THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON

TRƯỜNG ĐẠI HỌC
TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU
DƯỠNG

Năm học 2019-2020


THUỐC KHÁNG KHUẨN HỌ QUINOLON
1.ĐẠI CƯƠNG
1.1 Lịch sử
Nguồn gốc thuốc kháng khuẩn Quinolon là acid nalidixic, một thuốc kháng khuẩn tổng
hợp trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu bởi vi khuẩn gram âm(-) từ năm 1964.Đây là thuốc
đầu tiên thuộc nhóm quinolon.

Quinolin

Thuốc này bị giới hạn điều trị do sự đề kháng và nhiều tác dụng phụ, tuy nhiên hiện nay
vẫn còn được sử dụng. Các dẫn chất quinolon trong thời kỳ đầu (1965-1985) được gội
là các quinolon thế hệ I
Các quinolon thế hệ I :


Tên thuốc
Acid oxolinic
Cinoxacin
Mibxacin

X
H
N

H

Y
H
H
H

R
C2H5
C2H5
OCH2

Các quinolon thế hệ 1 không chứa F (trừ flumequin), hấp thu kém và chuyển hóa nhiều
ở gan thành sản phẩm không có tác dụng. Phổ kháng khuẩn của những chất này hẹp, chỉ
có tác dụng trên một số vi khuẩn đường ruột và đường tiết niệu E.coli, Proteus,
Salmonella, Enterobacter, Gonorrhea. Nhóm này bị đề kháng nhanh do đó hiện nay ít
được sử dụng.


Từ sau 1985 sự thêm nguyên tử flour và cấu trúc quinolon đã tạo ra một thế hệ mới:
fluoroquinolon hay quinolon thế hệ II (xem bảng dưới).
Các quinolon thế hệ II:


Mở rộng phổ kháng khuẩn trong đó cs các vi khuẩn gram (+). Các fluoroquinolon ít có
tác dụng phụ và sự đề kháng không phát triển nhanh như các quinolon cũ. Chất đầu tiên
trong nhóm này là norfloxacin, đưa vào sử dụng năm 1986, sau đó là nhiều chất khác ra
đời
1.2. Các quinolon mới
Các quinolon mới thường có sự biến đổi trên vị trí nhóm thế ở vị trí 7, tăng số lượng

nhóm thế fluoro hay thay đổi vòng ở vị trí 1,8 với mục đích tăng tính hiệu quả điều trị:
giảm tác dụng phụ, mở rộng phổ kháng khuẩn giảm sự đề kháng của vi khuẩn
Các quinolon mới:


1.3. Liên quan cấu trúc và tác động dược học
Khung chính có tác dụng kháng khuẩn là 1,4-dihydro-oxo-3-pyridincarboxylic

Hệ thống pyridon phải ngưng tụ với nhân thơm
- Vị trí 1 thế alkyl ngắn (methy, ethyl, cylopropy) tăng tác dụng kháng khuẩn.
- Sự thế ở vị trí 2 làm giảm hay hủy tác dụng
- Sự thế đẳng cấu điện tử N cho C ở vị trí 2 (cinnolin), 5(1,5-naphthyridin), 6(1,6naphthyridin), 8 (1,8-naphthyridin) vẫn duy trì tác dụng kháng khuẩn.


- Vị trí 3 phải là –COOH
- Vị trí 4 nhóm C=O không được thay đổi
- Vị trí 5,6 khi thế làm giảm tác dụng nhưng 5 và 6 có thể trong một vòng vẫn cho
tác dụng
- Thế F ở vị trí 6 làm tăng tác dụng kháng khuẩn. Nếu thế bằng dị vòng có thể tăng
tác dụng nhưng nếu thế bằng những nhóm cồng kềnh có thể làm mất tác dụng
- Vị trí 7 thế làm giảm tác dụng trừ sự thế nhân pyperazinyl cho tác dụng trên
Pseudomonas aeruginosa làm giảm sự đề kháng. Thêm nhóm N-CH2 làm tăng
thời gian bán hủy
- Vị trí 8 có thể thế bằng F cho tác dụng tốt
- Vòng ngưng tụ bơi 1-8, 5-6, 6-7, 7-8 cho tác dụng tốt
1.4. Tính chất
Quimolon có thể ở dưới dạng muối (hydroclorid, acetat…) hoặc dạng base khan hay
ngậm nước. Tất cả đều ở dạng kết tinh trắng hay trắng ngà. Dạng base không tan
trong nước, ít tan trong dung môi hữu cơ: CHCl3, alcol. Dạng muối tan nhiều trong
nước ít tan trong dung môi hữu cơ. Trong dụng dịch H2SO4 0.5N cho huỳnh quang.

Hóa tính
- Tính bền: các quinolon đều không bền ngoài ánh sáng
- Phản ứng kết tủa: quinolon base cho phản ứng kết tủa với các thuốc thử chung
alkaloid
- Phản ứng tạo phức các quinolon đều có thể tạo phức chelat với các ion hóa trị 2,3
như Ca2+, Mg2+, Al3+, Fe3+…..
- Nhóm acid có thể cho phản ứng tạo este
- Nhóm C=O cho phản ứng với natri nitroprussat cho màu
1.5 Kiểm nghiệm
Định tính:
Dùng các phản ứng tạo tủa, phức, màu nói trên.


Dùng các phương pháp hóa lý: phổ tử ngoại, sắc ký lớp mỏng, sắc ký lỏng hiệu năng
cao
Định lượng
Phương pháp môi trường khan: HClO4 0,1N trong các acid acetid băng
1.6 Tác động dược lực học
Tác dụng kháng khuẩn: fluoroquinolon có phổ kháng khuẩn rộng, đặc biệt có hiệu
quả cao chống vi khuẩn gram (-) hiếu khí
Một số vi khuẩn nhạy cảm cới fluoroquinolon trên in vitro:
Chủng vi
khuẩn
Acinetobacter
sp
Aeromonas sp

Ciprofloxaci
n
+

Enoxacin

+

lomefloxaci
n
+

Alcaligenes

Norfloxaci
n
+

ofloxacin

+

+

+

+

Brucella
melitensis
Campylobacter
sp
Citrobacter sp

+

Edwardsiella
tarda
Enterobacter sp

+
+

+

+

+

+

Escherichia
coli
Flavobacterium
sp
Hafnia alvei

+

+

+

+

+

Haemophilus
ducreyi
H. influenzae

+

+
+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+
+


H.
parainfluenzae
Kiebsiella
pneumoniae
Kiebsiella sp

+

Legionella sp

+

Listeria
monocytogene

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

Cơ chế tác động AND gồm 2 chuỗi. Nhưng chuỗi này phải tách ra trước khi sao
chép. Trong quá trình tách, sự duỗi của chuỗi AND xảy ra AND gyrase chịu trách
nhiệm điều khiển quá trình này. Tế bào người không chứa AND gyrase nhưng chứa
topoisomerase có chức năng tương tự. Fluoroquinolon chỉ ức chế AND gyrase ở liều
điều trị, nồng độ cao hơn gấp 100-1000 lần sẽ ức chế topoisomerase.


1.7. Chỉ định
Nói chung, fluoquinolon tốt trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-). Trừ
norfloxacin do kha năng sinh học kém bền, nên khi uống chỉ hạn chế trong điều trị
nhiễm trùng đường tiết niệu như các quinolon thế hệ 1. Các quinolon còn lại sử dụng
trong nhiều trường hợp nhiễm trùng: nhiễm trùng đường tiết niệu, sinh dục, tiêu
chảy, thương hàn, hô hấp, xương, tiền liệt, lao… Lomefloxacin và fleroxacin có thời
gian bán hủy dài nhất trong nhóm, do vậy chỉ cần uống một liều trong ngày.
Ofloxacin thải trừ qua thận dưới dạng không biến đổi nhiều nhất. Ofloxacin ức chế
mạnh nhất Staphylococcus aureus, mặc dù như đã nố trên, fluoroquinolon cần dùng
cẩn thận trong điều trị vi khuẩn này. Ciprofloxacin được đưa ra sử dụng năm 1987,
nhanh chóng trở thành kháng sinh sử dụng rộng rãi nhất dùng đường uống.
Ciprofloxacin hoạt tính mạnh nhất chống Pseudomonas aeruginosa mặc dù sự đề
kháng ciprofloxacin đã phát triển trên P.aeruginosa và Seratina marcescens.
Ciprofloxacin hiện nay đuộc dùng điều trị Mycobacterium ở bệnh nhân AIDS và
phối hợp với các thuốc khác trong điều trị đa thuốc chống đề kháng lao
1.8. Tác dụng phụ
Fluoroquinolon tương đối ít phản ứng phụ và độc tính khi dùng. Những tác dụng phụ
có thể gặp.
Rối loạn tiêu hóa: buồn nôn, đau bụng, khó chịu
Mổi mày đay, dị ứng
Rối loạn thị giác

Tăng sự mẫn cảm da với ánh sáng mặt trời
Những biến chứng về sụn đã thấy ở động vật chưa trưởng thành khi dùng liều lớn
hơn liều cho người, do đó khuyến cá nhũng thuốc này không nền dungfcho trẻ em
dưới 16 tháng tuổi mặc dù trẻ em không có biểu hiện bị tác dụng khi dùng
floroquinolon. Không dùng cho trẻ sơ sinh


Gần đây lưu ý biến chứng trên gân ngay cả khi dùng liều ngắn, bệnh nhân dùng
quinolon cần lưu ý tập thể dục trong khi dùng thuốc và vài tuần sau khi ngưng thuốc
Tóm lại: fluoquinolon là nhóm kháng sinh mới, nên dùng thận trọng chúng sẽ là
thuốc quan trọng trong điều trị nhiễm vi khuẩn hiếu khí gram (-)
1.9. Tương tác thuốc
Enoxacin cản trở sự chuyển hóa các thuốc khác ở gan thiều nhất. Một số vấn đề khác
khi sử dụng fluoroquinolon là sự kết hợp với các cation hóa trị 2 và 3 vấn đề cũng
gặp ở tetracylin
Thuốc chống acid, thuốc chứa sắt, ngay cả multivitamin với các chất khoáng như
kềm và calci có thể gắn và làm giảm hoạt tính sinh học khi uống của quinolon cố thể
tới 90%
Thời gian uống thuốc có thể làm giảm đáng kể sự liên hợp trên. Hơn nữa lâm sàn
cũng khuyến cáo không nên bỏ qua thuốc chứa các cation hóa trị 2 và 3.
Thí dụ: sucralflat chứa ion Al3+ có thể gắn với ciprofloxacin. Didanosin chứa chất
ddienj có ion Al và Mg nên hoạt tính sinh học ciprofloxacin và norfloxacin bị mất
khi uống 30% bị khử tác dụng còn gần 70% fleroxacin được hấp thu.
Tránh sử dụng thuốc này trước và sau khi dùng quinolon 2-4 giờ
Thuốc kháng ung thư làm giảm nồng độ fluoroquinolon nên làm tăng tác dụng đặc
biệt trên nhiễm khuẩn gram (-) nặng nhưng có thể làm tăng độc tính.
Bismut subsalicylat làm giảm tác dụng của enoxacin nên dùng cách nhau 60 phút.
Ciprofloxacin, enoxacin, norfloxacin làm giảm thải trừ cafein
Enoxacin làm tăng nồng độ digoxin trong huyết tương
Ciprofloxacin làm giảm nồng độ phenytoin trong huyết tương, làm giảm tác dụng

fluoroquinolon làm giảm sự chuyển hóa theophylin dẫn đến tăng độc tính.
Lomefloxacin ít tương tác này.
Thức ăn cũng làm giảm sự hấp thu fluoroquinolon


Thí dụ: thức ăn làm chậm tốc độ lomefloxacin tới 41% nồng độ tối đa trong huyết
tương giảm 18%
2. CÁC THUỐC KHÁNG KHUẨN QUINOLON

CIPROFLOXACIN

Tên khoa học: acid 1-Cyclopropyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-pirerazinyl)-3quinolon cacboxylic


Điều chế


Tính chất
Bột kết tinh trắng hay hơi vàng, hơi tan trong HCl loãng và acid băng
Phân hủy ở 255-257C
Kiểm nghiệm:


Định tính
- Phổ hồng ngoại so sánh với phổ của chất chuẩn.
- Sắc ký lớp mỏng
- Phản ứng của ion F
- Phản ứng của C=O, với natri nitroprusinat cho màu tím
Thử tinh khiết
Cl-, SO4-, kim loại nặng, tro sulfat

Định lượng
- Phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao
- Phương pháp acid kiềm
- Phương pháp môi trường khan.
Tác động dược học
Ciprofloxacin có tác dụng trên hầu hết vi khuẩn hiếu khí gram (-) gồm cả thương
hàn, tuy nhiên đã xuất hiện đề kháng trên chủng Pseudomonas aeruginosa, serratia
marcescens. Nó tác dụng trên vi khuẩn gram (+) nhưng sự đề kháng đã được lưu ý
trên S.aureus và pneumococus, với lý do này ciprofloxacin cần sử dụng cẩn thận với
nhiễm trùng da. Ciprofloxacin được EDA cho dùng tháng 10/1987.
Chỉ định
Bệnh nhiễm trùng ho hấp, tai, mũi, họng, thận, phụ khoa, gan, mât, tiền liệt, xương
khớp, bệnh đường ruột, thương hàn, lỵ.
Tác dụng phụ
Ciprofloxacin có thể gây thương tổn ở sụn, cần dùng cẩn thận cho trẻ em. Dùng kèm
corticoid có thể tăng nguy cơ phản ứng phụ
Ciprofloxacin cần dùng cẩn thận trên bệnh nhân bị bệnh gan hay thận
Không nên dùng cho người nhạy cảm với quinolon


Dùng cẩn thận cho người bị mất nước vì nước giúp cho tránh tạo nồng độ cao trong
nước tiểu tránh kết tinh
Dùng cẩn thận cho bệnh nhân bị đường tiêu hóa
Phản ứng trên đường tiêu hóa biểu hiện ở khoảng 10% bệnh nhân dùng
ciprofloxacin
Cipro cũng có thể gây phản ứng phụ ở trên hệ thần kinh trung ương như rối loạn
thàn kinh, trầm uất, hoa mắt, ảo giác, run, kích động, lo lắng, ngủ gà, đau đầu, mất
ngủ, khó chịu, rối loạn về đêm, chóng mặt... Các triệu chứng này có thể xảy ra trong
liều đầu tiên.
Các tác dụng phụ trên hệ tim mạch có thể gặp <1% bệnh nhân khi dùng

ciprofloxacin nhạy cảm với ánh sáng cũng gặp khi dùng cipro nhưng gặp nhiều hơn
với lomefloxacin.
Tương tác thuốc
Cipro làm giảm khả năng giải độc của gan trên cafein và theophyllin.
Cipro làm giảm sự chuyển hoas và tăng thời gian bán huỷ diazepam.
Khi dùng ciprofloxacil với foscanet (thuốc chống virus) tăng nguy cơ co giật.
Dạng dùng
Viên 250 mg, 500mg, 700 mg.
Dung dịch tiêm truyền: 200 mg trên 100 ml.


Liều dùng
Người lớn: uống 500-700 mg x 2 laafdn sangs và chiều.
Tiêm truyền tĩnh mạch trong 30 phút 200 mg x 2 lần /24 giờ cho những nhiễm trùng
nặng.
Trẻ em: 15-20 mg/ngày chia 2 lần giờ tuỳ thuộc vào sự nhiễm trùng (dùng cẩn thận ).

OFLOXACIN

Tên khoa học: acid (±)-9-Fluoro-2,3-dihdro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7oxo-7 H-pyrido[1,2,3- dư-1,4-benzoxazin-6-carboxylic
Điều chế:



Tính chất
Tính chất tinh thể không màu.
Nhiệt độ nóng chảy 250-257 ºC (phân huỷ)
Tác động dược lực
Ofloxacin có thời gian bán huỷ nằm giữa norfloxacin và lomefloxacin. Nói chung
ofloxacin kém hơn ciprofloxacin trong khả năng chống vi khuẩn gam (-). Trong lâm

sàng, ofloxacin được dùng trị nhiễm trùng đường tiết niệu nhẹ hay trung bình, tiền liệt,
hô hấp và da. Ofloxacin cũng có hiệu quả chống lậu cầu và nhiễm trùng niệu đạo gây ra
bởi chlamidia. Trong những nghiên cứu gần đây cho thấy ofloxacin có triển vọng trong
hoá trị liệu cùi. Hiện nay, đang nằm trong chướng trình chống phong do WHO tài trợ.
Ofloxacin được chấp thuận bởi FDA 1990 dưới dạng uống, thuốc tiêm. Thuốc nhỏ mắt
và dạng thuốc nhỏ tai được đưa ra 12/96 được chấp thuận 12/97. Levofloxacin, đồng
phân quay trái của ofloxacin, tác dụng mạnh hơn ofloxacin.
Ofloxacin được dùng trong uống, tiêm và nhỏ mắt.

Dạng dùng
Viên nén 200 mg, 300 mg, 400 mg.
Thuốc pha dịch truyền: 200 mg trong 50 ml dung dịch glucose 5%.
Thuốc nhỏ mắt: dung dịch 0.3% chai 10 ml.


Liều dùng
Uống: 200 mg x 2 lần/ ngày x 3 ngày.
Tiêm tĩnh mạch: 200 mg trong 60 phút x 2 lần/ ngày.

SPARFLOXACIN


Tên khoa học: acid(cis)-5-Amino-1-cyclopropyl-7-(3,5-di methyl-1-piperazinyl)-6,8difluoro-1,4 dihydro-4-oxo-3-puinolin carboxylic
Tính chất
Kết tinh từ cloroform và ethanol.
Nhiệt độ nóng chảy 266-269 ºC (phân huỷ).
Sparfloxacin là puinolon thế hệ thứ 2. Được FDA cho phép 1996.
Chỉ định
Viêm phổi và nhiễm khuẩn nặng trong viêm phế quản mạn tính, viêm xoang gây ra bởi
Chlammydia pneumoniae, H . parainfluenzae H . influenzae. S pneumoniae,

mycoplasma pneumoniae và đượcc chỉ định cho trẻ em trên 18 tuổi.
Cho tác dụng trên những vi khuẩn gam (+) nhạy cảm ciprofloxacin như Streptococci,
tác dụng chống một vài vi khuẩn yếm khí và nhiều chủng Mycabacteria. Sparfloxacin
kém tác dụng hơn ciprofloxacin trên Pseudomonas, thời gian bán huỷ sparfloxacin từ
16-30 giờ khả dụng sinh học là 92%.
Tác dụng phụ
Đau bụng, ỉa chảy, chóng mặt, đau đầu, mất ngủ, buồn nôn, co giật, rối loạn tâm thần,
nhạy cảm ánh sáng và ít hơn là kéo dài thời gian sóng QT và các tác dụng phụ khác của
quinolon.


Liều dùng
400 mg ngày thứ nhất sao đó tăng 200 mg/ngày không cần quan tâm đến bữa ăn.
Liều điều trị viêm phổi là 300 mg và 100 mg cho nhiễm trùng da, niêm mạc nhẹ.

MỘT SỐ QUINOLON KHÁC

NORFLOXACIN


Chỉ định
Trị nhiễm trùng đường tiết niệu.
Liều dùng
Uống 400 mg x 2 lần/ngày x 3 ngày.

LOMEFLOXACIN


Chỉ định
Nhiễm trùng đường tiết niệu, nhiễm trùng đường hô haaso, viên bàng quang, phòng

nhiễm trùng trong phẫu thuật.
Liều dùng
400 mg/ngày.


MOXIFLOXACIN

Chỉ định
Nhiễm trùng đường hô hấp, nhiễn trùng da.
Liều dùng
400 mg/ngày.