Phòng và chữa bệnh ung thư bằng các hoạt chất tự nhiên: Phần 1

GS.TSKH. ĐÁI DUY BAN - VIỆN CÔNG NGHỆ SINH HỌC
TS. NGUYỄN HỮU NGHĨA - VIỆN Y HỌC PHÓNG XẠ VÀ
u BƯỚU QUAN ĐỘI

CÁC HOẠT CHẤT T ự NHIÊN
PHÒNG CHỮA BỆNH
UNG THƯ

NHÀ XUẤT BẢN Y HỌC
HÀ N Ộ I- 2 0 0 8


Chương 1
MỘT SỐ HIỂU BIẾT MỚI NHẤT VẼ UNG THƯ
THÀNH TỰU NOBEL PHÂN TỬCYCLIN VÀ ENZYM
KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN

1. GIẢI NOBEL Y HỌC M ỏ RA HƯỚNG CHAN
ĐIỂU TRỊ UNG THƯ TRONG TƯONG LAI

đ o á n sớm và

P h á t m inh của ba n h à khoa học được giải thưởng Nobel Y
học năm 2001 thuộc ba phòng th í nghiệm khác n h au đã p h át
hiện ra các gen và các p h ân tử protein kiểm tra chu kỳ phân
chia tế bào và nhữ ng th a y đổi của ung th ư ác tính.
Trước tiên là n h à khoa học người Mỹ, Leland H artw ell,
năm nay 63 tuổi - Giám đốc tru n g tâm nghiên cứu ung th ư ở
bang S eatle - Hoa Kỳ. Ông đã nghiên cứu chu kỳ phân chia tế
bào nhữ ng năm 1960 bằng phương pháp di tru y ền học trên

nấm Saccharom yces cerevisiae. Cho đến năm 1971 ông đã
p h ân lập được ở các tế bào nấm men hơn 100 gen kiểm soát ở
chu kỳ p h ân chia tế bào, đó là các gen CDC, trong đó đặc biệt
gen CDC - 28 kiểm soát ở biên đạo bước sang pha G l - mở đầu
cho sự sinh tổng hợp n h ân đôi các ADN trê n nhiễm sắc thế.
Tiếp theo là n h à khoa học người Anh tên là P au l N urse, 53
tuổi, là tổng G iám đốc Quỹ nghiên cứu ung th ư của Hoàng gia
Anh, ông đã nghiên cứu trong phòng th í nghiệm kiểm tra chu
kỳ tê bào vào những năm 1970 trên loại nấm men
Schizzosaccharomyces pombe và p h á t hiện ra gen CDC - 2,
kiểm soát sự p h ân chia tế bào chuyển từ giai đoạn G2 sang M,
3


tức là giai đoạn p h ân chia tế bào. N ăm 1976 ông p h ân lập được
một gen tương ứng ở t ế bào người, gen này m ã hoá cho các
protein trong đại gia đìn h của các enzym cyclin - dependent kinase (CKD) và gọi là enzym CDK - 1. Các enzym này được
hoạt hoá hay ức ch ế bởi việc gắn thêm vào gốic p h o sp h at hay
loại bỏ gốíc này đi.
Cuối cùng là Tim othy H u n t, 58 tuổi, làm việc ở phòng th í
nghiệm kiểm tra chu kỳ tế bào tạ i H oàng gia Anh. Ông đã
nghiên cứu trê n nhím biển và khám phá ra các p h ân tử cyclin
điều hoà hoạt tín h của các enzym CDK vào đầu những
năm l980.
Các p h ân tử này gắn vào CDK và n h ận m ặ t các protein để
phosphorin hoá. Khi các protein tham gia quá trìn h p h ân chia
tế bào được phosphorin hoá th ì đẩy tế bào đi vào chu kỳ p h ân
chia một cách bình thường.
N hư vậy là sau n hiều năm nghiên cứu cả ba n h à Khoa học
đã có công làm sáng tỏ chu kỳ p h ân chia tề bào. M ột khi có lỗi

trong các gen nói trê n th ì sự kiểm soát chu kỳ p h ân chia tế bào
bình thường sẽ không thực hiện được và d ẫn đến rối loạn, sinh
ung thư. N hững p h á t m inh này sẽ giúp chẩn đoán sớm khôi u
trê n người cũng như đề ra những nguyên tắc mới trong tìm
kiếm các thuốc chữa trị bệnh ung thư.
Công trìn h quan trọ n g và tiên phong này đã được Hội đồng
Nobel của H oàng gia Thuỵ Điển tặ n g giải thưởng Nobel Y học
cho cả ba n hà khoa học nói trê n vào th á n g 10 năm 2001 với sô"
tiền gần 1 triệu đô la Mỹ.
2. CYCLIN VÀ ENZYM “KINASE PHỤ THUỘC CYCLIN CDK”

Chính công trìn h được giải Nobel Y học nói trê n mỏ ra một
tra n g mới, hiểu tường tậ n hơn sự tá i sinh tế bào thông qua các
phân tử cyclin và enzym CDK.

4


Dưới đây là m ột số đặc điểm và cơ chế h o ạt động của các
p h ân tử này tro n g cơ th ể sông.
1. Cyclin bao gồm n hiều các protein được tổng hợp và thoái
hoá trong mỗi chu kỳ p h ân chia tế bào.
2. Sở dĩ gọi là cyclin vì hàm lượng của chúng th a y đổi trong
chu kỳ p h ân chia t ế bào (cyclin - có nghĩa là ch ất h o ạt động
trong một chu kỳ).
3. Cyclin có m ặ t trong tấ t cả các tế bào n h ân chuẩn như
nấm m en, thự c vật, động v ật và người.
4. ở các loại khác n h a u có các p h ân tử cyclin khác nhau.
5. Ở người có tối 10 p h ân tử cyclin khác n h au và chia làm 2
nhóm: Cyclin G l và Cyclin M.

6. Cyclin làm hoạt hoá enzym "Kinase phụ thuộc cyclin
CDK”. Khi làm chức ph ận p h ân tử cyclin gắn với phân tử enzym
CDK, điều hoà hoạt tín h của enzym này ‘để làm nhiệm vụ
phosphorin hoá các protein khác th am gia vào quá trìn h phân
chia tế bào như đưa tế bào đi vào pha G l của chu kỳ để tăng
sinh đôi ADN hay đi vào pha M để tách ra th à n h hai tế bào.
7. Cyclin khác n h au h o ạt hoá các enzym CDK khác n h au
và như vậy làm phosphorin hoá n hiều p rotein khác n h au như:
p rotein dạng histon, protein p. 53; protein chuỗi nhẹ myosin
v.v...
8. S au khi h o ạt hoá xong th ì cyclin thoái hoá. Sự thoái hoá
cyclin là biểu hiện của cơ th ể điều hoà của sự p h ân chia tế bào
hay nói cách khác là biểu hiện sự kiểm tra chu kỳ tá i sinh này
đảm bảo cho sự h o ạt động bình thường của các tế bào.
3. CYCLIN - Sự KIỂM TRA CHU KỲ PHÂN CHIA TẾ BÀO

Chu kỳ p h ân chia của tế bào gồm 4 giai đoạn:

5


- Giai đoạn G l là thời kỳ sau p h ân chia, thời gian kéo dài
ngắn tuỳ theo từ ng loại t ế bào, tro n g thòi kỳ n ày tế bào sản
x u ấ t các enzym, cần th iế t để tổng hợp ADN.
- Giai đoạn S: giai đoạn n h ân đôi ADN trong các nhiễm sắc
thể.
- G iai đoạn G2: là giai đoạn tổng hợp các ARN và protein.
- G iai đoạn M là giai đoạn p h ân chia tế bào gồm kỳ đầu,
giữa, sau và cuối.
- Giai đoạn GO là giai đoạn t ế bào nghỉ, không p h ân chia.

N hư vậy chu kỳ tế bào gồm 4 giai đoạn (Gl, s, G2, M). T ế
bào im lặng trong giai đoạn GO. M itosis (phân chia nhân) thì
kéo theo động lực tế bào (sự p h ân chia cytoplasm ic) và kéo
theo giai đoạn M, xảy ra 1 - 2 giờ. Giai đoạn không p h ân chia
gọi là gian kỳ. Tê bào n h ân đôi nội dung tro n g gian kỳ. Tổng
hợp ADN xảy ra tro n g giai đoạn s. Trong chu kỳ p h â n chia tế
bào trả i qua nhiều điểm biên đạo, mà ở đó sự tiến triể n giai
đoạn sau có thể p h á t sinh hay bị dập tắ t. N hững điểm biên đạo
đó làm phân chia tế bào, phù hợp với điều kiện bên ngoài như
dinh dưỡng và các yếu tô" lớn. Sự b ắ t đầu p h ân bào (mitotic) chỉ
khi tấ t cả ADN đã được n h ân bản.
Điểm biên đạo quan trọng n h ấ t trong chu kỳ tế bào xảy ra
vào lúc mở đầu n h ân đôi ADN. Nếu không th u ậ n tiện sự p h ân
chia tế bào sẽ dừng ở G l.
- M ột nhóm protein được gọi là cyclin G l, tích tụ ở giai
đoạn G l và tham gia vào con đường mở đầu tổng hợp ADN.
- Nhóm thứ 2 gọi là cyclin M th am gia mở đầu p h ân chia
nhân. Cyclin ở đây là một gia đình p rotein với trọng lượng
phân tử M = 30 - 50 KDa có chức phận h o ạt hoá protein kinase
của chúng.
T ế bào người có ít n h ấ t một tá protein serin, th reonin
kinase - được ho ạt hoá bởi cyclin. Enzym protein kinase phụ
6


thuộc cyclin G l làm xúc tác sự phosphorin hoá các protein để
mở đ ầu giai đoạn s của chu kỳ tế bào và sau khi qua được
điểm biên đạo này th ì các m en p rotease phá huỷ cyclin và h o ạt
động của enzym kinase protein p h ụ thuộc cyclin G l bị giảm
xuống hẳn.

M ột p rotein k in ase khác đó là protein kin ase phụ thuộc
cyclin M thích hợp để đi qua điểm biên đạo G2 - M. Có sự tăn g
tổng hợp cyclin M trưóc giai đoạn M. Cyclin M liên k ết vói
k in a se của nó, như ng sau đó trở th à n h được phosphorin hoá ở
gốc tyrosin và th reo n in bởi p rotein kin ase khác. Q ua được
điểm biên đạo đó, p54 p h o sp h atase xúc tác sự phosphorin hoá
của Thr. và Tyr. và làm h o ạt hoá protein kinase phụ thuộc
cyclin M.
K inase này được h o ạt hoá mở đầu sự phân chia do xúc tác
sự phosphorin hoá các ch ất n h ậ n protein. Rồi sau đó cyclin M
bị thoái hoá bởi proteolysis và kin ase bị ức chê kéo theo sự phá
huỷ cả ch ất h o ạt hoá. Q uá trìn h này lại được nhắc lại trong các
chu kỳ p h ân chia sau.
Cơ c h ấ t của protein kin ase phụ thuộc cyclin M gồm:
H iston H l, làm đậm đặc nhiễm sắc thể.
Các lam inin n h ân gây ra p h ân tá n m àng nhân.
N ucleolin làm dừng tổng hợp ribosom và kinase chuỗi nhẹ
m yosin - p h á t động động lực tế bào.
p. 53 th am gia trong sơ đồ điều hoà chu kỳ tế bào.
p. 53 trự c tiếp sao chép ra p.21 để liên kết với protein
k in ase phụ thuộc cyclin và ức chê chúng.
Sự h o ạt động này làm tạm dừng chu kỳ tế bào trưốc k h i tế
bào tiếp xúc p h ân chia. Sự trì hoãn cho phép tế bào sửa chữa
ADN, trưốc khi phân chia như vậy ngăn cản sự n h ân lên
n hữ ng ADN hư hỏng.
7


N ếu p.53 không làm chức p h ận , th ì thường xuyên có
những biến dị th â n và n h ư vậy biến dị có th ể p h ân phối nhiều

giai đoạn biến h ìn h u n g thư. Gen áp ch ế ung th ư M T S l
(m ultiple tum or su p p resso r 1) có sản phẩm là p ro tein 16 Kda,
h o ạt động của nó làm ức ch ế kinase p h ụ thuộc cyclin. Sự biến
dị M T S l xảy ra rộng rã i ở các loại ung th ư khác n h au .
4. NHỮNG THAY ĐỔI CỦA UNG THƯ ÁC TÍNH

Ngoài oncogen và nhừ ng biến dị của gen áp chế tro n g ung
thư ở đây chúng tôi m uôn bổ sung thêm nh ữ n g gen làm tăn g
nhạy cảm tới ung thư, những th a y đổi hoá sinh của ung thư ác
tín h và sự di căn của nó.

a. N hững gen làm tăng nhạy cảm tới ung thư
G ần đây nhiều gen làm tă n g n h ạy cảm tới ung thư đã được
tách ra. Đặc biệt 12 gen đã b iết được liên k ế t với loại gia đình
ung thư.
Dưới đây là bảng tóm tắ t của m ột sô' gen làm tă n g tín h
nhạy cảm tối ung th ư (B ả n g 1.1).

b. N hững thay đổi hoá sinh của ung th ư ác tính
Gồm các dâ'u hiệu sau đây:
- T ăng h o ạt động của enzym ribonucleotid reductase.
- Tăng tổng hợp ADN, ARN.
- G iảm thoái hoá n h â n pyrim idin
- Tăng chuyển hoá glycolysis hiếu k h í và yếm khí.
- Thay đổi các isoenzym loại bẩm sinh.
- T ăng tổng hợp protein bẩm sinh (CEA).

8

- M ất chức p h ận sinh hoá b iệt hoá (m ất tổng hợp các
p rotein đặc biệt).
- T ăng tổng hợp không phù hợp một số yếu tô' lốn và
horm on.
Bảng 1.1. Một sô' gen làm tăng tính nhạy cảm tới ung thư
L oại u n g th ư

G en

N h iễ m sắc th ể

Lâm sàn g

Bệnh
tăng
sinh
tuyến polyp có tính
gia đình

APC

5p21

Phát triển sớm dẫn
đến ung thư trực
tràng

Ung thư vú và
buồng trứng có tính
gia đình

BRCA1

17p21

Ung thư vú
buồng trứng

p. 53

17p13

Phát triển theo tuổi,
hiếm gặp

Typ1

NF1

17p11

Một vài chén cà
phê phát hiện hàng
nghìn bệnh u xơ
thần kinh

Typ II

NF2

22p12

u thần kinh

u nguyên bào võng
mạc

RB1

13p14

Ung thư võng mạc

Khối u Wilm

WT1

11 p13

Ung thư thận phát
triển ở trẻ sơ sinh

Hội chứng
praumen
Bệnh
kinh

u

xơ

Li

-

và

thần

c. Di căn của ung thư
U ng th ư p h á t triể n đến mức di căn đi nơi xa là biểu hiện
ác tín h n h ấ t của nó.
T ế bào ung th ư di căn là do:

9


- M ất sự ức ch ế giữa các tế bào với n h au - trong đó phải nói
là có vai trò của các enzym protease typ 4 - đó là collagenase,
glycoprotein, glycosphingosin.
- Có sự th a y đổi các protein dính k ế t như: in terg rin ,
cadherin và các ph ân tử dính kết khác.
- Một m ạng m ạch mới sinh cung cấp m áu cho ung th ư do
tă n g tiế t các yếu tô" sinh m ạch như yếu tô" lớn fibroblast a,b
(aFGF, bFGF) yếu tô" kích thích sản sinh tế bào nội mạc v.v...
Khi m ất ức chê" tiếp xúc tế bào người ta th ấ y tê" bào ung
th ư có hàng loạt nhữ ng th ay đổi như:
- Thay đổi tín h thâ'm.
- Thay đổi tín h ch ất vận chuyển.
- Giảm dính kết.

- T ăng dính k ết với lectin.
- Thay đổi hoạt động của nhiều enzym.
- Thay đổi diện tích bề mặt.
- Biểu hiện nhữ ng kh án g nguyên mới.
- M ất một sô" k h án g nguyên nào đó.
- Thay đôi cấu trú c glycoprotein.
- Thay đổi cấu trúc glycolipid.

d.
nghiệm

N hững xét nghiệm hoá sinh về ung thư trong phòng th í

Có th ể dựa m ột sô" th ay đổi điển hìn h trong ung th ư để
chẩn đoán, người ta gọi đó là nhữ ng dấu hiệu chỉ điểm hay gọi
là m arker.

10


Bảng 1.2. Những marker chẩn đoán ung thư
C á c m a rk e r u n g th ư

C h ẩ n đ oán lâm s àn g ung thư

CEA

Đại tràng

AFP (alpha phetopotein)

Gan, tế bào mầm

HCG

Trophoblast, tế bào mầm

Calcitonin (CT)

Thyroid...

PAP (Prostatic acid Phosphatase)

Tiền liệt tuyến

Áp dụng các m ark er này để p h á t hiện, chẩn đoán tiên
lượng, p h ân loại, định vị và cả điều trị ung th ư nữa.

11


Chương 2

GEN UNG THƯ (ONCOGENE) VÀ
GEN ÁP CHÊ UNG THƯ (ANTIONCOGEN)

I. QUÁ TRÌNH HÌNH THÀNH UNG THƯ

U ng th ư là bệnh tế bào sinh sản không được kiểm tra.
Hiện nay người ta đã tìm ra hơn 100 loại ung th ư khác n h au ,

như: ung th ư phổi, ung th ư vú, ung th ư đại tràn g , ung th ư tuỵ,
ung thư gan v.v...
T ế bào bình thường khi bị biến dị .và trả i qua n hiều giai
đoạn để th à n h tế bào ung thư, người ta gọi đó là lý th u y ế t
nhiều giai đoạn sinh ung thư.
Sự biến dị này sẽ làm h o ạt hoá các oncogen và làm ức chế
các gen áp chế ung th ư (tum or suppressor genes) hay còn gọi là
ức chế các gen kh án g oncogen (an ti - oncogenes).
Q uá tr ìn h h ìn h th à n h u n g th ư có th ể tóm t ắ t th e o sơ
đồ sau:

12


Các yếu tố môi trường tác động gồm:
- Các tác nhân hoá học.

Sơ đồ quá trình hình thành ung thư

Từ 2 - 7 biến dị thì mở đầu và tiến triên một ung thư ác
tính: t ế bào ung thư ác tín h tă n g bài tiế t yếu tô" sinh mạch
(angiogenesis), kích thích p h á t triể n mạch cho ung thư. Yếu tô"
lớn fibroblast kích thích sản sinh tê" bào nội mạc (endothelial)
là m ột yếu tô" sinh mạch m áu của ung thư. Tê" bào ung thư còn
sản x u ấ t ra các enzym m étallo - proteases và collagénases để
xâm lấn vào các tổ chức chung q u an h được dễ dàng.
Mỗi loại ung th ư th ì di căn vào một cơ quan đặc trưng. Ví
dụ ung thư tiền liệt thì di căn vào xương, làm tăng phosphatase
13

acid khi bệnh còn ỏ tiền liệt tuyến và tăng phosphatase kiềm khi
bệnh di căn vào xương. Ung thư vú và phổi thì di căn vào não.
Hệ m iễn dịch n h ận diện các k h án g nguyên lạ và chống lại
các tế bào ác tính. Ví dụ dạng IL - 2 có tác dụng làm ung th ư
trở về bình thường.
II. CHUYỂN HOÁ CHUNG CỦA CÁC CARCINOGEN

Carcinogen là những th à n h p h ần hoá học gây ung thư. Các
carcinogen như khói thuốc, chứa các ch ất benzo (a) pyren,
nitrosononicotin, dim ethyl n itro sam in v.v... thức ăn nhiễm
nấm mốc sinh ra aílatoxin - đặc biệt aflatoxin B l, và các dung
môi trong công nghiệp và n h à m áy như 2 - nap h ty l am in,
polychlorinated biphenyls.
Các carcinogen này h o ạt động trự c tiếp hoặc gián tiếp,
H oạt động trực tiếp khi p h ản ứng vối nhóm nucleo - philic của
acid nucleic. H oạt động gián tiếp th ì được chuyển hoá tới
carcinogen cuổì cùng. C hẳng h ạn polycyclic arom atic
hydrocarbon, benzo (a) pyren, aflatoxin B l và các n itro sam in
các ch ất này nhò sự oxy hoá được xúc tác bởi hệ thông vận
chuyển điện tử cytochrom P450.
T ất cả carcinogen đểu gây biến dị gen, nhưng không phải
tấ t cả các biến dị đều do carcinogen gây ra.
D im ethylnitrosam in là carcinogen m ột m ình. Còn các châT
khác đòi hỏi có tác n h ân phụ trợ để làm tăn g tín h carcinogen.
Ví dụ: benzo (a) pyren nếu có m ặt ch ất phụ trợ phorbol
m yristoyl accetat (châ't này không có tín h carcinogen) th ì lập
tức làm ung th ư p h á t triển ngay.
N hư vậy benzo (a) pyren gọi là châ't mở đầu còn phorbol
m yristoyl a ce tat là ch ất khởi động sinh u. Vì vậy ung th ư ở

người ta có th ể do nhiều tác n h ân phối hợp gây ra.
14


C h ất khởi động sinh u làm th a y đổi biểu hiện gen và kích
th ích p h ân chia tế bào. H oạt động của phorbol ester được
tru n g gian bởi hoạt động của protein kinase c Phorbol ester
h ìn h như là tập hợp của diglycerid và làm h o ạt hoá protein
k in ase c. P rotein kinase c có th ế h o ạt hoá thác R af - Nek E rk và th ác này lại h o ạt hoá nhữ ng “yếu tô' lớn” - dẫn đến tăng
sinh sản tế bào. Điều đó chứng tỏ phorbol ester như là một
ch ất khởi động sinh ung thư.
III. ONCOGEN

Oncogen đóng vai trò chủ yếu trong sinh ung thư.
1. Oncogen của virus

Oncogen được th ừ a n h ận đầu tiên ở virus ung thư gây ra biến
h ìn h tế bào (viral oncogene).
1.1. Oncogen của virus sarcom rous (VSR)

VSR có 4 gen:
- G en gag: tạo antig en đặc hiệu nhân.
- G en pol: tạo enzym rev ertran scrip tase.
- G en env: tạo protein vỏ
- G en src: gây ra sarcom - đó là oncogen.
Src là gen protein - tyrosin - kin ase - có liên quan đến vinculin
trong dính k ết tế bào và phosphotidyl inositol làm phosphoryl
hoá các kênh trong quá trìn h mitose.
1.2. Protein - tyrosin - kinase trong tế bào bình thường và tế bào
ung thư

- Phosphotyrosin tro n g tế bào bình thường thì th ấp nhưng
trong tế bào ung th ư th ì cao, khoảng 1%.
- Các receptor của tế bào như receptor insulin, receptor yếu

15


tô" lón của da, yếu tô' lổn của tiểu cầu đều liên quan với hoạt
động của enzym này cả bình thường và khi biến dạng ung thư.
1.3. Oncogen của các retrovirus khác

Ngoài oncogen của RSV người ta còn p h á t hiện th ấ y có 20
oncogen khác từ các retrovirus. Đến một nửa sản phẩm của
chúng là protein kinase và h ầu h ế t là loại tyrosin (Bảng 2.1).
Bảng 2.1. Một số oncogen của retrovirus
R e tro v iru s

Nguồn
gốc

S ản p hẩm

Chuột nhắt

tes

Alelson
murin LV
Avian

erythroblast
osis
Félin SV

Protein tyrosin
Kinase (PTK)
Receptor của
EEF
(factor
lớn của da)
PTK

fos

Murin SV

Chuột nhắt

jun

Avian SV

Gà

myc

Myclocytom
a V.29

Gà

sis

Simian SV

Khỉ

src

Rous SV

Gà

ras

Murin SV

Chuột

O ncogen

Abi
erb. B

16

Gà con

Mèo

K hu trú
tro n g t ế
bào

Transcriptatio
n factor (AD 1) phối hợp
với jun
Transcription
factor
phối
hơp với fos
ADN binding
protein
ảnh
hưởng
đến
mitose
PDGF (chuỗi
B) factor lớn
của tiểu cầu
PTK
Liên kết với
GTP có hoạt
động GTP ase,
điển hình AC

Màng
tương
Màng
tương

bào
bào

Màng
bào
tương
Nhân tê' bào

Nhân tế bào

Nhân tế bào

Màng
tương

bào

Màng
tương
Màng
tương

bào
bào


1.4. Proto oncogen

N hững oncogen có m ặt trong tế bào bình thường gọi là

protooncogen và sản phẩm của chúng quan trọng trong biến
hoá và các quá trìn h bình thường khác.
1.5. Proto oncogen được hoạt hoá thành oncogen

Trong tế bào, proto oncogen biến th à n h oncogen được hoạt
hoá bởi các con đường khác nhau:
- Sự gài thêm prom otor vào.
- Gài thêm enh an cer vào.
- C huyển vị Chromosom
- Phóng đại gen.
- Biến dị điểm.
2. Các oncogen tế bào

Ngoài oncogen của v iru s ARN và ADN phù hợp với ung th ư
của người, các n h à ung th ư học còn tậ p tru n g nghiên cứu các
oncogen tế bào.
Các oncogen tế bào có th ể được phóng đại hoặc quá biểu
hiện hoặc biến dị của những gen tế bào bình thường và chúng
không phải là do nhiễm virus.
Các protein th am gia kiểm tr a sự lốn lên của tế bào gồm:
- Các yếu tô" lốn.
- Receptor của protein - tyrosin kinases.
- Non - receptor protein - tyrosin kinases.
- Ras.
17


- P rotein-serin /th reo n in kinase.
- P rotein n h â n và các yếu tô" sao chép.
- P rotein các ty lạp thể.

Dưới đây là vị tr í h o ạt động của m ột sô” sản phẩm oncogen
tế bào đã được p h á t hiện:
- Ở phía m ặ t ngoài của m àng bào tương có oncogen: ErbB:
- Ở trong m àng bào tương có oncogen: Fes, Fms.
- Ở m ặt trong của m àng bào tương có: RET TrK, Abl, SrC,
Ras.
- Ở bào tương có: GIP, Mos, Raf.
- Ở ty lạp th ể có: B cl2.
- Ở n h ân tê bào có: Fos, Ju n , Myb, Mys, p53, RAR.
Và dưới đây là bảng giới th iệu chức p h ận của các oncogen
và gen áp chê ung thư trong tê bào.
- Oncogen của yếu tô” lớn (hst) liên q u an vối yếu tô” lớn của
fibroblast được phóng đại nhiều lần tro n g ung th ư vú người.
Sự biểu hiện tă n g lên của yếu tô' lớn này có th ể kích thích tê'
bào biến hình th à n h ác tính.
- erbB2 hay neu protooncogen đồng n h ấ t với receptor của
các yếu tô” lớn của biểu bì th ì cũng được phóng đại tro n g ung
th ư vú và buồng trứng.
Oncogen re t và trk cũng theo cơ chê” này gây ra ung th ư
giáp trạ n g (xem bảng 2.2).

18


Bảng 2.2. Chức phận của các oncogen và gen áp chế ung thư
Oncogen

C hứ c phận

G en áp chê' ung th ư

Dính kết tế bào

DCC

Sự sống sót tế bào

bc12

Chất ức chế protein
kinase phụ thuộc cyclin

MTS,
Hst

Các yếu tố lớn

sis
Các receptor của
yếu tố lớn

các

erb B2/neu fes, fms
ret trk

Sự chuyển các tín hiệu
nội bào

Gip, mos, raf

NF1

Sự điểu hoà sao chép

E2A, fos, jun myb,
myc

RB1, P53, WT1

- Src là oncogen đã được mô tả trong virus sarcom Rous là
gen của sản phẩm protein tyrosin kinase.
- Oncogen mos và ra f có protein là protein serine/threonin
kinase. N hững biến dị liên quan đến h o ạt động của các enzym
nói trê n th ì có th ể dẫn đến biến h ìn h ung thư.
- Các receptor hay nonreceptor eủa các protein tyrosin
k in a se xúc tác sự phosphorin hoá của phospholipase c - khiến
enzym này được hoạt hoá để xúc tác quá trìn h chuyên hoá
h ìn h th à n h diglycerid và inositol trip h o sp h at. 0 đây thế hiện
m ột cơ chế hợp lý, vì yếu tô" lớn và các oncogen p h át huy tác
dụng của chúng. P rotein tyrosin k in ase có th ể h o ạt hoá con
đường vận chuyển tín hiệu ra f để tạo ra hiệu quả kích thích sự
lón lên.
- N hững sản phẩm oncogen n h ân là những yếu tô" sao chép
th ịn h hành.
19


- s ả n phẩm oncogen p rotein G cũng được nghiên cứu
nhiều.

- Oncogen ra s được liên quan tới gen tế bào bìn h thường và
protein ras xảy ra tro n g tế bào có n h ân .
- H - ra s đồng n h ấ t với ras của oncogen virus, N - ras
(neural) và K - ra s (kirsten), ba proto oncogen này m ã hoá các
protein giông h ệt n h au nhưng lại tìm th ấy trê n 3 nhiễm sắc
th ể khác nhau.
U ng th ư đại trà n g ở người th ấy có ra s oncogen xảy ra tới
gần nửa sô" ung th ư này.
- H ầu h ế t các ung th ư ở người có chứa nhiều hơn m ột
oncogen và chúng thường th iếu gen áp ch ế ung thư. N hững đặc
tín h này nói lên lý th u y ế t nhiều giai đoạn của quá trìn h sinh
ung thư. Các thông tin này được cung cấp ỗ các bảng các ung
th ư ở người lớn và trẻ em dưới đây.
- Ras - proto oncogen có th ể biến hoá th à n h ras oncogen
qua một sự biến dị nhỏ. Ras oncogen được p h á t hiện ở ung th ư
bàng quang của người. Sự h o ạt hoá ra s proto oncogen do th ay
th ế valin bằng glycin ở codon 12. Sự biến dị này làm giảm hoạt
động ras G TPase. H oạt động GTP ase bị giảm bởi mỗi protein
mà protein đó duy trì h o ạt động của nó. P rotein ras có nhóm
fasnesyl được buộc vào nhóm carboxyl tậ n và được tìm th ấy ở
phía ngoài của m àng plasm a. Sự ức ch ế fasenylation ras có vai
trò trong hoá trị liệu ung thư. Các ung th ư lành tín h có quá
trìn h proto oncogen ra s được h o ạt hoá. N hư vậy h o ạt động của
ras không đủ gây ra ác tính. Điều đó chứng tỏ tín h nhiều giai
đoạn của sự tạo th à n h ung thư.
- Myc cũng là sản phẩm của oncogen nhân.

20

Bảng 2.3. Oncogen và gen áp chế ung thư trong các loại ung thư
U ng th ư ở người lớn

U n g th ư

Oncogen

Gen áp chê'
ung thư

Ung thư vú

c - myc, erb B2/neu

RB1, p53

Ung thư trực tràng

K - ras

DCC, MCC, P53

Ung thư phổi

K - ras, c - myc
1 - myc, n - myc
U ng th ư ở trẻ em

Bệnh bạch cầu

abl, fms, myb, myc,
k - ras, N - ras src
WT1

Wilms (thận)

myb, myc

u nguyên bào thần kinh

myb, myc, N - ras src

u nguyên bào võng mạc

myc, src

Rb1

Sarcom xương

sis, src

Rb1

3. Sự thay đổi vị trí proto oncogen và sự phóng đại

Sự th a y đổi vị tr í của gen trong nhiễm sắc th ể
(translocation) có th ể làm th a y đổi sự điều hoà của nó. Sự biểu
h iện tă n g lên của proto oncogen bìn h thường có th ể dẫn đến
biến h ìn h ác tính.

N hiễm sắc th ể ung th ư thường có n hiều và thường có sự
chuyển đổi vị trí. Các nhiễm sắc th ể b ấ t thường có th ể quan
sá t dưới k ín h hiển vi án h sáng.

21


Sự biến h ìn h ác tín h tạo nên ở tu ỷ xương trong bệnh bạch
cầu m ạn tín h liên quan với sự chuyển vị proto oncogen abl từ
vị tr í bình thường ở nhiễm sắc th ể 22. A bl th ì m ã hoá protein
tyrosin kinase (PTK).
N hiễm sắc th ể P h ilad elp h ia là do sự chuyển vị proto
oncogen từ nhiễm sắc th ể 9 lên nhiễm sắc th ể 22.
Proto oncogen myc trong u lym pho B u rk itt là do chuyển vị
tr í nhiễm sắc th ể 8 lên 14.
Gen RAR của receptor re tin gây bệnh promyelocytic
leukem ia cấp cũng chuyển vị tr í nhiễm sắc th ể 15 lên 17.
Sự phóng đại của đoạn ADN tro n g nhiễm sắc th ể nào đó là
cung cấp m ột cơ chế khác đối vối sự biểu hiện th á i quá. C hẳng
hạn 40% neuroblastom a chứa 200 bản sao gen n - myc.

c - myc th ì được phóng đại tro n g ung th ư

phổi.

Neu th ì được phóng đại trong ung thư vú.
4. Các oncogen được liên kết với ung thư ở người

Dưối đây là bảng tóm tắ t các oncogen được liên k ết với ung
th ư ở người.

22


Bảng 2.4. Sự liên kết của các oncogen với ung thư ở người
Oncogen

C hứ c p h ậ n củ a
oncogen

Cơ c h ế h oạt
đ ộn g

abl

Nonreceptor PTK

Chuyến vị trí gen

bcl2

Sự sổng sót của
tế bào
Truncated
EGF receptor
Receptor
của
PTK

Chuyển vị trí gen

erb B2/reu
fes

fms

Phóng đại gen

c - myc

Factor kích thích
dòng macrophage
receptor của PTK
Yếu tố lớn của
fibroblast
Protein nhân

Phóng đại

1 - myc

Protein nhân

Phóng đại

myb

Protein nhân

raf

H - ras

Protein
serin/threonin
kinase
Retinoic
acid
receptor
Chuyến tín hiệu

N - ras

Chuyến tín hiệu

Biến dị điếm

K - ras

Chuyến tín hiệu

Biến dị điểm

hst

RAR

D ạn g u ng thư

Bệnh bạch cấu

man dòng tuỷ bào
Ung thư nang
lympho Biell
Ung thư vú và
buong trứng
Bệnh bạch cầu
dống lympho và
dòng tuỷ bào
Ung thư vú và
thận
Ung thư vú

Chuyển vị trí
Biến dị điếm

u lympho Burkitt,
ung thư vú, phổi
Ung thư đại tràng,
phoi, tế bào B,
bệnh bạch cầu
dòng tiền tuỷ bào
Ung thư đại tràng,
bệnh bạch cầu
dòng tuỷ bào,
bệnh bạch cầu
dòng lympho

Bệnh bạch cầu
cấp dòng tuỷ bào
Ung

thư
giáp
trang
Ung thư giáp
trạng, bệnh bạch
cầu dòng tuỷ bào
Ung thư đại tràng,
phoi, tuy, giáp
trạng

23


ret
src

trk

sis

5.

Receptor của yếu
tô' lớn
Nonreceptor của
PTK

Sắp xếp lại ADN

Receptor

của
PTK của yếu tô'
lớn thần kinh
Receptor
của
Truncated PDGF

Sắp xếp lại ADN

Ung
thư
giáp
trang
Ung
thư
não,
leucemi, ung thư
xương
Ung thư đại tràng,
ung
thư
giáp
trang
Ung
thư
tuỷ
xương

Cơ chế hoạt động của các oncogen

Ba cơ chế sau đây - nhờ chúng mà các sản phẩm của các
oncogen có th ể kích thích sự lổn lên.
5.1. Chúng có thể hoạt động trên những dấu vết chuyển hoá nội
bào tham gia vào kiểm tra sự lớn lên mà không lệ thuộc vào các
yếu tỏ' kích thích bên ngoài, chẳng hạn

- S ản phẩm Src h o ạt động như là protein tyrosin kinase.
- S ản phẩm ra s h o ạt động n h ư là ch ất kích th ích h o ạt hoá
enzym adenylat cyclase.
Mỗi sản phẩm đó đểu có th ể ản h hưởng đến vấn để kiểm soát
sự phân chia mitose - mà 2 sản phẩm đầu tiên liên quan đến sự
phosphorin hoá những protein chính trong sự điều hoà này.
5.2. Các sản phẩm oncogen có thể bắt chước hoạt động của các
yếu tố lớn polipeptid
5.3. Các sản phẩm oncogen có thể bắt chước receptor của mình
được liên kết với những yếu tố lớn nào đấy (xem bảng các yếu tô'
lớn ở dưối).

Sơ đồ dưới đây trìn h bày các cơ chế, bởi đó sản phẩm của

24


I

oncogen ảnh hưởng đến chuyển hoá và kích thích sự lớn lên
của tê bào.
sis

erb - B

trưởng
^ Yếu tố
tô tăng
tc

Dịch ngoài tế bào
Màng tế bào

ADN
Nhân
Protein liên kết với ADN

t

myc

Sơ đồ cơ chế hoạt động của oncogen

25