Tổng quan về các phức chất của platin có tác dụng chống ung thư

B Ộ Y TẾ
TRƯ Ờ NG ĐẠ I H Ọ C

Dược

HÀ NỘ I

CAO C Ô N G K H Á N H

TỔNG QUAN VỂ CÁC PHỨC CHẤT CỦA PLATIN
CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ
( KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DUỢC s ĩ KHOÁ 2003 - 2008 )

Người hướng dẫn : PGS.TS Phan Tuý
ThS. Nguyễn Thị Ngọc Hà
Nơi thực hiện : Bộ mơn Hố Đại cương và Vơ cơ
Thời gian thực hiện : 2/2008 - 5/2008

HÀ NỘI, THÁNG 5 - 2008


LỜ I CẢM ƠN

Nhân dịp hồn thành khóa luận tốt nghiệp này, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn
sâu sắc tớ i:
PG S.TS P h a n T u ý
ThS. N guyễn Thị N gọc H à
Người thầy, người cô kính mến đã tận tình giúp đỡ và trực tiếp hướng dẫn, chỉ
bảo tơi trong suốt q trình thực hiện đề tài khóa luận này.
Tơi cũng xin gửi đến các thầy cơ giáo trong bộ mơn Hố Đại cương và Vơ cơ,
cùng tồn thể giảng viên và cán bộ trường Đại học Dược Hà Nội lời cảm ơn chân

thành vì sự dìu dắt và dạy bảo trong suốt năm năm tôi học tập tại trường, đã truyền
đạt cho tôi những kiến thức của người Dược sỹ.
Tôi xin cảm ơn các anh chị và những người bạn đã luôn giúp đỡ, động viên tôi
trong suốt thời gian qua.
Và cuối cùng, cho phép tôi được cảm ơn những người thân trong gia đình đã
ln quan tâm, ủng hộ và đi cùng tơi trong cuộc sống và sự nghiệp.
Hà Nội, ngày 19 tháng 5 năm 2008
Sinh viên

Cao Công K hánh


MỤC LỤC
Trang
Đạt vấn đề

1

Phần 1 : Vài nét sơ lược về bệnh ung thư
1. Khái niệm chung về bệnh ung thư

2

2. Đạc điểm chung về tế bào ung thư

2

3. Tinh hình bệnh ung thư trên thế giới

2

4. Nguyên nhân và một số biện pháp phòng trịung thư

2

4.1.

Nguyên nhân của bênh ung thư

3

4.2.

Một số biện pháp phòng tránh bệnh ung thư

3

4.3.

Các phương pháp điều trị bênh ung thư

3

5. Các nhóm thuốc điều trị bệnh ung thư

4

Phần 2 : Các phức chất Platin có tác dụng chống ung thư
1.

Một số khái niệm chung về phức chất

1.1.

Đinh nghĩa và các thành phần phức chất

5
5

1.1.1. Định nghĩa phức chất

5

1.1.2. Phân loại phức chất

5

1.1.3. Cấu tạo phức chất

6

1.2.

Đồng phân phức chất

6

1.3.

Quy tắc ảnh hưởng trans

7

1.4.

Danh pháp phức chất

7

2.

Platin và các phức chất Platin

8

2.1.

Vài nét về nguyên tố Platin

8

2.2.

Các phức chất của Platin

9

3.

Các phức chất Platin có tác dụng chống ung thư

9

3.1.

Giới thiệu chung

9

3.2.

Phức chất Platin chống ung thư thế hệ 1 Cisplatin

11

3.3.

Phức chất Platin chống ung thư thế hệ 2

15

3.3.1.

Muc đích tao ra các thuốc thế hê mới

15


3.3.2. Carboplatin

15

3.3.3. Oxaliplatin

18

3.3.4. Nedaplatin

20

3.3.5. Cycloplatam

20

3.3.6. Lobaplatin

21

3.4.

Phức chất Platin chống ung thư thế hệ 3

21

3.5.

Những phức Platin ít được chú ý khác

24

Phần 3 : Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng điều trị
1. Cơ chế tác dụng chung của các phức chất Platin

27

1.1.

Cơ chế tác dụng của Cisplatin

27

1.2.

Cơ chế kháng Cisplatin của tế bào ung thư

30

2. Mối liên hệ cấu trúc-tác dụng

31

3. Thiết kế phức chất Platin mới có tác dụng chống ung thư

33

3.1.

Các phức chất Platin(II)

33

3.2.

Các phức chất Platin(IV)

3 5

3.3.

Các phức chất Trans-Platin

37

3.4.

Một số phức chất Platin đa nhân

38

3.5.

Khái quát phương pháp tổng hợp phức chất Platin (II)

39

Phần 4 : Kết luận và đề xuất
Phụ lục CTCT của các phức Platin hay dùng thử nghiệm lâm sàng
Tài liệu tham khảo

41

DANH MỤC CÁC HÌNH

STT
Hình la
Hình lb
Hình 2a
Hình 2b
Hình 3
Hình 4
Hình 5
Hình
Hình 7
Hình
Hình 9
Hình 10
Hình 11
Hình 12
Hình 13
Hình 14
Hình 15
Hình 16
Hình 17
6

8

Tên hình
Cấu hình cis bát diên

Cấu hình trans bát diên
Cấu hình cis vng phẳng
Cấu hình trans vng phẳng
CTCT của Cisplatin
CTCT của Carboplatin
CTCT của Oxaliplatin
CTCT của Nedaplatin
CTCT của Cycloplatam
CTCTcủa ZD 0473
CTCTcủa L-NDDP
CTCT của Lobaplatin
CTCT của BBR 3464
CTCT của JM 216
CTCT của Sunpla
CTCT của Iproplatin
CTCT của Tetraplatin
Liên kết giữa Cisplatin và Guanosin
Sự liên hợp của Cisplatin với DNA

Trang
9
9
9
9
1 1

15
18
2 0

2 0

2 2

2 2

2 2

2 2

24
24
26
26
28
30


CHÚ GIẢI CHỮVIẾT TẮT
ADR : Adverse Drug Reaction
Tác dụng không mong muốn có hại của thuốc.
AUC : Area Under Curve
Diện tích dưới đường cong.
CTCT : Cơng thức cấu tạo
CTPT : Cồng thức phân tử
DACH : Nhóm thế linh động diaminocyclohexan.
DNA : Desoxynucleotid Acid
FDA : Food & Drug Asministration
Cơ quan quản lý dược phẩm và thực phẩm Hoa Kỳ.
GMP : Guanosin Mono Phosphat

H P L C : High Performance Liquid Chromatography
Sắc ký lỏng hiệu năng cao.
KLPT : Khối lượng phân tử.
IA (Intra-arterial) : Tiêm động mạch.
IP (Intra-peritoneal) : Tiêm phúc mạc.
IV (Intra-venous): Tiêm tĩnh mạch.
NSCLC: Non Small Cell Lung Cancer.
Ưng thư phổi không phải tế bào nhỏ.
RNA : Ribonucleotid Acid.
SKLM : Sắc ký lớp mỏng.
(T L C ): (Thin Layer Chromatography).
T (Time half life) : thời gian bán thải của thuốc
WHO : World Health Organization
Tổ chức y tế thế giới.
5-FU : Fluorouracil thuốc chống ung thư
1 /2

- 1


ĐẶT

VÂN ĐỂ

Bệnh ung thư ngày càng gia tăng không phải chỉ ở các nước phát triển mà
cả ở những nước đang phát triển, trong đó có nước ta.
Bệnh ung thư làm suy nhược về thể chất, làm khiếp sợ về tinh thần và gây
nhiều tốn kém cho con người. Nó huỷ diệt cuộc sống và phá vỡ sự bình yên của mọi
gia đình. Bệnh ung thư khơng loại trừ một ai cả.
Nét đặc trưng của thuốc trị ung thư là khó sử dụng hơn các loại thuốc khác vì

nhiều độc tính và phải tuân theo thời gian biểu nghiêm ngạt. Tại nước ta, thuốc trị
ung thư thường tập trung ở một số bệnh viện và hiệu thuốc chuyên khoa, các thồng
tin về loại thuốc này cịn ít nên sự hiểu biết về chúng còn hạn chế.
Sự phát triển của khoa học trong những thập niên gần đây cho thấy những
tín hiệu đáng mừng trong cuộc chiến chống ung thư hiện nay. Kể từ sự phát hiện
tình cờ của cisplatin - thuốc điều trị ung thư đầu tiên là dẫn xuất của phức platin đến
nay đã có hàng loạt các thuốc được coi là thế hệ 2, thế hệ 3 của cisplatin được
nghiên cứu và ứng dụng trong điều trị ung thư.
Đề tài “Tổng quan về các phức platin có tác dụng chống ung thư” nhằm
mục đích cung cấp thồng tin về các thuốc trên, gồm có nội dung chính sau :
1/ Vài nét cơ bản về bệnh ung thư và thuốc điều trị ung thư.
2/ Các phức chất platin có tác dụng chống ung thư.
3/ Mối liên quan cấu trúc với tác dụng điều trị và độc tính.

1


PHẦN 1 : VÀI NÉT s ơ

Lược VỂ BỆNH UNG THƯ

1. Khái niệm chung về bệnh ung thư[29]
Theo WHO, ung thư là một thuật ngữ chung để chỉ một nhóm hơn 100 loại
bệnh có thể tác động tới một hoặc vài bộ phận của cơ thể. Những thuật ngữ khác có
thể dùng thay thế là u ác tính, khối u. Ung thư là một trong những nguyên nhân
hàng đầu gây tử vong trên thế giới.
Những loại ung thư phổ biến nhất trên thế giới gồm có : ở nam giới là ung
thư phổi, ung thư gan, dạ dày, đại trực tràng,.... và ở nữ giới là ung thư vú, ung thư
phổi, dạ dày, đại trực tràng, ung thư cổ tử cung, ung thư buồng trứng,....
2. Đặc điểm của tế bào ung thư [9]

Tế bào ung thư khác với tế bào bình thường ở 4 tính chất sau :
- Có sự tăng sinh khơng kiểm sốt, vượt giới hạn bình thường.
- Mất sự biệt hố và mất chức năng.
- Có sự xâm lấn các mồ lân cận, lan sang các tổ chức khác.
- Có sự di căn, đây là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong.
3. Tình hình bệnh ung thư trên thế giới[29]
Năm 2005, trong khoảng 58 triệu ca tử vong trên thế giới thì số người chết vì
bệnh ung thư là 7,6 triệu người ( chiếm khoảng 13%). Trong đó các loại ung thư
chính chiếm tỉ lệ tử vong cao hàng đầu là : ung thư phổi (
thư dạ dày

( 1

1 , 3

triệu người/năm); ung

triệu người/nãm); ung thư gan (662.000 người/năm); ung thư ruột kết

(655.000 người/nãm); ung thư vú (502.000 người/năm). Hơn 70% trường hợp tử
vong này xảy ra ở các nước có thu nhập thấp và trung bình. Những ca tử vong bởi
ung thư trên thế giới được dự đoán sẽ tiếp tục gia tăng trong những nãm tới với ước
lượng khoảng 9 triệu người vào năm 2015 và 11,4 triệu người vào năm 2030.
Hiện nay, với sự phát triển của nền y học hiện đại, có trên 40% trường hợp
bị ung thư có thể ngăn ngừa được. Một số khác nếu được phát hiện sớm và điều trị
kịp

thời thì có thể khỏi bệnh. Với ung thư giai đoạn cuối, sự đau đớncủangười bệnh

được làm dịu với các thuốc giảm đau tốt, cải thiện chất lượng cuộc sống của họ.

4. Ngun nhân và một sơ biện pháp phịng trị bệnh ung thư :


4.1. Nguyên nhân gây bệnh ung thư [6]
* Các nguyên nhân bẽn ngồi :
- Tác nhân vật l í : các bức xạ ion, bức xạ tia cực tím.
- Tác nhân hoá học: liên quan chế độ ãn uống, sinh hoạt, ô nhiễm mồi trường.
- Tác nhân sinh học : virus viêm gan B, virus HPV(gây

11

nhú), virus gây bệnh

bạch cầu, một số kí sinh trùng và vi khuẩn,...
* Các nguyên nhân bẽn trong : Yếu tố di truyền và Yếu tố nội tiết.
Một số yếu tố khác có liên quan đến bệnh ung thư bao gồm : tuổi, giới tính,
tiền sử bệnh tật gia đình, tình trạng sức khoẻ,....
Trong đó nguyên nhân bên ngoài là chủ yếu.
4.2. Một số biện pháp phịng tránh ung thư[6]
- Có chế độ ăn uống hợp lí và khoa học, sử dụng thực phẩm an toàn.
- Gây miễn dịch với những virus sinh ung thư.
- Giảm thiểu ồ nhiễm môi trường.
- Cải thiện điều kiện sống và làm việc
- Định kì khám sức khoẻ để phát hiện và điều trị bệnh sớm.
4.3. Các phương pháp điều trị ung thư [4][6}[9]
* Phương pháp phẫu thuât : cho kết quả khả quan khi điểu trị độc lập với ung thư
biểu mồ và được phát hiện ở giai đoạn sớm (điều này khó khăn ở Việt Nam vì
thường 70-80% trường hợp được phát hiện và điều trị ở giai đoạn muộn). Khi phối
hợp với hoá trị liệu, phẫu thuật đóng vai trị bổ trợ.
* Phương pháp xa tri : cũng cho kết quả tốt khi điều trị độc lập ung thư biểu mơ ở

giai đoạn sớm và đóng vai trò bổ trợ khi dùng kết hợp với các phương pháp khác. Nó
có hiệu quả trong điều trị triệu chứng do chúng chèn ép làm các khối u nhỏ đi, giúp
cho bệnh nhân bớt đau đớn hơn.
* Phương pháp hoá tri liêu : dùng điễu trị triệt để ở giai đoạn sớm của các bệnh ung
thư mang tính hệ thống (như u lympho, u Hogkin,...), điều trị bổ trợ cho các trường
hợp phẫu thuật di căn, điều trị triệu chứng có hiệu quả : kéo dài thời gian sống và cải
thiện cuộc sống cho người bệnh.

3


Ngồi ba phương pháp chính trên, hiện nay có thêm một số phương pháp khác
đã được nghiên cứu áp dụng cho kết quả khả quan :
- Nội tiết trị liệu : dùng trong ung thư vũ, ung thư tiền liệt tuyến.
- Miễn dịch điều trị : a-interferon dùng trong ung thư gan và u hắc tố, các kháng thể
đơn dòng Herceptin, Rituxan dùng để điều trị hỗ trợ.
- Sinh học chủ động : vaccin phòng ung thư : đang thử nghiệm.
- Liệu pháp điều trị đích : điều chỉnh các rối loạn dẫn đến đột biến gây ung thư ở
mức phân tử. Ví dụ : Gleevec (ST1-S71) đã được FDA phê chuẩn cho điều trị ung
thư mồ đệm dạ dày, đại tràng, bạch cầu tuỷ mạn.
5.

Các nhóm thuốc điều trị ung thư [4][9]:

* Nhổm thuốc kháng chuyển hố :
- Có cấu trúc tương tự các chất nội sinh, tác dụng đặc hiệu trên pha s. Thuốc gây ức
chế cạnh tranh hoặc ức chế tổng hợp purin, pyrimidin, acid folic.
- Gồm có : Methotrexat, Fluorouracil, Cytarabin, Mercaptopurin,....
* Nhóm Alkvl hố : tác dụng trên nhiều pha của chu kỳ tế bào
- Khi vào cơ thể, thuốc chuyển hoá tạo các gốc alkyl, liên kết cộng hố trị với vị trí

N của guanin trên phân tử DNA, ngãn cản sự tách đôi và sao chép DNA.
7

- Gồm : + Cyclophosphamid, Carmustin, Streptozocin, Dacarbazin,....
+ Dẫn xuất platin : Cisplatin, Carboplatin,....
* Nhổm thuốc chống phân bào : gồm có
Vincristin, Vinblastin, Paclitaxel, Docetaxel, Etoposid, Teniposid,....
* Kháng sinh tri ung thư : Bleomycin, Dactinomycin, Doxorubicin, Daunorubicin,...
* Nhổm hormon và kháng hormon :
- Các glucocorticoid : thường dùng Dexamethason và Presnisolon.
- Các estrogen, tamoxifen, các progesterone, các androgen, Flutamid và Finasterid.
* Nhổm enzvm : tiêu biểu là Asparaginase
* Nhóm thuốc ảnh hưịng tới hê miễn dich :
Gồm Interferon ( chủ yếu là dạng a ) và Interleukin II.
* Nhóm các thuốc khác :
Gồm Hydroxyure, Procarbazin, Mitoxantron, Mitotan.

4


PHẦN H A I: CÁC PHỨC CHẤT PLATIN
CÓ TÁC DỤNG CHỐNG UNG THƯ

1. Một số khái niệm chung về phức c h ấ t:
1.1. Định nghĩa và các thành phần phức c h ấ t:
1.1.1. Định nghĩa phức c h ấ t[3 ][ll]:
Đã có nhiều định nghĩa về phức chất nhưng chưa có định nghĩa nào được
mọi người thừa nhận là định nghĩa chung. Tuy vậy có thể nêu một ý nghĩa chung
như sau : “Phức chất là những hợp chất được tạo nên bởi sự kết hợp giữa ion ( kim
loại hoặc phi kim ) với các ion hoặc phân tử khác bằng liên kết phối trí và có thể tồn

tại trong tinh thể cũng như trong dung dịch”.
Ví dụ : K2[ H g lJ , [ Zn(NH ) ](OH)2 , Pt(NH ) Cl
3

4

3

2

2

Hiện nay số phức chất đã biết rất nhiều. Có những phức chất giữ vai trị
quan trọng trong các quá trình sinh học và trong y học như phức chelat hemoglobin
trong máu (chất tạo phức là Fe2+), clorophyl trong cây xanh (chất tạo phức là Mg2+),
Vitamin B12 ( chất tạo phức là Co3+),...

1. 1.2 . Phân loại phức c h ấ t[3 ][ll]:
Các phức chất có thể được phân đơn giản thành các loại sau :
- Phức cation : ion trung tâm mang điện tích dương và các phối tử là phân tử
(hoặc là phân tử và ion âm, nhưng tổng điện tích âm nhỏ hơn điện tích của
ion trung tâm). Ví dụ: [Co(NH3)6]3+, [Co(NH ) C12]+v.
3

4

- Phức anion : ion phức mang điện tích âm. Tổng điện tích âm của phối tử lớn
hơn điện tích dương của ion trung tâm vẻ giá trị tuyệt đối.
Ví đụ : [ Fe(CN ]4- , [ Fe (NH ) (CN
) 6

3

2

) 4

Ỹ ....

- Phức trung hồ : điện tích cầu nội bằng khơng ( tổng điện tích âm của phối
tử bằng điện tích dương của ion trung tâm về giá trị tuyệt đối.
Ví dụ : [ Pt(NH ) Cl2] ° , [ Pt(NH ) C 0 4]°
3

2

3

2

2

- Phức chelat ( phức càng c u a ) : những phối tử có dung lượng phối trí từ 2 trở
lên thường liên kết với ion trung tâm tạo nên các vòng(vòng năm bền nhất).

5


Ví dụ : [ (Q H N H )Cu(N H C H4) ]2+,...
4

2

4

2

4

2

- Phức đa nhân (phức polime) : được tạo thành bằng các kiểu kết hợp khác
nhau tuỳ vào hình dạng phức đơn nhân. Ví dụ phức bát diện có thể liên kết
trực tiếp với nhau bằng 1, 2 hoặc 3 nhóm cầu nối.
- Phức bậc cao : trong cầu nội, ion trung tâm có thể phối trí với nhiều phối tử
khác nhau. Ví dụ : [ Pt(H 0 ) Cl]Cl5 ,...
2

5

1.1.3. Cấu tạo phức c h ấ t[3 ][ll]:
Một phân tử phức chất có các thành phần quan trọng sau :
- Cầu nội : thường là ion phức, gồm có ion trung tâm (chất tạo phức) và phối
tử, được viết trong dấu ngoặc vng. Điện tích cầu nội bằng tổng điện tích
ion trung tâm và điện tích phối tử.
+ lon trung tâm là ion của các kim loại chuyển tiếp, liên kết trực tiếp với
các phối tử, số liên kết của ion trung tâm với phối tử gọi là số phối trí. Tuy nhiên
với định nghĩa phức chất trên, hiểu một cách khái quát ion trung tâm có thể là
ion của bất kì nguyên tố nào trong bảng tuần hồn.
+ Phối tử là ion hoặc phân tử có đơi electron tự đo tạo liên kết phối trí với

ion trung tâm. Số liên kết này gọi là dung lượng phối trí của phối tử.
- Cầu ngoại là ion dương hoặc âm để ngồi dấu ngoặc vng.
1.2. Đồng phân của phức chất [3]:
* Đổng phân hình hoc (cis-trans):
Hay gặp trong các phức bậc cao ( trong cầu nội có nhiều phối tử khác
nhau ). Đồng phân cis là hợp chất phức có các phối tử giống nhau được bố trí
liền nhau. Đồng phân trans là hợp chất phức có các phối tử giống nhau được bơ
trí đối nhau. Ví dụ : [ Pt(NH ) Cl ] :
3

2

4

+ Đồng phân cis ( hình la ) có màu da cam.
+ Đồng phân trans ( hình lb ) có màu vàng.
* Đổng phân phối t r ĩ :
Hay gặp trong phức kép, thể hiện sự phối trí của chất tạo phức với phối
tử. Ví dụ : [ Co(NH3)6][ Cr(CN)6] và [ Cr(NH3)6][ Co(CN)6]. Hai phức này có
thành phần giống nhau, chỉ có ion trung tâm đổi vị trí cho nhau.

6


* Đổng phân ion :
Loại đồng phân này thể hiện sự chuyển đổi vị trí các ion cầu nội và cầu
ngoại. Ví dụ : [ CoBr(NH ) ]S 0 và [ Co(S0 )(NH3)5]Br .
3

5

4

4

1.3. Quy tắc ảnh hưởng trans [3 ][1 1 ]:
Nguyên tắc này do Chemhiaev nêu ra vào năm 1962, có ý nghĩa lớn trong
tổng hợp phức chất. Nó giúp chúng ta hiểu được chiều hướng của phản ứng thay thế
các phối tử trong phức chất. Theo nguyên tắc này, một số phối tử tác dụng làm cho
phối tử khác ở vị trí trans với nó được thay thế một cách dễ dàng ( do làm yếu liên
kết giữa phối tử ở vị trí trans và ion trung tâm. Quy tắc này thường thấy trong các
phức vuồng phẳng và phức bát diện. Ví dụ : diaminodicloroplatin [ Pt(NH ) Cl2] có
3

2 đồng phân cis, trans và ảnh hưởng trans của

2

c r mạnh hơn NH .
3

Đồng phân cis-diaminodicloroplatin được tổng hợp theo phản ứng :
K [PtCl4] + 2NH -> [ Pt(NH ) Cl2] + 2KC1
2

3

3

2

trong đó 2 phân tử

NH thay thế 2 ion Cl' ở vị trí cạnh nhau (cis) trong K [PtCl4].
3

2

Đồng phân trans-diaminodicloroplatin được tổng hợp bằng cách thay thế 2
phân tử NH đối diện trong phức platin(II) tetraamino clorid bằng 2 ion Clorid :
3

[Pt(NH ) ]Cl + 2HC1 -> [Pt(NH ) Cl2] + 2NH C1 (do tác dụng mạnh hơn
3

4

2

3

2

4

nên sau khi thay vào, c r đẩy NH đối diện ra và một c r thế vào vị trí này.
3

Mỗi phản ứng thay thế cis hay thay thế trans cũng chỉ cho một đồng phân
duy nhất. Kết quả thực nghiệm cho thấy đối với Platin(II), ảnh hưởng trans của các

phối tử tăng dần theo trật tự sau :

H20 < NH3 < OH' < c r < Br' < SCN‘< r < N 02-< CO,CN'
1.4. Danh pháp phức chất [3] :
- Tên ion trung tâm (chất tạo phức): đọc theo tên quốc tế đã rút gọn.
Ví dụ : Calci (Ca), Natri (Na), Magnesi (Mg), Nikel (Ni),....
- Tên phối tử : cuối tên phối tử thường thêm đuôi “o”.
Ví dụ : amino (NH3), Cloro (C ‘), aquo (H
1

2 0

), cyano (CN')v-

- Số phối tử trong cầu n ộ i: dùng tiếp đầu ngữ bằng chữ Hy Lạp.
Ví dụ : mono (1), di (2), tri(3), tetra (4), năm (penta),...
* Đoc tên phức cation (ion phức mang điên tích dương):

7


Đọc theo thứ tự : tên ion trung tâm + số oxy hoá + tiếp đầu ngữ của phối
tử + tên phối tử + tên cầu ngoại.
Ví dụ : [Co(NH ) ]C1 : cobalt (III) hexaamino clorid
3

6

3

[Cu(H 0 ) ]C1 : đồng (II) tetraaquo clorid
2

4

2

Trường hợp trong cầu nội có phối tử là phân tử và ion thì đọc tên phối tử là
phân tử trước sau đó đọc tên phối tử là ion. Ví dụ :
[Co(NH ) C ]C : cobalt (III) tetraamino dicloro clorid
3

4

12

1

* Doc tên phức là anion (ion phức mang điên tích âm):
Đọc theo thứ tự : tên cầu ngoại + tiếp đầu ngữ của phối tử + tên phối tử +
tên ion trung tâm có đi “at” + số oxy hố của ion trung tâm.
Ví dụ : K [HgI4] Kali tetraiodo mercurat (II)
2

K [Fe(CN)6] Kali hexacyano ferat (III)
3

* Đoc tên phức trung hoà (khống mang diên tích):
Đọc như tên phức anion nhưng khơng có đi “at” và số oxy hố.
Ví dụ : [ Pt(NH ) Cl2]

3

2

diamino dicloro platin.

[ Co(NH ) C13]
3

3

triamino tricloro coban.

2. Platin và các phức chất platỉn :
2.1.Vài nét về nguyên tô platỉn [45}:
Trong bảng tuần hồn hố học, ngun tố platin thuộc nhóm các kim loại
chuyển tiếp, có số thứ tự là 78 và được kí hiệu là Pt. Khối lượng phân tử là 195,09
gam/mol, bán kính nguyên tử là 138 pm. Platin có nhiệt độ nóng chảy là 1768,4°c
và nhiệt độ hố hơi là 3825°c. Cấu hình electron của Pt là [X eỊós^í^Sd9, số oxy
hố thường là 2 và 4.
Platin được tìm thấy trong tự nhiên ở Bắc Mỹ bởi Ulloa (1735) và Wood
(1741). Chúng được phát hiện có trong quặng Xperilit dưới lóp trầm tích của dãy núi
Ưral thuộc bang Columbia, phía tây nước Mỹ. Quặng Xperilit có rất nhiều Nikel
nhưng hàm lượng platin trong đó thường rất thấp.
Platin tinh khiết nguyên chất có mầu trắng bạc, nặng nhưng mềm, dễ uốn,
dễ dát mỏng, dễ kéo sợi. Nó có hệ số nhiệt dãn nở gần như ngang bằng với thuỷ tinh
kiềm. Chúng còn được ứng dụng để làm các điện cực trơ.

8

Platin là một kim loại rất bền, không bị oxy hố trong khơng khí ở điều kiện
bình thường. Tuy nhiên chúng có thể bị ăn mịn bởi các tác nhân như các halogen,
cyanid, sulfur. Platin không tan được trong các dung dịch acid HC1 đặc và H N 0

3

đạc riêng lẻ. Tuy vậy, khi pha trộn 2 loại acid đặc trên thành hỗn tạp như nước
cường thủy thì platin sẽ tan và tạo ra acid cloroplatinic.
Từ trước đến nay, platin (hay còn được gọi là bạch kim) được coi là một trong
những kim loại quý hiếm, có giá trị kinh tế rất cao. Platin thường được dùng trong
đồ trang sức, nghề mỹ kim. Ngồi ra nó cịn được ứng dụng trong nhiều lĩnh vực
khác như các thiết bị bán dẫn, thiết bị thí nghiệm, các điện cực, thiết bị y tế và nha
khoa, các thiết bị xúc tác hoá học,...
2.2. Các phức chất của platỉn [3][11] :
Platin là một kim loại khá trơ, nó ít tham gia vào các phản úng hố học thơng
thường. Trong những phản ứng tạo các phức, Platin phần lớn tạo ra các phức có cấu
phức vuông phẳng và bát diện.
- Dạng phức bát diện : Ví dụ : [ Pt(NH ) Cl ]
3

2

4

CI

C1

Cl

CI

Hình la : Phức cis bát diện

Hình lb : Phức trans bát diện

- Dạng phức vng phẩng : Ví dụ : [ Pt(NH ) Cl ]
3

Hình 2a : Phức cis vng phăng

2

2

Hình 2b : Phức trans vng phẳng

3. Các phức chất platỉn có tác dụng chống ung thư:
3.1. Giới thiệu chung [14]:

9


Sự quan tâm đến các thuốc có chứa platin được bắt đầu vào những năm
1960, với sự phát hiện tình cờ của Rosenberg về khả năng ức chế sự phân chia các tế
bào bởi các phức chất platin. Hai hợp chất cis-diamino dichloro platin (II) (1) và cisdiamino tetrachloroplatin (IV) (2) được nhận thấy là gây ra hiện tượng kì lạ, suy
luận thấy có thể ứng dụng được trong việc điều trị ung thư. Rosenberg và các đồng
nghiệp đã tiến hành một loạt các thử nghiệm trên tế bào Sarcoma 180 và tế bào ung
thư bạch cầu L1210 ở chuột sinh sản. Cuối cùng đưa đến là hợp chất (1) ( được gọi

là cisplatin) được thử nghiệm lâm sàng trên pha I vào năm 1971. Đến năm 1978 thì
cisplatin được chấp nhận điều trị ung thư tinh hoàn và ung thư buồng trứng. Nó có
hiệu quả tác dụng rất tốt trên ung thư tinh hoàn và buồng trứng, ngoài ra nó cịn góp
phần để điều trị ung thư biểu mồ vùng hầu họng ( oropharyngenal carcinom), ung
thư biểu mồ cuống phổi (bronchogenic carcinoma), ung thư biểu mô cổ tử cung
(cervical carcinoma), u lympho (lymphoma), u xương ác tính (osteosarcoma), u hắc
tố (melanoma), ung thư biểu mô bàng quang (bladder carcinoma), và u nguyên bào
thần kinh (neuroblastoma).
Từ sự khởi đầu của cisplatin, hàng ngàn hợp chất của platin được tổng hợp
và đánh giá như các tác nhân có khả nãng chống ung thư. Hơn 28 chất được đưa vào
những

thử

nghiệm

lâm

sàng

trên

người,

trong

đó

diamino

[ , 1

1

cyclobutandicarboxylato(2-)}-0,0-platin(II) (carboplatin) nhận được sự chấp thuận
rộng rãi và đã hoàn thành thủ tục lâm sàng. Nó có độc tính kém hơn cisplatin nên có
thể dùng liều cao hơn (trên 2g/lần). Tuy nhiên carboplatin thì vẫn chỉ tác dụng trên
các loại ung thư giống như cisplatin và vẫn chỉ có dạng tiêm truyền tĩnh mạch.
Trong những năm gần đây, hai hợp chất Pt khác có được sự chấp nhận tại một số
nước. (trans-L- diaminocyclohexan) oxalato platin (II) (oxaliplatin hay L-OHP)
được công nhận là thuốc điều trị ung thư đại trực tràng di căn tại Pháp và một số
nước châu Âu khác. Và cis-diamino glycolato-0,0-platin(II) (nedaplatin hay 254-S)
đã được sử dụng chữa bệnh tại Nhật Bản. Cho đến nay, oxaliplatin và nedaplatin
chưa chứng minh được các lợi ích chắc chắn hơn cisplatin hoặc carboplatin, dù
oxaliplatin đã cho thấy tiềm năng trong các loại ung thư kháng cisplatin (cisplatin
resistant tumor-CRT) trong các đánh giá tiền lâm sàng. Bởi vậy, các nghiên cứu tiếp

10


tục về một tác nhân Pt cải tiến chống ung thư được thúc đẩy bởi mong muốn về loại
hợp chất kém độc tính và có thể dùng đường uống, đồng thời không bị kháng chéo
với cisplatin hoặc carboplatin.
3.2. Phức Platin chống ung thư thế hệ 1 [1][4][5][12][27]:
Phức chất cisdiamino dicloro platin(II) được M.Peyron miêu tả lần đầu vào
năm 1845 (nên cịn được gọi là muối Peyron). Cấu trúc của nó thì được A.Werner
diễn giải trong năm 1893. Cho đến năm 1960, B.Rosenberg và các cộng sự tại
trường ĐH bang Michigan (Mỹ) phát hiện sự điện phân của điên cực platin làm hạn
chế sự nhân đôi của vi khuẩn E.coli. Sau đó Rosenberg đã tiến hành một loạt các thí
nghiệm những phức hợp platin có các nhóm thế xắp xếp khác nhau trên các trường

hợp bị nhiễm sarcomas giả tạo. Các nghiên cứu này cho thấy cis-diaminodichloro
platin(II) có tác dụng mạnh nhất trong nhóm có đặc tính chữa bệnh.
Cisplatin được FDA phê chuẩn năm 1978, đây được coi là cuộc cách mạng về
hố trị liệu điều trị ung thư. Cisplatin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam
ban hành lần thứ tư năm 1999. Nó là thuốc độc bảng A.
XTTJ

Cisplatỉn ( C D D P )

,C1

- Nguồn gốc : tổng hợp.
- C I P T : H Cl N2Pt
6

2

- KLPT : 300,05 g/mol
Hình 3 : CTCT Cisplatin

- ATC code : L01XA01

- Tên khác : Platinol, Neoplatin, Platinex, Platamine, Randa, Norplatin,...
Tính chất vật lý: Cisplatin là chất rắn màu vàng đậm, bị phân huỷ ở nhiệt độ

270°c. Độ tan : trong 100ml nước ở 25°c hoà tan được 0,253 (g), trong dung dịch
NaCl 0,9% có nồng độ 1 mg/ml. Tan được trong dimethylformamid nhưng không
tan trong nhiều dung môi thông thường khác. Dung dịch Cisplatin 1 mg/ml trong
suốt, khồng màu, có pH khoảng 3,5 - 5,5.
* Dươc đống hoc :

- Hấp thu : Do thuốc chủ yếu được đưa vào cơ thể theo con đường tiêm truyền tĩnh
mạch nên hấp thu gần như hoàn toàn, đạt nồng độ tối đa ngay. Ngồi ra cịn tiêm
động mạch (IA) và tiêm phúc mạc (IP) nhưng ít dùng.

11


- Phân bố : Thuốc phân bố với nồng độ cao ở thận, gan và ruột (có thể duy trì trong
2-4 giờ).Thuốc phân bố rất ít ở não, tim và phổi.Thể tích phân bố thường là khoảng
40 L/kg. Cisplatin liên kết nhanh và rộng khắp với protein huyết thanh (khoảng
90%). Nó tích luỹ trong cơ và có thể tồn tại

6

tháng sau khi dừng thuốc.

- Chuyển hoá và thải trừ : tin ban đầu của thuốc khoảng 30-45 phút, khi nồng độ
tồn phần của thuốc trong máu giảm xuống thì tm là 60-100 giờ (nếu suy thận thì có
thể tới 240 giờ). Thuốc được chuyển hoá ở gan và thải trừ chủ yếu qua thận.
* Tác dung dươc lv :
- Tác dụng độc tế bào : Cisplatin và các phức chất Platin có tác dụng chống ung thư
khác được xếp vào nhóm tác nhân alkyl hóa do chúng đều tạo liên kết với guanin tại
N-7, tạo thành các liên kết chéo nội (trên cùng

1

sợi) hoặc chéo ngoại (giữa 2 sợi),

ngăn cản q trình nhân đơi tế bào. Các thuốc trên đều khơng có tác dụng đặc hiệu
trên một pha nào của chu kỳ phân chia tế bào.

- Ngồi ra, Cisplatin cịn làm giảm khả năng miễn dịch của cơ thể,tăng tính nhạy
cảm của tế bào ung thư với liệu pháp xạ trị, có tính kháng khuẩn.
* Chỉ đinh, liéu lương và cách dùng :
Cisplatin có thể dùng được cho cả người lớn và trẻ em.
- Điều trị bằng cisplatin đơn độc : liều dùng và phác đồ điều trị điểnhình là
50-100 mg/m diện tích cơ thể, truyền tĩnh mạch một lần trong
2

6 - 8

giờ, 3-4

tuần/lần, hoặc truyền tĩnh mạch chậm 15-20mg/m2/lần, đợt 5 ngày liền, 3-4
tuần/đợt. Giảm liều ở người suy giảm chức năng tủy.
-

Điều trị ung thư tinh hoàn (kể cả trường hợp đã di căn), phối hợp với
Vinblastin, Bleomycin, và Actinomycin D.

-

Điều trị ung thư buồng trứng ( kể cả giai đoạn muộn đã được phẫu thuật hoặc
chiếu tia xạ, phối hợp với Cyclophosphamid, doxorubicin, 5-FU.

- Điều trị ung thư đầu và cổ, phối hợp với Bleomycin, Methotrexat.
- Ưng thư nội mạc tử cung, ung thư phổi tế bào nhỏ, u Wilms.
-

Dùng đơn độc trong trường hợp ung thư bàng quang giai đoạnmuộn khơng
cịn khả năng điều trị tại chỗ ( phẫu thuật, tia xạ).

12


Tuy nhiên không nên coi cisplatin là cách lựa chọn đầu tiên để chữa ung thư
bàng quang, ung thư đầu và cổ, mà chỉ dùng để điều trị các bệnh ung thư đó ở giai
đoạn muộn hoặc tái phát.
Một phương pháp kết hợp hóa trị liệu mới đã được nghiên cứu và ứng dụng.
Đó là sử dụng khồng liên tục kết hợp ( cách quãng ) giữa Cisplatin, Adriamycin, và
Cyclophosphamid, gọi là chu trình PAC (cyclic-PAC) trong ung thư buồng trứng từ
pha Ic đến pha IV. Sau đó so sánh năm với hai kiểu kết hợp khác là PAC (phối hợp
đồng thời 3 thuốc trên trong thời gian ngắn) và FAM ( phối hợp giữa 5-FTJ, một tác
nhân Alkyl hóa và Mitomycin C). Kết quả cho thấy, khi điều trị pha Ic-IV, tỉ lệ sống
sót sau 3 năm của cyclic-PAC, PAC, và FAM lần lượt là

6 6

%, 35% và 30%. Trong

đó, với các bệnh nhân pha III và IV thì tỉ lệ đó lần lượt là 54%, 18% và 13%. Điều
này cho thấy chu trình PAC cải thiện rất tốt thời gian sống thêm của bệnh nhân ung
thư buồng trứng.
* Chú V khi sử dung thuốc :
+ Dung dịch thuốc và nhũ tương thuốc khơng có chất kháng khuẩn để bảo quản.
Để giảm nguy cơ nhiễm khuẩn, phải pha thuốc ngay trước khi dùng và truyền
ngay sau khi pha, và phải truyền xong trong vòng 24 giờ.
+ Bệnh nhân phải được truyền dịch đầy đủ trước, trong, và 24 giờ sau khi dùng
cisplatin để đảm bảo tiểu tiện tốt và giảm độc tính trên thận.
+ Trong khi truyền, trường hợp thuốc ra ngoài tĩnh mạch, phải ngừng truyền
ngay, và chuyển qua một tĩnh mạch khác (vì có thể bị hoại tử).

+ Chỉ được dùng tiếp cisplatin khi creatinin huyết dưới 140 ^iĩĩiol/1 và ure huyết
dưới 9 ịimoì/ì và số lượng huyết cầu chấp nhận được (ít nhất là tiểu cầu
100000/mm3, bạch cầu 4000/mm3), theo dõi thính lực khi dùng thuốc.
+ Các dụng cụ tiêm truyền khơng được có chứa nhơm vì cisplatin tương tác với
nhơm, tạo thành kết tủa mầu đen.
+ Cisplatin tương tác với Phenytoin, các thuốc kháng sinh aminoglycosid và các
thuốc lợi niêu tác dụng trên quai Henle, làm tăng độc thận và tai.
* Tác dung khống mong muốn (ADR):

13


Cisplatin thường gây ra các tác dụng phụ rất nặng. Tỉ lệ và mức độ còn phụ thuộc
vào liều dùng. Tổn thương chức năng thận và nguy cơ suy tủy xương là các tác dụng
khơng mong muốn địi hỏi phải hạn chế liều dùng của thuốc.
- Độc tính với thận : Suy thận do tích lũy thuốc, xuất hiện vào tuần thứ hai sau
điều trị, biểu hiện tăng lire, acid uric và creatinin máu.
- Suy tủy xương cũng do tích lũy thuốc, tiểu cầu và bạch cầu giảm mạnh sau 1823 ngày và được phục hồi sau khoảng 39 ngày.
- Thiếu máu: thường sau vài đợt điều trị, Hemoglobin giảm trên 2g/100 mL ở
một số lớn bệnh nhân. Nếu nặng, có thể truyển thêm hồng cầu.
- Buồn nồn và nơn : thường bắt đầu 1-4 giờ sau khi dùng thuốc và có thể kéo dài
đến 1 tuần, xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân. Khi nôn quá nhiều phải giảm liều
hoặc ngừng điểu trị, có thể giảm bớt bằng thuốc chống non.
- Độc với thính giác : xảy ra do thuốc tích lũy hoặc dùng liều cao. Thường gặp ù
tai(kéo dài vài giờ đến 1 tuần sau khi ngừng điều trị), giảm thính lực. Độc tính
mạnh hơn ở trẻ em, khi tổn thương nặng rất khó hồi phục.
- Rối loạn điện giải và chuyển hóa : giảm Mg huyết (có thể do tổn thương thận),
giảm Ca huyết gây chuột rút, run, co giật, giảm K huyết.
- Độc tính thần kinh : thường thấy sau đợt điều trị kéo dài (4-7 tháng), gồm có dị
cảm đầu chi, yếu cơ, mất vị giác, giật rung, khi đó phải ngừng thuốc.

- Mắt : thị lực giảm với mức độ khác nhau, đặc biệt khi phối hợp các thuốc
chống ung thư khác, và được phục hồi sau khi ngừng thuốc.
- Độc tính trên gan : AST và phosphatase kiềm tăng.
* Chống chỉ đinh :
- Tuyệt đối : Bệnh nhân có tiền sử mẫn cảm với các hợp chất có chứa platin
Phụ nữ có thai hoặc đang cho con bú.
- Tương đ ố i: Bệnh nhân có tổn thương thận, rối loạn thính giác, bị suy tủy
Bệnh nhân có creatinin huyết thanh > 200 |imol/L.
* Dang bào chế và hàm lương :
- Dạng : lọ 10 mg/20 mL, 25 mg/50 mL, và 50 mg/100 mL.
- Lọ bột đông khô 10 mg, 25 mg, 50mg kèm ống dung môi pha tiêm.

14


- Bảo quản : ở

15-25°c, khồng để trong tủ lạnh, tránh ánh sáng.

3.3. Phức chất Platin chống ung thư thế hệ 2 :
3.3.1. Mục tiêu tạo ra các thuốc thế hệ mới [12]:
Khi mà có một thuốc được phát hiện là thành cồng trong điều trị một bệnh hay
một tình trạng sức khoẻ cụ thể, những nghiên cứu tiếp theo sẽ thường cố gắng hướng
đến cải tiến thuốc này bằng cách tổng hợp và thử nghiệm các hợp chất cùng dạng
cấu trúc, nhằm mục tiêu :
-

Giữ được các đạc tính và ưu điểm của thuốc ban đầu.

-

Có thể cải thiện hiệu quả tác dụng của thuốc ban đầu,tăng cường hoạt tính,
mở rộng phạm vi tác dụng và điều trị.
Độc tính có thể ít hơn và nhẹ hơn thuốc ban đầu.

-

Các thuốc mới có thể tác dụng trên các trường hợp đã kháng thuốc cũ.

-

Thuận tiện cho sử dụng hơn : ngoài đường tiêm tĩnh mạch của thuốc cũ, một
số thuốc mới có thể dùng đường uống.
Sau một loạt các nghiên cứu và thử nghiệm đánh giá, các nhà khoa học trên thế

giới đã đưa ra được nhiều phức chất Platin có tác dụng chống ung thư thế hệ 2 có
nhiều ý nghĩa trong lâm sàng. Trong phạm vi đề tài này, chúng tơi giới thiệu một số
nét chính của các phức chất quan trọng.
3.3.2. Carboplatin [2][26][27][28] :
- Nguồn gốc : tổng hợp.

XTTLJ

p—

- C T PT : C H N 0 Pt.
6

12

2

4

- KLPT : 371,25 g/mol.
- ATC code : L01XA02
Hình 4 : CTCT Carboplatin

- Biệt dược : Paraplatin

- Tên khoa học : Cis-diam ino[l,l cyclobutandicarboxylato]platin(II).
Carboplatin được đưa ra gới thiệu lần đầu tại Anh vào khoảng cuối những
năm 1980 và kể từ đó được phổ biến rộng rãi trong điều trị lâm sàng nhờ việc giảm
mạnh các tác dụng không mong muốn so với cisplatin. Đây được coi là thuốc thế hệ
2 đầu tiên. Công ty Bristol Myer Squibb (BMS) đã được FDA chấp nhận carboplatin
với tên nhãn là paraplatin vào tháng 3 năm 1989. Thuốc này đã hết thời hạn bảo hộ

15


độc quyền vào tháng 10 năm 2004. Hiện nay, cũng đã có rất nhiều dạng thuốc tương
tự được đưa ra bởi các cồng ty như Sandoz, Pharmachemie, Mayne Pharma,
Spectrum, Sicor ( Feva ), Bedford, APP, Pliva,...
Carboplatin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ V,
năm 2005. Nó cũng có trong danh mục thuốc chữa bệnh chủ yếu sử dụng tại cơ sở
khám chữa bệnh, năm 2005. Carboplatin là thuốc độc bảng A.
* Dươc đống hoc :
Sau khi tiêm truyền tĩnh mạch một liều duy nhất từ 20 đến 500 mg/m2, nồng độ
carboplatin, platin tự do và AUC trong huyết tương đạt được ngay và tỉ lệ thuận với
liều dùng. Chúng gần như không thay đổi trong

6

giờ đầu. Có thể truyền chậm vào

phúc mạc nhưng khơng giống như cisplatin, carboplatin có lượng platin từ ổ màng
bụng hấp thu vào mồ của khối u bị hạn chế.
Carboplatin và platin được phân bố rộng rãi vào các mồ và dịch cơ thể. Nồng độ
cao nhất ở thận, gan, da và mơ có u; nồng độ thấp ở mồ mỡ và não. Platin còn được
phân bố trong hồng cầu vói nồng độ tối đa 2,5 |imoỉ/L. t
huyết tương là

1 - 2

1 /2

của carboplatin trong

giờ. Carboplatin và các chất chuyển hóa được thải trừ chủ yếu

qua việc lọc ở cầu thận và bài xuất qua nước tiểu.
* Tác dung dươc ly :
Carboplatin có tác dụng độc tế bào, chống ung thư giống như Cisplatin. Giữa
carboplatin và cisplatin có một mức độ kháng chéo cao. Tuy nhiên carboplatin cũng
có hoạt tính trên các u không nhạy cảm với cisplatin như u phôi (mầm) tế bào, ung
thư phổi tế bào nhỏ và khơng phải tế bào nhỏ, hoặc cấp tính như bệnh bạch cầu.
Một số nghiên cứu gần đây đã cung cấp biện pháp để làm tăng hiệu lực của
carboplatin. Đầu tiên là ủ carboplatin trong dung dịch NaCl, sau 24 giờ sẽ đem phân
tích tách rời các hợp chất bằng SKLM (TLC) và tiến hành thử nghiệm. Kết quả cho
thấy tỉ lệ sống sót của vi khuẩn E.coli thấp xuống đột ngột khi nồng độ của dung

dịch ủ NaCl tăng lên. Thử nghiệm trên cũng cho thấy sự suy giảm lượng phosphate
kiềm, một protein chỉ thị độ lớn của tế bào. Điều này cho thấy carboplatin được ủ đã
xâm nhập mạnh vào trong tế bào, làm cho chúng bị co lại, và cuối cùng bị chết.
* Chỉ dinh và liéu dùng :

16


- Điều trị ung thư buồng trứng ( từ giai đoạn Ic đến IV, sau phẫu thuật; tái phát, di
căn sau điều trị), cần phối hợp thuốc khác (như cyclophosphamid), với liều khởi đầu
ở người lớn là 300 mg/m da. Liều dùng lần sau ( ít nhất là 4 tuần) điều chỉnh tùy
2

theo mức giảm huyết cầu, đợt điều trị

6

lần.

- Một số dạng ung thư khác như ung thư phổi (cả dạng tế bào nhỏ và không tế bào
nhỏ), ung thư đầu và cổ, u Wilms, u não, u nguyên bào thần kinh, ung thư tinh hoàn,
ung thư bàng quang, u nguyên bào võng mạc tiến triển và tái phát ở trẻ em. Với các
dạng này thì liều khởi đầu đã có người dùng đến 400 mg/m2.
Carboplatin thường được dùng đối với người bệnh bị suy thận, hoặc có nguy cơ
cao bị nhiễm độc tai hoặc thần kinh; còn Cisplatin lại thường được ưa dùng cho
người bệnh có chức nãng tuỷ xương bị SUY giảm, có nguy cơ cao bị nhiễm khuẩn

huyết, hoặc cần phải điều trị chống đông máu.
- Một nghiên cứu gần đây trên sự đột biến tế bào nhận thấy rằng trong tập hợp con
của những chuột cái bị ung thư vú do bởi các gen BRCA1 và BRCA2 (2 gen này gây

ra sự đa dạng của các dịng ung thư vú), carboplatin có tác dụng nhiều gấp

2 0

lần so

với các cách điều trị thông thường. Tuy nhiên, các số liệu ở người của ứng dụng này
còn đang được theo dõi, đánh giá.
* ADR:
- Hay gặp là suy tủy xương : giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, thiếu máu. Thường bắt
đầu 7 ngày sau khi bắt đầu điều trị, và đạt mức thấp nhất sau 2-3 tuần. Sau đó các tế
bào máu sẽ tăng dần ổn định và thường trở vê mức ban đầu trước khi dùng lần tiếp
sau đó. Biến chứng chủ yếu là sự tăng khả nãng nhiễm trùng cơ hội, đòi hỏi cần
được điều trị tại bệnh viện với các loại thuốc kháng sinh.
- Trên tiêu hóa : buồn nơn và nơn (xảy ra ỏ nhiều bệnh nhân), đau bụng, tiêu chảy
hoặc có thể táo bón, loét đường tiêu hóa, mất cảm giác thèm ăn.

- Thần kinh : gồm có dị cảm đầu chi, rung giật cơ, yếu cơ, mất vị giác, giảm thị
giác. Độc thần kinh trung ương và ngoại biên, đau người, suy nhược.
- Độc gan : tăng bilirubin, AST, và phosphatase kiềm.
- Tăng creatinin máu; giảm Na, K, Ca và Mg huyết.
- Có thể gặp giảm thính lực, ù tai, tóc mảnh dễ gãy và rụng khi

17


* Dang bào chế và hàm lương :
-

Lọ 50 mg, 150mg và 450 mg bột đông khô màu trắng. Mỗi lọ có thêm cùng

khối lượng manitol, kèm ống dung mơi để pha dung dịch % không mầu.
1

-

Bảo quản : thuốc được đựng trong lọ kín tại nhiệt độ
Dung dịch đã pha nên dùng trong vòng

8

15-30°c, tránh ánh sáng.

giờ.

3.3.3. Oxaliplatin (L-OHP) [16][26][27][2S] :
- Nguồn gốc : tổng hợp.

NH:

- C T PT : C H N 0 Pt.
8

14

2

4

- KLPT : 397,28 g/mol.
- ATC code : L01XA03

Hình 5 : CTCT Oxaliplatin

- Biệt dược : Eloxatin

-Tên khoa học: Cis[(lR,2R>l,2-cyclohexandiamino-N,N’[oxalato(2> 0,0,]pl'atin
Oxaliplatin đã được giáo sư Yoshinori Kidani phát hiện vào nãm 1976 tại
trường ĐH Nagoya (Nhật). Sau đó nó được Debiopharm, một cồng ty dược phẩm
của Thụy Sĩ có trụ sở tại Lausane, phát triển thành một thuốc điều trị ung thư thế hệ
2 tiên tiến. Năm 1994, Debiopharm nhượng lại bản quyền của thuốc cho cồng ty
Sanofi-Aventis. Oxaliplatin được châu Âu chấp nhận vào năm 1999 và FDA phê
chuẩn vào năm 2004 với tên thương mại là Eloxatin.
Oxaliplatin cũng có tác dụng độc tế bào và cũng không đặc hiệu trên pha nào
cả. Phổ hoạt động của nó có phần khác với các thuốc khác cùng họ. Đường dùng của
Eloxatin chủ yếu vẫn là truyền tĩnh mạch chậm (khoảng 2 giờ ). Các lần truyền tiếp
theo sau đó xen kẽ khoảng 2- 3 tuần/lần. Việc chữa trị được tiến hành liên tục với
nhiều chu kì, kế hoạch điều trị bằng Oxaliplatin tùy thuộc vào các loại ung thư. Chỉ
định quan trọng nhất của nó là đã được FDA cho phép sử dụng phối hợp với
Fluorouracil và leucovonin ( 2 thuốc này được kết hợp trong biệt dược FOLFOX) để
điều trị ung thư đại tràng hoặc trực tràng di căn.Với trường hợp bị ung thư đại trực
tràng thông thường được điều trị đơn lẻ Oxaliplatin với liều ỈOOmg/lần trong

6

tháng. Hơn nữa, với các bệnh nhân bị ung thư đại trực tràng giai đoạn muộn, kết quả
cho thấy việc phối hợp các thuốc trên giúp cho xạ trị liệu hiệu quả hơn.
* ADR :

18

- Độc thần kinh (bao gồm cả cấp tính và mạn tín h ): đảo lộn tính nhạy cảm với lạnh
ở tay và chân, ngứa ran đầu chi, tê cứng khó vận động các chi thường với sự mất
cảm giác của cơ thể. Chúng có thể xuất hiện sớm nhất vài ngày đến vài tuần sau khi
dùng thuốc. Hầu hết các bệnh nhân đều bị với các mức độ khác nhau, nhưng nó
thường mất đi sau khi hồn thành đợt điều trị một vài tháng. Nó cũng có thể nặng
hơn nếu bệnh nhân bị cảm lạnh.
- Mệt mỏi và khó thở (có thể là do sự giảm số lượng hồng cầu).
- Tác động nhất thời trên tủy xương : làm giảm bạch cẩu trung tính (giảm sức đề
kháng, tăng nguy cơ nhiễm trùng). Các vết thâm tím trên cơ thể xuất hiện sớm do
giảm tiểu cầu (nếu nặng có thể bị chảy máu cam và chảy máu chân răng khi đánh
răng, gây đau nhức răng.
- Tiêu chảy : xảy ra khoảng 40 % ở người dùng Oxaliplatin đơn độc và 60% khi
dùng phối hợp các thuốc khác. Điều quan trọng là phải bổ xung đủ nước và chất
điện giải. Báo cho bác sỹ biết nếu nó nặng hoặc kéo dài hơn 3 ngày.
- Một số biểu hiện ít gặp khác : tổn thương thận (thường nhẹ, xảy ra khoảng 3%),
rụng tóc (2%), ù tai bất thường (1%), dị ứng (0,5%). Nói chung, so với Cisplatin và
Carboplatin, Oxaliplatin ít độc tính trên tai và thận hơn.
Các tác dụng phụ trên có thể biểu hiện nhẹ hoặc nặng hơn. Trong quá trình điều
trị, chúng có thể trở nên tốt hơn hoặc xấu đi hay xuất hiện thêm tác dụng không
mong muốn khác còn phụ thuộc vào : thời gian bệnh nhân dùng thuốc bao lâu, tình
trạng sức khỏe nói chung của bệnh nhân, lượng thuốc (liều dùng) mà bệnh nhân đã
sử dụng, và các loại thuốc khác dùng kết hợp.
* Liên hê ngay vói bác SV hoăc bênh viên gán nhất nếu :

- Thân nhiệt vượt quá mức

38°c ( 100,5°F).

- Đột nhiên cảm thấy khồng được khỏe dù thân nhiệt vẫn bình thường.
- Hoa mắt, chóng mặt, chống váng, cảm giác ớn lạnh.

- Đau ở trước mặt và sau lưng, sưng tấy ở chân hoặc mắt cá chân.
- Phát ban da, phồng rộp miệng, nhịp thở ngắn hoặc khó thở.
- Thâm tím và xuất huyết bất thường, nước tiểu đỏ, phân đen như hắc ín
3.3.4. Nedaplatin ( CDGP; 254-S ) [14][21][22][43]:

19