Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc máu liên tục bằng màng lọc oxiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn tt

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ QUỐC PHÒNG
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108
--------------------------------------------------

PHẠM QUỐC DŨNG

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CYTOKIN HUYẾT
TƯƠNG TRONG LỌC MÁU LIÊN TỤC BẰNG MÀNG LỌC
OXIRIS Ở BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN

Chuyên ngành: Gây mê hồi sức
Mã số: 62720122

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

Hà Nội – 2020


CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI
VIỆN NGHIÊN CỨU KHOA HỌC Y DƯỢC LÂM SÀNG 108

Người hướng dẫn khoa học:
1. TS. Đỗ Quốc Huy
2. PGS.TS. Lê Thị Việt Hoa

Phản biện:
1.
2.
3.

Luận án sẽ được bảo vệ tại Hội đồng chấm luận án cấp Viện họp tại:
Vào hồi giờ ngày tháng năm 2020

Có thể tìm hiểu luận án tại:
1. Thư viện Quốc gia Việt Nam
2. Thư viện Viện NCKH Y Dược lâm sàng 108


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn là bệnh lý hay gặp trong hồi sức cấp cứu. Hiện
nay, mặc dù có nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tỉ lệ
tử vong do sốc nhiễm khuẩn vẫn còn cao 40-55%.
“Cơn bão cytokin” đã được biết đến trong cơ chế sinh lý bệnh
của sốc nhiễm khuẩn và là một tình trạng đáp ứng miễn dịch quá
mức của cơ thể đối với nhiễm khuẩn, gây phóng thích ồ ạt các
cytokin vào trong máu.
Điều trị sốc nhiễm khuẩn được thống nhất bởi Sepsis-3 (2016)
với các gói xử trí bao gồm bồi phụ thể tích tuần hoàn, sử dụng thuốc
vận mạch, giải quyết tình trạng nhiễm khuẩn và các biện pháp hỗ trợ
khác. Lọc máu liên tục sử dụng màng lọc hấp phụ được sử dụng gần
đây giúp thải loại cytokin (TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8, IL-10) với hy
vọng sẽ chặn đứng được vòng xoắn bệnh lý của sốc nhiễm khuẩn.
Màng lọc oXiris có nhiều ưu điểm vượt trội so với các màng lọc
hấp phụ hay thiết bị hấp phụ khác và là màng lọc duy nhất vừa hấp
phụ nội độc tố vi khuẩn vừa hấp phụ các cytokin, sử dụng an toàn và
ít biến chứng.
Cho đến nay kỹ thuật lọc máu liên tục sử dụng màng lọc hấp
phụ oXiris trong hỗ trợ điều trị sốc nhiễm khuẩn còn ít được nghiên

cứu. Xuất phát từ giá trị của lọc máu hấp phụ và ưu điểm của màng
lọc oXiris chúng tôi thực hiện đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng
độ cytokin huyết tương trong lọc máu liên tục bằng màng lọc
oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn” nhằm hai mục tiêu sau:
1. Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc
máu liên tục bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.
2. Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân sốc nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris.


2

Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về cytokin
1.1.1 Định nghĩa
Cytokin là những protein hay glycoprotein được sản xuất và
phóng thích bởi các tế bào bạch cầu và một số tế bào khác. Cytokin
thường có trọng lượng phân tử từ 8 đến 30 kiloDalton và có vai trò là
những chất truyền tin hóa học giữa các tế bào. Các cytokin đều tham
gia vào quá trình đáp ứng miễn dịch để bảo vệ vật chủ chống lại tác
nhân gây bệnh và/hoặc điều hòa đáp ứng viêm.
1.1.2. Phân loại cytokin
- Interleukin (IL): hiện nay có khoảng 40 loại interleukin đã được tìm
thấy, ký hiệu là IL-1 đến IL-40.
- Interferon (IFN): có 3 loại IFN: α, β và γ.
- Yếu tố hoại tử u (TNF): bao gồm 18 loại, ví dụ như TNF-α,
CD40L, FasL…
- Yếu tố kích thích các dòng bạch cầu (CSF): bao gồm M-CSF, GMCSF, G-CSF, EPO, SCF, TPO.
- Chemokin: 4 nhóm CC, CXC, C và CX3C.

1.1.3. Hội chứng phóng thích cytokin và cơn bão cytokin
- Hội chứng phóng thích cytokin (cytokine release syndrome - CRS)
là một dạng hội chứng đáp ứng viêm hệ thống phát sinh do biến
chứng của một số bệnh hoặc nhiễm khuẩn và cũng là tác dụng phụ
của một số loại thuốc kháng thể đơn dòng, cũng như liệu pháp điều
trị miễn dịch ung thư.
- Cơn bão cytokin (cytokin storm): cơn bão cytokin là các trường
hợp CRS nghiêm trọng.


3

1.1.4. Một số cytokin trong nghiên cứu
- Tumour Necrosis Factor-α (TNF-α): yếu tố hoại tử u, là một
cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử 17 kiloDalton. TNF-α gây độc
tế bào chọn lọc đối với nhiều loại tế bào đã chuyển dạng, đặc biệt khi
tế bào đó có gắn kết với INF-α.
- Interleukin 1b (IL-1b): yếu tố hoạt hóa tế bào lympho, là một
cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử 18 kiloDalton, được sản xuất
bởi các đại thực bào đã hoạt hóa. IL-1b tăng kéo dài ở những bệnh
nhân có nguy cơ tử vong cao.
- Interleukin-6 (IL-6): là một cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử
21 kiloDalton. IL-6 điều hòa chứng năng tế bào B và T, tạo máu và
phản ứng trong pha cấp. IL-6 là chất kích thích hiệu quả nhất trong
việc sản xuất các protein giai đoạn cấp tính của gan. Nó là chất
truyền tin thứ 2 được phóng thích bởi các đại thực bào, tế bào nội
mạc hay nguyên bào sợi và các tế bào khác để đáp ứng với cytokin
IL-1b và TNF-α.
- Interkeukin-8 (IL-8): là một cytokin gây viêm, trọng lượng phân tử
8 kiloDalton. IL-8 là một chemokin gây viêm được tạo ra bởi nhiều

tế bào, đặc biệt là tế bào đơn nhân và có chức năng là yếu tố hoạt hóa
và hóa hấp dẫn bạch cầu đa nhân trung tính. IL-8 là một chất sinh
mạch máu rất mạnh. Sự có mặt của IL-8 sẽ làm cho bạch cầu trung
tính bám vào các tế bào nội mô mao mạch và tiến vào các mô.
- Interkeukin-10 (IL-10): là một cytokin kháng viêm mạnh, trọng
lượng phân tử 18 kiloDalton. IL-10 là một cytokin được tiết ra bởi tế
bào Th0 và Th2, tập hợp con của tế bào lympho T (CD4). IL-10 ngăn
chặn việc hoạt hóa tổng hợp cytokin của tế bào Th1, tế bào bạch cầu
đơn nhân hoạt hóa và tế bào NK.


4

1.2. Sốc nhiễm khuẩn
1.2.1. Định nghĩa
- Sốc nhiễm khuẩn được xem là một phân nhóm của nhiễm khuẩn
huyết, trong đó có những bất thường về tuần hoàn và chuyển hóa của
tế bào đủ nặng để làm tăng tỉ lệ tử vong (Sepsis-3, 2016).
- Sốc nhiễm khuẩn được chẩn đoán dựa vào những tiêu chí chẩn
đoán nhiễm khuẩn huyết kèm với hạ huyết áp dai dẳng cần phải sử
dụng thuốc vận mạch để duy trì huyết áp động mạch trung bình ≥ 65
mmHg và có lactat huyết thanh ≥ 2 mmol/l (18mg/dl) dù đã được bồi
hoàn thể tích đầy đủ.
1.2.2. Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế miễn dịch (cơn bão cytokin: tăng cytokin máu như TNFα, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10...) là một yếu tố chính trong cơ chế bệnh
sinh của sốc nhiễm khuẩn. Có ba thành tố quan trọng tham gia vào
cơ chế bệnh sinh này là:
- Các thụ thể nhận diện kháng nguyên (PRRs): là các protein biểu
hiện trên các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh để nhận diện
các kiểu kháng nguyên liên quan đến mầm bệnh (PAMPs) và/hoặc

các kiểu kháng nguyên liên quan đến tổn thương (DAMPs).
- Các kiểu kháng nguyên liên quan đến mầm bệnh (PAMPS): Các
kiểu kháng nguyên liên quan đến các nhóm bệnh nguyên (vi khuẩn
gram âm là LPS, vi khuẩn gram dương là LTA), được nhận diện bởi
các tế bào của hệ thống miễn dịch bẩm sinh.
- Các kiểu kháng nguyên liên quan đến tổn thương (DAMPs): là các
protein của vật chủ có cấu trúc đa dạng, đa chức năng được giải
phóng trong quá trình đáp ứng với nhiễm khuẩn hoặc tổn thương mô.


5

1.2.3. Điều trị sốc nhiễm khuẩn
Chẩn đoán sớm, giải quyết ổ nhiễm khuẩn, kháng sinh thích
hợp và hồi sức ban đầu là nền tảng của điều trị.
1.3. Lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris
1.3.1. Lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục (CVVH) trong hỗ trợ
điều trị sốc nhiễm khuẩn
- Lọc máu tĩnh mạch – tĩnh mạch liên tục là phương thức chỉ sử dụng
cơ chế siêu lọc – đối lưu, máu chạy qua quả lọc với dịch thay thế
được đưa vào phía trước hoặc sau quả lọc, không dùng dịch thẩm
tách. Nhờ cơ chế siêu lọc – đối lưu và tốc độ dịch thay thế đủ lớn
ngoài việc lấy bỏ các chất hòa tan còn có thể lọc bỏ rất tốt các chất
có trọng lượng phân tử lớn như các chất trung gian gây viêm như
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10...
- Lọc máu hấp phụ là phương pháp lọc máu sử dụng các thiết bị chứa
các chất hấp phụ (thiết bị hấp phụ). Thiết bị hấp phụ có thể là màng
lọc có khả năng hấp phụ và/hoặc hộp chứa chất hấp phụ để lấy bỏ
độc chất hoặc các chất gây bệnh (nội độc tố, cytokin …). Lọc máu
hấp phụ được thực hiện giống như lọc máu liên tục thường quy

nhưng máu được đi qua màng lọc (quả lọc) có chức năng hấp phụ
hoặc qua hộp chứa chất hấp thụ, khi đó các “chất độc” như các
cytokin, nội độc tố vi khuẩn… được hấp phụ vào bề mặt màng lọc
hoặc hộp hấp phụ.
1.3.2. Màng lọc oXiris
- Màng lọc oXiris được chế tạo dựa trên màng lọc AN69 (Hình 1.9).
1.3.3. Các nghiên cứu trong và ngoài nước về lọc máu liên tục sử
dụng màng lọc oXiris
Nghiên cứu trên thế giới:
Hiện nay các nghiên cứu trên thế giới về lọc máu liên tục sử


6

dụng màng lọc oXiris có tính hấp phụ nội độc tố và cytokin trong
điều trị sốc nhiễm khuẩn còn khá ít. Qua tham khảo y văn, chúng tôi
chỉ tìm thấy khoảng 13 nghiên cứu, trong đó có 5 nghiên cứu có định
lượng các cytokin trong máu.

Hình 1.9. Cấu tạo 3 lớp của màng lọc oXiris
Ghi chú: PEI là polyethyleneimine
Nghiên cứu ở Việt Nam:
Từ năm 2002, lọc máu liên tục chuyển giao vào Việt Nam.
Từ đó đến nay kỹ thuật này đã được sử dụng thường qui tại một số
bệnh viện lớn trong cả nước, nhưng có ít các nghiên cứu ở Việt Nam.
Quả lọc oXiris mới xuất hiện ở thị trường Việt Nam, hiện nay chúng
tôi chỉ thấy được một một báo cáo của Lê Hữu Nhượng (2017) về
hiệu quả của lọc máu liên tục có sử dụng quả lọc oXiris nhưng không
phải trên đối tượng sốc nhiễm khuẩn.

7

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
31 bệnh nhân tại 03 khoa Hồi sức tích cực (HSTC) của Bệnh
viện Quận Thủ Đức, Bệnh viện Nhân Dân 115, Bệnh viện Bạch Mai
từ tháng 09/2014 đến tháng 10/2018.
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân ≥ 18 tuổi được chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn theo
Sepsis-3, đã duy trì được huyết áp tâm thu ≥ 90 mmHg bằng truyền
dịch và thuốc vận mạch tại khoa hồi sức tích cực và có điểm
APACHE II lúc nhập khoa hồi sức tích cực ≥ 25 hoặc tổn thương
thận cấp hoặc thở máy. Thân nhân người bệnh đồng ý tham gia
nghiên cứu.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.
- Có các chống chỉ định của kỹ thuật lọc máu liên tục, sốc giai
đoạn cuối không đáp ứng với điều trị và thuốc vận mạch.
2.1.3. Nơi tiến hành nghiên cứu
Khoa Hồi sức tích cực của Bệnh viện Quận Thủ Đức, Bệnh
viện Nhân dân 115, Bệnh viện Bạch Mai.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu: tiến cứu, can thiệp, tự chứng.
2.2.2. Phương tiện và dụng cụ nghiên cứu
- Bệnh án nghiên cứu theo mẫu thiết kế.
- Hệ thống máy Prismaflex version 7.1; Bộ quả lọc oXiris; Dịch lọc
Hemosol; Catheter 2 nòng cỡ 12F; Monitor theo dõi huyết áp động
mạch xâm lấn; Máy truyền dịch.

- Máy Evidence định lượng cytokin. Máy thở các loại (Puritan Bennett


8

840, Hamilton).
2.2.3. Các bước tiến hành nghiên cứu
2.2.3.1. Thời điểm lấy số liệu
- Thời điểm T1= bắt đầu lọc máu liên tục.
- Thời điểm T2= lọc máu liên tục được 8 giờ.
- Thời điểm T3= lọc máu liên tục được 24 giờ
- Thời điểm T4= lọc máu liên tục được 48 giờ.
- Thời điểm D2= đo cytokin dịch thải sau lọc máu được 8 giờ.
- Thời điểm D3= đo cytokin dịch thải sau lọc máu liên tục 24 giờ.
2.2.3.2. Hồi sức và điều trị bệnh nhân trước khi thực hiện kỹ thuật
lọc máu liên tục bằng màng lọc oXiris
- Bệnh nhân được khám lâm sàng, làm các xét nghiệm cận lâm sàng,
khi có đủ các tiêu chuẩn lựa chọn đưa vào mẫu nghiên cứu.
- Hồi sức bù dịch và điều trị sốc nhiễm khuẩn theo phác đồ thống
nhất đã được các Bệnh viện phê duyệt. Bệnh nhân suy hô hấp sẽ
được đặt nội khí quản và thở máy theo hướng dẫn.
- Khám lâm sàng, khai thác kỹ tiền sử bệnh, tìm ổ nhiễm khuẩn tiên
phát, đánh giá về huyết động, theo dõi diễn tiến suy tạng (điểm
APACHE II và SOFA), can thiệp ngoại khoa giải quyết ổ nhiễm
khuẩn (viêm tụy cấp hoại tử, dẫn lưu ổ áp xe…).
- Các xét nghiệm máu: xét nghiệm huyết học, sinh hóa, miễn dịch,
chẩn đoán hình ảnh, khí máu động mạch, định lượng cytokin, cấy
máu, kháng sinh đồ…
2.2.3.3. Quy trình kỹ thuật lọc máu liên tục bằng quả lọc oXiris
Theo quy trình lọc máu liên tục do nhóm nghiên cứu xây dựng

và đã được Hội đồng Khoa học Bệnh viện Quận Thủ Đức, Bệnh viện
Nhân dân 115 và Bạch Mai phê duyệt.
2.2.3.4. Quy trình định lượng nồng độ cytokin (TNF-α, IL-1b, IL-


9

6, IL-8, IL-10) trong máu và dịch lọc thải ra
Định lượng nồng độ cytokin huyết tương bằng máy Evidence;
phòng xét nghiệm đã được công nhận theo ISO 15189:2012
Máu:
- Mẫu máu (02 ml) lấy ở tĩnh mạch ngoại biên và chứa trong
ống nghiệm không có chất chống đông, gởi ngay đến phòng xét
nghiệm sinh hóa-miễn dịch. Mẫu máu sẽ được quay ly tâm 3.000
vòng/phút, trong 5 phút. Sử dụng phần huyết tương để đo nồng độ
cytokin. Mẫu thử được lưu đông lạnh ở nhiệt độ -700C nếu chưa thực
hiện ngay.
- Nồng độ các cytokin (TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8 và IL-10) được
định lượng bằng công nghệ vi mạch sinh học (biochips), phương
thức “kẹp chả” phát hoá-quang miễn dịch hoàn toàn tự động.
- Ngưỡng phát hiện: nồng độ TNF-α là 3,7 pg/ml, IL-1b là 7,8
pg/ml, IL-6 là 0,4 pg/ml, IL-8 là 3,9 pg/ml và IL-10 là 1,1 pg/ml.
- Ghi nhận giờ lấy máu xét nghiệm cytokin. Thu thập kết quả
nồng độ các cytokin (TNF-α, IL-1b, IL-6, IL-8 và IL-10) trong huyết
tương.
- Tính tỉ lệ thải các cytokin trong máu:
𝑇ỉ 𝑙ệ 𝑡ℎả𝑖 𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛 (%) =

[𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] 𝑡𝑟ướ𝑐 − [𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] 𝑠𝑎𝑢
𝑥100

[𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] 𝑡𝑟ướ𝑐

Ghi chú: [cytokin]: nồng độ cytokin trung bình trong máu
(ng/ml)
Ví dụ: tỉ lệ thải cytokin (%) ở T1-T2 =
[𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] 𝑇1 − [𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] 𝑇2
𝑥100
[𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] 𝑇1

Dịch lọc thải ra


10

- Quy trình xét nghiệm nồng độ cytokin trong dịch lọc thải ra
gần tương tự như trong máu.
- Tính tỉ lệ nồng độ các TNF-α dịch thải (hoặc IL-1b, IL-6, IL-8
và IL-10) so với huyết tương ở cùng thời điểm T2, T3.
𝑇ỉ 𝑙ệ 𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛 𝑑ị𝑐ℎ 𝑙ọ𝑐 𝑠𝑜 𝑚á𝑢 𝑐ù𝑛𝑔 𝑡ℎờ𝑖 đ𝑖ể𝑚 =

[𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛]ở 𝑑ị𝑐ℎ 𝑙ọ𝑐 𝑡ℎả𝑖
[𝑐𝑦𝑡𝑜𝑘𝑖𝑛] ở ℎ𝑢𝑦ế𝑡 𝑡ươ𝑛𝑔

2.2.3.5. Lập phiếu nghiên cứu cho từng bệnh nhân
- Đặc điểm dân số: tuổi, giới, nghề nghiệp, địa chỉ…
- Tiền sử bệnh.
- Đặc điểm lâm sàng bao gồm chẩn đoán, đường vào nhiễm khuẩn,
số lượng cơ quan bị rối loạn chức năng thời điểm T1, T2, T3, T4.
- Mức độ nặng của bệnh được đánh giá theo thang điểm APACHE II
tại thời điểm T1 và SOFA tại thời điểm T1, T2, T3, T4.

- Bằng chứng về vi sinh vật gây bệnh có được qua cấy máu, chủng
loại vi khuẩn phân lập được và định danh vi khuẩn.
- Các xét nghiệm cận lâm sàng như tổng phân tích tế bào máu, đông
máu toàn bộ, sinh hóa máu (ion đồ, đường huyết, urê, creatinin,
bilirubin, GOT, GPT, PCT, lactat, khí máu, nồng độ một số cytokin
máu thời điểm T1, T2, T3, T4; nồng độ một số cytokin dịch lọc thải
ra thời điểm T2, T3.
- Số ngày nằm điều trị tại khoa hồi sức tích cực. Tỉ lệ bệnh nhân thở
máy và số ngày thở máy.
- Thuốc vận mạch (loại thuốc, liều lượng). Tính chỉ số thuốc vận
mạch = Dopamine (mcg/kg/min) x1 + Dobutamine (mcg/kg/min) x1
+ Epinephrine (mcg/kg/min) x100 + Norepinephrine (mcg/kg/min)
x100 + Vasopressin (U/kg/min) x 10,000.
- Chỉ số thuốc vận mạch trung bình (VIS trung bình): Là trung bình


11

cộng của các VIS vào 4 thời điểm: trước khi lọc máu liên tục và sau
khi lọc máu 8 giờ, 24 giờ, 48 giờ.
- Tỉ lệ các biến chứng trong quá trình lọc máu (xuất huyết, hạ thân
nhiệt, rối loạn điện giải, sự cố kỹ thuật).
- Kết quả điều trị (sống, tử vong).
2.2.4. Các tiêu chuẩn
- Tiêu chuẩn chẩn đoán sốc nhiễm khuẩn: theo tiêu chuẩn của SCC
2016 (sepsis -3).
- Tiêu chuẩn chẩn đoán suy tạng: đánh giá 6 tạng theo tiêu chuẩn
Knaus.
- Tiêu chuẩn ngừng lọc máu liên tục: bệnh nhân thoát sốc (tiêu chuẩn
bệnh nhân thoát sốc: huyết áp tâm thu > 90 mmHg và ngừng thuốc

vận mạch trên 1 giờ mà huyết động vẫn ổn định); giảm tình trạng suy
thận (có nước tiểu > 50 ml/giờ và creatinin máu <150 µmol/L (1,7
mg/dl); PaO2/FiO2 >250.
- Giá trị bình thường của các cytokin trong nghiên cứu
Trong máu: TNF <11 pg/ml; IL-1b <14,5 pg/ml; IL6 <1,23
pg/ml; IL 1-159,4 pg/ml; IL-10 <1,9 pg/ml
Trong dịch lọc thải ra: không có.
2.3. Xử lý số liệu
Sử dụng phần mềm IBM SPSS statistics 21. Các biến số định
tính trình bày dưới dạng tần số và tỉ lệ phần trăm. So sánh 2 hay
nhiều tỉ lệ bằng kiểm định χ2. Nếu biến số định lượng có phân phối
chuẩn thì sẽ được trình bày mean ± SD. Nếu biến số định lượng
không có phân phối chuẩn thì sẽ được trình bày median ±
interquartile range. So sánh hai giá trị trung bình bằng kiểm định ttest. So sánh hai giá trị trung vị bằng kiểm định Wilcoxon hay MannWhitney U test. So sánh từ ba giá trị trung vị trở lên được đo lập lại


12

trên một mẫu bằng kiểm định phi tham số Friedman test.
2.4. Sơ đồ thiết kế nghiên cứu


13

Chương 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân
- Nghiên cứu trên 31 bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn, tuổi trung bình
62,03 ± 15,79 (26-97). Bệnh nhân > 60 tuổi chiếm tỉ lệ cao 67,3%
tuổi. Tỉ lệ nam/ nữ = 0,72/1. Điểm SOFA lúc bắt đầu lọc máu là 16,2

± 4,8 điểm. Ổ nhiễm khuẩn tiên phát hay gặp nhất là đường hô hấp,
sau đó đến đường tiêu hóa, tiết niệu và các cơ quan khác. Trong các
tác nhân gây nhiễm khuẩn, tỉ lệ nhiễm Acinetobacter baumannii hay
gặp nhất, ngoài ra còn gặp một số loại khác như Escherichia coli,
Klebsiella spp…
- Thời gian nằm viện 13,6±11,3 ngày; thời gian nằm khoa hồi sức
tích cực 11,0±11,4 ngày; sử dụng 72 quả lọc oXiris cho 31 bệnh
nhân, đời sống trung bình của quả lọc oXiris là 16,2 ±10,3 giờ. Lọc
máu liên tục bằng màng lọc oXiris an toàn, rất ít biến chứng.
- Tỉ lệ sống là 48,4%, Tỉ lệ tử vong là 51,6%.
3.2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc
máu liên tục bằng màng lọc oXiris.
Bảng 0.20. Nồng độ các cytokin khi bắt đầu lọc máu liên tục.
Cytokin
Bình thường (pg/ml)
median (25th-75th), n=31
TNF-α
< 11
13,06 (6,34 - 22,41)
IL-1b
< 14,5
5,0 (1,7 - 7,65)
IL-6
< 1,23
665,1 (147,73 - 1095,0)
IL-8
1 - 159,4
710,2 (198,0 – 1351,0)
IL-10
< 1,9

21,91 (7,88 - 51,4)
Nhận xét: phần lớn nồng độ các cytokin huyết tương trước khi lọc
máu liên tục đều tăng cao so với giá trị bình thường.
Bảng 0.1. Sự thay đổi nồng độ TNF-α huyết tương.


14

Cytokin TNF-α, median (25th- Kiểm định Friedman
75th), n=31

Thời
điểm
T1

13,06 (6,34 – 22,41)

T2

12,05 (5,82 – 19,76)

χ2 = 6,34

T3

9,76 (6,25 – 29,43)

p = 0,096 (>0,05)

T4

9,84 (5,70 – 19,00)

Nhận xét: giá trị trung vị của nồng độ TNF-α có khuynh hướng giảm
trong quá trình lọc máu liên tục, nhưng sự thay đổi này không có ý
nghĩa thống kê.
Bảng 0.2. Sự thay đổi nồng độ IL-1b huyết tương.
Cytokin IL-1b, median (25th- Kiểm định Friedman
75th), n=31

Thời
điểm
T1

5,0 (1,7 – 7,65)

T2

5,0 (1,9 – 5,95)

χ2 = 12,938

T3

5,0 (2,1 – 7,22)

p = 0,005 (<0,05)

T4

4,65 (1,58 – 5,41)

Nhận xét: giá trị trung vị của nồng độ IL-1b có sự khác nhau có ý
nghĩa thống kê trong quá trình lọc máu liên tục.
Bảng 0.3. Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-1b.
T2-T1

T3-T2

T4-T3

T1-T4

T1-T3

T2-T4

Z

-1,473

-,495

-3,054

-1,884

-0,202

-2,172

p (2 phía)

0,141

0,620

0,002

0,011

0,840

0,03

Nhận xét: có sự khác nhau về nồng độ IL-1b ở thời điểm trước khi
lọc máu liên tục, 8 giờ và 24 giờ so với 48 giờ có ý nghĩa thống kê.
Bảng 0.4. Sự thay đổi nồng độ IL-6 huyết tương.


15

Cytokin IL-6, median (25th-75th), Kiểm
Thời

n=31

định

Friedman

điểm
T1

665,1 (147,73 – 1095,0)

T2

470,66 (126,74 – 1021,0)

χ2 = 4,237

T3

480,44 (114,93 – 1153,24)

p = 0,237 (>0,05)

T4

371,23 (70,8 – 1207,54)

Nhận xét: giá trị trung vị của nồng độ IL-6 có khuynh hướng giảm
dần trong quá trình lọc máu, nhưng sự khác biệt này không có ý
nghĩa thống kê.
Bảng 0.5. Sự thay đổi nồng độ IL-8 huyết tương.
Cytokin IL-8,

median

(25th- Kiểm định Friedman

75th), n=31

Thời
điểm
T1

710,2 (198,0 – 1351,0)

T2

342,86 (80,7 – 1351,0)

χ2 = 22,878

T3

110,7 (41,0 – 600,27)

p = 0,000 (<0,05)

T4

148,0 (35,6 – 313,57)

Nhận xét: giá trị trung vị của nồng độ IL-8 có khuynh hướng giảm
dần trong quá trình lọc máu liên tục, sự khác biệt này có ý nghĩa
thống kê.
Bảng 0.6. Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-8.

T2-T1

T3-T2

T4-T3

T1-T4

T1-T3

T2-T4

Z

-1,594

-2,523

-1,694

-3,644

-3,142

-2,562

p (2 phía)

0,111

0,012

0,098

0,000

0,002

0,01

Nhận xét: có sự khác nhau về nồng độ IL-8 vào thời điểm trước lọc
trước lọc máu liên tục (T1) so với 24 giờ (T3) và 48 giờ (T4); có sự


16

khác nhau về nồng độ IL-8 ở thời điểm LMLT lúc 8 giờ (T2) so với
24 giờ (T3) và 48 giờ (T4).
Bảng 0.7. Sự thay đổi nồng độ IL-10 huyết tương.
Cytokin IL-10, median (25th- Kiểm định Friedman
75th), n=31

Thời
điểm
T1

21,9 (7,88 – 51,4)

T2

12,5 (7,33 – 33,06)

χ2 = 13,311

T3

9,38 (4,73 – 31,78)

p = 0,004 (<0,05)

T4

9,15 (3,36 – 25,76)

Nhận xét: giá trị trung vị của nồng độ IL-10 có khuynh hướng giảm
dần trong quá trình lọc máu liên tục, sự khác biệt này có ý nghĩa
thống kê.
Bảng 0.8. Kiểm định Wilcoxon Signed Ranks cho IL-10.
T2-T1

T3-T2

T4-T3

T1-T4

T1-T3

T2-T4

Z

-0,832

-0,820

-2,2,32

-2,476

-0,638

-1,867

p (2 phía)

0,405

0,412

0,025

0,013

0,524

0,026

Nhận xét: có sự khác nhau về nồng độ IL-10 vào thời điểm trước khi
lọc máu liên tục, 8 giờ, 24 giờ so với 48 giờ sau lọc máu liên tục.

Bảng 0.29. Sự thay đổi nồng độ các cytokin trong dịch lọc thải.
Cytokin
D2 (8 giờ) (n=23)
D3 (24 giờ) (n=23)
X ± SD
cytokin dịch
Tỉ lệ %
cytokin dịch Tỉ lệ % so
(pg/ml)
thải (pg/ml)
so máu
thải (pg/ml)
máu
TNF-α
3,1 ± 2,3
7,6
2,6 ± 1,3
6,2
IL-1b
30,8 ± 19,6
80,8
11,9 ± 7,8
33,2
IL-6
465,5 ± 154,1
43,5
285,1 ± 124,0
19,2
IL-8
4,54 ± 3,12

0,8
5,31 ± 4,02
1,4
IL-10
1,42 ± 0,90
1,4
1,32 ± 0,67
1,3


17

Nhận xét: Tại thời điểm 8 giờ và 24 giờ sau lọc thì tất cả các cytokin
có trong dịch lọc thải ra, tỉ lệ % cytokin trong dịch lọc thải so với
huyết tương như sau: cao nhất là IL-1b (80%), thứ hai là IL-6
(43,5%), thấp nhất là IL-8 (0,8%).
3.3. Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân sốc nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc
oXiris
Bảng 0.30. Sự thay đổi huyết động ở nhóm bệnh nghiên cứu.
Thông số
T1, n=31
T2, n=31
T3, n=31
T4, n=31
Mạch (l/p)
116,2 ±
103,7 ±
93,2 ±
91,2 ± 14,2

22,5
21,7
22,2
HATB
61,3 ± 12,1 69,3 ± 17,3
70,5 ±
83,6 ± 15,8
mmHg
16,2
Chỉ số thuốc
120,5 ±
60,2 ± 32,4
21,1 ±
15,2 ± 10,2
vận mạch
44,7
11,7
Nhận xét: tần số mạch, huyết áp trung bình cải thiện và giảm nhu cầu
thuốc vận mạch.
Bảng 0.31. Sự thay đổi sinh hóa ở nhóm bệnh nghiên cứu.
Thông số
T1, n=31 T2, n=31 T3, n=31 T4, n=31
Creatinin X ± SD 2,1 ± 0,9
1,7 ± 0,9
1,6 ± 0,8
1,5 ± 0,7
≥1,5
16
13
12

12
PTC
X ± SD
9,1 ± 4,5
5,2 ± 3,1
4,5 ± 2,5
3,1 ± 2,1
Lactat
X ± SD
6,0 ± 4,2
4,0 ± 2,8
3,7 ± 2,1
3,0 ± 1,5
Nhận xét: creatinin, Procalcitonin, Lactat đều cải thiện (giảm dần)
sau khi lọc máu liên tục, bắt đầu ở thời điểm 8 giờ sau LMLT.
Bảng 0.33. Sự thay đổi diễn tiến suy tạng ở nhóm nghiên cứu.
Thông số

T1, n=31

T2, n=31

T3, n=31

T4, n=31

SOFA

16,2 ± 4,8

12,1 ± 3,2

10,5 ± 2,9

10,3 ± 4,1

Nhận xét: Điểm SOFA trung bình cải thiện dần khi lọc máu liên tục.


18

Biểu đồ 0.1. Đường cong ROC của IL-1b và IL-6 tại thời điểm
lọc máu liên tục 48 giờ trong tiên lượng tử vong ở bệnh nhân
nghiên cứu.
Nhận xét: Tại thời điểm 48 giờ của lọc máu liên tục, nồng độ IL-1b
và IL-6 có giá trị tiên lượng tử vong khá với AUC lần lượt là 0,783
(p=0,007) và 0,762 (p=0,013).
Chương 4
BÀN LUẬN
4.1. Đặc điểm chung của các bệnh nhân nghiên cứu
Tuổi trung bình trong nghiên cứu này là phù hợp vì sốc nhiễm
khuẩn có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi. Theo tác giả Nasa P, 2012: sốc
nhiễm khuẩn có thể xảy ra ở mọi lứa tuổi nhưng hay gặp trên 50 tuổi,
thường gặp nhất trên 60 tuổi.


19

4.2. Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc
máu liên tục bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn

4.2.1. Sự thay đổi nồng độ cytokine trong máu
Nồng độ cytokin trước khi lọc máu liên tục bằng màng lọc
oXiris:
Kết quả giá trị trung vị của các cytokin (TNF-α, IL-6, IL-8, IL10) đều tăng cao hơn giá trị sinh lý bình thường, phù hợp với đối
tượng nghiên cứu là bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ các
cytokin tăng cao có liên quan đến tình trạng sốc nhiễm khuẩn đã
được nhiều tác giả nghiên cứu. Bellomo R và cộng sự 1993: giá trị
trung bình TNF-α (795 pg/ml), IL-1b (24 pg/ml); Oberholzer A và
cộng sự, 2005: giá trị trung bình IL-6 (1122 pg/ml), IL-8 (1983
pg/ml), IL-10 (421 pg/ml); Abe R và cộng sự, 2010: giá trị trung
bình IL-6 (998 pg/ml).
Sự thay đổi nồng độ cytokin sau lọc máu liên tục bằng màng
lọc oXiris:
Nồng độ TNF-α và IL-6 không có sự thay đổi trong quá trình
lọc máu liên tục ở thời điểm 48 giờ, p>0,05. Nồng độ các IL-1b, IL8, Il-10 giảm có ý nghĩa thống kê trong quá trình lọc máu liên tục ở
thời điểm 48 giờ, p<0,05.
Kết quả này cũng phù hợp với một số tác giả nghiên cứu sử
dụng quả lọc oXiris trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn: Turani F và
cộng sự, 2013; Caravetta P và cộng sự, 2013; Govil D và cộng sự,
2017; Broman ME và cộng sự, 2019; Turani F và cộng sự, 2019.
Điểm khác nhau của kết quả nghiên cứu này với các tác giả đã
trình bày ở trên là nồng độ TNF-α và IL-6 có khuynh hướng giảm
trong quá trình lọc máu nhưng sự thay đổi này không có ý nghĩa
thống kê, p>0,05. Lý do của sự khác nhau này có thể là do chúng tôi


20

kết thúc việc định lượng cytokin vào thời điểm 48 giờ (lúc này nồng
độ TNF-α và IL-6 bắt đầu giảm). Do đó, nếu nghiên cứu này tiếp tục

định lượng các cytokin TNF-α và IL-6 vào các thời điểm sau 48 giờ,
ví dụ như 72 giờ hay xa hơn thì hy vọng sẽ tìm thấy được sự giảm rõ
rệt hơn của nồng độ TNF-α và IL-6.
4.2.2. Sự thay đổi nồng độ cytokine trong dịch thải
Các cytokin nghiên cứu đều có trong dịch thải của lọc máu liên
tục bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Điều này
chứng tỏ rằng phương thức lọc máu tĩnh mạch-tĩnh mạch liên tục có
hiệu quả đào thải các cytokin qua cơ chế đối lưu. Kết quả này là phù
hợp, tuy không có nghiên cứu tương tự để so sánh, nhưng những
nghiên cứu sử dụng quả lọc AN69 của tác giả Bellomo R, 1993; Vũ
Đức Định, 2004 thì cũng có kết quả tương tự.
4.2.3. Mối liên quan của cytokin với tử vong
Giá trị trung vị của nồng độ TNF-α, IL-8, IL-10 không khác
nhau giữa nhóm tử vong và nhóm sống, p>0,05 (bảng 3.43, 3.46 và
3.47). Giá trị trung vị của nồng độ IL-1b và IL-6 có sự khác nhau
giữa nhóm tử vong và nhóm sống: nhóm tử vong cao hơn nhóm
sống, p<0,05 (bảng 3.44 và 3.45). Tại thời điểm 48 giờ của lọc máu
liên tục, nồng độ IL-1b và IL-6 có giá trị tiên lượng tử vong khá với
diện tích dưới đường cong (AUC) lần lượt là 0,783 (p=0,007) và
0,762 (p=0,013). Chúng tôi không tìm thấy nghiên cứu nào tương tự
để so sánh.
4.3. Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân sốc nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc
oXiris


21

4.3.1. Nhận xét một số thay đổi trên lâm sàng
Tần số tim, huyết áp trung bình và chỉ số thuốc vận mạch của

nhóm bệnh nhân nghiên cứu đều cải thiện sau 8 giờ đầu lọc máu
(thời điểm T2) và tiếp tục cải thiện sau đó (thời điểm T3, T4).
Điểm SOFA ghi nhận vào thời điểm bắt đầu lọc máu liên tục là
16,2 ± 4,8 điểm (n=31), sau đó tiếp tục giảm trong quá trình lọc máu.
Kết quả này cũng tương tự như các tác giả: Shum HP, 2013;
Turani F, 2013; Govil D, 2017; Broman ME, 2019.
4.3.2. Nhận xét một số thay đổi trên cận lâm sàng
Chúng tôi nhận thấy các thông số như urê, creatinine,
procalcitonin, lactat…đều cải thiện sau khi lọc máu liên tục ở thời
điểm 8 giờ, 24 giớ, 48 giờ so với lúc bắt đầu lọc máu. Bệnh nhân sốc
nhiễm khuẩn có AKI chiếm 51,6%. Màng lọc oXiris có ưu điểm vượt
trội hơn các màng lọc hay thiết bị hấp phụ khác nhờ khả năng vừa
hấp phụ nội độc tố và cytokin, trong khi các màng lọc hấp phụ khác
chỉ hấp phụ nội độc tố hoặc cytokin. Kết quả của chúng tôi cũng phù
hợp với các tác giả khác như: Adamik BA, 2013; Zhang L, 2019;
Schwindenhammer V, 2019.
4.3.3. Kết quả điều trị và một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng liên
quan đến tử vong ở nhóm bệnh nghiên cứu
Tỉ lệ tử vong trong nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp. Tỉ lệ
tử vong trong các nghiên cứu tương tự trong khoảng từ 50% đến
82,9%: Shum HP, 2013 (50%); Schwindenhammer V, 2019 (64,5%);
Lumlertgul N, 2020 (82,9%).
Điểm APACHE II, số lượng tạng suy, nồng độ lactat máu và
procalcitonin máu vào thời điểm trước lọc máu liên tục ở nhóm tử
vong cao hơn nhóm sống, p<0,05. Huyết áp trung bình chỉ có sự
khác nhau ở nhóm tử vong và nhóm sống vào thời điểm 48 giờ của


22

lọc máu liên tục: nhóm sống cải thiện rõ rệt hơn nhóm tử vong,
p<0,01. Điểm SOFA có sự khác nhau ở nhóm tử vong và nhóm sống
vào thời điểm trước lọc máu liên tục và trong 48 giờ lọc máu: nhóm
tử vong cao hơn nhóm sống, p<0,05. Chúng tôi không thấy nghiên
cứu tương tự để so sánh.
KẾT LUẬN
1. Đánh giá sự thay đổi nồng độ cytokin huyết tương trong lọc
máu liên tục bằng màng lọc oXiris ở bệnh nhân sốc nhiễm
khuẩn.
Giá trị trung vị của nồng độ TNF-α (ng/ml): 13,1 (6,3-22,4), IL1b: 5,0 (1,7-7,7), IL-6: 665,1 (147,7-1095,0), IL-8: 710,2 (198,01351,0), IL-10: 21,9 (7,9-51,4) huyết tương ở thời điểm trước khi lọc
máu liên tục đều cao hơn giá trị bình thường.
Giá trị trung vị của nồng độ TNF-α (ng/ml) huyết tương có
khuynh hướng giảm nhưng không có ý nghĩa thống kê, p>0,05: 13,1
(6,3-22,4) (trước lọc máu), 12,1 (5,8-19,8) (8 giờ), 9,8 (6,3-29,4) (24
giờ), 9,9 (5,7-19,0) (48 giờ).
Giá trị trung vị của nồng độ IL-1b (ng/ml) huyết tương giảm có
ý nghĩa thống kê, p<0,05 (cụ thể ở các thời điểm sau: 48 giờ so với
trước khi lọc máu, 48 giờ so với 24 giờ và 48 giờ so với 8 giờ): 5,0
(1,7-7,7) (trước lọc máu), 5,0 (1,9-6,0) (8 giờ), 5,0 (2,1-7,2) (24 giờ),
4,7 (1,6-5,4) (48 giờ).
Giá trị trung vị của nồng độ IL-6 (ng/ml) huyết tương có khuynh
hướng giảm nhưng không có ý nghĩa thống kê, p>0,05: 727,0 (147,71095,0) (trước lọc máu), 470,7 (126,7-1021,0) (8 giờ), 480,4 (114,91153,2) (24 giờ), 371,2 (70,8-1207,5) (48 giờ).
Giá trị trung vị của nồng độ IL-8 (ng/ml) huyết tương giảm có ý
nghĩa thống kê, p<0,05 (cụ thể ở các thời điểm sau: 24 giờ so với


23

trước khi lọc máu, 48 giờ so với trước khi lọc máu, 48 giờ so với 8
giờ và 24 giờ so với 8 giờ): 710,2 (198,0-1351,0) (trước lọc máu),

342,9 (80,7-1351,0) (8 giờ), 110,7 (41,0-600,3) (24 giờ), 148,0
(35,6-313,6) (48 giờ).
Giá trị trung vị của nồng độ IL-10 (ng/ml) huyết tương giảm có
ý nghĩa thống kê, p<0,05 (cụ thể ở các thời điểm sau: 48 giờ so với
trước khi lọc máu, 48 giờ so với 24 giờ và 48 giờ so với 8 giờ): 21,9
(7,9-51,4) (trước lọc máu), 12,5 (7,3-33,1) (8 giờ), 9,4 (4,7-31,8) (24
giờ), 9,2 (3,4-25,8) (48 giờ).
Tỉ lệ thải các cytokin cao nhất ở thời điểm 24-48 giờ lọc máu
liên tục: TNF-α (64,4%), IL-1b (88,3%), IL-6 (11,3%), IL-8 (56,3%),
IL-10 (65,9%).
Tất cả các cytokin (ng/ml) đều tìm thấy trong dịch lọc thải ra ở
thời điểm 8 giờ: TNF-α (3,1±2,3), IL-1b (30,8±19,6), IL-6
(465,5±154,1), IL-8 (4,54±3,1), IL-10 (1,4±0,9) và 24 giờ: TNF-α
(2,6±1,3), IL-1b (11,9±7,8), IL-6 (285,1±124,0), IL-8 (5,3±4,0), IL10 (1,3±0,7).
2. Nhận xét một số thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh
nhân sốc nhiễm khuẩn được lọc máu liên tục bằng màng lọc
oXiris.
* Sự thay đổi lâm sàng và cận lâm sàng
Điểm SOFA cải thiện trong quá trình lọc máu liên tục: 16,2±4,8
(trước khi lọc máu), 12,1±3,2 (8 giờ), 10,5±2,9 (24 giờ), 10,3±4,1
(48 giờ).
Huyết áp động mạch trung bình cải thiện trong quá trình lọc
máu liên tục: 61,3±12,1 (trước khi lọc máu), 69,3±17,3 (8 giờ),
70,5±16,2 (24 giờ), 83,6±15,8 (48 giờ).
Nhu cầu sử dụng thuốc vận mạch giảm rõ khi lọc máu liên tục