Oncology at a glance bản dịch

Khái quát
Dịch bởi

Trần Khánh Luân

SV ĐH Y DƯỢC HUẾ

1

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


Oncology at a Glance
This title is also available as an e-book. For more details, please see www.wiley.com/buy/9781118369692 or scan this
QR code:

Oncology at a Glance
Graham G. Dark
MBBS, FRCP, FHEA
Senior Lecturer in Medical Oncology and Cancer Education Department of Medical Oncology
Newcastle University Freeman Hospital Newcastle upon Tyne UK

A John Wiley & Sons, Ltd., Publication
2

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


This edition first published 2013 © 2013 by John Wiley & Sons, Ltd
Wiley-Blackwell is an imprint of John Wiley & Sons, formed by the merger of Wiley’s global Scientific, Technical and
Medical business with Blackwell Publishing.

Registered office: John Wiley & Sons, Ltd, The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, PO19 8SQ, UK
Editorial offices: 9600 Garsington Road, Oxford, OX4 2DQ, UK
The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, PO19 8SQ, UK 111 River Street, Hoboken, NJ 07030-5774, USA
For details of our global editorial offices, for customer services and for information about how to apply for permission
to reuse the copyright material in this book please see our website at www.wiley.com/ wiley-blackwell.
The right of the author to be identified as the author of this work has been asserted in accordance with the UK
Copyright, Designs and Patents Act 1988.
All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, or transmitted, in any
form or by any means, electronic, mechanical, photocopying, recording or otherwise, except as permitted by the UK
Copyright, Designs and Patents Act 1988, without the prior permission of the publisher.
Designations used by companies to distinguish their products are often claimed as trademarks. All brand names and
product names used in this book are trade names, service marks, trademarks or registered trademarks of their respective
owners. The publisher is not associated with any product or vendor mentioned in this book.
Limit of Liability/Disclaimer of Warranty: While the publisher and author(s) have used their best efforts in preparing
this book, they make no representations or warranties with respect to the accuracy or completeness of the contents of
this book and specifically disclaim any implied warranties of merchantability or fitness for a particular purpose. It is sold
on the understanding that the publisher is not engaged in rendering professional services and neither the publisher nor
the author shall be liable for damages arising herefrom. If professional advice or other expert assistance is required, the
services of a competent professional should be sought.
Library of Congress Cataloging-in-Publication Data
Dark, Graham
Oncology at a glance / Graham G. Dark.
p. ; cm. – (At a glance)
Includes bibliographical references and index. ISBN 978-1-118-36969-2 (pbk. : alk. paper)
I. Title. II. Series: At a glance series (Oxford, England)
[DNLM: 1. Medical Oncology–methods. 2. Neoplasms–diagnosis. 3. Neoplasms–therapy. QZ 200]
616.99'4–dc23
2012044643
A catalogue record for this book is available from the British Library.
Wiley also publishes its books in a variety of electronic formats. Some content that appears in print may not be available

in electronic books.
Cover image: Corbis
Cover design by Meaden Creative
Set in Times 9/11.5pt by Toppan Best-set Premedia Limited

1 2013

3

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


CONTENTS

41

Prostate cancer .................................................... 119

Contributors

42

Bladder and renal cancer ..................................... 124

43

Head and neck cancer .......................................... 128

44

Thyroid cancer ..................................................... 130

45

Bone cancer and sarcoma .................................... 133

46

Skin cancer ........................................................... 136

47

Cancers of the central nervous system ................ 138

48

Neuroendocrine tumours .................................... 140

49

Leukaemia ............................................................ 143

50

Hodgkin’s lymphoma ........................................... 146

51

Non-Hodgkin’s lymphoma ................................... 148

52

Myeloma .............................................................. 150

53

Childhood cancers................................................ 151

Preface
Abbreviations
Scientific foundation of oncology
1

The global burden of cancer .................................... 9

2

The nomenclature of oncology .............................. 11

3

Environmental determinants of cancer ................. 13

4

The hallmarks of cancer I ....................................... 15

5

The hallmarks of cancer II ...................................... 17

6

The hallmarks of cancer III ..................................... 19

7

The hallmarks of cancer IV ..................................... 21

8

Cancer genetics and inherited cancer .................... 23

Case studies and questions ........................................... 157
Answers to case studies ................................................ 161

Clinical aspects
9

Communicating with cancer patients .................... 26

10

Presenting problems in a patient with cancer ....... 27

11

Paraneoplastic syndromes ..................................... 29

12

Metabolic emergencies in cancer patients ............ 32

13

Oncological emergencies ....................................... 34

14

Investigation and management of metastatic disease .... 37

15

Tumour markers .................................................... 40

16

Screening for cancer ......................................... 42

17

Imaging in oncology .............................................. 44

18

Approach to treatment and response assessment ...........47

19

Principles of surgical oncology ............................... 50

20

Pharmacology of anticancer agents ....................... 53

21

Principles of radiotherapy ...................................... 56

22

Adverse effects of treatment ................................. 58

23

Management of nausea ......................................... 61

24

Analgesia ................................................................ 64

25

Clinical trials in cancer patients.............................. 67

26

The role of multidisciplinary teams ........................ 70

27

End of life care ....................................................... 72

Glossary ......................................................................... 166

Specific cancers

4

28

Carcinoma of unknown primary ............................ 74

29

Breast cancer ......................................................... 77

30

Lung cancer ............................................................ 81

31

Mesothelioma ........................................................ 85

32

Oesophageal cancer ............................................... 87

33

Gastric cancer ........................................................ 92

34

Colorectal cancer ................................................... 96

35

Pancreatic cancer ................................................. 100

36

Hepatobiliary cancer ............................................ 104

37

Ovarian cancer ..................................................... 106

38

Endometrial cancer .............................................. 110

39

Cervical cancer ..................................................... 113

40

Germ cell tumours ............................................... 117

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


CONTRIBUTORS
The following contributors were all medical students at Newcastle Medical School at the time of writing.

ATTIA AHMED
GEORGINA BREHAUT
HAYLEY COLEMAN
JOEL COPPERTHWAITE
ELEANOR EARP
KATIE FRAMPTON
RHIANNON HANSON
KAMAL KAUR
KATHRYN KELLY
ELIZABETH KILCOURSE
ASHLEIGH MANNING
OLIVER MAUNSELL
SARAH NAISBY
OSA OMOSIGHO
EDWARD RINTOUL
AMANDA RODRIGUES
ROSS SAYERS
OLIVIA SHARP
JAMES SLACK
SAM SMALL
LOUISE THOMPSON
GEORGE WALKER

5

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


PREFACE
Oncology is a discipline that embraces a number of scientific
fields. It is at the cutting edge of technology with regard to
developments in therapeutic approaches. It is a stimulating and
intellectual challenge to not only deliver the therapies of today
but also to research and develop the treatments of tomorrow.
Research is embedded within the specialties and reflects the
origins within academic departments. The delivery of highquality chemotherapy and radiotherapy services is an important
political target and there has been considerable financial
investment by the government in expanding cancer services in
the UK. For the undergraduate medical student oncology can be
overwhelm- ing, and often the exposure to patients with cancer
can be quite frag- mented in the undergraduate curriculum. Most
student rotations will focus on the diagnostic processes as
patients with cancer present to general medical and surgical
firms, possibly as acute admissions or via outpatients with a
variety of presenting symptoms. Other schools will provide
specific rotations in the oncology department and this text is to
provide the core knowledge to underpin such a learning
experience.
The clinical practice of oncology is the application of a
foundation of sciences, including: anatomy, to interpret
radiological imaging; physiology, for the impact of a multisystem
disease; pharmacology, to design, deliver and monitor systemic
anticancer treatments; molecular biology, for the development of

viable targets of therapy and to under- stand the mechanisms of
carcinogenesis, genetic risk and resistance to therapy; cell
biology, the process of metastasis, vascular invasion and
microenvironment of the tumour and how this can affect
outcome and approaches to therapy; pathology, to recognise the
features of a disease that can affect all systems of the body.
Oncology is therefore the clinical application of the
knowledge of science that underpins so much of clinical medicine
and does so in an evidence-based manner. This requires clarity of
understanding, a fas- tidious approach to investigation of the
patient to obtain a diagnosis, and effective communication with
the patient, their family and others within the multidisciplinary
team. There are frequent challenges, as sometimes the
investigations do not produce a definitive answer and yet a clear
plan of management is required for the benefit of the patient.
For many, oncology seems like a depressing specialty and yet
there is so much reward for those involved in the care of complex
patients. The satisfaction of demonstrating clinical improvement
after the intel- lectual challenge of getting the right diagnosis,
planning the right treatment, given the context of the patient
and their disease, having communicated understanding to the
patient to explain what is likely to happen in the future and
having had opportunity to address their concerns and fears, is a
reward for many clinicians involved in the management of
patients with complex problems, especially those with cancer.
The origins of medical oncology as a specialty lie in the
manage- ment of haematological and paediatric malignancies. It
began as a small research-oriented specialty and clinical
research remains an important feature of the specialty. Over the
past 20 years, enormous developments have taken place in the

medical management of cancer, particularly in the development
of therapies for the common solid tumours. Today, medical

6

oncology is a broad-based clinical specialty. It ensures that for
common cancers, state-of-the-art therapies of estab- lished
efficacy are delivered on a national basis, within a framework of
care, tailored for the patient as an individual. Medical
oncologists increasingly see patients at the beginning of their
cancer journey for consideration of adjuvant and neoadjuvant
therapies. They work as part of a multidisciplinary team and are
able to advise on all aspects of oncological treatment, including
its integration with surgery and radiotherapy as well as having
the skills to deliver specialist medical therapy.
Clinical oncology arose from the discovery of radiation and
thera- peutic irradiation, but most practitioners also deliver
chemotherapy. In recent years there have been considerable
technological advances in the delivery of radiation treatment
with intensity modulation, photon therapy and stereotactic
radiotherapy.
New anticancer treatments are constantly in development by
clini- cians who are working at the interface between the clinic
and the scientific foundations of knowledge. There is therefore
opportunity for individuals to develop an academic career as a
clinician scientist with an interest in translational research that
interfaces with the clinic.
This book is aimed at undergraduate students who will
encounter patients with cancer throughout their clinical training
and junior rota- tions. In some centres there may be minimal

opportunity to study within the oncology departments because
clinical experience may be gained with the teams that refer
patients to a multidisciplinary team, rather than with the
oncologists who deliver the subsequent treatment.
In some medical schools, students will have the opportunity
to undertake a student-selected component (SSC). This is a period
that allows personal learning outcomes to be defined and for
individual students to explore either the depth or breadth of
oncology practice. During one such period an informal discussion
about learning resources resulted in the concept and idea of this
book. A student focus group was used to identify the topics for
inclusion and considerable attention was given to what is
important for an undergraduate. Therefore some topics are left
out by intention because they were not relevant to such an
audience.
The SSC students were encouraged to research and write a
chapter in an area of their own interest that reinforced their
experience during the attachment. This project has allowed them
to develop the skills of writing in a concise manner, while
ensuring that the resulting text remained appropriate for the
target audience. We are grateful to the student reviewers for
their attention to detail and for providing con- structive
comments that have improved the content and allowed the
project to remain focused.
This book is not a detailed reference text about cancer but
instead has been written to provide a basic foundation of
knowledge to under- pin successful clinical training in cancer
medicine for undergraduates of medicine and to provide an
understanding of the principles of treat- ment approaches used
for common cancers in oncology practice.

Graham G. Dark

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


ABBREVIATIONS
5-HIAA

5-hydroxyindoleacetic acid

EMA

epithelial membrane antigen

5-HT

5-hydroxytryptamine (serotonin)

ENT

ear nose and throat

5-HTP

5-hydroxytryptophan

ER

oestrogen receptor/emergency room

ACTH

adrenocorticotrophic hormone

ADH

antidiuretic hormone or vasopressin

AFP

alpha-fetoprotein

ESR

erythrocyte sedimentation rate

ALL

acute lymphoblastic leukaemia

eV

electron volt

AML

acute myeloid leukaemia

FAP

familial adenomatous polyposis

ATP

adenosine triphosphate

FBC

full blood count

BCC

basal cell carcinoma

FDG

fluorodeoxyglucose

BCG

Bacillus Calmette–Guérin

BMT

bone marrow transplant

CACS

cancer anorexia and cachexia syndrome

CD

cluster of differentiation

CDK

cyclin-dependent kinase

CEA

carcinoembryonic antigen

CHART

continuous hyperfractionated radiotherapy

ERCP
endoscopic
cholangiopancreatography

FIGO
International Federation of Gynaecology
and Obstetrics

CHRPE
congenital hypertrophy of the retinal
pigment epithelium
CIN
CINV

vomiting

7

cervical intraepithelial neoplasia
chemotherapy-induced

retrograde

nausea

and

FISH

fluorescent in-situ hybridisation

FNA

fine-needle aspiration

G-CSF

granulocyte-colony stimulating factor

GCT

germ cell tumour

GFR

glomerular filtration rate

GI

gastrointestinal

GIST

gastrointestinal stromal tumour

GU

genitourinary

Gy

Gray

HAD

hospital anxiety and depression scale

CIS

carcinoma in situ

HBV

hepatitis B virus

CLL

chronic lymphocytic leukaemia

HCC

hepatocellular carcinoma

CML

chronic myeloid leukaemia

hCG

human chorionic gonadotrophin

CNS

central nervous system

HCV

hepatitis C virus

COCP

combined oral contraceptive pill

HIV

human immunodeficiency virus

COX

cyclo-oxygenase

HNPCC

hereditary non-polyposis colorectal cancer

CR

complete response

HOA

hypertrophic osteoarthropathy

CRP

C-reactive protein

HPV

human papilloma virus

CSF

cerebrospinal fluid

HRT

hormone replacement therapy

CT

computed tomography

HTLV-1

human T-cell lymphotrophic virus-1

CTC

common toxicity criteria

ICP

intracranial pressure

CTZ

chemoreceptor trigger zone

IDA

iron-deficiency anaemia

CUP

carcinoma of unknown primary

IGF

insulin-like growth factor

CVA

cerebrovascular accident

IHC

immunohistochemistry

CXR

chest X-ray

IL

interleukin

DCIS

ductal carcinoma in situ

IMRT

intensity-modulated radiotherapy

DLT

dose-limiting toxicity

IV

intravenous

DNA

deoxyribonucleic acid

IVC

inferior vena cava

DRR

digitally reconstructed radiograph

JVP

jugular venous pressure

DVT

deep vein thrombosis

LCIS

lobular carcinoma in situ

EBV

Epstein–Barr virus

LCP

Liverpool care pathway

ECOG

Eastern Cooperative Oncology Group

LD

longest diameter

EGFR

epidermal growth factor receptor

LDH

lactate dehydrogenase

EM

electron microscopy

LEMS

Lambert–Eaton myasthenic syndrome

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


LFT

liver function tests

PTH

parathyroid hormone

LHRH

luteinising hormone-releasing hormone

PTHrP

parathyroid hormone-related polypeptide

MALT

mucosa-associated lymphoid tissue

PTT

partial thromboplastin time

MDT

multidisciplinary team

PV

per vagina

MEN

multiple endocrine neoplasia

RCC

renal cell carcinoma

mIBG

meta-iodobenzylguanidine

RECIST response evaluation criteria in solid tumours

MR/MRI magnetic resonance imaging
MRCP
magnetic
cholangiopancreatography

ribonucleic acid

RR

relative risk

SCC

squamous cell carcinoma

MSCC

malignant spinal cord compression

SCF

supraclavicular fossa

MSU

mid-stream urine

SCLC

small cell lung cancer

MTD

maximum tolerated dose

SCT

stem cell transplant

NER

nucleotide excision repair

SD

stable or static disease

NET

neuroendocrine tumour

SIAD

syndrome of inappropriate antidiuresis

NHL

non-Hodgkin’s lymphoma

NSAID

non-steroidal anti-inflammatory drug

NSCLC

non-small cell lung cancer

SpR

specialist registrar

NSGCT

non-seminomatous germ cell tumour

SVC

superior vena cava

OS

overall survival

TCC

transitional cell cancer

PCOS

polycystic ovary syndrome

TENS

transcutaneous electrical nerve stimulation

PD

progressive disease

TGF-α

transforming growth factor alpha

PDGF

platelet-derived growth factor

TGF-β

transforming growth factor beta

PE

pulmonary embolism

TLS

tumour lysis syndrome

PEFR

peak expiratory flow rate

TSH

thyroid-stimulating hormone

PEG

percutaneous endoscopic gastrostomy

TURBT

transurethral resection of bladder tumour

PET

positron emission tomography

TURP

transurethral resection of the prostate

PFS

progression-free survival

TYA

teenager and young adult

PLAP

placental alkaline phosphatise

U&E

urea and electrolytes

PMB

postmenopausal bleeding

UMN

upper motor neurone

progesterone receptor/per rectum/partial

UTI

urinary tract infection

PR
response

8

resonance

RNA

SPECT
single
tomography

photon

emission

computed

UV

ultraviolet

PS

performance status

VAT

video-assisted thoracoscopy

PSA

prostate-specific antigen

VEGF

vascular endothelial growth factor

PT

prothrombin time

WHO

World Health Organization

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The global burden of cancer Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

1 GÁNH NẶNG TOÀN CẦU DO BỆNH LÝ UNG THƯ
Figure 1.1 Gánh nặng kinh tế toàn cầu do bệnh lý ung thư

GÁNH NẶNG TOÀN CẦU DO BỆNH LÝ UNG THƯ
Ung thư là một gánh nặng đáng kể cho nền kinh tế toàn
cầu và hiện là nguyên nhân gây tử vong hàng thứ ba trên
toàn thế giới. Ước tính đến năm 2030, sẽ có 26 triệu case
ung thư mới được phát hiện và 17 triệu trường hợp ung
thư tử vong hằng năm.
Sự phát triển của thế giới sẽ bị ảnh hưởng bởi ung thư,
vào năm 2008, các nước đang phát triển chiếm 56% các
trường hợp ung thư mới và 75% trường hợp tử vong do
ung thư. Những trường hợp tử vong ở các nước có giới
hạn hoặc không được điều trị và có khoản đầu tư trong
chăm sóc sức khỏe tính theo đầu người ở mức thấp. Ghi
nhận về vấn đề này, theo the Union of International
Cancer Control đã đưa ra tuyên ngôn ung thư thế giới the World Cancer Declaration vào năm 2009, nhằm đạt
được 11 tuyên bố vào năm 2020.
Tuyên ngôn Ung thư Thế Giới - World Cancer

Declaration
• Cung cấp chương trình chăm sóc các bệnh lý ung
thư có thể điều trị cho tất cả các quốc gia
• Đánh giá và theo dõi gánh nặng ung thư trên toàn
cầu
• Giảm thiểu tình trạng sử dụng rượu bia, thuốc lá và
béo phì trên toàn cầu
9

• Phổ cập vaccine virus viêm gan B và HPV
• Cải thiện hiểu biết và thái độ của cộng đồng đối với
ung thư
• Thực hiện chương trình tầm soát và phát hiện sớm
ung thư
• Đánh giá các dịch vụ quản lý ung thư bao gồm có
chẩn đoán, phục hồi chức năng và điều trị giảm nhẹ.
• Kiểm soát đau
• Tăng cường các đợt tập huấn cho nhân viên chăm
sóc sức khỏe
• Giảm thiểu số lượng các nhân viên chăm sóc sức
khỏe ngành ung thư phải chuyển đổi ngành
• Cải thiện tỷ lệ sống của bệnh nhân ung thư
CÁC NƯỚC ĐANG PHÁT TRIỂN VÀ CÁC NƯỚC PHÁT
TRIỂN
Các nước đang phát trển không có nguồn lực, cũng như
chuyên môn hay thiết bị để thực hiện quản lý ung thư hiệu
quả. Bị giới hạn hoặc không thể thực hiện các chương trình
tầm soát, và bệnh nhân ít cơ hội được điều trị ung thư và
điều trị giảm nhẹ (đặc biệt là giảm đau cho bệnh nhân ung
thư). Các nước có mức thu nhập thấp nhất có tỷ lệ sống

khoảng 25% so với các nước có mức thu nhập cao nhất là
56%.

Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The global burden of cancer Scientific foundation of oncology

Dự phòng do đó là chìa khóa đề có thể giảm thiểu tử vong
do ung thư bởi vì có thể tác động hiệu quả với mức chi phí
thấp nhất.
Thuốc lá
Sử dụng thuốc là nguyên nhân có thể dự phòng lớn nhất
của ung thư và tử vong khi còn trẻ, ước tỉnh khoảng 1.3 tỷ
người trên toàn thế giới hiện đang hút thuốc. Tỷ lệ hút cao
nhất ở nam giới tại các nước Đông Âu, các nước Liên Ban
Xô Viết, Trung Quốc và Indonesia. Hút thuốc ở phụ nữ đang
giảm ở hầu hết các nước phát triển những vẫn còn giữ ở
mức cao hay thậm chí là tăng ở một số nước Nam, Trung
Tâm và Đông Âu. Việc sử dụng thuốc là giảm ở nhiều quốc
gia công nghiệp, có sự dịch chuyển sang các quốc gia đang
phát triển, đặc biệt là ở phụ nữ.
Thuốc lá góp phần hình thành khoảng 3 triệu bệnh lý
ung thư (phổi, họng mũi, thanh quản, bàng quang và thận),
có thể dự phòng bằng cách bỏ thuốc. Ung thư phổi là ung
thư phổ biến nhất trên toàn thế giới kể từ năm 1985 và
trường hợp có hút thuốc chiếm hơn 20% tử vong do ung
thư trên toàn cầu, 80% trường hợp ung thư phổi ở nam giới
và 50% trường hợp ung thư phổi ở phụ nữ trên toàn thế
giới.

Lối sống
Tương tự như thuốc lá, béo phì, ít vận động thể lực và
chế độ dinh dưỡng nghèo nàn là nguyên nhân xác định của
một số loại ung thư. Chế độ dinh dưỡng “đóng góp” khoảng
3 triệu trường hợp tử vong do ung thư mỗi năm (dạ dày,
đại tràng, thực quản, vú, gan, họng mũi và tuyến tiền liệt);
thay đổi chế độ dinh dưỡng – hạn chế mỡ động vật và thịt
đỏ, gia tăng chất xơ, trái cây tươi và rau quả, cũng như
tránh tình trạng béo phì – có thể giảm những nguy cơ này.
Tăng đáng kể tỷ lệ của béo phì (BMI lớn hơn 30 ở người
trưởng thành) xảy ra trên toàn cầu từ những năm 1980. Xu
hướng tăng cân và béo phì thậm chí là “mạnh mẽ” hơn ở
trẻ em so với người trưởng thành và xảy ra không chỉ ở các
nước có nền kinh tế phát triển mà còn ở nước có nguồn thu
nhập trung và thậm chí là thấp. Điều này được góp phần gia
tăng lên bởi thức ăn giàu calorie và tình trạng giảm vận
động.
Nhiễm trùng

Tran Khanh Luan HUMP

tính H.pylori là nguyên nhân chính của viêm dạ dày mạn và
loét dạ dày, gia tăng nguy cơ hình thành u lympho dạ dày
và ung thư đoạn xa dạ dày. Nguyên nhân chính xác của tình
trạng giảm tỷ lệ mắc của ung thư dạ dày là không xác định
nhưng được cho là bao gồm có thay đổi chế độ ăn, và giảm
tình trạng nhiễm H.pylori.
Hơn 80% trường hợp ung thư gan xảy ra ở các nước
đang phát triển, với hơn 55% trường hợp xảy ra ở Trung
Quốc. Trên toàn thế giới, 75% trường hợp ung thư gan và

50% trường hợp tử vong là do nhiễm mạn HBV hoặc HCV.
Vaccine ngừa HBV hiện tại là phương án có hiệu quả về kinh
tế nhất để giảm tỷ lệ mắc ung thư gan. Hơn ¾ thành viên
của WHO áp dụng chủng ngừa vaccine viêm gan B vào lịch
tiêm chủng cho trẻ em.
NHỮNG THÁCH THỨC
Dự phòng chủng ngừa một số loại vaccine có thể dự
phòng một số bệnh lý ung thư, từ đó có thể giảm đi gánh
nặng do ung thư mang lại (vaccine ngừa HBV, HPV)
Giáo dục là cốt lõi trong dự phòng. Giáo dục về về
ung thư để có thể tiến hành chẩn đoán sớm, quản lý tốt
hơn bằng tầm soát và tiến hành điều trị phù hợp. Tuy vậy
cách tiếp cận này vẫn còn nhiều hạn chế.
Phương tiện điều trị đối với ung thư gồm có phẫu
thuật, xạ trị và hóa trị, tất cả vẫn có giá thành khá đắt đỏ và
thường chưa có ở một số nước đang phát triển. Liệu pháp
đích còn quá đắt và do đó vẫn chưa có thể áp dụng rộng
rãi.
Điều trị khỏi trường hợp có thể điều trị
Điều trị giảm nhẹ luôn cần thiết trong hầu hết điều
trị ung thư, không với mục đích điều trị khỏi bệnh, mà chủ
yếu kiểm soát triệu chứng bệnh nhân. Thuốc giảm đau còn
hạn chế, chỉ 9% morphine trên toàn thế giới được sử dụng
tại các nước đang phát triển. Ở một số vùng tại châu Phi,
bệnh nhân phải đi bộ hơn một ngày đường mới có thể đến
với quầy thuốc chỉ để nhận đơn thuốc 5 năm. Vẫn tồn tại
quan điểm không đúng về các vấn đề mà giảm đau opioid
mang lại cho bệnh nhân
Chăm sóc bệnh nhân trong giai đoạn cuối đời
không tốn kém nhưng lại cần nguồn lực từ chính gia đình

hay người chăm sóc.

Nhiễm trùng mạn chiếm khoảng 18% trường hợp ung
thư trên toàn thế giới; ung thư phổ biến nhất gồm có ung
thư cổ tử cung, dạ dày và gan; do HPV, Helicobacter pylori
và virus viêm gan B và C theo trình tự. Những tác nhân này
phổ biến hơn ở các nước đang phát triển, do đó tỷ lệ mắc
những bệnh lý ung thư này cao gấp ba lần (26% so với 8%
ở các nước phát triển).
Ung thư cổ tử cung là nguyên nhân thứ tư của tử vong
do ung thư ở phụ nữ trên toàn thế giới, với 80% trường hợp
ở các nước đang phát triển. Tỷ lệ nhiễm HPV có thể giảm
do sử dụng bao cao su, và trong những năm gần đây đó là
việc sử dụng vaccine HPV. Rwanda trở thành quốc gia đầu
tiên của châu Phi áp dụng chủng ngừa HPV và đưa chương
trình tầm soát ung thư cổ tử cung vào áp dụng.
Tỷ lệ mắc và tử vong do ung thư dạ dày có chiều hướng
giảm trong vòng 50 năm qua, tuy vậy thì bệnh lý này vẫn là
nguyên nhân gây tử vong do bệnh lý ung thư hàng đầu (65%
ở các nước đang phát triển). Nhiễm trùng tái phát hay mạn
10 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The nomenclature of Oncology Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

2 DANH PHÁP TRONG UNG THƯ
Table 2.1 Danh pháp của khối u
Mô gốc

Khối u lành tính

Khối u ác tính

Mạch máu

Angioma

Angiosarcoma

Xương

Osteoma

Osteosarcoma

Sụn

Chondroma

Chondrosarcoma

Mỡ

Lipoma

Liposarcoma

Mô xơ

Fibroma

Fibrosarcoma

Tế bào mầm

U quái trưởng thành – mature teratoma / dạng
nang – dermoid cyst

U quái chưa trưởng thành – immature teratoma

Adenoma

Adenomacarcinoma

Biểu mô hạt
Bạch
cầu
granulocyte

hạt

-

Gan

U tinh bào tinh toàn – seminoma/u nghịch mầm –
dysgerminoma

Bệnh bạch cầu dòng tủy
Hepatic adenoma

Hepatocellular carcinoma

Bạch cầu tủy xương

Bệnh bạch cầu dòng lympho – lymphocytic leukemia

Bạch cầu hạch bạch huyết

U lympho – lymphoma

Tương bào

Đa u tủy xương – malignant myeloma

Da

Ung thư biểu mô tế bào vảy – squamous cell
carcinoma

U nhú – papilloma

Ung thư biểu mô tế bào đáy – basal cell carcinoma
Hắc tố da

Bớt – naevus

Ung thư hắc tố - melanoma

Cơ trơn

Leiomyoma

Leiomyosarcoma

Biểu mô vảy

Squamous papilloma

Squamous cell carcinoma

Cơ vân

Rhabdomyoma

Rhabdomyosarcoma

Biểu mô chuyển tiếp –
transitional epithelium

Transitional papilloma

Transitional cell carcinoma

Table 2.2 Thang điểm đánh giá thể trạng theo nhóm
nghiên cứu ung thư miền Đông – Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG)

90

Có thể hoạt động bình thường, dấu hiệu hay triệu
chứng nhỏ

80

Hoạt động bình thường với sự cố gắng, có một số
dấu hiệu hoặc triệu chứng của bệnh

Điểm

Mô tả

0

Người khỏe mạnh, có khả năng hoạt động bình
thường không có bất kỳ giới hạn và không cần sử dụng
thuốc giảm đau

70

Tự chăm sóc bản thân, không thể tiến hành các
hoạt động sinh hoạt bình thường trong nhà hay
làm công việc có tính chất hoạt động

1

Không thể làm việc gắng sức hay có thể làm việc gắng
sức nhưng cần sử dụng thuốc giảm đau

60

Đôi khi cần trợ giúp, nhưng có thể tự chăm sóc
hầu hết nhu cầu bản thân

2

Có thể đi lại và tự chăm sóc bản thân nhưng không thể
lao động.

50

Cần trợ giúp nhiều và chăm sóc y tế thường
xuyên

Nghỉ ngơi <50% thời gian

40

Mất khả năng hoạt động: cần chăm sóc và trợ
giúp đặc biệt

30

Mất khả năng hoạt động trầm trọng: nhập viện
nhưng chưa phải sắp chết

20

Rất nặng: cần nhập viên và điều trị tích cực

10

Hấp hối

0

Tử vong

3

Chỉ có khả năng chăm sóc giới hạn bản thân
Nghỉ ngơi >50% thời gian

4

Hoàn toàn bất động

Table 2.3 Thang điểm đánh giá thể trạng Karnofsky
Điểm (%)

Mô tả

100

Hoàn toàn bình thường

11 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.

The nomenclature of Oncology Scientific foundation of oncology

Chẩn đoán ung thư thường xác định sau khi đánh giá
mô bệnh học từ mẫu sinh thiết hay cắt bỏ. Kết quả nên
được làm rõ theo từng trường hợp lâm sàng và hội chẩn
giữa các bác sĩ ung bướu và giải phẫu bệnh. Các đặc điểm
mô bệnh học của ung thư bao gô có: hình thái tế bào bất
thường; gia tăng tần suất nguyên phân, tế bào đa nhân,
tăng DNA nhân và tăng tỷ lệ nhân/tế bào chất, cấu trúc của
mô giảm tính tổ chức so với các mô gốc. Kết quả mô bệnh
học sẽ trình bày những đặc điểm chính về đại thể (kích
thước khối u, kích thước và số lượng hạch bạch huyết) và
các biểu hiện vi thể (giai đoạn khối u, bờ, xâm lấn mạch máu
– bạch mạch, tần suất nguyên phân, nhuộm hóa mô miễn
dịch).
Khối u thường xâm lấn màng đáy, nhưng những trường
hợp chưa có tình trạng đó được gọi là khối u tại chỗ - in
situ. Không xâm lấn nhưng cho thấy những đặc điểm khác
của ung thư. Các đặc điểm trên mô bệnh học cho biết được
giai đoạn trong trình tự tiến triển từ loạn sản đến ung thư.
DANH PHÁP KHỐI U
Hậu tố -oma (Tiếng Hy Lạp, có nghĩa là sưng – swelling)
được sử dụng trong các khối u lành tính, mặc dù một số
không phải là khối u (như granuloma). Nếu khối u ác tính
sẽ có hậu tố là –carcinoma (Tiếng Hy Lạp, có nghĩa là con
cua – crab) được sử dụng đối với các khối u biểu mô và –
sarcoma được sử dụng đối với khối u có nguồn gốc từ mô
liên kết. Table 2.1 giới thiệu một số thuật ngữ thường gặp
được sử dụng trong các khối u lành tính và ác tính.

Tiền tố được sử dụng để biểu thị nguồn gốc mô của khối
u, như adeno- đối với biểu mô tuyến, osteo- đối với xương,
lipo- đối với mô mỡ, angio- đối với mạch máu… Có 4 mô
chính: biểu mô; mô liên kết; mô lympho và mô máu; tế bào
mầm. Tế bào mầm sử dụng thuật ngữ terato-. Các khối u
khác, do thời gian sử dụng quá lâu, nên tiếp tục sử dụng
Người phát hiện (như Hodgkin, Kaposi).
Đôi khi có nhiều hơn một loại mô ung thư hiện diện tại
một cơ quan (như carcinosarcoma) hay trong cùng một loại
biểu mô (ung thư biểu mô vảy tuyến). Trong một số ung
thư biểu mô, mô ung thư có thể không phù hợp với phân
loại đã xác định và thường được định nghĩa là carcinoma
not otherwise specified.
PHÂN ĐỘ - GRADE
Khối u được phân độ dựa theo mức độ biệt hóa, tốc độ
tăng trưởng, thường từ 1-3, độ 3 là mức biệt hóa thấp nhất,
và là khối u có tốc độ phân chia nhanh nhất. Khối u càng
tương đồng với mô gốc thì mức độ biệt hóa càng tốt (độ 1),
trong khi đó thì khối u tăng trưởng và tốc độ nguyên phân
cao lại là khối u có độ biệt hóa kém (độ 3). Thuật ngữ
anaplastic – không biệt hóa được sử dụng để chỉ khối u có
độ biệt hóa rất kém, có rất ít đặc trưng của mô và thường
không bắt màu với các marker bề mặt.
Phân độ khối là một yếu tố tiên lượng có ý nghĩa, với độ
1 có xu hướng tiên lượng tốt và độ 3 sẽ là tiên lượng xấu.
Một số bệnh lý ác tính có đột biệt hóa tốt và các tế bào ác
tính do đó không thể phân biệt với khối u lành hay thậm chí
với các tế bào bình thường. Trong những trường hợp này,
phát hiện mối liên hệ tế bào bất thường trở nên đặc biệt
quan trọng trong chẩn đoán chính xác.

Tran Khanh Luan HUMP

TẾ BÀO HỌC
Đánh giá tế bào có thể hữu ích trong chẩn đoán ở bệnh
nhân được sinh thiết kim nhỏ (FNA) đối với khối u có thể sờ
thấy. Phân tích tế bào học dịch có thể được tiến hành đối
với dịch báng, dịch màng phổi hay dịch não tủy và có thể
chẩn đoán trong một số trường hợp. Tuy nhiên, sai sót
trong việc lấy mẫu có thể dẫn đến kết quả âm tính giả trong
khi đó thì nhiễm trùng hay abscess có thể gây kết quả
dương tính giả. Tế bào học có thể đánh giá các tế bào từ
đờm giải, nước tiểu, cổ tử cung, tràn dịch màng phổi và
báng.
Bất thường của mỗi tế bào ung thư có thể giúp chẩẩn
đoán, đặc biệt là gia tăng số lượng nguyên phân và các đặc
trưng tế bào liên quan đến tình trạng biệt hóa tế bào khối
u. Các đặc trưng tế bào học của bệnh lý ác tính bao gồm có
thay đổi tình trạng phân cực của tế bào, tế bào khối u có
kích thước lớn, gia tăng tỷ nhân/tế bào chất, tính đa hình –
pleomorphism (thay đổi trong hình dáng và kích thước) của
tế bào khối u và nhân của chúng; kết cụm chất nhiễm sắc
của nhan và phân bố chất nhiễm sắc dọc màng nhân tế bào,
nhân lớn, nguyên phân không điển hình và tế bào khổng lồ
với một hay nhiều nhân.
PHÂN TÍCH NHIỄM SẮC THỂ – CYTOGENETIC ANALYSIS
Một số khối u có thay đổi nhiễm sắc thể điển hình có
thể hỗ trợ chẩn đoán. Ví dụ về danh pháp nhiễm sắc thể 9q31, đang đề cập đến nhiễm sắc thể số 9, (q) vai dài (vai
ngắn là [p])m vùng xa với tâm động – centromere và đoạn
trọng vùng này (1). Phương pháp lai tại chỗ huỳnh quang –

fluorescent in sity hybridisation (FISH) có thể hữu ích trng
một số ung thư đặc hiệu, như sarcoma Ewing, khối u ngoại
bì thần kinh ngoại biên – peripheral neuroectodermal có
chuyển đoạn giữa NST 11 và 22 – t(11;22)(q24;q12).
PHÂN GIAI ĐOẠN KHỐI U - STAGE
Giai đoạn khối u là thuật ngữ để chỉ mức độ lan rộng
của khối u, và là hệ thống phân loại được sử dụng dựa trên
kích thước khối u nguyên phát (T), hạch bạch huyết (N) và
di căn xa (M). Phân giai đoạn TNM thay đổi theo từng loại
bệnh lý ác tính khác nhau và một số ung thư có cách tiếp
cận trong phân giai đoạn khác với hệ thống TNM (như FIGO
trong ung thư buồng trứng, và Ann Arbor trong u lympho).
THỂ TRẠNG
Một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng
đến kế hoạch điều trị và tiên lượng đó là thể trạng của bệnh
nhân. Cần đánh giá dự vào chức năng, khả năng chăm sóc
và vận động. Thể trạng liên quan đến tiên lương và khả
năng dung nạp với điều trị và một số thang điểm được sử
dụng, thường gặp là ECOG (Table 2.2) và thang điểm
Karnofsky (Table 2.3).
Bệnh nhân với thể trạng ở mức 3 hoặc 4 không dung
nạp với điều trị cũng như ở mức 0,1 hay 2 và thật vậy một
số liệu pháp hóa trị toàn thân có thể rút ngắn thời gian sống
ở những bệnh nhân này.

12 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer I Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

3 NHỮNG YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG QUYẾT ĐỊNH TRONG UNG THƯ
Table 3.1 Ảnh hưởng của môi trường lên quá trình sinh ung thư – carcinogenesis
Yếu tố

Quá trình

Ung thư liên quan

Phơi nhiễm nghề
nghiệp (UV và
Phóng xạ

Chất nhuộm và tẩy công nghiệp (aromatic
animes)

Ung thư bàng quang

Asbestos, xây dựng, đóng tàu (asbestos)

Ung thư phổi, u trung biểu mô

Bụi gỗ

Ung thư tuyến khoang mũi

Vinyl chloride

Sarcoma mạch máu gan

Công nghiệp hóa dầu (benzen)

Bệnh bạch cầu cấp

Hóa trị (melphalan, cyclophosphamide)

Bệnh bạch cầu cấp dòng tủy

Thuốc trừ sâu và diệt cỏ (arsenic)

Ung thư phổi, ung thư da tế bào vảy

Hút thuốc

Phơi nhiễm chất sinh ung

Ung thư phổi, ung thư bàng quang

Nhiễm virus

Virus herpes (EBV,HHV-8)

Lymphoma Burkitts, ung thư họng mũi,
sarcoma Kaposi

Virus viêm gan (HBV,HVC)

Ung thư biểu mô tế bào gan

Retrovirus (HTLV-1)

Bệnh bạch cầu tế bào T ở người trưởng thành

Virus u nhú (HPV)

Ung thư cổ tử cung, ung thư hậu môn

Helicobacter pylori

Ung thư dạ dày, u lympho mô bạch huyết niêm
mạch dạ dày (MALT)

Sán lá gan (Opisthorchis sinensis)

Ung thư biểu mô đường mật

Sán máng – schistosoma hematobium

Ung thư bàng quang tế bào vảy

Chế độ ăn ít xơ/nhiều chất béo

Ung thư đại trực tràng

Chế độ ăn giàu nitrosamide

Ung thư dạ dày

Aflatoxin

Ung thư tế bào gan

UV

Ung thư biểu mô tế bào đá, ung thư da không
tế bào hắc tố

Phơi nhiễm hạt nhân

Leukemia, u rắn

Phơi nhiễm từ kỹ thuật CĐHA

Ung thư biểu mô đường mật

Phơi nhiễm nghề nghiệp

Ung thư phổi

Điều trị bằng xạ trị

Ung thư giáp thể tủy, sarcoma

Bệnh viêm

Viêm đại tràng loét

Ung thư đại tràng

Hormone

Steroid đồng hóa – androgenic anabolic
steroids

Ung thư biểu mô tế bào gan

Ostrogen

Ung thư nội mạc tử cung, ung thư vú

Hóa chất

Nhiễm khuẩn
Nhiễm
trùng

ký

sinh

Các yếu tố dinh
dưỡng

Phóng xạ

Table 3.2 Ảnh hưởng của kiểm soát hormone – hormone manipulation lên nguy cơ ung thư
Thuốc tránh thai đường
uống phối hợp

Liệu pháp
hormone

thay

thế

Ung thư buồng trứng

Giảm nguy cơ

Tăng nguy cơ (nhỏ)

Tăng nguy cơ

Ung thư vú

Không có ảnh hưởng

Tăng nguy cơ

Tăng nguy cơ

Ung thư nội mạc tử cung

Giảm nguy cơ

Tăng nguy cơ nếu chỉ sử
dụng ostrogen

Tăng nguy cơ

Không sinh đẻ và đẻ ít

13 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer I Scientific foundation of oncology

CÁC YẾU TỐ MÔI TRƯỜNG
Phần lớn ung thư hình thành từ sự tương tác phức tạp
giữa các yếu tố di truyền và phơi nhiễm với các tác nhân
sinh ung môi trường. Hầu hết những yếu tố khởi phát từ
môi trường được phát hiện bằng các nghiên cứu dịch tễ,
nghiên cứu sự phân bố của ung thư theo độ tuổi, giới, tầng
lớp xã hội, địa lý và các bệnh kèm khác nhau (Table 3.1).
Đôi khi những tác nhân này đưa đến những nguyên nhân
phân tử và tế bào của bệnh lý ác tính, nhưng đối với nhiều
ung thư rắn có bằng chứng của cơ chế bệnh sinh đa yếu tố
thậm chí là khi đã xác định được nguyên nhân cụ thể.
PHÓNG XẠ
Hầu hết tác nhân gây ung thư vật lý là phóng xạ, tồn tại
trong môi trường và có thể có khả năng ion hóa hoặc
không. Phóng xạ có khả năng ion hóa là phóng xạ năng
lượng cao và gồm có tia gamma, phân rã phóng xạ như tia
alpha, và tia X trong chẩn đoán hình ảnh. Phóng xạ không
có khả năng ion hóa ít năng lượng hơn và bao gồm có tia
UV từ mặt trời và sóng cao tần từ các thiết bị điện.
Phóng xạ năng lượng cao, sóng cao tần gây tổn thương
cấu trúc tế bào và DNA. Một số mô, như tủy xương, tuyến

giáp và mô vú đặc biệt nhạy với tác động của phóng xạ ion
hóa.
Phóng xạ không ion hóa vẫn còn khả năng kích thích các
hạt electron, gây ra những thay đổi hóa học lên mô đích.
UVB là loại đáng kể nhất trong nhóm này. Tuy nhiên, UVC
cũng có khả năng ảnh hưởng lên DNA, nhưng được hấp thu
nhanh chóng trên không khí, do đó ảnh hưởng không đáng
kể. Tia UV tạo ra đột biến các base thymine nằm liền kề liên
kết với nhau là mất liên kết hydro bổ sung giữa các base
nito của hai mạch, làm tháo xoắn chuỗi DNA xoắn kép. Sự
tháo xoắn này bình thường được sửa chữa bởi cơ chế
nucleotide excision repair (NER). Bệnh nhân mắc khô da
sắc tố - xeroderma pigmentosum mất cơ chế sửa chữa này,
do đó sẽ đưa đến bệnh lý ác tính trên da do tia UV. Tỷ lệ
ung thư lớn hơn ở quần thể dân số có ít sắc tố trên da bởi
vì melanin hấp thu tia UV và hoạt động như một tấm chắn
tế bào. Bỏng nắng nghiêm trọng ở người trẻ là yếu tố nguy
cơ đáng kể đối với sự hình thành ung thư hắc tố sau này.
HÓA CHẤT
Nhiều hóa chất có thể gây ung thư và được xếp vào các
chất sinh ung, hoạt động trên các bước khác nhau, gồm có
khởi đầu, kích thích và tiến triển. Khởi đầu cần sự sao chép
của các tế bào mà tổn thương DNA do hóa chất gây ra
không được sửa chữa, và phơi nhiễm đơn thuần với một
tác nhân sinh ung có thể là đủ. Kích thích là quá trình có thể
hồi phục cần phơi nhiễm tác nhân thêm nhiều lần, thường
với ngưỡng liều đáp ứng – dose response threshold, gây ra
tăng sinh chọn lọc, thường không kèm với đột biến DNA.
Tiến triển là quá trình không thể hồi phục, liên quan đến
những thay đổi DNA phức tạp đa dạng, như thay đổi NST

và thay đổi hình thái tế bào, có thể phát hiện ở mức vi thể.
Nhiều chất sinh ung có ái lực mạnh với điện tử electrophile như vinyl chloride, aflatoxin, N-hydroxylated
chuyển hóa từ thuốc nhuộm azo và alkyldiazonium từ
nitrosamines.
Hút thuốc

Tran Khanh Luan HUMP

Thành phần hóa học của thuốc lá là các chất sinh ung và
đặc biệt là gia tăng nguy cơ ung thư phổi, họng mũi, thực
quản và ung thư bàng quang. Tuy có mối liên hệ với rất
nhiều bệnh lý ung thư nhưng ngoại trừ ung thư nội mạc tử
cung - thuốc lá cho thấy tác dụng bảo vệ. 90% trường hợp
ung thư phổi trực tiếp là do thuốc lá, và tỷ lệ tử vong do
ung thư phổi cao gấp 30 lần ở người hút thuốc so với người
không hút thuốc. Cần lưu ý rằng hút thuốc lá thụ động vẫn
gia tăng nguy cơ đáng kể.
NHIỄM TRÙNG
Nhiễm trùng là yếu tố quan trọng nhất dẫn đến gánh
nặng toàn cầu do bệnh lý ung thư, với khoảng 1.5 triệu
trường hợp ung thư (15%) mỗi năm (cổ, dạ dày, bàng quang
và u lympho) do nhiễm trùng. Mối liên hệ giữa nhiễm trùng
và ung thư lần đầu được xác minh vào năm 1911 bởi Peyton
Rous, nghiên cứu sự hình thành sarcoma ở gà. Sau nhiễm
HIV, hệ thống miễn dịch yếu đi không thể đáp ứng với yếu
tố sinh ung virus. Khi nhiễm HIV, những trường hợp mắc
human herpes virus (HHV) 8 sẽ hình thành sarcom Kaposi
và hội chứng Castleman. Phần lớn virus herpes khác có liên
quan đến ung thư, phần lớn là Epstein Barr virus gây u
lympho Hodgkin hay u lympho Burkitt.

Virus u nhú HPV 16, 18, 31 và 45 là yếu tố nguyên nhân
của ung thư cổ tử cung, và virus viêm gan B và C được xác
định là nguyên nhân của ung thư biểu mô tế bào gan. Phần
lớn nhiễm ký sinh trùng có liên quan đến ung thư đó là sốt
rét có liên quan đến u lympho Burkitt và sáng máng –
Schistosoma japonicum có liên quan đến ung thư đại trực
tràng, ung thư tế bào gan và lymphoreticular cancers, và
S.hematobium với ung thư bàng quang. Viêm mạn tính
được cho là đóng vai trò trung tâm trong cả hai trường hợp.
Nhiễm khuẩn mạn như nhiễm lao có liên quan đến gia tăng
nguy cơ của hình thành ung thư.
HORMON
Ung thư có thể hình thành do sản xuất quá mức
hormone nội sinh cũng như sử dụng quá mức hormone
ngoại sinh như viên tránh thai dạng uống phối hợp –
combined oral contraceptive pill (COCP) và liệu pháp thay
thế hormone – hormone replacement therapy (HRT) (table
3.2). Nguy cơ của ung thư vú có liên quan đến thời gian tiếp
xúc với estrogen, gia tăng nguy cơ khi đẻ ít, dậy thì sớm,
mãn kinh muộn, và tiếp xúc kéo dài với estrogen khi áp
dụng liệu pháp thay thế hormone. COCP không gia tăng
nguy cơ bởi vì được sử dụng tại thời điểm estrogen có trong
cơ thể một cách tự nhiên. Ung thư buồng trứng liên quan
với sự rụng trứng, do đó mà nguy cơ gia tăng khi không sinh
đẻ nhưng giảm bằng cách sử dụng COCP, giảm 50% đối với
sử dụng COCP trong vòng 10 năm hoặc hơn. Nguy cơ của
ung thư nội mạc ở phụ nữ sau mãn kinh gia tăng do sử dụng
liệu pháp thay thế hormone estrogen hay tamoxifen.
DINH DƯỠNG VÀ LỐI SỐNG
Khoảng 30% bệnh lý ung thư và trên 70% ung thư

đường tiêu hóa được cho là có liên quan đến chế độ dinh
dưỡng kém và béo phì gia tăng nguy cơ ung thư. Rượu có
liên quan ung thư đường tiêu hóa, gan, vú và buồng trứng,
thậm chí gây stress oxi hóa và tiếp xúc kéo dài với
acetaldehyte, chất chuyển hóa chính của rượu. Bệnh nhân
xơ gan do rượu gia tăng nguy cơ ung thư biểu mô tế bào
gan. Thay đổi lối sống có thể thay đổi nguy cơ.

14 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer I Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

4 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN I
Figure 4.1 10 Đặc điểm cơ bản của ung thư
1

Tránh được tấn công của hệ miễn dịch

Hệ gen mất ổn định và đột biến

10

2

Tế bào k chết theo chương trình

Phản ứng viêm kích thích u

9

3

Kéo dài tín hiệu tăng sinh

Tái lập chương trình chuyển
hóa năng lượng

8

4

Tránh ức chế tăng sinh

Có khả năng xâm lấn và di căn

7

5

6

Có khả năng nhân đôi “vô tận”

Tân tạo mạch

Figure 4.2 Tiến triển của khối u qua nhiều giai đoạn - một loạt quá trình mở rộng dòng tế bào và thay đổi di truyền
liên tục

Adhesion – bám dính
Signalling - tạo tín hiệu
Growth factors – các yếu tố tăng trưởng
Apoptosis - chết tế bào theo chương trình
Angiogenesis – tân tạo mạch máu

15 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer I Scientific foundation of oncology

10 ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ (Figure 4.1)
Có vẻ như mọi sinh vật đều bị hay có thể bị ảnh hưởng
bởi ung thư. Các nhà cổ bệnh lý học xác minh được tổn
thương có tính chất ung thư ở xương dài của khủng long
trước khi có Homo sapiens. Edwin Smith đã biết đến ung
thư vú, và người Ai Cập Cổ đã biết đến ung thư ở người.
Sự hình thành và tăng trưởng của ung thư là một quá
trình nhiều bước, trong suốt quá trình này thì đột biệt xảy
ra một cách liên tục dẫn đến hình thành các tế bào ung thư.
Đối với các tế bào, để trở thành một tế bào ác tính thành
công, chúng cần phải có những đặc trưng của một tế bào
ác tính. Có một số đặc trưng của tế bào ác tính, từ đó tập
lại tạo nên đặc điểm cơ bản – hallmark của ưng thư, cần để
tế bào ung thư có thể tồn tại, tăng sinh và lan tỏa thành
công, những đặc điểm này sẽ được thảo luận trong liên tục
4 chapter.
1. Hệ gen mất ổn định và đột biến
Hệ gen mất ổn định chắc chắn là yếu tố quan trọng

không phải bàn cãi đối với hình thành tế bào ung thư. Đột
biến gen ngẫu nhiên xảy ra liên tục khắp tất cả các tế bào
của cơ thể nhưng những thay đổi này hiếm khi có liên quan
đến thay đổi kiểu hình đáng kể. Đôi khi, đột biến dễ xảy ra
đối với một dòng tế bào đơn độc, cho phép tăng sinh vượt
trội của những tế bào này trong môi trường mô tại chỗ. Quá
trình sinh ung nhiều bước diễn ra như là kết quả của một
loạt quá trình mở rộng dòng tế bào tiền ung thư, được khởi
phát bởi đột biến gen ngẫu nhiên.
Những thay đổi và đột biến nhỏ có thể xảy ra liên tục
nhưng cơ chế sửa chữa DNA tế bào rất hiệu quả và do đó
tất cả đột biến đều được sửa chửa mà không gây ra bất kỳ
sự thay đổi nào trên kiểu hình. Do đó, tỷ lệ đột biến toàn
bộ vẫn giữ ở mức thấp. Tuy nhiên, ở các tế bào ung thư,
tích lũy các đột biến có thể gia tăng bởi hệ thống giám sát
bình thường theo dõi tính toàn bộ của gen và tránh được
chết theo chương trình. Vì vậy, có thể trở nên nhạy với các
tác nhân đột biến hay thất bại trong cơ chế sửa chữa DNA.
2. Tế bào không chết
Có ba cơ chế trong quá trình chết tế bào xảy ra ở mô
khỏe mạnh
Chết theo chương trình – apoptosis thường được
phát hiện giảm đáng kể ở trong các khối u, đặc biệt là
những khối u có độ ác tính cao hoặc kháng điều trị. Chết
theo chương trình gồm có các yếu tố điều hòa ngược dòng
– upstream regulatory elements, nhạy với các tín hiệu
proapoptotic nội sinh và ngoại sinh, và các thành phần kích
thích tác dụng xuống – downstream effector components,
tiến hành chết theo chương trình.

Tran Khanh Luan HUMP

và thụ thể bề mặt tế bào. Ngoài ra, nếu có mất cân bằng
giữa các yếu tố cần đối với tăng sinh bình thường, như khi
cyclin E được hoạt hóa mà không cần đến cyclin D, điều này
có thể đưa đến chết theo chường trình. Yếu tố điều hòa
quan trọng nhất của chết tế bào theo chương trình dó là
gen ức chế u TP53. TP53 thường được mô tả như là người
bảo hộ của hệ gen bởi vì có khả năng gây chết tế bào nhằm
đáp ứng với mức độ tổn thương gen đáng kể. Các yếu tố
kích hoạt chết theo tế bào thông qua TP53 đó là tổn thương
tế bào, đặc biệt là do tổn thương DNA do hóa trị, tổn
thương oxi hóa và UV. Khi chức năng ức chế TP53 mất đi ở
tế bào ung thư, thành phần kiểm soát trung tâm của chết
theo chương trình bị bất hoạt
Các tế bào ung thư hầu hết đều mất chức năng của gen
TP53. Các yếu tố khởi phát khác bao gồm có gia tăng trình
diện các yếu chống lại chết tế bào theo chương trình (Bcl2, Bcl-xL) hay các tín hiệu tồn tại, các yếu tố proapoptotic
(Bax, Bim, Puma).
Tự thực bào – autophagy là quá trình dị hóa khi mà
các thành phần tế bào bị dị hóa bởi tiêu thể - lysosomal
machinery trong tế bào. Đây là một cơ chế sinh lý quan
trọng, thường xảy ra tại một số it các tế bào nhưng có thể
xảy ra trong đáp ứng với stress môi trường, đặc biệt là
trong trường hợp thiếu dinh dưỡng nặng.
Ngược lại, ngoài thiếu dưỡng, thì xạ trị và hóa trị độc tế
bào gia tăng mức độ tự thực bào – có tác dụng bảo vệ tế
bào đối với các tế bào ác tính. Một số tế bào ung thư stress
nghiêm trọng cho thấy “lùi bước” trước quá trình này để đi
vào thời kỳ ngủ động có hồi phục. Đáp ứng này có thể cho

hép tồn tại và thậm chí là tái tăng trưởng ở một khối u giai
đoạn muộn sau khi đã điều trị với các thuốc kháng ung thư.
Hoại tử - necrosis là quá trình chết sớm của tế bào
và được đặc trưng bởi sự giải phóng các thành phần của tế
bào vào môi trường mô tại chỗ. Ngược với chết theo
chương trình. Tế bào hoại tử dẫn đến thu hút các tế bào
miễn dịch tới vị trí mô tổn thường.
Có bằng chứng rất mạnh cho thấy những tế bào này có
khả năng kích thích khối u, do cho thấy khả năng tăng sinh
mạch, tăng sinh tế bào và xâm lấn mô ra môi trường xung
quanh. Ngoài ra, các tế bào hoại tử giải phóng các yếu tố
kích thích, từ đó gia tăng tăng trưởng các tế bào lân cận và
có thể góp phần hình thành ung thư. Như một hệ quả, tế
bào hoại tử trong quần thể tế bào ung thư có thể kích thích
hay ức chế quá trình sinh ung.

Trong đáp ứng với tín hiệu từ các yếu tố điều hòa ngược
dòng, các yếu tố kích thích dòng tháp ly giải protein và dị
hóa tế bào, dẫn đến chết tế bào theo chương trình.
Chết tế bào theo chường trình có thể từ đa kích thích
hay thực ra là từ loại bỏ các yếu tố tồn tại như IL-3 và IGF1.
Thiếu các yếu tố tồn tại đặc biệt quan trọng trong quá
trình phát triển do chính điều này dự phòng các tế bào di
chuyển đến các vùng hay cấu trúc sai bị trí. Các tín hiệu trực
tiếp gây chết tế bào có thể là do tương tác giữa các cytokine
16 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer II Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

5 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN II
Figure 5.1 Điều hòa chu kỳ tb
TGF beta
Yếu tố tăng
trưởng
Ras,
Myc,
Fos

Raf,
Jun,

- Xạ trị
Tổn
thương
DNA
- Hóa chất
- Ức chế
tiếp xúc –
contact
inhibition
- TGF beta
- cAMP
- Lovastatin

3. Duy trì tín hiệu tăng sinh
Một trong những đặc trưng của tế bào ung thư đó là
khả năng duy trì tín hiệu tăng sinh ngoài mức mong đợi

thông thường ở môt tế bào bình thường. Các mô khỏe
mạnh duy trì cân bằng thông qua điều hóa nghiêm ngặt các
tín hiệu kích thích tăng trưởng, đáp ứng phù hợp với quá
trình phân chia của tế bào thông qua chu kỳ tế bào. Những
cơ chế này bị rối loạn ở các tế bào ung thư. Các tín hiệu kích
thích tăng trưởng thường liên quan đến các yếu tố tăng
trưởng, có khả năng gắn với thụ thể yếu tố tăng trưởng ở
bề mặt tế bào. Khi gắn với thụ thể sẽ hoạt hóa dòng tháp
tín hiệu qua trung gian tyrosine kinase, kích thích tế bào
tăng sinh và phát triển. Có một số con đường khác nhau
trong tế bào ung thư có thể đạt khả năng duy trì tăng sinh:
- Sản xuất quá mức ligands yếu tố tăng trưởng;
- Sản xuất quá mức thụ thể yếu tố tăng trưởng;
- Sản xuất các thụ thể bị biến đổi cấu trúc; có thể tạo ra
tín hiệu mà không cần gắn với ligand;
- Hoạt hóa còn đường tín hiệu nội bào – không phụ
thuộc ligand.
Chu kỳ tế bào
Chu kỳ tế bào gồm có 4 phase được kiểm soát một cách
chặt chẽ: G1 (gap 1) , S (tổng hợp DNA – DNA synthesis),
G2 (gap 2) và M (nguyên phân – mitosis/meiosis). Các tế
bào bình thường liên tục tăng trưởng và đi vào giai đoạn im
lặng được gọi là pha G0 một khi quần thể tế bào này đầy
đủ. Phase đầu tiên (G1) diễn ra cho đến khi tiến hành tổng
hợp DNA, trong giai đoạn này chủ yếu chuẩn bị cho việc
nhân đôi DNA. Các tế bào ở phase G0 và G1 rất nhạy với các
tín hiệu tăng trưởng nhưng một khi chúng đến điểm giới

Figure 5.2 Các mảnh và gia đình ErbB

hạn thì sẽ chuyển sang giai đoạn tổng hợp DNA – phase S.
Các tế bào cho thấy có thể dừng lại tại một số thời điểm
trong phase G1 khi đáp ứng với một số tín hiệu ức chế tăng
trưởng. Các tác nhân phân bào – mitogenic signals kích
thích quá trình chuyển từ phase G1 sang phase S bằng cách
tận dụng phosphoryl hóa sản phẩm của gene nguyên bào
võng mạc – retinoblastoma gene product (pRb). Sau đó thì
tiến vào giai đoạn tổng hợp DNA – pha G2 trước khi tiến
vào giai đoạn nguyên phân – pha M, trong phase G2 cho
phép sửa chữa các sai sót xảy ra trong quá trình nhân đôi
DNA và do đó dự phòng khả năng nhân lên của những sai
sót đó. Mặc dù thời gian của mỗi giai đoạn có thể thay đổi,
phụ thuộc vào loại mô và tế bào, nhưng hầu hết các tế bào
ở giai đoạn G0 tại bất kỳ thời điểm nào.
Điều hòa chu kỳ tế bào
Chu kỳ tế bào được điều hòa bởi một số các cơ chế phân
tử, quan trọng nhất được biết đến đó là cyclins và kinase
phụ thuộc cyclin – cyclin dependent kinases (CDKs). Cyclin
gắn với CDK, và được điều trị bởi hoạt hóa và bất hoạt quá
trình phosphoryl hóa, với hai điểm checkpoint chính đó là
tại thời điểm chuyển từ G1/S và G2/M. Những gene có khả
năng ức chế quá trình này đóng một phần vai trò quan
trọng trong dự phòng sinh u và do đó được xem là các gen
ức chế khối u (như TP53, TP21, TP16). Các sản phẩm của
gene này bất hoạt phức hợp cyclin-CDK và do đó có khả
năng dừng chu kỳ tế bào.
Bản chất phức tạp của kiểm soát chu kỳ tế bào khiến nó
rất dễ rối loạn, có thể dẫn đến hình thành tế bào ác tính.
Điều này có thể là do giảm độ nhạy với các cytokines ức chế
tăng trưởng, giảm biệt hóa, giảm quá trình lão hóa –

senescence hay giảm chức năng của các chất ức chế CDK.

17 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer II Scientific foundation of oncology

Một đặc trưng của tế bào ác tính đó là mất tính giới hạn
trước khi bước vào phase S, do đó các tế bào với DNA tổn
thương không có thời gian ngừng lại để sửa chữa, mà thay
vào đó là tiến hành nhân đôi gen bị tổn thương và tích lũy
những thay đổi trong di truyền từ đó đưa đến tăng sinh
trong các thế hệ tiếp theo.
Hiểu biết về chu kỳ tế bào là điều thiết yếu trong phát
triển nhiều hóa chất có đích là tế bào ung thư. Các tế bào
đang nhân đôi rất dễ tổn thương do hóa chất hoặc xạ trị.
Một số ví dụ bao gồm có các chất chống chuyển hóa ngăn
sự kết hợp giữa purine và pyrimidine kết hợp thành DNA
trong phase S, và ngăn cản sự hình thành của thoi vô sắc –
mitotic spindle poisons. Một số chất khác như kháng sinh
và các thuốc alkyl hóa ảnh hưởng lên chu kỳ tế bào theo các
cách không đặc hiệu.
Kích thích chu kỳ tế bào
Nhiều tế bào ung thư sản xuất các yếu tố tăng trưởng
kích thích tăng sinh tế bào do vòng feedback dương, quá
trình được biết đến là kích thích tự thân – autocrine
stimulation. Một số ví dụ bao gồm có yếu tố thay đổi tăng
trưởng – transforming growth factor alpha (TGF-α) và yếu
tố tăng trưởng từ tiểu cầu – platelet – derived growth
factor (PDGF). Quá trình từ phase G1 sang phase S được

điều hòa bởi cyclin D-, cyclin E- và cycline A-. Cyclin type D
phospho hóa pRb - đáp ứng đó là thúc đẩy phase G1 và
quay trở lại vào chu kỳ tế bào từ phase G0. Cyclin E gắn với
CDK2 và kích thích chuyển sang phase G1 khi kết hợp với
cyclin D và làm dễ cho việc chuyển sang phase S (Figure
5.1).
Các tế bào ung thư khác gia tăng trình diện thụ thể yếu
tố tăng trưởng do khuếch đại gene hoặc trình diện thụ thể
bất thường. Điều này dẫn đến tăng trưởng tế bào bất
thường trong khi đáp ứng với kích thích của yếu tố tăng
trưởng sinh lý hay thậm chí là không có kích thích từ các
yếu tố tăng trưởng. Thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô –
epidermal growth factor receptor (EGFR) thường trình
diện quá mức ở các khối u phổi và đường tiêu hóa; thụ thể
HER2 thường trình diện quá mức trong ung thư vú. Cả hai
thụ thể đều hoạt hóa Ras-Raf-MAP kinase pathway, gây
tăng sinh tế bào, và những tác động này có vai trò thiết yếu
trong sự phát triển liệu pháp đích mới đối với những thụ
thể này. Một ví dụ của tín hiệu tăng trưởng không phụ
thuộc yếu tố kích thích xảy ra trong trường hợp đột biến
RAS, hiện diện trong khoảng 30% bệnh lý ung thư và gây
hoạt hóa MAP kinase từ đó dẫn đến tăng sinh tế bào bất
thường.

Tran Khanh Luan HUMP

Ở mô khỏe mạnh, tiếp xúc tế bào - tế bào trong quần
thể tế bào dày đặc cũng hoạt động như một yếu tố ức chế
tăng sinh tế bào. Cơ chế này được biết đến với tên gọi cơ
chế tiếp xúc – contact inhibition, thường mất trong nhiều

tế bào ung thư.
Các yếu tố tăng trưởng có thể điều chỉnh điều hóa chu
kỳ tế bào và gây hoạt hóa các yếu tố ức chế CDK, gây ức chế
các chất CDK.
Đột biến tại các protein ức chế thường gặp trong bệnh
lý ung thư. Giảm đi điểm giới hạn bởi phosphoryl hóa pRb
có thể được phát hiện tại các khối u người, do rối loạn điều
hòa pRb, giảm ức chế chuyển từ phase G1 sang phase S.
Các đột biến ở thành viên của gia đình gene KIP ít gặp ở
khối u người hơn; tuy nhiên phá vỡ chức năng p53 sẽ ảnh
hưởng lên p21; từ đó gây ra những ảnh hưởng lên sự kết
hợp giữa sửa chữa DNA và dừng chu kỳ tế bào, dẫn đến các
tế bào bị ảnh hưởng sẽ có khả năng tích lũy các khiếm
khuyết trong hệ gen. Giảm điều hòa p21 và p27, có thể
được phát hiện ở khối u với chức năng p53 bình thường,
tương ứng với khối u cấp độ cao và tiên lượng xấu.
5. Khả năng nhân đôi “vô hạn”
Đối với tế bào ung thư có khả năng tạo thành khối u đại
thể, chúng cần có khả năng tăng sinh không giới hạn.
Những đoạn DNA lặp lại ở đầu mút nhiễm sắc thể telomeric DNA sequences, có khả năng bảo vệ và ổn định
các đầu mút nhiễm sắc thể, đóng vai trò trung tâm trong
giới hạn nhân đôi. Trong suốt quá trình nhân đôi ở tế bào
bình thường, các đoạn telomere này ngắn dần. Quá trình
ngắn dần này được cho là cơ chế dừng nguyên phân và
thậm chí là phân bào. Telomerase, một enzyme
polymerase đặc hiệu, thêm các nucleotide vào các đoạn
telomere, từ đó cho phép tiếp tục phân chia tế bào và do
đó dự phòng ngừng nhân đôi tế bào quá sớm. Enzyme
telomerase hầu hết không hiện diện trong các tế bào bình
thường nhưng lại hiện diện với lượng đáng kể ở bất kỳ bệnh

lý ung thư nào.

4. Tránh ức chế tăng sinh tế bào
Một đặc trưng quan trọng hơn của tế bào ung thư đó là
khả năng tránh các chương trình ức chế tăng trưởng tế bào,
hàu hết phụ thuộc vào hoạt động của gen ức chế khối u.
Chức năng của TP53 và Rb đó là thành phần kiểm soát trung
tâm trong mạng lưới điều hòa tế bào. Chúng có khả năng
dừng chu kỳ tế bào hay gây chế tế bào nếu chúng có quá
nhiều tổn thương trong hệ gen hay suboptimal
extracellular growth conditions xảy ra. Các tế bào ung thư
có khả năng tăng sinh không phụ thuộc vào những yếu tố
ức chế này.

18 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer III Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

6 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN III
Figure 6.1 Cơ chế tân sinh mạch của khối u

(a) Tăng trưởng khối u giai
đoạn sớm

(b) switch mạch

(c) Mạch máu khối u bất thường

(d) Xâm lấn và di căn

Figure 6.2 Quá trình
xâm lấn và di căn

- Tăng tốc độ tăng trưởng
- Mất tính kết dính tế bào

- Xâm lấn tại chỗ

- Tăng sinh tế bào liên tục
- Tân tạo mạch

- Bám vào thành mạch
- Thoát mạch
- Xâm lấn
- “Làm tổ”
- Tăng trưởng tế bào
- Di căn

- Vào nội mạch
- Đi vào tuần hoàn

- Tiến về mạch máu qua
chất nền

6. Tân tạo mạch
Tất cả ung thư đều cần hệ thống mạch máu đầy đủ chức
năng để đảm bảo tăng trưởng liên tục và sẽ không thể phát

triển hơn 1mm3 mà không kèm với hình thành mạch máu
nuôi dưỡng. Khối u cần cung cấp các chất dinh dưỡng và
oxy cũng như cần thải các sản phẩm chuyển hóa và CO2.
Điều này cần hình thành một mạch máu mới, được định
nghĩa là quá trình tân tạo mạch – angiogenesis (Figure 6.1)
Ở người trưởng thành, quá trình tạo mạch bình thường
phần lớn không hoạt động, nhưng trong một số trường hợp
sinh lý, như trong lành vết thường, chu kỳ kinh ở phụ nữ thì
quá trình tạo mạch được “bật lên”. Mạch máu được hình
thành do khối u là bất thường và không có được hình thái
phát triển bình thường. Có những đặc trưng như sau:

- Hình thành mao mạch rất nhanh chóng;
- Gia tăng nhánh mạch máu;
- Các mạch máu lớn và vặn xoắn;
- Xuất huyết vi thề và dò mạch;
- Mức độ tăng sinh tế bào nội mạc và chết theo chương
trình một cách bất thường.
Tân tạo mạch phụ thuộc vào sự sản xuất các yếu tố tăng
tạo mạch – angiogenic growth factors, yếu tố tăng trưởng
nội mạc mạch máu – vascular endothelial growth factor
(VEGF) và yếu tố tăng trưởng nội mạch nguồn gốc tiểu cầu
– platelet derived endothelial growth factor (PDGF) là hai
yếu tố đặc trưng nhất. Trong quá trình phát triển của khối
u, chuyển hướng tạo mạch – angiogenic switch được hoạt

19 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer III Scientific foundation of oncology

hóa và duy trì, khiến mạch máu bình thường không hooạt
động nay tiếp tục hình thành nên các mạch máu mới giúp
duy trì sự tăng trưởng của khối u. Quá trình tân tạo mạch
được kiềm soát cân bằng bởi các yếu tố kích thích và ức chế
như TSP-1, gắn với các thụ thể màng trên tế bào nội mạc và
tạo ra các tín hiệu ức chế.

Tran Khanh Luan HUMP

mới này cho thấy những đặc điểm tương tự với tế bào khối
u nguyên phát. Các tế bào biểu mô bị biến đổi có thể có khả
năng xâm lấn, không chết theo chương trình và có khả năng
lan rộng. Các tế bào ung thư có thể có đồng thời khả năng
xâm lấn và di căn.

Rất nhiều tế bào có thể duy trì tình trạng tân tạo mạch.
Những tế bào này gồm có các tế bào ngoại mạch – pericyte
và một số các tế bào có nguồn gốc tủy xương, như đại thực
bào, bạch cầu trung tính, dưỡng bào và các tế bào tiền thân
dòng tủy – myeloid progenitors.
Nắm rõ cơ chế tân tạo mạch trong bệnh lý ung thư
nhằm phát triển các thuốc đích lên các phân tử tạo mạch
hoặc thụ thể của chúng. Một số ví dụ bao gồm có
bevacizumab (kháng thể kháng VEGF) và sunitinib (một
phân tử nhỏ ức chế thụ thể PDGF). Bevacizumab cho thấy
cải thiện tỷ lệ sống đối với ung thư buồng trứng, vú và đại
tràng di căn; trong khi sunitinib hữu ích trong điều trị ung
thư tế bào thận và lựa chọn thứ hai trong điều trị khối u
chất nền tiêu hóa.

7. Khả năng xâm lấn và di căn
Xâm lấn và di căn là những quá trình phức tạp trải qua
rất nhiều bước không liên tục. Khởi đầu bằng xâm lấn mô
tại chỗ sau đó là thâm nhiễm vào mạch hay bạch mạch gần
đó của các tế bào ung thư. Các tế bào ung thư cuối cùng sẽ
thông qua đường máu hoặc đường bạch mạch để di căn
đến các cơ quan xa trong cơ thể, có thể di căn vi thể và dần
sẽ phát triển thành những tổn thương đại thể (Figure 6.2)
Các tế bào ung thư trải qua rất nhiều lần biến đổi khi
các tế bào này trải qua các giai đoạn khác nhau của quá
trình xâm lấn và di căn. Những biến đổi này bao gồm có
những thay đổi ở hình dáng tế bào cũng như những thay
đổi trong “ái tính” với các tế bào lân cận và chất nền ngoại
bào xung quanh.
Cadherin – 1 (cadherin E hay biểu mô) là một
glycoprotein bám dính tế bào – tế bào phụ thuộc calci –
calcium dependent cell – cell adhesion. Gia tăng trình diện
cadherin 1 được ghi nhận như là một “đối vận” của xâm lấn
hay di căn và khối u tại chỗ thường bị ức chế sản xuất
cadherin-1.
Đột biến ở gen mã cho CDH1 có liên quan đến ung thư
buồng trứng, tuyến giáp, đại trực tràng, vú và dạ dày. Giảm
sản xuất cadherin-1 do ức chế hay đôi khi những đột biến
bất hoạt CDH1 được ghi nhận trong các bệnh lý ung thư ở
người, và điều này hỗ trợ cho giả thuyết CDH1 đóng vai trò
quan trọng trong ức chế xâm lấn và di căn.
Giảm Cadherin-1 sẽ làm giảm độ bám dính của tế bào
với các mô, dẫn đến gia tăng tính di động của tế bào. Điều
này cho phép các tế bào ung thư vượt qua màng đáy và
xâm lấn và các mô xung quanh. Trình diện cadherin-1 được

sử dụng bởi các bác sĩ giải phẫu bệnh nhằm phân biệt giữa
các thể khác nhau của ung thư vú. Khi so sánh ung thư biểu
mô dạng ống xâm lấn, ghi nhận giảm trình diện cadherin -1
và thậm chí là không hiện diện trong phần lớn ung thư biểu
mô dạng thùy khi đánh giá trên hóa mô miễn dịch –
immunohistochemistry.
Chuyển tiếp giữa nhu mô - biểu mô dẫn đến hình thành
các dòng khối u mới của các tế bào ung thư – ở các dòng
20 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


The hallmarks of cancer IV Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

7 CÁC ĐẶC ĐIỂM CƠ BẢN CỦA UNG THƯ - PHẦN IV
Figure 7.1 Yếu tố từ tế bào viêm góp phần hình thành ung thư

EMT
=
epithelial
–
mesenchymal
transformation: chuyển dạng biểu mô – nhu
mô
ECM = extracellular matrix: chất nền ngoại bào
TNF = tumour necrosis factor: yếu hoại tử mô

- Gia tăng di căn và tăng trưởng khối u nguyên
phát

- Thâm nhiễm bạch cầu
- Tân tạo mạch
- Tràn dịch màng phổi
- Kháng với miễn dịch và hóa trị

8. Tái lập chương trình chuyển hóa năng lượng
Tăng sinh không kiểm soát của các tế bào ác tính không
chỉ nhờ vào cơ chể kiểm soát chu kỳ tế bào mà còn cần điều
chỉnh chuyển hóa năng lượng tế bào.
Trong môi trường hiếu khí, quá trình phosphoryl hóa oxi
hóa trở thành con đường chuyển hóa chính trong sản xuất
năng lượng; các tế bào sử dụng glucose, đầu tiên chuyển
thành pyruvate bằng con đường đường phân và sau đó là
thành CO2 tại vi thể. Trong môi trường kỵ khí, quá trình
đường phân sẽ tạo ra ATP.
Các tế bào ung thư tái lập chương trình chuyển hóa
năng lượng để giới hạn năng lượng dành cho quá trình
đường phân thậm chí là khi có oxy. Được gọi là đường phân
hiếu khí – aerobic glycolysis. Tăng các chất vận chuyển
glucose như GLUT1 là cơ chế chính để có thể đạt được
đường phân hiếu khí.
Quá trình tái lập chương trình chuyển hóa năng lượng
này cho thấy một nghịch lý đó là tổng năng lượng sản xuất
từ quá trình đường phân thấp hơn đáng kể (18 lần) so với
từ quá trình phosphoryl hóa oxi hóa. Một số bệnh lý ung
thư được phát hiện có hai con đường tạo năng lượng khác
nhau. Một nhóm gồm có các tế bào phụ thuộc glucose, bài
tiết ra lactate, còn nhóm còn lại thu nhận và sử dụng lactate
được sản xuất bởi các tế bào lân cận..

9.Phản ứng viêm kích thích khối u
Hầu hết khối u cho thấy thâm nhiễm các tế bào miễn
dịch khi đánh giá mô bệnh học và biểu hiện này được cho
là thể hiện sự cố gắng của hệ thống miễn dịch trong việc
đào thải bệnh lý ung thư.
Tuy nhiên, hiện tại đã xác định được rõ đáp ứng viêm
do khối u sẽ kích tích sự hình thành khối u và tiến triển của
bệnh lý ung thư. Dãn mạch do viêm dẫn đến gia tăng lưu
lượng dòng máu đến u, trong khi đó thì tăng tính thấm
mạch máu dẫn đến thoát mạch các protein huyết thanh và
dịch vào mô, biểu hiện triệu chứng sưng phù.
Các cytokine có thể ảnh hưởng đến mạch máu, cho
phép sự di chuyển của các tế bào bạch cầu (phần lớn là
bạch cầu trung tính), di chuyển từ mạch máu đến mô –
được biết với tên gọi là hiện tượng thoát mạch –
extravasation. Các cytokine viêm cũng gia tăng trình diện
P-selectin, hay cadherin-1 trên bề mặt tế bào nội mạc, từ
đó khiến các tế bào bạch cầu lăn trên bề mặt các tế bào nội
mạc. Các ligand của globulin miễn dịch như ICAM-I và
VCAM-I tăng trên các tế bào nội mạc. Các tế bào bạch cầu
sau đó gắn chặt với các tế bào nội mạc của khối u thông qa
các thụ thể integrin đối với các ligand globulin miễn dịch.
Sự di chuyển qua lớp nội mạch xảy ra thông qua quá
trình xuyên mạch – diapedesis. Sự dịch chuyển của tế bào
bạch cầu trong mô dựa vào khả năng hóa hướng động –
chemotaxis. Một khi đi vào khoảng kẽ của mô, các bạch cầu

21 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.

The hallmarks of cancer IV Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

gắn với protein chất nền ngoại bài thông qua các integrin
và CD44 nhằm mất vị trí hiện tại.
Ngoài các chất trung gian từ tế bào, còn có hệ thống bổ
thể được hoạt hóa bởi vi khuẩn, và hệ thống đông máu và
tiêu sợi huyết được hoạt hóa bởi tình trạng hoại tử, và có
thể gặp trong bỏng và chấn thương, cũng như ung thư. Các
phân tử hoạt tính sinh học như yếu tố tăng trưởng và các
yếu tô tiền tạo mạch có thể được giải phóng bởi các tế bào
miễn dịch vào môi trường xung quanh khối u. Đặc biệt thì
giải phóng các chất oxy hóa – có tính gây đột biến - sẽ gia
tăng quá trình phát triển hệ gen của các tế bào ung thư
xung quanh, tăng tốc độ tăng trưởng và góp phần vào tiến
triển của ung thư.
10. Tránh được sự tấn công của hệ miễn dịch
Một đặc điểm cơ bản của bệnh lý ung thư đó là khả
năng thoát khỏi hệ thống miễn dịch. Các tế bào ung thư liên
tục đưa vào hệ thống tuần hoàn các kháng nguyên bề mặt,
kích thích đáp ứng miễn dịch bao gồm tế bào T độc, tế bào
giết tự nhiên và đại thực bào. Khi đó hệ thống miễn dịch sẽ
giám sát liên tục và giới hạn các tế bào chuyển dạng ác tính.
Tuy nhiên, thiếu hụt trong sự phát triển hay chức năng
của Tc CD8+, Th1 CD4+ hay tế bào giết tự nhiên có thể dẫn
đến gia tăng tỷ lệ hình thành ung thư. Ngoài ra, các tế bào
ung thư có thể tránh được sự tấn công của hệ thống miễn
dịch bằng khả năng bất hoạt các thành phần của hệ thống
miễn dịch. Điều này được cho là thông qua việc gia tăng

“tuyển mộ” tế bào viêm, bao gồm có tế bào T điều hòa, và
các tế bào ức chế có nguồn gốc tủy, cả hai đều các tác dụng
chống lại hoạt động của tế bào Tc (Figure 7.1)
Ung thư sẽ hình thành và tiển triển khi giảm khả năng
nhận biết của hệ thống miễn dịch, giảm tính nhạy do thoát
khỏi các tác động của tế bào miễn dịch và do rối loạn chức
năng miễn dịch, thường là thông qua các chất trung gian
gây viêm.

22 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


Cancer genetics and inherited cancer Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

8 DI TRUYỀN HỌC TRONG UNG THƯ VÀ CÁC BỆNH LÝ UNG THƯ DI TRUYỀN
Table 8.1 Các hội chứng dễ mắc các bệnh lý ung thư di truyền
Hội chứng

Bệnh lý ung thư liên quan

Kiểu di truyền

Gene

Thất điều – giãn mạch –
ataxia telangiectasia

Bệnh bạch cầu, u lympho, ung thư buồng trứng, dạ dày,

não, đại tràng

Lặn

ATM

Hội chứng buồng trứng tuyến vú

Ung thư vú, buồng trứng, đại tràng, tuyến tiền liệt, tụy

Trội

BRCA1,
BRCA2

Hội chứng Bloom

Bệnh bạch cầu, ung thư lưỡi, thực quản, đại tràng, u
Wilm

Lặn

BLM

Hội chứng Cowden

Ung thư vú, tuyến giáp, đường tiêu hóa, tụy

Trội

PTEN

Đa polyp tuyến có tính chất
gia đình

Đại tràng, đường tiêu hóa trên

Trội

APC

Hội chứng Fanconi

Bệnh bạch cầu, ung thư thực quản, da, u gan

Lặn

FACA, FACC,
FACD

Hội chứng Gorlin

Ung thư da tế bào đáy, ung thư não

Trội

PTCH

Ung thư đại tràng không đa
polyp di truyền

Đại tràng, nội mạc, buồng trứng, tụy, dạ dày

Trội

MSH2,
MLH1,
PMS1, PMS2

Hội chứng Li-Faumeni

Sarcoma, ung thư vú, phổi, đại tràng, bệnh bạch cầu, u
thần kinh đệm, vỏ tuyến thượng thận

Trội

TP53

Ung thư hắc tố

Ung thư hắc tố

Trội

CDK2 (p16)

MEN-1

Ung thư tế bào đảo tủy, u tuyến yên

Trội

MEN1

MEN-2

Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy, u tủy thượng thận

Trội

RET

U sợi thần kinh loại 1

Sarcom xơ thần kinh, u tủy thượng thận, u thần kinh
đệm thị giác

Trội

NF1

U sợi thần kinh loại 2

U thần kinh tiền đình – vestibular schwnannoma

Trội

NF2

Họi chứng ung thư tế bào

thận dạng nhú

Ung thư tế bào thận

Trội

MET

Hội chứng Peutz-Jeghers

Ung thư đại tràng, hồi tràng, vú, buồng trứng

Trội

STK11

Ung thư tuyến tiền liệt

Tuyến tiền liệt

Trội

HPC1

U nguyên bào võng mạc

Nguyên bào võng mạc, saarcom xương, ung thư phổi tế
bào nhỏ

Trội

RB1

Hội chứng von HippelLindau

U nguyên bào máu võng mạc, ung thư hệ thần kinh trung
ương, ung thư tế bào thận, u tủy thượng thận

Trội

VHL

U Wilm

U nguyên bào thận, u nguyên bào thần kinh, u nguyên
bào gan, sarcom cơ vân

Trội

WT1

Khô da sắc tố - xeroderma
pigmentosa

Da, bệnh bạch cầu, u hắc tố

Lặn

XPA,
XPC,

XPD (ERCC2),
XPF

23 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


Cancer genetics and inherited cancer Scientific foundation of oncology

Tran Khanh Luan HUMP

Figure 8.1 Phả hệ - pedigree của bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

Nam bị bệnh
Nữ bị bệnh
Nam mang gen thuần chủng
Nữ mang gen thuần chủng
Figure 8.2 Phả hệ của bệnh lý di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường

Nam dị hợp tử - heterozygous male
Nữ dị hợp tử - heterozygous female
Nam đồng hợp tử (bị bệnh)
Nữ đồng hợp tử (bị bệnh)
Nam thuần chủng
Nữ thuần chủng

NGUYÊN LÝ CỦA DI TRUYỀN TRONG UNG THƯ
Di truyền trong ung thư bao gồm có hai yếu tố liên quan
nhưng có bản chất di truyền khác biệt, đó là đột biến dòng
tế bào mầm – germline mutation và đột biến mắc phải hay
đột biến dòng tế bào sinh dưỡng – somatic mutation.

Đột biến dòng tế bào mầm – germline mutations lf
những thay đổi di truyền ở DNA tại thời điểm hình thành
phổi thai. Hệ quả, là những thay đổi này ảnh hưởng lên tất
cả tế bào của cơ thể, bao gồm có các tế bào mầm và giao
tử; và có thể ảnh hưởng lên thế con của cá thể này. Đột
biến tế bào mầm ở những gen gây ung thư có liên quan đến
những hội chứng ung thư di truyền.
Đột biến dòng tế bào sinh dưỡng – somatic
mutations là những thay đổi di truyền xảy ra tại DNA ở các
tế bào sinh dưỡng trong cơ thể. Trái ngược với đột biến
dòng tế bào mầm, đột biến tế bào sinh dưỡng chỉ ảnh
hưởng lên các tế bào bị đột biến và thế hệ tế bào của những
tế bào này, và không được phát hiện tại các mô không bị
ảnh hưởng. Những thay đổi này không di truyền và không
hiện diện ở các tế bào mầm hay giao tử và do đó đột biến
dòng tế bào sinh dưỡng đóng vai trò quan trọng ở các bệnh
lý ung thư rải rác – sporadic cancers.
Trên thực tế thì đột biến soma và đột biến dòng tế bào
mầm có thể ảnh hưởng lên cùng một gene giống nhau. Ví
dụ, một số đột biến ở gen APC thường gặp trong ung thư
đại trực tràng rải rác, nhưng những đột biến trên cùng gene
này cũng phát hiện trong một số trường hợp có tính chất
gia đình của ung thư đại trực tràng có di truyền đột biến

APC dòng tế bào mầm (đa polyp tuyến có tính chất gia
đình).
Việc phát hiện ra đột biến ở trên từng bệnh nhân cho ta
hiểu rõ về cơ chế phân tử của ung thư từ đó có thể phân
loại được khối u và thuận tiện cho việc phát triển các liệu
pháp đích. Trình diện quá mức HER2 ở ung thư vú sẽ có khả

năng kháng với các liệu pháp điều trị thông thường với hóa
trị taxane nhưng lại nhạy với điều trị bằng kháng sinh đơn
dòng trastuzumab (Herceptin), và xét nghiệm HER 2 hiện
nay được tiến hành thường quy trên lâm sàng.
GENE GÂY UNG THƯ NHƯ THẾ NÀO
Một lượng lớn các quá trình sinh học đặc trưng trong
các tế bào ung thư, thường là:
- tăng sinh không cần yếu tố tăng trưởng
- không đáp ứng với ức chế tăng sinh
- tránh được chết theo chương trình và lão hóa tế bào
- khả năng tân tạo mạch để nâng cao khả năng sinh
trưởng
- xâm lấn mô xung quanh và di căn
Tăng trưởng và tăng sinh tế bào dưới sự kiểm soát chặt
chễ ở tế bào và mô bình thường; và mất đi sự kiểm soát
này có thể dẫn đến hình thành ung thư. Gen ức chế khối u
và gen sinh ung là hai nhóm gene khi bị đột biến được xác
định là nguyên nhân gây ung thư.

24 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.


Cancer genetics and inherited cancer Scientific foundation of oncology

GEN SINH UNG
Gen sinh ung là các gen tiền ung thư bị đột biến, với
chức năng bình thường đó là kích thích tăng sinh tế bào.
Hầu hết mã cho các yếu tố tăng trưởng, thụ thể yếu tố tăng
trưởng, dẫn truyền tín hiệu hay yếu tố phiên mã, và khi bị
đột biến có thể trở nên hoạt hóa quá mức hay nhạy với các

tín hiệu không mang tính hoạt hóa. Những thay đổi sinh
ung tăng chức năng và từ đó đưa đến tăng sinh tế bào
không kiểm soát. Đột biến gen sinh ung thuộc dạng đột
biến trội, từ không hoạt động sang hoạt động

Tran Khanh Luan HUMP

Hội chứng ung thư di truyền lặn trên nhiễm sắc thể
thường
Hình thái di truyền có thể quan sát ở Figure 8.2. Một ví
dụ về hội chứng ung thư di truyền lặn trên nhiễm sắc thể
đó là hội chứng thất điều – giãn maco mạch, gây ra bởi đột
biến ở gen ATM. Gen này mã cho protein kinase thiết yếu
cho hoạt động của protein p53. Hội chứng này có liên quan
đến gia tăng nguy cơ của bệnh lý ác tính huyết học và ung
thư vú.

GEN ỨC CHẾ KHỐI U
Khi làm việc hiệu quả, chức năng của các gen ức chế
khối u đó là ức chế tăng sinh tế bào. Có thể là những gene
kiểm soát chu kỳ tế bào, sửa chữa DNA, kích hoạt chết theo
chương trình hay điều hòa telomerase. Đột biến ở những
gen ức chế khối u là những đột biến làm mất chức năng.
Đột biến gen ức chế khối u là những đột biến lặn. Trong
trường hợp ung thư di truyền, một thiếu sót được di truyền
như một đột biến dòng tế bào mầm và do đó hiện diện trên
tất cả tế bào – first hit. Trong đột biến dòng tế bào sinh
dưỡng, thường chỉ một hay một số ít tế bào bị ảnh hưởng
– second hit. Hiện tượng này lần đầu được trình bày bởi
Alfred Knudson vào năm 1971.

Một khía cạnh gây nhầm lẫn về ung thư di truyền liên
quan đến gen ức chế khối u đó là trên thực tế thì đôi khi
tuân theo hình thái di truyền trội mặc dù đột biến lặn. Giả
thuyết two hit có thể giúp giải thíc sự nghịch lý này.
QUÁ TRÌNH SINH UNG ĐA BƯỚC
Phần lớn ung thư ở người (90%) không có tính chất gia
đình hay là do hậu quả của đột biến di truyền được xác
định. Tuy nhiên, thì nhiều khối u rải rác lại có đặc trưng bởi
sự hiện diện của các đột biến soma có thể xảy ra trước hình
thành bệnh lý ung thư và quá trình này được biết đến như
là quá trình sinh ung đa bước. Hiện tượng này xảy ra trong
nhiều loại u nhưng đặc biệt có tính đặc trưng rất rõ đối với
ung thư đại trực tràng khi đột biến gen APC dẫn đến hình
polyp lành tính kèm tăng sản và tiến triển từ u tuyến sang
ung thư biểu mô nếu như đột biến khác vẫn xảy ra mà
không được sửa chữa.
HỘI CHỨNG UNG THƯ DI TRUYỀN
Những bệnh lý ung thư di truyền sẽ có mỗi hình thái di
truyền đặc hiệu (xem Table 8.1). Khai thác chi tiết tiền sử là
cần thiết để phát hiện ra những bệnh nhân có bất thường
về gen và nguy cơ với ung thư. Cá nhân có nghi ngờ bất
thường di truyền nên được tiến hành đánh giá phù hợp.
Hội chứng ung thư di truyền trội trên nhiễm sắc thể
thường
Một số hội chứng ung thư di truyền biểu hiện theo hình
thái di truyền trội. Có thể quan sát hình thái di truyền ở
Figure 8.1. Hội chứng Lynch được xem là một ví dụ rõ về
hội chứng ung thư di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường,
do khiếm khuyết di truyền ở một trong những gen sửa lỗi
trên DNA. Đặc trưng bởi gia tăng nguy cơ hình thành ung

thư đại trực tràng, dạ dày, nội mạc tử cung và buồng trứng.

25 Oncology at a Glance, First Edition. Graham G. Dark. © 2013 John Wiley & Sons, Ltd. Published 2013 by John Wiley & Sons, Ltd.