Đánh giá kết quả điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng tại bệnh viện sản nhi bắc ninh năm 2017002

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
-------***-------

BÙI KHÁNH LINH

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP
Ở

TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH

NĂM 2017

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

HÀ NỘI – 2018


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
KHOA Y DƢỢC
-------***-------

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ
VÀNG DA TĂNG BILIRUBIN GIÁN TIẾP
Ở

TRẺ SƠ SINH BẰNG LIỆU PHÁP ÁNH SÁNG
TẠI BỆNH VIỆN SẢN NHI BẮC NINH

NĂM 2017

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH Y ĐA KHOA

KHÓA: QH.2012.Y
NGƢỜI HƢỚNG DẪN: PGS.TS. PHẠM TRUNG KIÊN

HÀ NỘI – 2018


LỜI CẢM ƠN
Ngay sau khi nhận đề tài khóa luận này, tôi cảm thấy mình thực sự may
mắn khi có cơ hội được làm nghiên cứu, được tìm hiểu và học hỏi thêm nhiều
kiến thức trong lĩnh vực mà mình đam mê. Trong quá trình thực hiện và hoàn
thành khóa luận, tôi đã nhận được rất nhiều sự quan tâm, giúp đỡ quý báu từ
phía thầy cô, bạn bè và những người thân yêu trong gia đình.
Lời đầu tiên tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới thầy PGS.TS. Phạm
Trung Kiên – Chủ nhiệm Bộ môn Nhi – Phó chủ nhiệm Khoa Y Dược – Đại
học Quốc gia Hà Nội. Thầy không chỉ là người trực tiếp hướng dẫn tôi trong
suốt quá trình thực hiện khóa luận, mà còn là người c o tôi nhiều lời khuyên
bổ ích để tôi có thể vững bước trên con đường hành nghề sau này. Tôi xin
được gửi lời cảm ơn chân thành tới BS. Trần Thị Thủy – Phó trưởng Khoa
Nhi – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, người đã hiệt tình giúp đỡ và luôn tạo
điều kiện tốt nhất cho tôi trong quá trình thu thập số liệu, đồng thời cũng cho
tôi thêm nhiều ý kiến quý báu để tôi hoàn thành khóa luận này.
Tôi xin trân trọng cảm ơn Ban hủ nhiệm Khoa Y Dược, các thầy cô bộ
môn Nhi, Ban giám đốc Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, cùng toàn thể các bác
sĩ, điều dưỡng Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đã hết lòng

quan tâm, giúp đỡ và tạo điều kiện tốt nhất cho tôi trong thời gian tiến hành
nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ sự biết ơn và yêu thương đến gia đình, người
thân bạn bè đã luôn động viên, giúp đỡ tôi học tập, phấn đấu và trưởng thành
hơn trong cuộc sống và sự nghiệp.
Hà Nội, ngày tháng năm 2018
Sinh viên

Bùi Khánh Linh
Cs
GT
TT


TP
G6PD
AAP

WBC

RBC

HGB
BVĐKTƯTN
TGCĐTB


DANH MỤC BẢNG
Bảng 3.1. Lý do vào viện............................................................................................................ 23
Bảng 3.2. Phân bố theo giới tính và tuổi thai.................................................................... 24

Bảng 3.3. Tiền sử sản khoa và sau sinh............................................................................... 24
Bảng 3.4. Tuổi xuất hiện vàng da trung bình theo sự bất đồng nhóm máu.......24
Bảng 3.5. Tuổi xuất hiện vàng da trung bình theo tuổi thai...................................... 25
Bảng 3.6. Tỉ lệ tác dụng phụ...................................................................................................... 29
Bảng 3.7. Thời gian chiếu đèn trung bình theo hai n óm bất đồng và không
bất đồng nhóm máu........................................................................................................................ 30
Bảng 3.8. Thời gian chiếu đèn trung bình theo tuổi thai............................................. 30
Bảng 3.9. Thời gian chiếu đèn trung bình theo hóm trẻ vàng da đơn thuần và
nhóm trẻ có bệnh kèm theo........................................................................................................ 30
Bảng 3.10. Thời gian chiếu đèn trung bì h theo cân nặng của trẻ.......................... 31
Bảng 3.11. Thời gian chiếu đèn trung bình với nồng độ bilirubin máu ban đầu
31


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Phân bố theo ngày tuổi nhập viện ở hai nhóm đẻ non và đủ tháng
23
Biểu đồ 3.2. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo hai nhóm bất đồng và không
bất đồng nhóm máu........................................................................................................................ 25
Biểu đồ 3.3. Sự thay đổi nồng độ bilirubin theo tuổi thai.......................................... 26
Biểu đồ 3.4. Sự thay đổi nồng độ bilirubin ở nhóm vàng da đơn thuần và
nhóm vàng da có bệnh kèm theo............................................................................................. 27
Biểu đồ 3.5. Sự thay đổi nồng độ bilirubin ở các nhóm trẻ theo cân nặng.......28


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN......................................................................... 3
1.1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh...................................3
1.1.1. Định nghĩa......................................................................................3

1.1.2. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp.....................3
1.1.2.1. Chuyển hóa bilirubin.................................................................3
1.1.2.2. Sự hình thành bilirubin............................................................. 4
1.1.2.3. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tương.....................6
1.1.2.4. Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan........................................6
1.1.2.5. Sự bài tiết bilirubin vào đường mật và đường ruột...................6
1.1.3. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh......6
1.1.3.1. Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu..............................................6
1.1.3.2. Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp...................7
1.1.3.3. Một số nguyên nhân khác.........................................................7
1.1.4. Yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp.........................8
1.1.5. Đặc điểm âm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián
tiếp.............................................................................................................8
1.1.5.1. Lâm sàng...................................................................................8
1.1.5.2. Cận lâm sàng.............................................................................9
1.1.6. Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh.............10
1.1.6.1. Liệu pháp ánh sáng (chiếu đèn).............................................. 10
1.1.6.2. Điều trị thuốc.......................................................................... 12
1.1.6.3. Thay máu................................................................................ 12
1.1.6.4. Điều trị nguyên nhân...............................................................13


1.1.7. Tiên lƣợng....................................................................................13
1.2. Sơ lƣợc các nghiên cứu đã đƣợc tiến hành về điều trị vàng da tăng
bilirubin ở trẻ sơ sinh................................................................................13
1.2.1. Nghiên cứu trên Thế giới...............................................................13
1.2.2. Nghiên cứu tại Việt Nam............................................................... 14
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......16
2.1. Đối tƣợng nghiên cứu........................................................................ 16
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân.....................................................16

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.........................................................................16
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu..................................................... 16
2.3. Phƣơng pháp nghiên cứu..................................................................16
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu....................................................................... 16
2.3.2. Cỡ mẫu và cách chọn mẫu.............................................................16
2.3.3. Sơ đồ nghiên cứu...........................................................................18
2.3.4. Tiến hành nghiên cứu.....................................................................18
2.3.5. Biến số nghiên c ứu....................................................................... 20
2.3.6. Theo dõi điề u trị............................................................................21
2.3.7. Sai số và cách khống chế sai số.....................................................22
2.3.8. Xử lý và phân tích số liệu..............................................................22
2.4. Đạo đức nghiên cứu............................................................................22
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...................................................23
3.1. Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp....................23
3.1.1. Đặc điểm chung.............................................................................23
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................24
3.2. Kết quả điều trị...................................................................................29


3.3. Một số yếu tố liên quan đến thời gian chiếu đèn trung bình..........30
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN........................................................................... 32
4.1. Đặc điểm trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp....................32
4.1.1. Đặc điểm chung.............................................................................32
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng..................................................33
4.2. Kết quả điều trị và tác dụng phụ...................................................... 35
4.3. Một số yếu tố liên quan đến thời gian chiếu đèn trung bình..........36
KẾT LUẬN....................................................................................................38
1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng........................................................... 38
2. Kết quả điều trị........................................................................................38
KIẾN NGHỊ...................................................................................................39

TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................40
PHỤ LỤC.......................................................................................................44


ĐẶT VẤN ĐỀ
Vàng da sau sinh là triệu chứng thường gặp ở trẻ sơ sinh, nhất là ở trẻ
sơ sinh non tháng. Phần lớn các trường hợp vàng da sơ sinh là sinh lý, tuy
nhiên, khi nồng độ bilirubin trong máu cao quá mức sẽ trở thành bệnh lý, có
thể gây tổn thương hệ thần kinh dẫn đến tử vong trong giai đoạn ấp hoặc để
lại di chứng nặng nề sau này [31]. Chỉ có một tỉ lệ nhỏ vàng da ở trẻ sơ sinh
tăng bilirubin trực tiếp (TT) do viêm gan hoặc tắc mật, còn vàng da ở trẻ sơ
sinh chủ yếu là do tăng bilirubin gián tiếp (GT).
Tại các nước Âu – Mỹ, tỉ lệ vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý chiếm 45% tổng số trẻ sơ sinh, ở châu Á khoảng 14-16% [23]. Hằng năm ở Mỹ có
khoảng 60-70% trong tổng số 4 triệu trẻ sơ si h có triệu chứng vàng da trên
lâm sàng [21]. Nghiên cứu của Wong năm 2013 ở Malaysia, tỉ lệ vàng da sơ
sinh bệnh lý chiếm 16,4% [40]. Ở Việt Nam, theo Cam Ngọc Phượng vàng da
sơ sinh gặp ở 50% trẻ đẻ đủ tháng và gầ 100% trẻ non tháng [13 ]. Tại Viện
Nhi Trung ương năm 2002 có 17,9% trẻ sơ sinh vào viện vì vàng da tăng
bilirubin GT trong đó có 28,2% trẻ phải điều trị thay máu và 61,2% trẻ bị tổn
thương thần kinh [1]. Biến chứng nguy hiểm nhất của vàng da tăng bilirubin
GT là vàng da nhân não. T ạ i Bệnh viện Nhi đồng 1 Thành phố Hồ Chí Minh
năm 1995 gặp 147 trường hợp vàng nhân não nhưng đến năm 1997 là 238
trường hợp [15].
Có nhiều phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin GT nhưng liệu
pháp ánh sáng là phương pháp đơn giản, an toàn, hiệu quả, dễ áp dụng và đã
cứu sống đượ n iều bệnh nhân vàng da tăng bilirubin GT cũng như tránh phải
thay máu. Nhiều công trình nghiên cứu trong nước và quốc tế đều chỉ ra rằng
việc chi ếu đèn sớm ngay khi phát hiện vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý có
kết quả cao và giảm được tỉ lệ thay máu [4,16] . Nghiên cứu của Tạ Thị Ánh
Hoa và cộng sự (Cs) (năm 1976) về áp dụng điều trị vàng da tăng bilirubin

GT ở trẻ sơ sinh bằng chiếu đèn cho kết quả khả quan [6]. Năm 2001, Ngô
Minh Xuân đã nghiên cứu hiệu quả của hệ thống đèn tự tạo tại Bệnh viện Từ
Dũ mang lại hiệu quả rõ rệt [15]. Năm 2008, Bùi Thị Thùy Dương nghiên cứu
về hiệu quả điều trị vàng da tăng bilirubin GT bằng đèn Rạng đông ánh sáng
xanh ở trẻ sơ sinh đủ tháng tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện
1


Nhi Trung ương cho thấy tỉ lệ chiếu đèn thành công là 100% [4]. Năm 2009,
Nguyễn Đình Học đánh giá hiệu quả của phương pháp chiếu đèn cho tỉ lệ
thành công lên đến 87,8 % [5].
Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh, hàng năm nhận điều trị hàng ngàn trẻ sơ
sinh, trong đó có số lượng lớn trẻ vàng da tăng bilirubin GT, phương pháp
chiếu đèn đã được áp dụng từ khá lâu và là phương pháp điều trị vàng da
chính, tại đây vẫn chưa thực hiện được kỹ thuật thay máu. Tuy nhiên, chưa có
nghiên cứu nào đánh giá một cách hệ thống, toàn diện về kết quả điều trị của
phương pháp này. Do vậy, để đánh giá kết quả điều trị cũng như nâng cao chất
lượng điều trị, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài: “Đánh giá kết quả điều
trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh bằng liệu pháp ánh sáng
tại Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh năm 2017” nhằm hai mục tiêu:
Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin
gián tiếp ở trẻ sơ sinh tại Đơn nguyên Sơ sinh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh.
1.

2. Đánh giá kết quả điều trị và g da tăng bilirubin gián tiếp bằng liệu
pháp ánh sáng tại Đơn nguyên Sơ s nh – Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh.

2

CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
1.1.1. Định nghĩa
Vàng da là tình trạng da trẻ sơ sinh có màu vàng khi nồng độ bilirubin
máu tăng trên 120 µmol/l . Ở trẻ sơ sinh, vàng da là triệu chứng thường gặp
do nhiều nguyên nhân khác nhau. Có thể tăng bilirubin GT – dạng tự do
không tan trong nước, khi nồng độ cao có thể gây nhiễm độc thần kinh; hoặc
tăng bilirubin TT – dạng kết hợp tan trong nước, có thể đào thải a ngoài qua
nước tiểu và qua phân.
Vàng da do tăng bilirubin ở trẻ sơ sinh là hiện tượng sinh lý bình
thường, sẽ mất dần trong tuần đầu sau sinh. Tuy nhiên, do nhiều nguyên nhân
khác nhau, trẻ có thể bị vàng da quá mức và trở thành vàng da bệnh lý. Do đó,
khi tiếp cận với trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da cần xác định rõ là vàng da
sinh lý hay vàng da bệnh lý.
Vàng da tăng bilirubin GT sinh lý xuất hiện từ ngày thứ 3 đến ngày thứ
sau sinh do hồng cầu vỡ nhiều hơn so với lứa tuổi khác, tuổi thọ hồng cầu
ngắn, chuyển từ hemoglobin bào thai (HbF) sang hemoglobin người trưởng
thành (HbA) và các enzym của gan còn thiếu và hoạt tính yếu.
5

Vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý thường do tăng tan vỡ hồng cầu,
thiếu hoặc rối loạn ch ức năng các enzym kết hợp hoặc do các nguyên nhân
khác. Vàng da tăng bi irubin bệnh lý thường xuất hiện sớm và gặp ở những trẻ
có yếu tố nguy cơ cao như: đẻ non, đẻ ra bị ngạt, mẹ tiền sử đẻ con vàng da
[22].
1.1.2. Cơ chế bệnh sinh vàng da tăng bilirubin gián tiếp
1.1.2.1. Chuyển hóa bilirubin
 Trong bào thai
Sự chuyển hóa bilirubin trong máu thai nhi do mẹ đảm nhiệm, chỉ có
một ph ần rất nhỏ bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi, lượng bilirubin này

được đưa xuống ruột, có trong phân su. Bilirubin xuất hiện trong dịch ối từ
tuần thứ 12, sẽ biến mất vào tuần thứ 36 - 37, thường gặp 2 dạng là bilirubin
GT và bilirubin axit. Sự vận chuyển bilirubin ở thai nhi chủ yếu nhờ vào liên
kết với α fetoprotein rồi bài tiết bằng cách thẩm thấu vào vòng tuần hoàn mẹ
3


qua nhau thai, từ tuần thứ 20 - 30 mới thấy có dạng IX β glucuronide ở gan.
Nồng độ bilirubin trong máu từ bào thai tới nhau thai gấp 2 lần từ nhau thai trở
về bào thai, chứng tỏ có một sự lọc rất hiệu quả của nhau thai từ tu ần hoàn thai
nhi. Do đó thai nhi hiếm khi vàng da trừ trường hợp tan máu nghiêm trọng. Tăng
bilirubin GT trong nước ối, có thể được dùng để tiên lượng mức độ nghiêm trọng
của bệnh tan máu do bất đồng nhóm máu mẹ - on [22].


Trẻ sơ sinh

Sau khi sinh, sự chuyển hóa bilirubin GT của trẻ do mẹ đảm nhiệm
trong thời kỳ bào thai mất làm xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống
hồng cầu của trẻ sơ sinh ngắn (90 ngày). Bilirubin được sản xuất do tan máu
của trẻ sơ sinh là 14,5 µmol/ngày (gấp đôi người l ớn). Tại gan bilirubin tách
khỏi albumin và thấm qua màng tế bào gan, ở trẻ sơ sinh bilirubin có thể vận
hành qua màng theo cả hai chiều, trong khi người lớn bilirubin chỉ có thể đi
vào gan mà không thể quay ngược lại. Sự chuyển hóa bilirubin ở gan trẻ sơ
sinh kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn, lượng protein
thấp, enzym glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu. Sự giáng hóa bilirubin
ở

ruột kém hoặc không có do thiếu các chủng vi khuẩn ở ruột, pH kiềm tại

ruột non và sự có mặt của β glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan làm
tăng tái hấp thu bilirubin. Tr ẻ sơ sinh do có những đặc điểm riêng ở lứa tuổi
này, nên vàng da sinh lý có thể có nồng độ bilirubin cao hơn các lứa tuổi khác
[22].
1.1.2.2. Sự hình thành bilirubin
Bilirubin là sản phẩm cuối cùng của chuyển hóa HEM. Dưới xúc tác
của enzym hem oxygenase, quá trình phân tách Fe-protoporphyrin (phát sinh
từ HEM) s ẽ tạo nên phân tử carbon monoxide (CO) và biliverdin. Sau phân
tách, Fe đượ c giữ lại trong cơ thể liên kết với ferritin để tái sử dụng, CO dễ
dàng khuếch tán vào máu gắn với hemoglobin rồi đào thải ra ngoài qua phổi.
Biliverdin do được tách từ vị trí α của vòng Fe-protoporphyrin IX nên có công
thức là biliverdin IXα. Khi được tiết vào mật, dưới sự xúc tác của enzym
biliverdin reductase sẽ trở thành 4Z-15Z bilirubin IXα. Như vậy quá trình dị
hóa HEM đòi hỏi các yếu tố tham gia nghiêm ngặt, nếu chỉ có một yếu tố bị
thiếu hoặc rối loạn thì quá trình tổng hợp bilirubin sẽ bị ảnh hưởng [34,36].
4


Hệ liên võng nội mô

Hồng cầu (100- 125 ngày, sơ sinh 90 ngày)
Hemoglobin (Myoglobin)

Protoporphyrin

HEM Methenyloxygenase

Porphyrin

MEN HEM Methenylformylase

Biliverdin reductase

Biliverdin

Bilirubin GT
Máu

+ Albumin
Bilirubin Albumin

Albumin + ProteinY- Z (Thể Cytozol)
Gan
MEN Liagandin

Bilirubin TT

Glucuronyl transferase

S
t
e
r
c
o
b
il
i
n
o
g

en
Ur
ob
ili
no
ge
n
(1
00
20
0
m
g/
ng
ày
)
(<
4
m
g/
ng
ày
)
Ruột
Sơ đồ
chuyển
hóa
bilirubin

5


1.1.2.3. Các dạng tồn tại của bilirubin trong huyết tƣơng
 Bilirubin axit
Bilirubin axit được tạo thành do sự gắn bilirubin với ion H+ phụ thuộc
vào tình trạng toan máu của cơ thể. Các cầu nối với ion H + bên trong phân tử
bilirubin sẽ làm các nhóm ưa nước bị bão hòa, nên bilirubin axit không tan
trong nước. Khi ở dạng axit, bilirubin dễ gắn lên màng tế bào, kể cả màng
hồng cầu gây tan máu. Bilirubin axit là một dạng độc, gây tổn thương não ở
trẻ sơ sinh [20,34].


Bilirubin gián tiếp (bilirubin tự do, dạng anion hay dianion)
Trong môi trường kiềm, cầu nối ion H+ của phân tử bilirubin dễ bị phá

vỡ và mang điện tích âm. Vì vậy bilirubin dễ dàng gắn với phosphatidylcholin
(lecethin) và ngấm qua màng tế bào, màng hau thai, hàng rào máu não, nếu
như không được gắn với albumin máu [39].
1.1.2.4. Sự tiếp nhận bilirubin của tế bào gan
Khi đến gan, bilirubin GT được vận chuyển vào các tế bào gan, nơi mà
nó liên kết để gắn với ligandin (γ-protein), gentathione transferase B và một
phần với các protein khác, nên không thể di chuyển ngược về huyết tương mà
còn tăng khả năng kết hợp để thành bilirubin TT. Bilirubin được liên kết với
acid glucuronic trong tế bào gan bởi enzym uridine diphosphoglucuronosyl
transferase thành một phân t ử hòa tan trong nước, bài tiết vào đường mật và
thải ra ngoài [36].
1.1.2.5. Sự bài tiết bilirubin vào đƣờng mật và đƣờng ruột
Sau khi bài tiết vào trong đường mật và chuyển đến ruột, cuối cùng

bilirubin đượ uyển hóa do vi khuẩn ở đại tràng. Tuy nhiên, một số bilirubin
TT khi qua ruột non bị enzym β-glucuronidases phân hóa trở lại thành
bilirubin GT. Bilirubin này có thể được tái hấp thu vào hệ tuần hoàn làm tăng
bilirubin TP trong huyết tương, sự tái hấp thu này cao hơn ở lứa tuổi sơ sinh.
Chu trình của sự hấp thu, liên hợp, bài tiết và tái hấp thu này được gọi là “c u
trình gan – ruột” [22].
1.1.3. Nguyên nhân vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
1.1.3.1. Vàng da do tăng tan vỡ hồng cầu
 Tan máu do bệnh của hồng cầu
6


Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu, bệnh hồng cầu hình cầu, bệnh
hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis), thiếu hụt các enzym hồng cầu: thiếu
glucose 6 phosphate dehydrogenase (G6PD), enzym pyruvate kinase (PK),
thalassemia, bệnh đa hồng cầu.

-

Tan máu do nguyên nhân ngoài hồng cầu
Bất đồng nhóm máu mẹ - con: chủ yếu hệ ABO, hệ Rh.

Sự thoát mạch của máu: u máu dưới da đầu sau sinh, xuất huyết nội sọ,
xuất huyết phổi, xuất huyết dưới bao gan, ban hoặc chấm xuất huyết dưới da,
xuất huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng K s bach Merritt).
- Các nguyên nhân khác:
+ Trẻ đẻ non, trẻ ngạt.
+ Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩ huyế t.
+ Dùng vitamin K tổng hợp liều cao kéo dài.
- Dùng một số loại thuốc như naphtal in thiazid

-

Nhiễm trùng bẩm sinh: Toxoplasmosis, Rubella, Cytomegalovirus,
Herpes Simplex, giang mai,…
-

1.1.3.2. Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp
• Thiếu enzym glucuronyl transferase ở gan:
Hội chứng Crigler Najjar typ I, II; hội chứng Gilbert, thiếu enzym
G6PD.
-

Các bệnh thứ phát: dùng thuốc novobiocin; hội chứng Lucey Driscoll;
vàng da do sữa mẹ; trẻ đẻ non thấp cân do gan chưa trưởng thành; tổn thương
gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản xuất các enzym
của gan; các loại t uốc làm ảnh hưởng đến chức năng tế bào gan.
-

• Do thi ếu protein Y – Z
• Do tái tuần hoàn gan – ruột
Gặp trong xơ nang tụy, tắc nghẽn đường tiêu hóa (hẹp môn vị, teo tá
tràng, ụy vòng), liệt ruột. Bệnh cũng gặp trong trường hợp thiếu các chủng vi
k uẩn, đường tiêu hóa.
1.1.3.3. Một số nguyên nhân khác
Các rối loạn chuyển hóa: galactosemia huyết bẩm sinh, thiểu năng giáp
bẩm sinh, suy tuyến yên, mẹ bị đái tháo đường.
-

7

-

Vàng da tăng bilirubin GT liên quan đến đột biến gen.
Dùng thuốc: Aspirin, Sulfonamide, Penicillin, Gentamycin….

1.1.4. Yếu tố nguy cơ vàng da tăng bilirubin gián tiếp
Các yếu tố về phía mẹ
- Bất đồng nhóm máu hệ
ABO và Rh
- Nuôi con bằng sữa mẹ
- Dùng thuốc: diazepam,
oxytocin
- Chủng tộc: Châu Á,
người Mỹ bản địa
- Bệnh của mẹ: đái tháo
đường thai kỳ

1.1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng vàng da tăng bilirubin gián tiếp
1.1.5.1. Lâm sàng


Da vàng

Da có màu vàng, thường là vàng sáng, khi có màu vàng đậm là dấu hiệu
nặng, khám dưới ánh sáng tự nhiên, có thể nhìn thấy trực tiếp hoặc dùng ngón
tay miết trên da trẻ để phát hiện. Vàng da thường xuất hiện ở vùng đầu mặt cổ,
sau lan xuống ngực bụng, rồi đến lòng bàn tay, bàn chân. Để đánh giá mức độ
vàng da trên lâm sàng có thể áp dụng bảng phân loại vàng da theo vùng cơ thể
của Kramer (1996). Vàng da bệnh lý thường khi da vàng đã lan quá vùng 3.

Phân vùng vàng da của Kramer với nồng độ bilirubin máu (1996) [31].
Vùng

Mức độ vàng

1

Mặt, cổ

2

½ thân trên rốn




3

½ thân dưới rốn

4

Cánh tay, chân (trên mắt cá)

5

Bàn tay, bàn chân

Triệu chứng thần kinh

Khi có biến chứng bệnh não cấp do tăng bilirubin có thể có một số triệu
chứng: rối loạn vận động, các cơn tăng trương lực cơ và úa vờn, giảm hoặc
mất thính giác, khiếm khuyết về vận động của mắt, đặc biệt là nhìn ngược
hướng lên trên, chứng loạn sản men răng màu vàng xanh.


Triệu chứng khác

Trẻ có thể bú kém hoặc bỏ bú, có thể có thiếu máu và gan lách to:
thường gặp nguyên nhân do bất đồng nhóm máu mẹ con hệ ABO, Rh, hoặc
bệnh hemoglobin và yếu tố kháng nguyên gây tan máu mạnh.
Phân luôn có màu vàng (sau giai đoạn phân su), nước tiểu vàng, phân
biệt với vàng da tăng bilirubin TT như tắc mật thì phân bạc màu. Các trường
hợp chậm đào thải phân su, do nhiễm khuẩn hoặc do dị tật bẩm sinh như
phình đại tràng, có triệu chứng tiêu hóa như nôn trớ, chậm đi ngoài, bụng
chướng.
1.1.5.2. Cận lâm sàng
Theo toán đồ củ a Maisels và Giffod 1994 [32], vàng da tăng bilirubin
GT bệnh lý có thể xuấ t hiện trong vòng 24 giờ sau đẻ, vàng da tăng nhanh.
Vàng da kéo dài trên 1 tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên 2 tuần ở trẻ đẻ non. Xét
nghiệm nồng độ bilirubin máu > 14,8 mg/dl (≥ 250 μmol/l) ở trẻ đủ tháng và
>10 mg/dl ( ≥ 170 μmol/l) ở trẻ đẻ non hay tăng trên 0,5 mg/dl máu/giờ hoặc
8

µmol/l máu/giờ. Đối với trẻ có yếu tố nguy cơ kèm theo: trẻ đẻ non, cân

nặng th ấp, trẻ có bệnh kèm theo tùy từng trường hợp, thì với nồng độ
bilirubin thấp hơn đã được coi là bệnh lý và cần can thiệp điều trị ngay.
Các xét nghiệm tìm nguyên nhân hoặc các yếu tố nguy cơ: Test

Coombs, công thức máu, hồng cầu lưới, nhóm máu mẹ và con hệ ABO và Rh,
hình dáng hồng cầu, thiếu các enzym như G6PD, PK, các hormon tuyến giáp.
Các thăm dò khác như: Siêu âm sọ não nghi ngờ xuất huyết não, chụp khung
đại tràng trong phình đại tràng bẩm sinh,….[24].
9


Các xét nghiệm khác như sinh hóa máu, đo khí máu, chụp X-quang tim
phổi… tùy từng trường hợp.
1.1.6. Điều trị vàng da tăng bilirubin gián tiếp ở trẻ sơ sinh
1.1.6.1. Liệu pháp ánh sáng (chiếu đèn)
Chiếu đèn là phương pháp được áp dụng với 2 mục đích: dự phòng và
điều trị, nhằm ngăn chặn sự gia tăng nồng độ bilirubin tránh biến hứng vàng
da nhân.
 Nguyên lý [33]
Sử dụng nguồn ánh sáng với bước sóng đặc biệt, chiếu trực tiếp vào da
trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin GT. Dưới tác dụng của ánh sáng, bilirubin
GT chuyển thành sản phẩm quang học, các sản ph ẩ m này bỏ qua sự kết hợp
ở gan và có thể được bài tiết không đòi hỏi phải có s ự chuyển hoá. Bilirubin
là một trong số ít chất của cơ thể hấp thụ ánh sá g, một khi đã hấp thụ ánh
sáng thì một trong ba phản ứng quang oxy hoá, quang hoá đồng phân hình
học, đồng phân cấu trúc có thể xảy ra độc lập.
 Chỉ định chiếu đèn [17]
Chỉ định cho tất cả các trường hợp vàng da bệnh lý do tăng bilirubin
GT chưa có chỉ định thay máu và điều trị dự phòng vàng da sơ sinh bệnh lý
cho trẻ sơ sinh có nguy cơ cao.
Dựa vào nồng độ bilirubin máu theo tiêu chuẩn ngưỡng điều trị chiếu
đèn của AAP (Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ) năm 2004 (Phụ lục 3).
 Chống chỉ định chiếu đèn [33]
-

Chống chỉ định tuyệt đối trong bệnh Porphyrin niệu bẩm sinh.

-

Vàng da do tăng bilirubin TT.

-

Suy t ế bào gan hay có tổn thương nhu mô gan.



Kỹ thuật chiếu đèn [33]

Nguồn sáng: trong khoảng quang phổ tốt nhất để làm vỡ và đào thải
bilirubin đồng thời ít có tác dụng phụ nhất, tập trung được lượng tia sáng
ay tại vị trí tác dụng. Bilirubin hấp thụ hiệu quả với ánh sáng xanh có bước
sóng từ 425 – 470 nm.
n

Khoảng cách, cường độ ánh sáng: khoảng cách đến nguồn sáng nên đặt
càng gần bệnh nhân càng tốt nhưng không quá gần để tránh tác dụng phụ, tối
10


ưu nhất là 12 – 16 inches (30,5 – 40,6 cm). Cường độ ánh sáng có tác dụng để
điều trị là 5 – 30 µW/cm2/nm có thể giảm nồng độ bilirubin máu được 2 – 3
mg/dl/h.
Diện tích bề mặt: diện tích bề mặt da tiếp xúc nguồn sáng càng lớn,

hiệu quả của chiếu đèn càng lớn. Tấm đệm lót của đèn sợi quang học
(biliblanket) làm tăng diện tích bề mặt da tiếp xúc với nguồn sáng. Ở trẻ non
tháng, loại chiếu đèn đôi (đèn overload cộng với biliblanket) hiệu quả gần như
gấp đôi so với chiếu một đèn. Diện tích da được tiếp xúc với ánh sáng càng
nhiều thì khả năng hấp thụ ánh sáng của bilirubin càng cao.
Tiến hành: Trẻ được bộc lộ da tối đa, nằm trong lồng ấp, che hai mắt
bằng vải sẫm để tránh tổn thương võng mạc, đóng bỉm che bộ phận sinh dục.
Thêm nguồn ánh sáng phụ trợ như sợi cáp qua g bên hoặc dưới nôi, nếu trẻ
nằm trên lồng ấp tia sáng phải vuông góc v ới bề mặt lồng ấp. Thay đổi tư thế
cho trẻ 2 giờ một lần tăng diện tích da đượ c chiếu đèn. Trong quá trình chiếu
đèn theo dõi nhiệt độ chặt chẽ (nhiệt độ lồng ấp, nhiệt độ trẻ) và tăng cung cấp
nước lên 10%. Chiếu đèn liên tụ hay ngắt quãng tùy vào diễn biến và mức độ
vàng da của trẻ. Bên cạnh chiếu đèn cần điều trị và chăm sóc kết hợp. Ngừng
chiếu đèn khi bilirubin máu dưới ngưỡng cho phép.
Tiêu chuẩn ngừng chi ếu đèn: Không có một tiêu chuẩn cụ thể nào để
ngừng chiếu đèn. Nồng độ bilirubin TP để quyết định ngừng chiếu đèn phụ
thuộc vào tuổi bắt đầu chiếu và nguyên nhân gây bệnh.
 Một số tác dụng phụ [33]
Người ta đã quan sát, đánh giá trong quá trình điều trị chiếu đèn từ hơn
1/4 thế kỷ qua o thấy không có tác dụng phụ nào thực sự tai hại. Tác dụng phụ
của chi ếu đèn thường liên quan tới ba cơ chế sau:
- Độc tính trực tiếp của ánh sáng đối tới mô, chủ yếu là da.
- Độc tính gián tiếp lên các mô nhạy cảm ánh sáng như ở giác mạc.
- Độc tính từ những chất thoái biến của bilirubin.
Các tác dụng phụ trong quá trình điều trị chiếu đèn đã được ghi nhận là:
Sốt và mất nước có thể xảy ra nhưng dễ khắc phục bằng các kiểm soát
thân nhiệt và bù 10-20% nhu cầu nước hàng ngày cho các trẻ đang chiếu đèn.
- Tổn thương giác mạc do không che mắt cho trẻ.
-

11


Hội chứng da đồng (Bronze baby syndrome) hiếm gặp. Nguyên nhân
do tăng bilirubin TT, chiếu đèn gây phân hủy porphyrin đồng, da trẻ chuyển
màu nâu sau, kèm theo nước tiểu của trẻ sẫm màu.
-

Thiếu máu: thường gặp trong tình huống chiếu đèn liên tục, tích cực
với liều cao do tan máu mạnh.
-

Hồng ban, mẩn đỏ da: gặp khoảng 10% trường hợp, xảy ra sau khoảng
30 phút chiếu đèn.
- Tiêu chảy có tính chất tạm thời do tăng mật trong đường ruột
1.1.6.2. Điều trị thuốc [27,38]
 Tăng khả năng tiếp hợp bilirubin tại gan
Phenobarbital: ảnh hưởng đến chuyển hóa bilirubin bằng cách tăng
-

nồng độ ligandin trong các tế bào gan, tăng sả xu ất glucuronyl và làm tăng
bào tiết bilirubin. Cần 3 – 7 ngày mới có hi ệu quả. Chỉ định khi bắt đầu vàng
da hoặc chỉ định cho mẹ lúc mang thai ≥ 2 tuần trước khi sinh.
• Thuốc ức chế sản xuất bilirub thông qua ức chế quá trình oxy hoá
HEM
Metalloprotoporphyrin là chất tổng hợp tương tự như Hem, có tác dụng
ức chế hem oxygenase, làm giảm sản xuất bilirubin. Mesoporphyrin
(Tinmesoporphyrin: SnMP) là chất ức chế hem oxygenase hiệu quả đã được
nghiên cứu rộng rãi. Thường được dùng trong trường hợp: huyết tán, bất đồng
ABO, hội chứng Crig er - Najjar, đẻ non, thiếu enzym G6PD. Trên lâm sàng

cho thấy thuốc này có tác dụng nhanh làm giảm bilirubin máu ở trẻ đẻ non
hơn là chiếu đèn.
Thuốc ứ chế miễn dịch
Immuglobulin tĩnh mạch (IVIG) liều cao trong trường hợp vàng da bất
đồng Rh, ABO. Liều dùng: 0,5- 1g/kg/ngày, dùng trong vòng hai ngày.[34].


1.1.6.3. Thay máu
Hướng dẫn chung: không có nồng độ bilirubin đặc hiệu an toàn hay
uy hiểm cho tất cả bệnh nhân bởi tính thấm của hàng rào mạch máu não ở
từng bệnh nhân là khác nhau. Tiêu chuẩn điều trị thay máu dựa theo tiêu
chuẩn của AAP (2004) [17] (Phụ lục 4).
n

12


1.1.6.4. Điều trị nguyên nhân
Thường gặp khó khăn trong việc tìm nguyên nhân vàng da tăng
bilirubin GT ở trẻ sơ sinh. Nếu do thiếu G6PD hướng dẫn gia đình tránh cho
trẻ không dùng một số thuốc hoặc thức ăn gây tan máu, bệnh huyế t tán bẩm
sinh thì trẻ phải thường xuyên truyền máu [12,35].
1.1.7. Tiên lƣợng
Cùng với sự phát triển của xã hội, nhận thức ngày ột nâng cao, bệnh
nhân được phát hiện và điều trị sớm, mức độ vàng da không quá cao và tăng
không quá nhanh thì hầu hết tiên lượng đều tốt, bệnh nhân ra viện sau vài
ngày điều trị bằng ánh sáng liệu pháp, trẻ phát tri ển hoàn toàn bình thường
không để lại di chứng gì. Một số nước phát triển h ầu như không có trẻ sơ sinh
vàng da tăng bilirubin GT phải thay máu. Nếu trẻ sơ sinh được theo dõi chặt
chẽ từ 3 đến 5 ngày sau đẻ và các bà mẹ đều được hướng dẫn theo dõi về vàng

da trẻ sơ sinh thì bệnh sẽ luôn được điề u trị kịp thời và hiệu quả [18,26]
1.2. Sơ lƣợc các nghiên cứu đã đƣợc tiến hành về điều trị vàng da tăng
bilirubin ở trẻ sơ sinh
1.2.1. Nghiên cứu trên Thế giới
Ngay từ thế kỷ XIX, trong các Y văn Thế giới đã có những ghi chép mô
tả về vàng da [24]. Kể t ừ đó đã có rất nhiều tài liệu chuyên sâu hơn về vấn đề
này. Bên cạnh đó, cùng v ới sự phát triển của y học các phương pháp điều trị
vàng da cũng ngày một được cải tiến.
Theo Kenneth (1956), tỉ lệ vàng da tăng bilirubin máu là 2,5%. Tỉ lệ tổn
thương não do tăng bilirubin tỉ lệ thuận với nồng độ bilirubin máu tăng.
Khuyến cáo nên chiếu đèn sớm hơn 6 giờ khi có dấu hiệu vàng da và có bất
đồng nhóm máu ABO giữa mẹ và con [29,30].
Năm 1957, Bệnh viện Rochford General, Essex tại Anh, tác giả Cremer
và Cs đã quan sát thấy những tác dụng có lợi của ánh sáng trên vàng da sơ
sinh và bắt đầu sử dụng ánh sáng nhân tạo để điều trị vàng da sơ sinh [19].
Năm 1967, Obes Polleri bắt đầu áp dụng phương pháp chiếu đèn ở Nam Mỹ
[24]. Từ năm 1968, tại Hoa Kỳ trong công trình nghiên cứu do Lucci lãnh đạo
có các công trình nghiên cứu ở mức độ hàn lâm về toàn bộ vấn đề này. Kể từ
đó, có hàng loạt các đề tài khoa học công bố về hiệu quả phương pháp chiếu
13


đèn điều trị trẻ vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh. Nhiều hội thảo quốc tế
về chiếu đèn điều trị vàng da sơ sinh được tổ chức khắp nơi trên thế giới . ăm
1990, tại Anh, William J Cashore đã nghiên cứu đánh giá về ngộ độc não của
bilirrubin [22]. Việc sử dụng liệu pháp ánh sáng để điều trị vàng da tăng
bilirubin GT đã được triển khai rộng rãi và mang lại hiệu quả tốt, góp phần
làm giảm tỉ lệ thay máu hoặc biến chứng nặng do vàng da tăng bilirubin GT.
Ngày nay, ngoài các phương pháp điều trị vàng da tăng bilirubin chính
các tác giả còn nghiên cứu tìm cách quản lý, tiếp cận và phát hiện sớm vàng

da để can thiệp như: A. Hobbs (2009), nghiên cứu xu hướng nhập viện và
quản lý vàng da ở Mỹ [28], A Amirshaghi (2008) đã nghiên cứu hiểu biết,
kiến thức thực hành vàng da sơ sinh ở Iran [18]. A. D. Chowdhury, D. B.
Shortland, M. Hussey (2008), nghiên cứu sự hiểu biết vàng da sơ sinh để quản
lý, tiếp cận phát hiện sớm ở Anh [24].
Như vậy cho thấy điều trị vàng da tăng bilirubin GT cơ bản là chiếu đèn
và đã được áp dụng ở hầu hết các nước trên thế giới. Xu hướng điều trị ngày
nay đi sâu vào quản lý, tiếp cận, nâng cao kiến thức cho bà mẹ và cộng đồng,
tăng cường theo dõi trẻ sau sinh, chẩn đoán và điều trị sớm vàng da tăng
bilirubin GT trẻ sơ sinh để hạn chế tối đa thay máu và biến chứng vàng nhân
não, xu hướng cải tiến chất lượng đèn chiếu và điều trị hỗ trợ nhằm làm giảm
nhanh nồng độ bilirubin máu.
1.2.2. Nghiên cứu tại Việt Nam
10

Năm 1969 – 1978, theo thống kê về tình hình bệnh tật tại Hà Nội trong
năm của K oa Sơ sinh Viện Bảo vệ Sức khỏe Trẻ em, tác giả Tô Thanh

Hương cho thấy vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh là khá phổ biến,
chiếm 18,1% trường hợp trẻ nhập viện [8]. Phương pháp điều trị vàng da sơ
sinh phổ bi ế n lúc bấy giờ là chiếu đèn kết hợp uống Gardenan, truyền
plasma, ít khi phải thay máu [11].
Đã có nhiều công trình nghiên cứu về đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
và điều trị vàng da tăng bilirubin GT bệnh lý cho trẻ sơ sinh được tiến hành
như: Năm 1976, Tạ Thị Ánh Hoa và Cs nghiên cứu về áp dụng điều trị vàng
da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh bằng chiếu đèn và thay máu [6]. Cùng năm
đó, Lê Diễm Hương nghiên cứu về tác dụng của ánh sáng trắng trong điều trị
14

vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ đẻ non cho thấy kết quả tốt làm giảm hẳn tỉ lệ
thay máu [7]. Năm 1980, Nguyễn Thị Kiểm và Phạm Thanh Mai đã sử dụng
phối hợp Phenolbarbital với chiếu đèn để điều trị vàng da cho trẻ sơ sinh và
mang lại hiệu quả rõ rệt [10].
Năm 2001, Ngô Minh Xuân đã nghiên cứu hiệu quả của hệ thống đèn
tự tạo tại Bệnh viện Từ Dũ cho kết quả rất khả quan. Nghiên ứu khác của Ngô
Minh Xuân về phân cấp chẩn đoán và điều trị vàng da sơ sinh do tăng
bilirubin GT cho thấy sử dụng ánh sáng xanh là có hiệu quả nhất trong chiếu
đèn để điều trị [15].
Năm 2002, Trần Liên Anh nghiên cứu mộ t số đặc điểm lâm sàng và
bước đầu đánh giá kết quả thay máu cho trẻ sơ sinh vàng da tăng bilirubin GT
trong máu [1]. Năm 2003, Phạm Đỗ Ngọc Diệp nghiên cứu hiệu quả điều trị
vàng da tăng bilirubin GT ở trẻ sơ sinh bằng đèn Halogen tại Khoa Sơ sinh
Bệnh viện Saint-Paul Hà Nội cho thấy hiệ u quả của đèn này là 88.7% [2].
Đặng Thị Hải Vân (2003) cũng đã ngh ên cứu nhận xét tình hình vàng da sinh
tại Bệnh viện Saint – Paul [14].
Năm 2007, theo nghiên cứu của Khu Thị Khánh Dung tại bệnh viện
Nhi Trung ương vàng da tăng bilirubin GT chiếm 21,26% tổng số sơ sinh
nhập viện điều trị [3]. Năm 2008, Bùi Thị Thùy Dương nghiên cứu về hiệu
quả điều trị vàng da tăng bilirubin GT bằng đèn Rạng đông ánh sáng xanh ở
trẻ sơ sinh đủ tháng tại Khoa Sơ sinh Bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỉ lệ
chiếu đèn thành công là 100% [4]. Năm 2009, Đào Minh Tuyết so sánh hiệu
quả điều trị vàng da tăng bilirubin GT bằng đèn LED và đèn Rạng đông cho
thấy đèn LED có hiệu quả điều trị tốt hơn [5].
Bên c ạnh đó nhiều nghiên cứu khác cũng cho thấy hiệu quả cao của liệu
pháp ánh sáng trong điều trị vàng da tăng bilirubin GT, góp phần giảm đáng
kể tỉ l ệ thay máu ở trẻ sơ sinh và tỉ lệ tử vong cũng như biến chứng của vàng
da n ân. Hiện nay, tại Đơn nguyên Sơ sinh Bệnh viện Sản Nhi Bắc Ninh đang
áp dụng phương pháp chiếu đèn điều trị trẻ sơ sinh vàng da. Tuy nhiên, chưa
có một đánh giá toàn diện nào về kết quả của phương pháp này cũng như

những yếu tố ảnh hưởng đến kết quả điều trị tại đây.
15