

HC

CH2

COCH3

HC
+

HC

CH2

CH2

CHO

+

CH3

C

CHO

CH2

23

toluen, -780C

CH3