nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat

B

YT

IH

C HÀ N I
`

NGUY N HUY TÂN

NGHIÊN C U BÀO CH
H T

A FENOFIBRAT

KHÓA LU N T T NGHI

HÀ N I
1

2019


B

YT

IH

C HÀ N I

NGUY N HUY TÂN

Mã sinh viên: 1401542

NGHIÊN C U BÀO CH
H T

A FENOFIBRAT

KHÓA LU N T T NGHI

ng d n:
PGS.TS. Nguy n Ng c Chi n
c hi n:
Vi n Công ngh

HÀ N I - 2019

c ph m Qu c gia


L IC
L

u tiên tôi xin t lòng bi

i th

n PGS.TS Nguy n Ng c Chi n,

n tình ch b o và h tr tôi v m i m

tôi có th hoàn thành khóa

lu n này.
il ic
ng d n tôi t nh

n Ds. Lê Thi n Giáp
u nghiên c u khoa h c, cùng toàn th các th y cô giáo,

các anh ch nghiên c
Vi n Công ngh

u khoa h c t i
,t

c ph m Qu c gia, b môn Bào ch

u ki n

thu n l i cho tôi hoàn thành khóa lu n t t nghi p.
Tôi xin chân thành c
o và phòng Qu
gian h c t p t

t

ng, phòng

u ki n cho tôi trong su t th i

ng.

Cu i cùng tôi xin c
h

y cô trong Ban giám hi

i thân, b

ng

ng viên trong su t quãng th i gian h c t p và th c hi n khóa lu n.
Hà N
Sinh viên

Nguy n Huy Tân


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ............................................................................... 2
1.1. Đại cƣơng về fenofibrat ...................................................................................... 2
1.1.1. Công thức hóa học......................................................................................... 2
1.1.2. Tính chất ........................................................................................................2
1.1.3. Độ ổn định .....................................................................................................2
1.1.4. Dược động học .............................................................................................. 3
1.1.5. Dược lý và cơ chế tác dụng ...........................................................................3
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, liều dùng ............................................3
1.1.7. Một số nghiên cứu liên quan đến fenofibrat..................................................4

1.1.8. Một số chế phẩm trên thị trường ...................................................................6
1.2. Đại cƣơng về hệ tự nhũ hóa ...............................................................................6
1.2.1. Khái niệm.......................................................................................................6
1.2.2. Phân loại .......................................................................................................6
1.2.3. Thành phần ....................................................................................................7
1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa ......................................................................................... 9
1.2.5. Một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa .............................................................. 10
1.2.6. Ưu, nhược điểm và ứng dụng của hệ tự nhũ hóa ........................................11
1.2.7. Sơ lược về nghiên cứu rắn hóa hệ tự nhũ hóa.............................................12

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 14
2.1. Nguyên vật liệu – thiết bị .................................................................................14
2.1.1. Nguyên vật liệu ............................................................................................ 14
2.1.2. Thiết bị .........................................................................................................15
2.2. Nội dung nghiên cứu......................................................................................... 15
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu .................................................................................15
2.3.1. Phương pháp xây dựng công thức bào chế hệ TNH ...................................15
2.3.2. Xây dựng công thức bào chế hệ TNH chứa fenofibrat ................................ 18


2.3.3. Phương pháp đánh giá hệ TNH...................................................................18
2.3.4. Phương pháp hấp phụ hệ TNH lên tá dược hấp phụ và đánh giá bột sau
hấp phụ ..................................................................................................................19
2.3.5. Phương pháp định lượng fenofibrat bằng sắc kí lỏng hiệu năng cao
(HPLC) ..................................................................................................................20

CHƢƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ...................... 23
3.1. Kết quả xây dựng phƣơng pháp định lƣợng fenofibrat bằng HPLC ..........23
3.1.1. Độ đặc hiệu..................................................................................................23
3.1.2. Độ lặp lại .....................................................................................................23

3.1.3. Độ tuyến tính ............................................................................................... 23
3.2. Kết quả xác định vùng hình thành nhũ tƣơng ...............................................24
3.2.1. Xác định độ tan của fenofibrat trong một số tá dược..................................24
3.2.2. Xây dựng giản đồ pha vùng hình thành nhũ tương .....................................26
3.3. Kết quả xây dựng công thức bào chế hệ TNH chứa fenofibrat ...................29
3.3.1. Khảo sát độ tan của fenofibrat trong các công thức hệ TNH ..................... 29
3.3.2. Kết quả đánh giá một số đặc tính của các hệ TNH đã bào chế ..................30
3.4. Bƣớc đầu nghiên cứu hấp phụ hệ TNH chứa fenofibrat lên chất mang .....35
3.4.1. Khảo sát khả năng hấp phụ hệ TNH của các chất mang ............................ 35
3.4.2. Kết quả định lượng hàm lượng fenofibrat trong bột sau hấp phụ ..............36
3.4.3. Kết quả thử độ hòa tan của bột sau hấp phụ...............................................37
3.4.4. Kết quả đo phổ............................................................................................. 38

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Calci silicate

Calci silicate dạng lỗ xốp

CT

Công thức

Co.S

Cosolvent – đồng dung môi

DSC

Phân tích nhiệt quét vi sai (Differential scanning calorimetry)

EP

European Pharmacopoiea – Dược điển Châu Âu

FB

Fenofibrat

FT-IR

Quang phổ hồng ngoại (Fourier-transform infrared spectroscopy)

HLB

Hydrophilic Lipophilic Balance – chỉ số cần bằng dầu nước

HPLC

High-performance liquid chromatography – sắc kí lỏng hiệu năng cao

HPMC

Hydroxypropyl cellulose

IP

International Pharmacopoiea – Dược điển Quốc tế

KTG

Kích thước giọt

kl/kl

Khối lượng/khối lượng

MeOH

Methanol

MMC

Microcrystalline cellulose

NaLS

Natri lauryl sulfat

NT

Nhũ tương

O

Oil – pha dầu

PDI

Polydispersity index – chỉ số đa phân tán

S

Surfactant – chất diện hoạt

SEDDS

Self-emulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo nhũ tương

SMEDDS

Self-microemulsifying drug delivery systems – hệ tự nhũ hóa tạo vi
nhũ tương

S-mix

Hỗn hợp chất diện hoạt, đồng dung môi với tỉ lệ khác nhau

NSX

Tiêu chuẩn nhà sản xuất

TNH

Tự nhũ hóa

USP

The United States Pharmacopeia - Dược điển Mỹ


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1 Chỉ số HLB của một số chất ...........................................................................9
Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng ................................................................................14
Bảng 2.2 Bảng kí hiệu các điểm trong giản đồ pha ....................................................... 17
Bảng 3.1 Thành phần 3 hệ TNH được khảo sát ............................................................ 26
Bảng 3.2. Các công thức của hệ S3 được tiếp tục khảo sát ...........................................29
Bảng 3.3 Độ tan fenofibrat trong 20 công thức hệ TNH S3 .........................................29
Bảng 3.4 Tỉ lệ thành phần các công thức được khảo sát ...............................................30
Bảng 3.5 Kích thước giọt nhũ tương chứa fenofibrat ...................................................30
Bảng 3.6 Độ phân tán KTG (PDI) của nhũ tương chứa fenofibrat ............................... 31
Bảng 3.7 Hàm lượng fenofibrat phối hợp vào mỗi công thức.......................................32
Bảng 3.8 KTG nhũ tương chứa fenofibrat theo thời gian .............................................33
Bảng 3.9 Hàm lượng FB trong công thức E2 so với thời điểm ban đầu ....................... 35
Bảng 3.10 Hình thức bột sau rắn hóa với tỉ lệ hệ TNH khác nhau ............................... 36
Bảng 3.11 Hàm lượng fenofibrat trong 1 gam bột sau hấp phụ ...................................36
Bảng PL 1. Độ lặp lại (thẩm định phương pháp HPLC)
Bảng PL 2. Độ tan của fenofibrat trong một số tá dược
Bảng PL 3. KTG hệ S1
Bảng PL 4. KTG hệ S2
Bảng PL 5. KTG hệ S3
Bảng PL 6. Độ phân tán KTG (PDI) của nhũ tương theo thời gian
Bảng PL 7. Hàm lượng FB trong nhũ tương theo thời gian
Bảng PL 8. Lượng fenofibrat hòa tan của các bột sau hấp phụ
Bảng PL 9. So sánh kết quả thử độ hòa tan của bột ngay sau thời điểm rắn hóa và sau
30 ngày bảo quản

DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 2.1 Quy trình bào chế hệ TNH và nhũ hóa hệ vào nước ......................................16
Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ fenofibrat ...23
Hình 3.2 Độ tan của fenofibrat trong tá dược dầu ......................................................... 24
Hình 3.3 Độ tan của fenofibrat trong chất diện hoạt ..................................................... 25
Hình 3.4 Độ tan của fenofibrat trong đồng dung môi ...................................................25
Hình 3.5 Giản đồ pha vùng hình thành nhũ tương của 3 hệ TNH ................................ 27
Hình 3.6 Số điểm trong mỗi khoảng KTG của 3 hệ TNH.............................................27
Hình 3.7 KTG các công thức khi phối hợp cùng hàm lượng fenofibrat ....................... 31
Hình 3.8 KTG nhũ tương của các công thức theo thời gian..........................................33
Hình 3.9 Hàm lượng fenofibrat trong nhũ tương theo thời gian ...................................34
Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của bột hấp phụ FB theo thời gian ...................37
Hình 3.11 Phổ hấp thụ FT-IR ........................................................................................ 38
Hình 3.12 Phổ DSC .......................................................................................................39
Hình 3.13 Phổ X-Ray của FB nguyên liệu và bột hấp phụ ...........................................39
Hình PL 1. Kết quả đánh giá KTG, PDI của công thức E2
Hình PL 2. Hình thức bột sau hấp phụ
Hình PL 3. Pic sắc kí mẫu chuẩn
Hình PL 4. Pic sắc kí mẫu trắng
Hình PL 5. Pic sắc kí mẫu thử


ĐẶT VẤN ĐỀ
Những năm gần đây, đã có rất nhiều nghiên cứu về hệ tự nhũ hóa trên những
dược chất kém tan trong nước [31]. Khi vào đường tiêu hóa, hệ tự nhũ hóa giúp dược
chất ở dạng hòa tan trong các giọt dầu có kích thước nhỏ, do đó, tăng diện tích tiếp xúc
với niêm mạc đường tiêu hóa, giúp cải thiện khả năng hấp thu dược chất từ đường tiêu
hóa [23]. Từ đó, hệ tự nhũ hóa giúp cải thiện sinh khả dụng, giảm liều sử dụng của
thuốc [38], làm tăng hiệu quả điều trị của thuốc.

Fenofibrat (FB) là dẫn chất của acid fibric, được sử dụng từ những năm 1990 và
đã được FDA chấp nhận vì có nhiều ưu điểm hơn so với các dẫn chất cùng nhóm [39],
[10]. Tuy nhiên, do kém tan trong nước nên khả năng hòa tan và sinh khả dụng của
fenofibrat là rất thấp và kém ổn định [29]. Do đó, để cải thiện sinh khả dụng cho dạng
bào chế chứa fenofibrat dùng theo đường uống thì cải thiện khả năng hòa tan là một
trong những lựa chọn thường được ưu tiên nhất.
Để cải thiện sinh khả dụng đường uống và giảm liều sử dụng của fenofibrat
nhiều nghiên cứu đã được tiến hành như: Sử dụng hệ chất mang đưa dược chất, giảm
kích thước tiểu phân dược chất để tăng độ tan, sử dụng hệ phân tán rắn, bào chế hệ
nano chứa fenofibrat,... trong đó việc sử dụng hệ tự nhũ hóa chứa dược chất vừa có
khả năng làm tăng độ tan tốt, vừa tăng khả năng hấp thu và bảo vệ được dược chất, do
đó đề tài tiến hành “Nghiên cứu bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat” với các
mục tiêu:
1. Xây dựng được công thức và đánh giá một số đặc tính hệ tự nhũ hóa chứa
fenofibrat.
2. Bước đầu bào chế bột chứa hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat.

1


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về fenofibrat
1.1.1. Công thức hóa học

 Tên khoa học:
Isopropyl 2-(4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy)-2-methylpropanoate.
 Công thức phân tử: C20H21ClO4.
 Khối lượng phân tử: 360,83 g/mol [40].
1.1.2. Tính chất


Bột kết tinh màu trắng hoặc gần trắng [2].



Thực tế không tan trong nước, rất dễ tan trong methylen clorid, khó tan
trong ethanol 96% [2].



Fenofibrat thân dầu, trung tính và có hệ số phân bố D/N logP = 5,24 [29].



Fenofibrat thuộc nhóm II (độ tan kém, tính thấm tốt) trong hệ thống phân
loại BSC [29].
 Định tính:
 Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Phổ hồng ngoại của chế phẩm
phải phù hợp với phổ hồng ngoại của fenofibrat chuẩn [2].
 Phương pháp đo điểm chảy: từ 79°C đến 82°C [2].
 Định lượng:
 Phương pháp sắc k lỏng hiệu năng cao [2].
 Phương pháp đo mật độ quang hấp thụ [40].

1.1.3. Độ ổn định
Fenofibrat ổn định ở nhiệt độ thường và nóng chảy ở nhiệt độ 80 – 81o C [29].

2

1.1.4. Dược động học
Fenofibrat được hấp thu ngay ở đường tiêu hóa khi uống cùng với thức ăn. Hấp
thu thuốc có thể bị giảm khi đói. Thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric
là chất có hoạt tính, chất này được gắn tới 99% vào albumin huyết tương và nồng độ
đỉnh trong huyết tương xuất hiện khoảng 5 giờ sau khi uống thuốc. Acid fenofibric
đào thải chủ yếu qua nước tiểu (70% trong vòng 24 giờ), dưới dạng liên hợp
glucuronic, ngoài ra còn ở dưới dạng khử của acid fenofibric và chất liên hợp
glucuronic của nó. Hầu hết các sản phẩm được đào thải trong vòng 6 ngày [1].
1.1.5. Dược lý và cơ chế tác dụng
Fenofibrat, một dẫn chất của acid fibric, là thuốc hạ lipid máu. Thuốc có thể
làm giảm nồng độ cholesterol trong máu từ 20 đến 25%, và triglycerid từ 40 đến 50%.
Có sự giảm cholesterol của các lipoprotein tỷ trọng thấp và rất thấp (LDL, VLDL) là
những thành phần gây xơ vữa mạch và tăng cholesterol của lipoprotein tỷ trọng cao
(HDL). Nồng độ HDL hạ có liên quan đến nguy cơ mạch vành cao. Nồng độ
triglycerid cao cũng có liên quan đến tăng nguy cơ tim mạch. Mặc dù các fibrat có thể
làm giảm nguy cơ các sự cố bệnh mạch vành ở người có HDL-cholesterol thấp, hoặc
triglycerid cao, nhưng nên dùng các statin (các chất ức chế HMG-CoA reductase)
trước tiên. Các fibrat chỉ là thuốc điều trị đầu tay đối với những người bệnh có nồng
độ triglycerid máu cao hơn 10 mmol/lít hoặc người không dung nạp được statin.
Fenofibrat cũng làm giảm acid uric máu ở người bình thường và người tăng acid uric
máu do làm tăng đào thải acid uric ra nước tiểu.
1.1.6. Chỉ định, chống chỉ định, cách dùng, liều dùng
Chỉ định: Fenofibrat được sử dụng trong điều trị tăng lipid máu của các typ IIa,
IIb , III, IV và V ở bệnh nhân không đáp ứng thỏa đáng với chế độ ăn [1].
Chống chỉ định: Rối loạn chức năng gan, bao gồm xơ gan ứ mật tiên phát và dai
dẳng không rõ nguyên nhân, rối loạn chức năng thận nặng; tiền sử bệnh túi mật. Có
phản ứng dị ứng ánh sáng khi điều trị với các fibrat hoặc ketoprofen [1].
Cách dùng: Điều trị fenofibrat, phải phối hợp với chế độ ăn hạn chế lipid. Thuốc
được cung cấp dưới một loạt dạng bào chế khác nhau với sinh khả dụng khác nhau. Vì
vậy liều lượng là riêng biệt cho từng chế phẩm [1].

3


Liều dùng: Các dạng bào chế vi hạt chuẩn của fenofibrat được cung cấp dưới
dạng nang 67 mg để dùng nhiều lần mỗi ngày hoặc dưới dạng nang 200 hoặc 267 mg
để dùng một lần mỗi ngày. Các chế phẩm có sinh khả dụng cải tiến có thể dùng với
liều khoảng từ 40 đến 160 mg, một lần mỗi ngày [1]. Ví dụ liều cho người lớn là
200mg/ngày với dạng bào chế thông thường của fenofibrat hoặc 145mg/ngày với dạng
bào chế nano.
Trẻ em: Kinh nghiệm dùng fenofibrat ở trẻ em còn hạn chế và chỉ được dùng theo
hướng dẫn của thầy thuốc chuyên khoa.
Người suy thận: Fenofibrat nói chung không được khuyến cáo dùng cho người suy
thận nặng. Dạng bào chế có sinh khả dụng cải tiến được phép dùng liều hàng ngày từ
40 đến 50 mg (tương đương với khoảng 67 mg fenofibrat vi hạt chuẩn) cho bệnh nhân
suy thận, nhưng chống chỉ định dùng cho người suy thận nặng [1].
1.1.7. Một số nghiên cứu liên quan đến fenofibrat
Với mục đích tăng độ hòa tan và sinh khả dụng của FB, rất nhiều phương pháp
bào chế đã được áp dụng như tạo vi hạt, siêu vi hạt, bào chế hệ phân tán rắn, bào chế
hệ tự nhũ hóa, …
Võ Quốc Ánh (2013) đã nghiên cứu tạo vi hạt fenofibrat bằng ba phương pháp
nhằm tăng độ hòa tan của dược chất: tạo vi hạt bằng phun đông tụ hệ phân tán rắn, tạo
vi hạt bằng đông tụ từ nhũ tương và tạo siêu vi hạt bằng bốc hơi dung môi từ nhũ
tương. Vi hạt và siêu vi hạt tạo ra có độ hòa tan cao hơn nguyên liệu fenofibrat ít nhất
10 lần. Sau đó kĩ thuật tạo vi hạt bằng đông tụ nhũ tương đã được triển khai trên quy
mô pilot để ứng dụng vào sản xuất viên nén fenofibrat 200mg. Viên nén này ổn định
sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc và 18 tháng ở điều kiện bảo quản dài
hạn và có thể ngoại suy thuốc ổn định trong 24 tháng. Tác giả đã đánh giá và kết luận
được có sự tương đương sinh học giữa viên nén fenofibrat 200mg đã bào chế với viên
Lipanthyl 200M trên 18 người tình nguyện [9].

Ngô Đức Liêm và cộng sự (2017) đã nghiên cứu và đánh giá đặc tính hệ tự nhũ
hóa tạo nhũ tương nano chứa fenofibrat. Kết quả đã bào chế được một số công thức hệ
tự nhũ hóa tạo nhũ tương nano chứa Fenofibrat. Với công thức bào chế khảo sát được,
độ tan của fenofibrat đã tăng lên đáng kể so với nguyên liệu ban đầu. Tốc độ hòa tan
dược chất đã cải thiện ở mức rất cao, sau 90 phút đều đạt trên 80 %. Kích thước tiểu
phân hệ nhũ tương nano chứa Fenofibrat tạo thành đều rất thấp, dưới 100 nm. Với
4


những kết quả này, có thể ứng dụng hệ tự nhũ hóa của Fenofibrat trong bào chế các
dạng thuốc (viên nang, pellet…) nhằm tăng sinh khả dụng của dược chất này [6].
Lê Thiện Giáp (2017) đã nghiên cứu bào chế pellet chứa hệ phân tán rắn
fenofibrat bằng phương pháp bồi dần sử dụng máy bao tầng sôi mini Glatt. Kết quả
đánh giá một số đặc tính của pellet cho thấy độ hòa tan đạt trên 90% sau 30 phút và
pellet ổn định sau 1 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc. Kết quả chụp phổ
DSC cũng cho thấy có hiện tượng chuyển từ dạng kết tinh sang dạng vô định hình đối
với dược chất [5].
Bùi Thanh Mai (2017) đã nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nanolipid chứa
fenofibrat. Kết quả thu được hệ tiểu phân nanolipid tốt nhất có pha dầu là lipid rắn
(Precirol ATO 5 + Gelot 64), Miglyol, Span 80 và pha nước gồm Tween 80, nước cất.
Độ bền vật lý của hệ được đánh giá qua sự xuất hiện tủa ở các mẫu sau thực hiện 3 chu
kì đông – rã và tỉ lệ của mẫu thực hiện 3 chu kì đông – rã với bảo quản 1 ngày ở điều
kiện nhiệt độ phòng. Nồng độ chất diện hoạt thân nước (tween 80) ảnh hưởng chính
đến độ bền của hệ. Qua thử nghiệm giải phóng in vitro trong môi trường EtOH 50%
(v/v), tác giả cũng chỉ ra rằng khả năng giải phóng dược chất của hệ phụ thuộc vào
nồng độ Miglyol sử dụng [4].
Phạm Văn Quyết (2017) đã nghiên cứu tăng độ hòa tan của fenofibrat bằng
phương pháp hấp phụ lên Aerosil. Kết quả bột thu được cho độ hòa tan rất tốt, trong
đó phương pháp scCO2 cho độ hòa tan tốt hơn cả. Phương pháp thủ công cho độ hòa
tan tuy kém phương pháp scCO2 nhưng cũng cho độ hòa tan rất tốt, hiệu suất cũng như

hàm lượng dược chất trong bột cao, phù hợp cho dập viên hơn và quy trình cũng là
đơn giản nhất. Tác giả đã đánh giá được một số yếu tố ảnh hưởng đến độ hòa tan của
bột và đã thấy được khả năng mang thuốc ưu việt của Aerosil. Dược chất sau khi hấp
phụ lên tồn tại ở trạng thái vô định hình và dần chuyển sang dạng tinh thể khi tiếp xúc
với nhiệt và ẩm. Bột sau đó được phối hợp thêm các tá dược Aerosil 200, Avicel
PH102, natri crosscarmelose để dập thành viên nén [8].
Nguyễn Thị Hải Phượng (2017) đã nghiên cứu bào chế tiểu phân nano polyme
fenofibrat bằng phương pháp nhũ hóa bốc hơi dung môi, thành phần nano polyme gồm
fenofibrat và Eudragit EPO với tỉ lệ FB : EPO = 1 : 3. Nano thu được có KTTP nhỏ
(khoảng 170 nm), đồng đều (PDI nhỏ hơn 0,3), ổn định (thế zeta lớn hơn +40 mV).
Hiệu suất bẫy thuốc xấp xỉ 99,9% và khả năng nạp thuốc của hệ cao nhất là 25%. Hệ
5


tiểu phân nano fenofibrat bước đầu được rắn hóa bằng các phương pháp: tạo hạt tầng
sôi, tạo hạt ướt – tạo hạt tầng sôi, tạo hạt mang thuốc bằng nhựa trao đổi ion. Kết quả
thu được một số công thức có độ hòa tan trên 80% sau 30 phút theo chuyên luận viên
nang fenofibrat của USP 36 [7].
1.1.8. Một số chế phẩm trên thị trường
 Viên nang Lipirex (67mg và 200mg) của Sanofi – Aventis.
 Viên nén Tricor (145 mg, 48 mg) của AbbVie.
 Viên nang Lipofen (150mg và 200mg) của Kowa Pharmaceuticals America
Inc.
 Lofibra (viên nang 67 mg với KTTP cỡ micro, viên nén 54 mg, 160 mg)
của Teva.
 Lipanthyl (viên nang 100 mg, viên nén 160mg và 200mg), viên nén
Lipanthyl NT 145mg của Abbott Laboratories.
1.2. Đại cƣơng về hệ tự nhũ hóa
1.2.1. Khái niệm
Hệ tự nhũ hóa (TNH) là hỗn hợp đẳng hướng của dầu, chất diện hoạt, chất đồng

diện hoạt và có thể cả đồng dung môi, được nhũ hóa dưới tác dụng của lực tác động
nhẹ tương tự như nhu động đường tiêu hóa. Hệ được sử dụng nhằm tăng khả năng hấp
thu dược chất khi dùng đường uống ở các chất có tính thân dầu cao. Khi đi vào đường
tiêu hóa, dước tác động nhẹ của nhu động ống tiêu hóa, hệ có khả năng tự nhũ hóa tạo
nhũ tương dầu/nước, giúp dược chất vẫn được hòa tan trong pha dầu, tránh hiện tượng
kết tinh dược chất làm giảm hấp thu [32].
1.2.2. Phân loại
Có nhiều cách để phân loại hệ TNH khác nhau, nhưng nhìn chung có thể chia
hệ TNH thành 2 nhóm:
Hệ TNH tạo nhũ tương (self-emulsifying drug delivery system – SEDDS): hệ tự
nhũ hóa trong môi trường nước (với tác động khuấy trộn nhẹ nhàng) tạo nhũ tương
đục có kích thước giọt > 100nm.

6


Hệ TNH tạo vi nhũ tương (self-microemulsifying drug delivery system – SMEDDS):
hệ tự nhũ hóa gần như ngay lập tức khi tiếp xúc với nước tạo ra VNT dạng D/N trong
suốt hoặc gần như trong suốt với kích thước giọt <100nm.
1.2.3. Thành phần
Hệ tự nhũ hóa có các thành phần chính là pha dầu (O), chất diện hoạt (S) và
chất đồng dung môi (Co.S). Tỉ lệ và tính chất của các thành phần này trong hệ TNH
quyết định đến các đặc tính của hệ TNH.
1.2.3.1. Dầu
Là các chất lỏng không phân cực, có nguồn gốc đa dạng từ tự nhiên, bán tổng
hợp hoặc tổng hợp toàn phần. Ví dụ: dầu đậu nành, dầu hướng dương, Peceol (glyceryl
monooleate), Labrafil (polyoxyethylated oleic glycerides),... và các chất đồng tan với
dầu như tinh dầu, menthol,... Trong hệ TNH, dầu là một thành phần thiết yếu, đóng vai
trò:
 Hòa tan các dược chất thân dầu.

 Là tác nhân cho quá trình tự nhũ hóa.
 Là chất vận chuyển thuốc vào hệ bạch huyết, từ đó vào thẳng tĩnh mạch chủ
trên về tim và không bị chuyển hóa qua gan bước 1, tăng sinh khả dụng của
thuốc [22] [34].
Các loại dầu ăn tự nhiên (triglycerid mạch trung bình) là những tá dược dầu đầu
tiên được sử dụng, tuy nhiên khả năng hòa tan các dược chất thân dầu và khả năng tự
nhũ hóa tương đối kém đã giảm tính ứng dụng của chúng. Các triglycerid mạch dài
hoặc triglycerid mạch trung bình biến tính có độ bão hòa số lượng nối đôi khác nhau
được sử dụng nhiều hơn do khi kết hợp với một lượng chất diện hoạt nhất định, các
dẫn chất bán tổng hợp từ triglycerid tạo nhũ tương tương đối ổn định [22] [17] [34].
1.2.3.2. Chất diện hoạt
Là thành phần không thể thiếu trong hệ TNH, đóng vai trò quan trọng, quyết
định đến nhiều đặc tính của hệ TNH.
Vai trò của chất diện hoạt trong hệ TNH:
 Giảm sức căng bề mặt 2 pha dầu và nước khi chúng trộn lẫn với nhau.
 Chất diện hoạt tạo màng mỏng tạo thành lớp áo bao các tiểu phân phân tán
[25].
7


Khi lựa chọn chất diện hoạt trong hệ TNH người ta quan tâm đến hai đặc tính
quan trọng của chất diện hoạt đó là: chỉ số HLB và độ an toàn.
Chỉ số HLB biểu thị mối tương quan giữa 2 phần dầu – nước trong cấu trúc
phân tử của chất diện hoạt, là chỉ số đặc trưng cho khả năng hoạt động bề mặt của chất
diện hoạt. Các chất diện hoạt có HLB thấp (3 – 6) thích hợp tạo ra NT nước/dầu. Các
chất diện hoạt có HLB cao (8 – 18) thích hợp cho việc tạo NT dầu/nước [3].
Nồng độ chất diện hoạt trong hệ tự nhũ hóa thường chiếm từ 30% đến 60%
(kl/kl) để có thể hình thành và giữ được trạng thái nhũ tương. Một lượng lớn chất diện
hoạt khi vào đường tiêu hóa có thể gây rối loạn đường tiêu hóa [33]. Có rất ít chất diện
hoạt được chấp nhận dùng cho đường uống. Những chất diện hoạt không ion hóa được

ưu tiên hơn những chất diện hoạt ion hóa bởi vì chúng ít độc hơn, tuy nhiên chất diện
hoạt không ion hóa cũng có thể làm thay đổi tính thấm của màng tiêu hóa. Một số chất
diện hoạt không ion hóa được dùng là: Tween 20, Tween 80, Span 80, hydrogenated
castor oil, D-alpha tocopheryl, Cremophor RH40,…
1.2.3.3. Chất đồng diện hoạt/ đồng dung môi
Trong hầu hết các trường hợp, nếu chỉ sử dụng chất diện hoạt thì không đủ làm
giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu nước để nhũ tương hình thành [26]. Đối với
các trường hợp này người ta sử dụng thêm một chất – gọi là chất đồng diện hoạt hoặc
đồng dung môi. Những chất đồng diện hoạt/đồng dung môi thường là các alcol có độ
dài mạch trung bình, thường dùng như: isopropanol, alcol benzylic, Transcutol
(diethylen glycol monoethyl ether ),...
Vai trò của các chất đồng diện hoạt/đồng dung môi:
 Cùng với chất diện hoạt làm giảm sức căng bề mặt phân cách pha dầu –
nước.
 Làm tăng độ linh hoạt của bề mặt phân cách pha, do đó làm tăng entropy của
hệ. Từ đó thúc đẩy quá trình hình thành nhũ tương.
 Làm thay đổi hệ số phân bố dược chất giữa hai pha dầu/nước của hệ. Từ đó
ảnh hưởng đến vùng tạo nhũ tương/ vi nhũ tương và khả năng giải phóng
dược chất từ hệ.
Thành phần và vai trò của chúng trong hệ TNH được xác định bởi nhiều yếu tố
trong đó, hai yếu tố thường được xem xét là khả năng hòa tan dược chất và chỉ số
HLB.
8


Bảng 1.1 Chỉ số HLB của một số chất [27]
STT

Tá dƣợc

HLB

Vai trò thƣờng dùng

1.

Labrafil M1944 CS

4,0

Pha dầu

2.

Capryol 90

6,0

Pha dầu

3.

Labrasol

14,0

Chất diện hoạt

4.

Tween 80

15,0

Chất diện hoạt

5.

Span 20

8,6

Chất diện hoạt

6.

Cremophor RH40

14,0 – 16,0

Chất diện hoạt

7.

Acrysol EL135

15,0

Chất diện hoạt

8.

Cremophor EL

12 - 14

Chất diện hoạt

1.2.4. Cơ chế tự nhũ hóa
Năng lượng tự do của nhũ tương thông thường là hàm số trực tiếp của năng
lượng cần thiết để tạo ra bề mặt mới giữa pha dầu và pha nước được mô tả theo
phương trình:
"∆G=" ∑ Ni π ri2 σ
Trong đó:
 "∆G" : năng lượng tự do của quá trình (không tính năng lượng tự do của
quá trình trộn).
 Ni: số giọt có bán kính ri.
 σ: năng lượng phân cách bề mặt.
Cho đến nay, cơ chế TNH vẫn chưa được hiểu một cách đầy đủ nhưng nhiều
giả thuyết cho rằng quá trình tự nhũ hóa xảy ra khi sự thay đổi năng lượng Entropy để
tạo ra sự phân tán lớn hơn năng lượng cần thiết để tăng diện tích bề mặt phân tán. Hai
pha của nhũ tương có xu hướng phân tách theo thời gian để làm giảm diện tích bề mặt
phân cách pha. Nhũ tương sẽ được ổn định bởi các tác nhân nhũ hóa. Các tác nhân này
hình thành lớp màng mỏng đơn bao quanh tiểu phân của pha phân tán, do đó làm giảm
năng lượng bề mặt phân cách hai pha, cũng như tạo ra một hàng rào ngăn cản sự kết
tập và hợp nhất các giọt nhũ tương [22] [19].

9

1.2.5. Một số đặc tính của hệ tự nhũ hóa
1.2.5.1. Kích thước giọt
Kích thước giọt khi tạo thành nhũ tương là đặc tính quan trọng nhất với hệ
TNH, nó quyết định đến độ ổn định của nhũ tương, khả năng giải phóng dược chất.
Kích thước giọt chủ yếu phụ thuộc vào bản chất và nồng độ của chất hoạt động
bề mặt [13]. Nhũ tương hình thành khi phân tán hệ TNH vào nước tạo ra các giọt có
kích thước nhỏ và độ phân tán kích thước đồng đều, giúp nhũ tương ổn định và đạt
hiệu quả giải phóng thuốc. Việc xác định chỉ số polydispersity (PDI) cung cấp thông
tin phù hợp về phân tán kích thước giọt. Giá trị PDI thấp thể hiện sự phân bố kích
thước đồng đều.
KTG của nhũ tương/ vi nhũ tương tạo thành từ hệ TNH được xác định bằng
thiết bị đo phổ tương quan photon, thiết bị tán xạ ánh sáng động,...[19] [37]. Các mẫu
phải được pha loãng phù hợp trước khi phân tích để đánh giá kích thước.
1.2.5.2. Độ đục
Độ đục đánh giá tác dụng và khả năng tự nhũ hóa của hệ qua việc hình thành hệ
phân tán nhanh chóng đạt tới trạng thái cân bằng và thời gian nhũ hóa có độ lặp lại
cao. Phép đo này được xác định bởi máy đo độ đục hoặc máy đo quang ở bước sóng
400nm.
1.2.5.3. Thế Zeta
Thế Zeta dùng để xác định sự tích điện trên giọt nhũ tương. Thông thường các
hệ TNH có điện tích bề mặt âm bởi sự có mặt của các acid béo tự do [22], nhưng khi
các lipid dạng cation như oleylamin được sử dụng, điện tích bề mặt có thể dương [20].
Các giọt điện tích dương có đặc tính tương tác hiệu quả với bề mặt niêm mạc đường
tiêu hóa và các sự tĩnh điện của các tương tác này dẫn đến sự bám dính mạnh, làm tăng
hấp thu dược chất [11].
1.2.5.4. Thời gian nhũ hóa
Thời gian nhũ hóa là thời gian cần thiết để quá trình nhũ hóa xảy ra, được xác
định chính xác bằng phổ tương quan photon hoặc kính hiển vi quang học [22] [24],
tuy nhiên trong thực nghiệm người ta đánh giá sơ bộ để lựa chọn bằng cảm quan.

10


1.2.6. Ưu, nhược điểm và ứng dụng của hệ tự nhũ hóa
1.2.6.1. Ưu điểm


Cải thiện độ tan của dược chất khó tan, tăng khả năng hấp thu tại đường tiêu
hóa, tăng sinh khả dụng đường uống:
Ngay sau khi uống, dưới tác động của nhu động đường tiêu hóa, hệ TNH nhanh

chóng được nhũ hóa tạo dạng nhũ tương D/N có kích thước giọt rất nhỏ (từ vài
nanomet đến vài micromet) với khoảng phân tán KTG đồng nhất. Dược chất được
phân bố ở dạng hòa tan trong các giọt dầu có kích thước nhỏ, tránh bị thủy phân bởi
các enzym trong đường tiêu hóa cũng như dễ dàng hấp thu qua hệ bạch huyết, tránh bị
chuyển hóa qua gan lần đầu [23].
Các thành phần trong hệ TNH như chất diện hoạt, chất đồng diện hoạt có khả
năng làm thay đổi đặc tính lớp màng bảo vệ của đường tiêu hóa, làm tăng tính thấm
của dược chất. Do đó cải thiện được sinh khả dụng đường uống của dược chất [23].


Giảm tác dụng không mong muốn:
Hệ TNH tạo ra các giọt dầu nhỏ, phân tán nhanh chóng và trải khắp đường tiêu

hóa, dược chất không bị khu trú/tập trung tại một vị trí nên giảm tác dụng không mong
muốn gây kích ứng đường tiêu hóa.
Đồng thời, do làm tăng sinh khả dụng đường uống nên có thể giảm liều dùng,
dẫn tới giảm các tác dụng không mong muốn.


Quá trình sản xuất đơn giản:
So với các dạng bào chế khác cùng mục đích làm tăng sinh khả dụng như:

liposome, hệ vi tiểu phân, hệ phân tán rắn thì hệ TNH có quy trình bào chế đơn giản
hơn, chủ yếu là quá trình hòa trộn cơ học các thành phần.


Có thể đưa vào nhiều dạng bào chế khác nhau:
Hệ TNH có thể được đưa vào dạng bột, viên nén, pellet, viên nang cứng, nang

mềm hay các dạng thuốc giải phóng kéo dài khi kết hợp với các polyme hoặc chất tạo
gel phù hợp [15].
1.2.6.2. Nhược điểm


Việc xác định thành phần – tỉ lệ thích hợp cho hệ TNH tương đối khó khăn.



Tỉ lệ chất diện hoạt cao có thể gây độc hoặc kích ứng đường tiêu hóa.



Một số dung môi đồng tan trong hệ TNH có thể khuếch tán vào vỏ nang làm
mềm vỏ nang, đẫn đến sự kết tủa dược chất. Để khắc phục nhược điểm này, hệ
11


TNH được kết hợp với một số tá dược rắn để bào chế dạng bột uống, pellet
hoặc viên nén .

1.2.7. Sơ lược về nghiên cứu rắn hóa hệ tự nhũ hóa
Hệ TNH ở dạng lỏng có nhiều ưu điểm như cải thiện độ tan của dược chất khó
tan, tăng khả năng hấp thu tại đường tiêu hóa, tăng sinh khả dụng đường uống,… tuy
nhiên hệ ở dạng lỏng vẫn tồn tại một số nhược điểm về tính ổn định, phương pháp sản
xuất và tương tác giữa hệ TNH là dịch nhân với vỏ nang, hay nhiệt độ bảo quản [28].
Hệ TNH dạng lỏng bảo quản ở nhiệt độ thấp có thể xuất hiện kết tủa của dược chất
và/hoặc tá dược. Do đó, việc rắn hóa hệ tự nhũ hóa được xem là cách để giảm bớt
nhược điểm của hệ TNH dạng lỏng.
Hệ TNH dạng rắn được bào chế bằng cách phân tán hệ TNH dạng lỏng lên
chất mang. Hệ ở dạng rắn có thể kết hợp được những ưu điểm của hệ TNH lỏng (khả
năng hòa tan dược chất kém tan, tăng sinh khả dụng) và ưu điểm của dạng bào chế rắn
(độ ổn định cao hơn các dạng bào chế khác). Hệ TNH dạng rắn khi phân tán vào nước
vẫn tạo nhũ tương D/N với KTG nhỏ, giúp dược chất tồn tại ở dạng hòa tan, diện tích
tiếp xúc lớn với niêm mạc tiêu hóa, từ đó giúp tăng sinh khả dụng [35].
Phương pháp phun sấy sử dụng silica làm chất mang thường được áp dụng để
tạo hệ TNH rắn vì silica bản thân là một chất có diện tích bề mặt lớn, có thể có hoặc
không có lỗ xốp, đo đó có thể đóng vai trò làm chất mang để hấp phụ các chất khác.
Tiêu biểu trong nhóm silica là Aerosil 200 (silicon dioxide) – là dạng silica không có
lỗ xốp, đã được sử dụng làm tá dược cho viên nén từ rất lâu với vai trò làm tăng trơn
chảy cho bột, giảm ma sát, giảm dính chày cối. Tuy nhiên, hiện nay silicon dioxide
còn được sử dụng với các vai trò làm chất mang để chuyển hệ đưa thuốc từ dạng lỏng
thành dạng rắn. Trong những năm gần đây, một số silica có lỗ xốp dưới dạng thương
mại đã được giới thiệu như Parteck® SLC của Merck Millipore (Darmstadt, Đức),
silica Syloid của Grace Pharmaceuticals (Columbia, MD, USA) và Sylysia của Fuji
Sylysia Chemical Ltd. (Kasugai Aichi, Nhật Bản).
Một chất mang khác cũng rất hay được sử dụng với tên thương mại là Neusilin
(magnesium aluminometasilicat). Neusilin được sản xuất với rất nhiều loại để phù hợp
với các pH khác nhau. Trong đó loại UFL2 và US2 cho khả năng mang dược chất và
giải phóng tốt hơn các loại còn lại nên được sử dụng phổ biến hơn. Đặc biệt, tá dược
12

này có khả năng mang dung dịch dầu tốt hơn so với dung dịch nước và thậm chí khả
năng mang dược chất ở pha dầu của chúng còn tốt hơn các silica. Chính vì vậy,
Neusilin thường được sử dụng để mang hệ tự vi nhũ hóa và chuyển hệ thành dạng bột
rắn [18].
Calci silicat dạng lỗ xốp cũng là một dẫn chất của silic. Bột calci silicat có màu
trắng, mịn, kích thước tiểu phân trung bình khoảng 30µm và không tan trong nước.
Caici silicat thuộc nhóm slica dạng lỗ xốp, khác với cấu trúc lỗ xốp của nhóm silic
thông thường, tá dược này có cấu trúc tinh thể hình cánh hoa (petaloid) tạo thành rất
nhiều lỗ xốp kích thước cỡ nanomet nên có diện tích bề mặt lớn, có khả năng mang
thuốc cao nên có thể hấp phụ và giữ lại các tiểu phân dược chất kích thước nano.
Ngoài ra calci silicat còn có tính chịu nén rất tốt nên dễ ứng dụng để đưa vào viên nén.
Trong nghiên cứu này, cả 4 chất Aerosil 200, Syloid, Neusilin US2 và calci
silicat đều được sử dụng để rắn hóa hệ TNH chứa fenofibrat.

13


CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu – thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1 Nguyên vật liệu sử dụng
TT

Tên nguyên liệu

Nguồn gốc

Tiêu chuẩn chất lƣợng

Zhejiang Excel
1

Fenofibrat

Pharmaceutical Co. Ltd -

USP 41 – NF36

Trung Quốc
2

Dầu đậu nành

Trung Quốc

NSX

3

Dầu hướng dương

Trung Quốc

NSX

4

Labrafil M 1944CS

Gattefossé - Pháp

NSX

5

Acrysol EL135

6

Labrasol

Gattefossé - Pháp

NSX

7

Span 60

Trung Quốc

NSX

8

Tween 80

Trung Quốc

NSX

9

Isopropyl myristat

Trung Quốc

NSX

10

PEG 400

Singapore

NSX

11

Transcutol HP

Gattefossé - Pháp

NSX

12

Calci silicat dạng lỗ xốp

Nhật Bản

NSX

13

Hydrophilic fumed silica
(Aerosil 200)
Magnesium

14

Aluminometasilicat
(Neusilin US2)

Corel Pharma Chem
- Ấn Độ

Evonik – Đức

Fuji Chemical Industry -

NSX

NSX

NSX

Nhật Bản

15

Syloid 244FP Silica

Grace – Mỹ

NSX

16

Ethanol

Trung Quốc

NSX

Merck

Dùng cho HPLC

17

Kali dihydrogen
phosphat

18

Acid phosphoric

Merck

Dùng cho HPLC

19

Methanol

Merck

Dùng cho HPLC

14


20

Nước cất

Việt Nam

Dùng cho HPLC

2.1.2. Thiết bị
 Cân phân tích Sartorius (Đức)
 Máy khuấy từ IKARH basic (Đức)
 Máy lắc Votex mixer VM300 (Đài Loan)
 Bể siêu âm WUC-A10H (Hàn Quốc)
 Máy lắc ổn nhiệt Bio- Shaker BR- 300LF (Nhật)
 Hệ thống sắc kí lỏng hiệu năng cao Agilent 1260 (Đức)

 Máy đo kích thước tiểu phân Zetasizer Nano ZS90-Malvern (Anh)
 Máy li tâm lạnh HERMLE Labortechnik GmbH - Z 326k (Đức)
2.2. Nội dung nghiên cứu
 Xây dựng giản đồ pha xác định vùng hình thành nhũ tương.
 Xác định độ tan của fenofibrat trong các tá dược lỏng.
 Xây dựng các giản đồ pha.
 Xây dựng công thức bào chế hệ tự nhũ hóa chứa fenofibrat.
 Khảo sát độ tan của fenofibrat trong các công thức hệ TNH.
 Khảo sát ảnh hưởng của hàm lượng fenofibrat đến một số đặc tính của
hệ TNH.
 Bước đầu nghiên cứu rắn hóa hệ TNH.
 Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ hệ TNH/chất mang lên hình thức của bột
sau hấp phụ.
 Đánh giá một số đặc tính của bột sau hấp phụ.
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.3.1. Phương pháp xây dựng công thức bào chế hệ TNH
2.3.1.1. Phương pháp xác định độ tan của fenofibrat trong các tá dược lỏng
Phương pháp xác định độ tan của dược chất trong các tá dược lỏng được tham
khảo theo nghiên cứu của Setthacheewakul và các cộng sự [36]. Các bước tiến hành
như sau:
Cho vào microtube 2 ml một lượng chính xác khoảng 1g tá dược lỏng, thêm từ
từ dược chất vào tá dược lỏng rồi lắc xoáy bằng máy lắc vortex trong vòng 10 phút,
15


đến khi dược chất thêm vào không tan thêm. Hỗn hợp sau đó được lắc đều ở nhiệt độ
25°C trong vòng 48h để cân bằng quá trình hòa tan. Sau đó đem các microtube ly tâm
6000 vòng trong 10 phút, hút lớp dịch phía trên đem pha loãng tới nồng độ phù hợp.
Định lượng hàm lượng dược chất trong tá dược lỏng bằng phương pháp sắc kí lỏng
hiệu năng cao theo mục 2.3.5.1.

2.3.1.2. Phương pháp xây dựng giản đồ pha
a) Quy trình bào chế hệ TNH
Chất diện hoạt, đồng dung môi được phối hợp với nhau bằng máy lắc xoáy
vortex theo các tỉ lệ xác định. Thêm một lượng chính xác tá dược dầu, hỗn hợp sau đó
được đồng nhất bằng máy lắc xoáy vortex với tốc độ 500 vòng/phút. Dược chất (nếu
có) được thêm vào và hòa tan hoàn toàn bằng máy lắc xoáy vortex. Hệ TNH sau bào
chế là dung dịch đồng nhất, không phân lớp. Khi nhũ hóa vào nước ở 370C, có khuấy
từ nhẹ, hệ tạo nhũ tương trong, trong mờ hoặc dịch sữa.

Hình 2.1 Quy trình bào chế hệ TNH và nhũ hóa hệ vào nước
16


b) Xây dựng giản đồ pha
Phương pháp xây dựng giản đồ pha được tham khảo từ nghiên cứu của Gun
Gook Kim và các cộng sự [21].
Nguyên tắc: Bào chế các hỗn hợp gồm 3 thành phần: pha dầu (O) – chất diện
hoạt (S) – chất đồng dung môi (Co.S) với các tỉ lệ khác nhau của 3 thành phần đó.
Cách tiến hành:
 Tạo hỗn hợp S-mix các tỉ lệ từ 1:9 đến 9:1 của chất diện hoạt – đồng dung môi.
 Phối hợp pha dầu vào các hỗn hợp S-mix theo tỉ lệ từ 1:9 đến 9:1 ta thu được
các hệ gồm 3 thành phần.
 Phối hợp 0,3 ml hệ 3 thành phần trên vào 300ml nước ở 370C, có khuấy từ nhẹ
khoảng 10 – 20 vòng/ phút.
 Quan sát dịch sau khi tạo thành về hình thức: Nhũ tương được coi là “tốt” nếu
các giọt phân tán nhỏ trong nước, dịch tạo thành trong, trong mờ hoặc dịch
sữa; và được coi là “xấu” nếu các giọt bị tụ lại.
Bảng 2.2 Bảng kí hiệu các điểm trong giản đồ pha
Tỉ lệ S-mix

Tỉ lệ pha dầu : S-mix
1:9

2:8

3:7

4:6

5:5

6:4

7:3

8:2

9:1

1:9

A1

A2

A3

A4

A5

A6

A7

A8

A9

2:8

B1

B2

B3

B4

B5

B6

B7

B8

B9

3:7

C1

C2

C3

C4

C5

C6

C7

C8

C9

4:6

D1

D2

D3

D4

D5

D6

D7

D8

D9

5:5

E1

E2

E3

E4

E5

E6

E7

E8

E9

6:4

F1

F2

F3

F4

F5

F6

F7

F8

F9

7:3

G1

G2

G3

G4

G5

G6

G7

G8

G9

8:2

H1

H2

H3

H4

H5

H6

H7

H8

H9

9:1

K1

K2

K3

K4

K5

K6

K7

K8

K9

Mỗi điểm là một công thức với tỉ lệ pha dầu/chất diện hoạt/đồng dung môi khác
nhau. Các công thức được đánh giá về hình thức. Nhũ tương hình thành “tốt”, được
đem đi đo KTG. Xây dựng giản đồ pha từ các điểm có kích thước nano. Giản đồ pha
được xây dựng bằng phần mềm Chemix School 7.0.

17