nghiên cứu đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng và sự đáp ứng của AFP AFP l3, PIVKA II huyết thanh sau điều trị bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan

B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN B VNG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và
Sự ĐáP ứNG CủA AFP, AFP-L3, PIVKA-II HUYếT THANH SAU
ĐIềU TRị BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN

LUN VN THC S Y HC

H NI 2018


B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGUYN B VNG

NGHIÊN CứU ĐặC ĐIểM LÂM SàNG, CậN LÂM SàNG Và
Sự ĐáP ứNG CủA AFP, AFP-L3, PIVKA-II HUYếT THANH SAU
ĐIềU TRị BệNH NHÂN UNG THƯ BIểU MÔ Tế BàO GAN
Chuyờn ngnh: Ni khoa
Mó s: 60720140

LUN VN THC S Y HC

Ngi hng dn khoa hc:
TS. Nguyn Cụng Long

H NI 2018


LỜI CẢM ƠN
Với tất cả lòng kính trọng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới:
Đảng ủy, Ban Giám hiệu, Phòng Quản lý - Đào tạo sau đại học, Bộ môn
Nội – Trường Đại học Y Hà Nội, Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch Mai, Trung
Tâm Y Học Hạt Nhân Và Ung Bướu Bệnh Viện Bạch Mai đã tạo điều kiện tốt
nhất cho em trong quá trình học tập và hoàn thành luận văn.
Em xin tỏ lòng kính trọng và biết ơn sâu sắc đối với TS. Nguyễn Công
Long, người thầy đã trực tiếp tận tình hướng dẫn, giảng dạy để giúp em hoàn
thành luận văn này.
Các thầy cô trong Hội đồng thông qua đề cương, Hội đồng chấm luận văn
Thạc sĩ Trường Đại Học Y Hà Nội, là những người đã đóng góp cho em ý
kiến quý báu để em hoàn thành nghiên cứu.
Các thầy cô trong Bộ môn Nội, Phân môn Nội Tiêu Hóa Trường Đại Học
Y Hà Nội, Khoa Tiêu Hóa Bệnh Viện Bạch Mai, là những người đã luôn dạy
dỗ và dìu dắt em trong suốt quá trình học tập cung như hoàn thành luận văn.
PGS.TS. Phạm Cẩm Phương, TS. Trần Hải Bình, Ths. Ngô Thu Hiền tại
Trung Tâm Y Học Hạt Nhân Và Ung Bướu Bệnh Viện Bạch Mai, là những
người đã giảng dạy và trực tiếp giúp đỡ em trong quá trình thu thập số liệu
nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi muốn bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới những người thân
trong gia đình đã luôn giúp đỡ, động viên tôi trong quá trình học tập và
nghiên cứu. Cảm ơn các anh chị em, các bạn, các đồng nghiệp là những người

đã luôn động viên và chia sẻ cùng tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu.
Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2018

Nguyễn Bá Vượng


LỜI CAM ĐOAN

Tôi là Nguyễn Bá Vượng, học viên lớp Cao học khóa 25 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Nội khoa, xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
TS. Nguyễn Công Long.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung
thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi tôi tiến
hành nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, ngày 15 tháng 10 năm 2018

Nguyễn Bá Vượng


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
Chƣơng 1: TỔNG QUAN ............................................................................... 3
1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan ....................................................................... 3
1.1.1. Định nghĩa......................................................................................... 3
1.1.2. Dịch tễ học ........................................................................................ 3

1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan ........................ 4
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng ....................................................................... 5
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng ................................................................. 5
1.1.6. Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan ................................. 7
1.1.7. Chẩn đoán phân biệt HCC .............................................................. 10
1.1.8. Chẩn đoán giai đoạn HCC .............................................................. 10
1.1.9. Phương pháp điều trị HCC ............................................................. 12
1.1.10. Theo dõi và quản lý bệnh nhân HCC sau điều trị......................... 13
1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II .......................................... 13
1.2.1. AFP ................................................................................................. 13
1.2.2. AFP-L3 ........................................................................................... 14
1.2.3. PIVKA-II ........................................................................................ 15
1.3. Các nghiên cứu về sự thay đổi của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II sau điều
trị ............................................................................................................. 16
1.3.1. Nghiên cứu trên thế giới ................................................................ 16
1.3.2. Nghiên cứu tại Việt Nam ............................................................... 18
Chƣơng 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ............. 19
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................. 19
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ...................................................... 19
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ .......................................................................... 20
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu ............................................................ 20
2.3. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................... 20


2.3.1. Thiết kế nghiên cứu ........................................................................ 20
2.3.2. Cỡ mẫu và phương pháp chọn mẫu ................................................ 21
2.4. Các thông số nghiên cứu .......................................................................... 21
2.4.1. Các biến số về lâm sàng.................................................................. 21
2.4.2. Các biến số về xét nghiệm .............................................................. 21
2.4.3. Các biến số về CĐHA..................................................................... 22

2.4.4. Các biến số về giai đoạn bệnh ........................................................ 22
2.5. Kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu ........................................................ 22
2.5.1. Công cụ thu thập số liệu ................................................................. 22
2.5.2. Kỹ thuật thu thập số liệu ................................................................. 22
2.6. Xử lý số liệu ............................................................................................ 22
2.7. Tiêu chuẩn về sự đáp ứng sau điều trị HCC trong nghiên cứu này ........ 23
2.7.1. Tiêu chuẩn về sự đáp ứng của marker khối u ................................. 23
2.7.2. Tiêu chuẩn về sự đáp ứng của CĐHA ............................................ 23
2.8. Vấn đề đạo đức của đề tài ........................................................................ 24
2.9. Các bước nghiên cứu............................................................................... 25
Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................ 26
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân HCC ...................... 26
3.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu ....................... 26
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu ......... 27
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu ... 29
3.1.4. Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu ....... 31
3.2. Sự thay đổi nồng độ các marker khối u sau điều trị................................ 31
3.2.1. Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị31
3.2.2. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị ........................... 32
3.3. Liên quan giữa sự đáp ứng của marker u với sự đáp ứng của CĐHA ..... 33
3.3.1. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP với sự đáp ứng của CĐHA... 33
3.3.2. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 với sự đáp ứng của CĐHA......34


3.3.3. Liên quan giữa sự đáp ứng của PIVKA-II với sự đáp ứng của
CĐHA ............................................................................................. 35
3.3.4. Liên quan giữa sự đáp ứng của Bộ ba marker với sự đáp ứng của
CĐHA ............................................................................................. 36
3.3.5. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 và PIVKA-II với sự đáp
ứng của CĐHA sau điều trị trong nhóm có AFP bình thường. ...... 37

3.4. Tỷ lệ đáp ứng của marker u theo đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .... 38
3.4.1. Tỷ lệ đáp ứng của các Marker khối u sau điều trị theo giai đoạn
HCC ................................................................................................ 38
3.4.2. Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo mức độ xơ gan .......39
3.4.3. Sự thay đổi của các Marker khối u sau điều trị theo số lượng khối u .........40
3.4.4. Sự thay đổi của các marker khối u theo phương pháp điều trị ....... 41
3.4.5. Sự thay đổi của các marker khối u theo giới tính ........................... 42
Chƣơng 4: BÀN LUẬN ................................................................................. 43
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân HCC ...................... 43
4.1.1. Đặc điểm về tuổi và giới của đối tượng nghiên cứu ....................... 43
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu ......... 45
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng trước điều trị của đối tượng nghiên cứu ... 48
4.1.4. Đặc điểm về phương pháp điều trị của đối tượng nghiên cứu ....... 50
4.2. Sự thay đổi nồng độ các marker khối u sau điều trị................................ 50
4.2.1. Sự thay đổi nồng độ trung bình của các marker khối u sau điều trị50
4.2.2. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị ........................... 51
4.3. Liên quan giữa sự đáp ứng của marker u với sự đáp ứng của CĐHA ..... 52
4.4. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị theo đặc điểm của đối
tượng nghiên cứu .................................................................................... 53
KẾT LUẬN .................................................................................................... 55
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................. 1
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

AFP

: Alpha fetoprotein

AFP-L3

: Lens culinaris agglutinin reactive-AFP (dạng đồng phân của
AFP có ái lực cao với Lens culinaris agglutinin).

BCLC

: Barcelona Clinic Liver cancer

CĐHA

: Chẩn đoán hình ảnh

HBV

: Hepatitis B Virus (Vi rút viêm gan B)

HCC

: Hepatocellular Carcinoma (ung thư biểu mô tế bào gan)

HCV

: Hepatitis C Virus (Vi rút viêm gan C)

LCA

: Lens Culinaris Agglutinin

mRECIST : Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (Tiêu

chuẩn đánh giá đáp ứng điều trị khối u rắn sửa đổi)
PIVKA-II

: Prothrombin gây ra do thiếu vitamin K hoặc chất đối kháng-II

RFA

: Radio Prequency Thermal Ablation ( Đốt sóng cao tần)

TACE

: Trans Arterial Chemo Embolization (nút mạch hóa chất)


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1.

Bảng phân loại giai đoạn HCC theo BCLC ................................ 11

Bảng 1.2.

Mức độ xơ gan theo Child-Pugh................................................. 11

Bảng 1.3.

Điểm thể trạng ............................................................................ 12

Bảng 3.1.

Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu ............................... 26

Bảng 3.2.

Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu ............................... 26

Bảng 3.3.

Giai đoạn ung thư biểu mô tế bào gan theo BCLC .................... 27

Bảng 3.4.

Mức độ xơ gan trước điều trị ..................................................... 28

Bảng 3.5.

Số lượng khối u gan trên CĐHA trước điều trị ......................... 29

Bảng 3.6.

Kích thước khối u gan trên CĐHA trước điều trị ...................... 29

Bảng 3.7.

Giá trị chẩn đoán của các marker khối u .................................... 30

Bảng 3.8.

Giá trị của PIVKA-II và AFP-L3 trong nhóm AFP bình thường.....30

Bảng 3.9.

Phương pháp điều trị của bệnh nhân ......................................... 31

Bảng 3.10. Sự thay đổi nồng độ trung bình các marker khối u sau 1 tháng . 31
Bảng 3.11. Sự thay đổi nồng độ trung bình các marker khối u sau 3 tháng . 32
Bảng 3.12. Tỷ lệ đáp ứng của các marker khối u sau điều trị ....................... 32
Bảng 3.13. Tỷ lệ đáp ứng của AFP-L3 và PIVKA-II trong nhóm AFP bình
thường ......................................................................................... 33
Bảng 3.14. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP với sự đáp ứng của CĐHA
sau điều trị 1 tháng ...................................................................... 33
Bảng 3.15. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP với sự đáp ứng của CĐHA
sau điều trị 3 tháng ...................................................................... 34
Bảng 3.16. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị 1 tháng ......................................................... 34
Bảng 3.17. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị 3 tháng ......................................................... 35


Bảng 3.18. Liên quan giữa sự đáp ứng của PIVKA-II với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị 1 tháng ......................................................... 35
Bảng 3.19. Liên quan giữa sự đáp ứng của PIVKA-II với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị 3 tháng ......................................................... 36
Bảng 3.20. Liên quan giữa sự đáp ứng của Bộ ba marker với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị 1 tháng ......................................................... 36
Bảng 3.21. Liên quan giữa sự đáp ứng của Bộ ba marker với sự đáp ứng của
CĐHA sau điều trị 3 tháng ......................................................... 37
Bảng 3.22. Liên quan giữa sự đáp ứng của AFP-L3 và PIVKA-II với sự đáp
ứng của CĐHA trong nhóm có AFP bình thường ...................... 37
Bảng 3.23. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 1 tháng theo giai đoạn HCC ..... 38

Bảng 3.24. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 3 tháng theo giai đoạn HCC ..... 38
Bảng 3.25. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 1 tháng theo mức độ xơ gan ..... 39
Bảng 3.26. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 3 tháng theo mức độ xơ gan ...... 39
Bảng 3.27. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 1 tháng theo số lượng khối u ..... 40
Bảng 3.28. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 3 tháng theo số lượng khối u ..... 40
Bảng 3.29. Đáp ứng của Marker sau 1 tháng theo phương pháp điều trị ..... 41
Bảng 3.30. Đáp ứng của Marker sau 3 tháng theo phương pháp điều trị .... 41
Bảng 3.31. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 1 tháng theo giới tính ................. 42
Bảng 3.32. Tỷ lệ đáp ứng của Marker sau 3 tháng theo giới tính ................. 42


DANH MỤC BIỂU ĐỒ

Biểu đồ 3.1.

Yếu tố nguy cơ gây HCC ........................................................ 27

Biểu đồ 3.2.

Triệu chứng lâm sàng trước điều trị ....................................... 28


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1.

Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu .............. 8

Hình 1.2.

Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ................ 9

Hình 1.3.

Mô phỏng cấu trúc phân tử AFP............................................... 14

Hình 1.4.

Mô phỏng cấu trúc phân tử Prothrombin và PIVKA-II ........... 15

Hình 2.1.

Sơ đồ nghiên cứu ...................................................................... 25


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến
nhất trên thế giới, là loại ung thư có số người mắc đứng thứ 5 ở nam giới và
đứng thứ 7 ở nữ giới, nó cũng là một trong ba loại ung thư gây tử vong nhiều
nhất trên toàn thế giới [1], [2]. Trên toàn thế giới, ước tính có khoảng 1 triệu
ca mắc mới mỗi năm. Việt nam là nước nằm trong khu vực Đông Nam Á, là
một trong các khu vực có tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan cao nhất, ước
tính mỗi năm có tới 10.000 ca mắc mới trên cả nước, là loại ung thư đứng
hàng thứ 2 về tỉ lệ mắc và hàng đầu về tỉ lệ tử vong [3], [4]. Bệnh diễn biến
nhanh và có tiên lượng xấu nếu không được phát hiện và điều trị kịp thời.
Cùng với chẩn đoán hình ảnh, các marker khối u có một vai trò quan trọng
trong việc chẩn đoán cũng như theo dõi kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát
của ung thư biểu mô tế bào gan. Thông thường nếu bệnh nhân đáp ứng với

điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ giảm so với trước điều trị,
ngược lại nếu bệnh nhân không đáp ứng hoặc có xuất hiện tổn thương mới
sau điều trị thì nồng độ các marker khối u trong máu sẽ tăng so với trước điều
trị. Từ trước đến nay AFP là marker khối u được sử dụng rộng rãi nhất để
đánh giá kết quả và theo dõi sự tái phát sau điều trị HCC [5], [6]. Tuy nhiên
các nghiên cứu gần đây cho thấy AFP chỉ tăng trong khoảng 60% các trường
hợp HCC và trên thực tế lâm sàng có nhiều bệnh nhân không đáp ứng với
điều trị nhưng nồng độ AFP trong huyết thanh lại giảm một cách rõ rệt sau
điều trị. Đó chính là những hạn chế của AFP trong việc chẩn đoán và theo dõi
sau điều trị HCC.
Trong khi đó AFP-L3 và PIVKA-II là những marker khối u được phát
hiện và ứng dụng sau AFP, giúp tăng khả năng chẩn đoán HCC. Trên thế giới
đã có nhiều công trình nghiên cứu khẳng định vai trò của sự kết hợp AFP-L3


với PIVKA-II và AFP so với AFP đơn thuần trong việc chẩn đoán cũng như
đánh giá kết quả điều trị và theo dõi sự tái phát của ung thư biểu mô tế bào
gan [7], [8].
Tại Việt nam, bộ 3 marker AFP, AFP-L3 và PIVKA-II mới được đưa vào
sử dụng trong chẩn đoán và đánh giá kết quả điều trị ung thư biểu mô tế bào
gan trong những năm gần đây. Cho đến thời điểm hiện tại chúng tôi nhận thấy
rằng ở Việt Nam có rất ít công trình nghiên cứu về vai trò của bộ 3 marker này
trong việc đánh giá kết quả sau điều trị của ung thư biểu mô tế bào gan. Do vậy
chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và
sự đáp ứng của AFP, AFP-L3, PIVKA-II huyết thanh sau điều trị bệnh
nhân ung thƣ biểu mô tế bào gan” với 2 mục tiêu:
1. Đánh giá đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng ở bệnh nhân ung thư
biểu mô tế bào gan.
2. Đánh giá sự đáp ứng của AFP, AFP-L3 và PIVKA-II huyết thanh
sau điều trị 01 tháng và 03 tháng ở bệnh nhân ung thư biểu mô tế

bào gan.


Chƣơng 1
TỔNG QUAN

1.1. Ung thƣ biểu mô tế bào gan
1.1.1. Định nghĩa
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) là ung thư xuất phát từ tế bào gan,
chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ
các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào
Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải HCC [9].
1.1.2. Dịch tễ học
- HCC là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới, bệnh gặp ở
mọi quốc gia, mọi chủng tộc, các nghiên cứu gần đây cho thấy số người mắc
bệnh ngày càng tăng, chủ yếu là ở các nước đang phát triển, là nơi mà có tỷ lệ
nhiễm HBV và HCV cao [3]. Một số nghiên cứu chỉ ra rằng có tới 78% số ca
HCC có liên quan đến HBV và HCV [10].
- Đặc điểm về vị trí địa lý: Tỷ lệ mắc bệnh khác nhau giữa các vùng địa
lý, trong đó cao nhất là châu phi, Trung Quốc và Đông nam á [2], [3]. Việt
nam nằm trong số các nước có tỷ lệ HCC cao nhất thế giới [3].
- Đặc điểm về tuổi: Tuổi mắc HCC thay đổi tùy theo từng khu vực, ở các
nước có nguy cơ cao, HCC có thể xuất hiện trước 20 tuổi, trong khi ở các
nước có nguy cơ thấp thì HCC rất hiếm xuất hiện trước 50 tuổi [11]. Tại việt
Nam, nghiên cứu của Trần văn Huy cho thấy độ tuổi trung bình của bệnh
nhân HCC là 52,8 [12].
- Đặc điểm về giới: Nhìn chung tỷ lệ HCC ở nam cao hơn ở nữ. Trên thế
giới có nghiên cứu cho thấy tỷ lệ HCC ở nam cao gấp 2 đến 4 lần ở nữ [11].

Tại Việt Nam, nghiên cứu của Trần Văn Huy kết luận trong nhóm bệnh
nhân HCC thì tỷ lệ nam/nữ là 4,56 [12].
1.1.3. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên HCC, trong đó các yếu tố nguy cơ
chính là:
- Vi rút viêm gan B: HBV Là một trong các yếu tố nguy cơ chính gây
HCC. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV mạn tính.
Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị HCC cao hơn người bình
thường tới hàng trăm lần [3]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV
là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [13].
- Vi rút viêm gan C: Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người mang
HCV mạn tính. Tỷ lệ HCC ở người xơ gan do HCV lên tới 25-30% [3].
Nhiều nghiên cứu đã cho thấy HBV và HCV là những nguyên nhân chủ
yếu dẫn đến HCC [10], [14].
- Rượu: Khi lượng alcohol dùng >80g/ngày và kéo dài thì nguy cơ bị ung
thư gan tăng lên, tuy nhiên cơ chế chủ yếu là thông qua xơ gan [3]. Tiến triển
tự nhiên của tổn thương gan do rượu là từ viêm gan do rượu sau đó đến gan
thoái hóa mỡ và xơ gan rồi ung thư biểu mô tế bào gan. Rượu gây tổn thương
gan thông qua các nội độc tố, các chất oxy hóa và quá trình viêm [6].
- Xơ gan: Đa số HCC phát triển trên nền gan xơ, xơ gan càng nặng thì
khả năng bị HCC càng cao [3].
Theo nghiên cứu của Đào Văn Long và cộng sự ở 72 bệnh nhân HCC
được điều trị TACE, tỷ lệ xơ gan là 91,7% [15].
- Aflatoxin B1: Là một độc tố được tạo ra bởi nấm Aspergillus, loại nấm
này phát triển rất nhanh trong lương thực, thực phẩm: gạo, ngô, khoai, sắn … khi
bảo quản trong môi trường nóng ẩm. Aflatoxin B1 là một chất gây ung thư rất
mạnh, nó gắn vào DNA dẫn đến tổn thương tế bào và đột biến gen P53 [3].


- Một số yếu tố nguy cơ khác: Thuốc lá, thuốc tránh thai đường uống,

gan nhiễm sắt, chế độ ăn, uống nhiều cà phê, tác động của gen … cũng là các
yếu tố nguy cơ gây HCC [6].
1.1.4. Triệu chứng lâm sàng
HCC ở giai đoạn sớm thường không có triệu chứng, phần lớn các bệnh
nhân được phát hiện một cách tình cờ. Khi có triệu chứng lâm sàng thì bệnh
thường đã ở giai đoạn muộn. Có thể gặp các triệu chứng sau.
1.1.4.1. Triệu chứng cơ năng [6]
- Gầy sút nhanh.
- Đau hạ sườn phải.
- Mệt mỏi, ăn kém, chướng bụng.
- Có thể khó thở khi khối u to chèn ép hoặc xâm lấn vào cơ hoành hoặc
di căn phổi.
- Một số trường hợp có sốt.
1.1.4.2. Triệu chứng thực thể [6]
- Gan to, thường không đều, bề mặt có thể nhẵn hoặc lổn nhổn, mật độ
chắc cứng, có thể đau, một số trường hợp nghe có tiếng thổi khi khối u tăng
sinh mạch nhiều, có thông động tĩnh mạch hoặc chèn ép mạch.
- Các triệu chứng khác đi kèm như: Cổ chướng, tuần hoàn bàng hệ, vàng
da, xuất huyết dưới da
- Khi người bệnh đã có di căn, có thể sờ thấy hạch thường ở vùng hạ đòn
phải. Tràn dịch màng phổi khi di căn phổi, đau xương khi di căn xương …
1.1.5. Triệu chứng cận lâm sàng
1.1.5.1. Xét nghiệm máu [16]
- Định lượng các marker ung thư biểu mô tế bào gan: AFP, AFP-L3,
PIVKA-II, GGT … có thể tăng.


- Các xét nghiệm đánh giá chức năng gan: Billirubin máu, Albumin máu,
Tỷ lệ Prothrombin có thể bình thường hoặc thay đổi khi có xơ gan.
- Một số trường hợp có thể tăng Calci máu do khối u sản xuất các chất

giống hormone cận giáp, hoặc Glucose máu giảm do nhu cầu về đường tăng ở
các khối u gan lớn.
- Các xét nghiệm viêm gan B, viêm gan C có thể dương tính.
1.1.5.2. Chẩn đoán hình ảnh [6], [16], [17]
- Siêu âm B-mode: là phương pháp thăm dò hình ảnh được lựa chọn đầu
tiên vì dễ áp dụng, có vai trò quan trọng trong việc phát hiện sớm HCC. Hình
ảnh siêu âm của HCC có thể là khối giảm âm, tăng âm, đồng âm hoặc hỗn
hợp âm, có thể có dấu hiệu mắt trâu, thể khảm …
- Siêu âm Doppler: ngoài việc xác định được hình thái khối u giống
như siêu âm B-mode, siêu âm dppler còn xác định được mức độ tăng sinh
mạch máu trong khối u, đánh giá tình trạng tĩnh mạch cửa, các nhánh của
tĩnh mạch gan.
- Siêu âm sử dụng chất tương phản: là phương pháp siêu âm kết hợp với
tiêm thuốc cản âm, giúp đánh giá được mức độ ngấm thuốc của khối u.
- Chụp cắt lớp vi tính: chụp cắt lớp vi tính xoắn ốc ba pha, khi chưa tiêm
thuốc cản quang khối u giảm tỉ trọng so với nhu mô gan xung quanh, pha
động mạch khối u ngấm thuốc nhanh, pha tĩnh mạch khối u hầu như không
ngấm thuốc cản quang, pha muộn khối thoát thuốc nhanh.
- Chụp cộng hưởng từ: chụp cộng hưởng từ có độ nhạy cao trong chẩn
đoán HCC. Có thể phát hiện được khối u nhỏ, có giá trị hơn chụp cắt lớp vi
tính trong đánh giá nhân vệ tinh, xâm lấn tĩnh mạch. Có thể phân biệt HCC
với u máu, u gan thứ phát. Có thể chụp cộng hưởng từ khi siêu âm nghi ngờ
có u nhỏ mà chụp cắt lớp vi tính không thấy hoặc u không rõ ràng.


- Một số phương pháp chẩn đoán hình ảnh khác cũng có thể được sử
dụng để chẩn đoán HCC: Chụp mạch máu, chụp Positron cắt lớp (PET).
1.1.5.3. Chẩn đoán giải phẫu bệnh [6], [16], [17]
- Mô bệnh học: sinh thiết bằng kim nhỏ hoặc sinh thiết dưới hướng dẫn
của siêu âm hoặc cắt lớp vi tính hoặc qua soi ổ bụng. Chẩn đoán mô bệnh học

giúp chẩn đoán xác định và phân loại thể HCC.
- Tế bào học: được sử dụng để chẩn đoán xác định HCC. Chọc hút bằng
kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm có độ an toàn và hiệu quả cao. Độ nhạy
từ 90-95%, độ đặc hiệu từ 91-93%. Phiến đồ được nhuộm bằng Giemsa hoặc
HE. Có thể xác định độ biệt hóa cao, vừa, thấp để chẩn đoán độ ác tính.
Xét nghiệm tế bào học và mô bệnh học là tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán
HCC. Tuy nhiên tế bào học và mô bệnh học cũng có thể sai cho nên chẩn
đoán HCC cần phải kết hợp nhiều triệu chứng lâm sàng, xét nghiệm và chẩn
đoán hình ảnh [9].
1.1.6. Vấn đề chẩn đoán ung thư biểu mô tế bào gan
1.1.6.1. Khuyến cáo chẩn đoán HCC của một số hội gan mật trên thế giới
a) Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu (EASL)
Hội gan mật Châu Âu chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà không
sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc 4 tháng 1 lần được khuyến
cáo sử dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Chỉ định chụp cắt lớp vi tính và cộng
hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1 cm trở lên.


Hình 1.1. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Châu Âu [18]
b) Khuyến cáo chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ (AASLD):
Hội gan mật Hoa Kỳ cũng chỉ sử dụng siêu âm để sàng lọc HCC mà
không sử dụng các dấu ấn ung thư gan. Siêu âm sàng lọc được khuyến cáo sử
dụng cho các bệnh nhân xơ gan. Tuy nhiên điểm khác với khuyến cáo của hội
gan mật Châu Âu ở chỗ siêu âm được thực hiện 3 tháng 1 lần. Chỉ định chụp
cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ chỉ được đặt ra khi khối u có kích thước từ 1
cm trở lên.


Hình 1.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC của hội gan mật Hoa Kỳ [19]
1.1.6.2. Hướng dẫn chẩn đoán HCC ở Việt Nam

Năm 2012 Bộ Y Tế đã ban hành hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HCC.
Theo đó chẩn đoán xác định HCC dựa vào một trong ba tiêu chuẩn sau [20]:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là ung thư biểu mô tế bào gan.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng
từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao > 400 ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên CLVT ổ bụng có cản quang hoặc cộng hưởng
từ ổ bụng có cản từ + AFP tăng cao hơn bình thường nhưng chưa đến 400
ng/ml + có nhiễm virus viêm gan B hoặc C. Có thể làm sinh thiết gan để chẩn
đoán nếu bác sỹ lâm sàng thấy cần thiết.


1.1.7. Chẩn đoán phân biệt HCC [6], [16], [20]
HCC cần chẩn đoán phân biệt với một số tình trạng bệnh lý sau:
- Abces gan: thường gan to và đau, có điểm đau chói, có hội chứng
nhiễm trùng. Siêu âm thấy hình ảnh ổ giảm âm, chọc hút có mủ.
- Ung thư gan thứ phát:
+ Thường thứ phát sau ung thư ống tiêu hóa, ung thư phế quản, ung thư
vú …
+ Thường xuất hiện trên gan lành, không có triệu chứng của viêm gan mạn.
+ Có triệu chứng của cơ quan đích, siêu âm thường có nhiều khối trong
gan có hình ảnh mắt trâu (trung tâm tăng âm, xung quanh có viền giảm âm).
+ AFP không tăng.
- U gan lành tính: thường trên nền gan bình thường, không có triệu
chứng cơ năng và thực thể. Chụp cắt lớp vi tính và cộng hưởng từ khối u
không có đặc điểm của HCC.
- Các ung thư gan nguyên phát không phải HCC: Ung thư biểu mô tế bào
đường mật, u tế bào kuffer, sarcom tế bào kuffer, sarcom xơ sợi, sarcom mỡ,
sarcom cơ trơn … Để phân biệt cần làm định lượng AFP và sinh thiết gan
hoặc tế bào học.
1.1.8. Chẩn đoán giai đoạn HCC

Chẩn đoán giai đoạn đối với HCC giúp lựa chọn phương pháp điều trị
thích hợp cũng như đưa ra tiên lượng phù hợp với từng giai đoạn bệnh [17].
Có nhiều bảng phân loại hoặc cho điểm để phân chia giai đoạn HCC như:
Okuda, CLIP, CUPI, BCLC … tuy nhiên hệ thống phân loại giai đoạn theo
BCLC được cho là phù hợp nhất và thường được áp dụng. Phân loại theo
BCLC đề cập đến các yếu tố như đặc điểm khối u, tình trạng chức năng gan
và tình trạng thể lực.


Bảng 1.1. Bảng phân loại giai đoạn HCC theo BCLC [6]
Đặc điểm khối u

BCLC

Child-Pugh Điểm thể trạng

1 khối, kích thước ≤ 2cm, không
0

có tăng áp lực TMC

A

0

A,B

0

A,B

0

1 khối ≤ 5 cm hoặc 2-3 khối,
A

kích thước mỗi khối ≤ 3cm
Khối > 5 cm hoặc > 3 khối, chưa

B

xâm lấn mạch và chưa di căn
Xâm lấn tĩnh mạch cửa hoặc di

C

căn hạch hoặc di căn xa

A,B

1-2

D

Bất kỳ điểm nào ở trên

C

3-4

Mức độ xơ gan theo Child-Pugh và điểm toàn trạng được tính như sau:
Bảng 1.2. Mức độ xơ gan theo Child-Pugh [21]
Điểm

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Không có

Tiền hôn mê

Hôn mê

Không

Ít

Vừa/Nhiều

Bilirubin huyết thanh (µmol/l)

<35

35 – 50

> 50

Albumin huyết thanh (g/l)

> 35

28 – 35

< 28

Tỉ lệ prothrombin (%)

> 54

45 – 54

< 45

Chỉ số đánh giá
Hội chứng não gan
Cổ chướng

Child-Pugh A: 5-6 điểm, Child-Pugh B: 7-9 điểm, Child-Pugh C: 10-15 điểm


Bảng 1.3. Điểm thể trạng (ECOG) [22]
Mức độ

ECOG

0

Hoạt động bình thường, có thể thực hiện các hoạt động mà không
bị hạn chế.

1

Hạn chế hoạt động gắng sức nhưng đi lại được và có thể thực hiện
các công việc nhẹ: nội trợ nhẹ, công việc văn phòng …

2

Đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng không thực hiện được
công việc. Trên 50% thời gian trong ngày đi lại được.

3

Chăm sóc hạn chế bản thân, nằm trên giường hoặc ghế trên 50%
thời gian trong ngày.

4

Liệt giường, không thể tự chăm sóc bản thân, toàn bộ thời gian
trong ngày nằm trên giường và ghế.

5

Tử vong

1.1.9. Phương pháp điều trị HCC
Có nhiều phương pháp điều trị HCC, có thể phối hợp các phương pháp
nhằm làm tăng hiệu quả điều trị và kéo dài thời gian sống thêm. Việc chọn lựa

và phối hợp các phương pháp điều trị được quyết định bởi giai đoạn của bệnh
và tình trạng chung của bệnh nhân [20]. Sau đây là các phương pháp điều trị
HCC hiện đang được áp dụng.
1.1.9.1. Các phương pháp điều trị tiệt căn
- Phẫu thuật cắt gan.
- Ghép gan.


- Tiêm cồn qua da (PEI).
- Đốt sóng cao tần (RFA).
1.1.9.2. Các phương pháp điều trị tạm thời
- Nút mạch hóa chất (TACE).
- Xạ trị tại chỗ qua đường động mạch.
- Điều trị đích.
- Hóa trị liệu.
- Điều trị triệu chứng.
1.1.10. Theo dõi và quản lý bệnh nhân HCC sau điều trị [23]
- Sau khi điều trị và ra viện, bệnh nhân được hẹn tái khám sau 01 tháng.
- Khi tái khám, bệnh nhân được khám lâm sàng, chỉ định chụp cắt lớp
vi tính hoặc cộng hưởng từ hệ gan mật, xét nghiệm định lượng các marker
ung thư.
- Chỉ định xạ hình xương, chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng sọ não
nếu có nghi ngờ di căn.
- Nếu sau 1 tháng bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn với điều trị thì kiểm tra
lại mỗi 2 tháng trong 2 năm, nếu không có tái phát thì khoảng cách kiểm tra
định kỳ là mỗi 6 tháng.
1.2. Các marker khối u AFP, AFP-L3, PIVKA-II
1.2.1. AFP
- AFP là một glycoprotein được tạo ra bởi các tế bào gan và trong túi
trứng trong giai đoạn bào thai, có cấu trúc giống như albumin, thời gian bán

hủy từ 4-6 ngày và trọng lượng phân tử là 70 kDa.
- Sản xuất AFP tăng lên trong ung thư biểu mô tế bào gan. AFP cũng có
thể tăng trong viêm gan siêu vi mãn tính và xơ gan [24].