(Luận văn thạc sĩ) tổng hợp một số hợp chất 4 methylquinolin 2(1h) on thế có chứa hợp phần đường

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


ĐỖ THỊ DUNG

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC

Hà Nội – 2017


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN


ĐỖ THỊ DUNG

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT
4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ
CÓ CHỨA HỢP PHẦN ĐƢỜNG

LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC
Chuyên ngành: Hoá học Hữu cơ

Mã số: 60440114

Cán bộ hướng dẫn: GS.TS Nguyễn Đình Thành

Hà Nội – 2017


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ..................................................................................................................... 1
Chương 1- TỔNG QUAN ........................................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON .................................................................. 3
1.1.1. Giới thiệu về quinolinon ............................................................................ 3
1.1.2.Tính chất của quinolin ................................................................................ 4
1.1.3. Phương pháp tổng hợp................................................................................... 5
1.1.4. Hoạt tính sinh học ...................................................................................... 8
1.2. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL) .................................................... 9
1.2.1. Cấu trúc của IL .......................................................................................... 9
1.2.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ ................................................. 10
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK ....................................................... 12
1.3.1. Giới thiệu ................................................................................................. 12
1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu .............................................................. 13
Chương 2- THỰC NGHIỆM .................................................................................... 19
2.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION .................................................... 20
2.1.1. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazolihydroxide ........ 20
2.1.2. Tổng hợp chất lỏng ion 1-butyl-3-methyl-1H-imidazoliacetat ............... 20
2.1.3. Tổng hợp chất lỏng ion 3-(3-dimethylamino)propyl-1-methyl-1Himidazoli acetat [DAPmim]OAc ....................................................................... 21
2.1.4. Tổng hợp chất lỏng ion 2-hydroxyethylamoni acetat
[HOCH2CH2NH3]OAc....................................................................................... 22
2.2. KHẢO SÁT VIỆC SỬ DỤNG MỘT SỐ XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION ĐỂ
TỔNG HỢP 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON ................................................ 22
2.2.1. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OH ..................................... 23
2.2.2. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [Bmim]OAc ................................... 23
2.2.3. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [DAPmim]OAc .............................. 24

2.2.4. Phản ứng tổng hợp sử dụng xúc tác [HOCH2CH2NH3]OAc ................... 24
2.3. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON THẾ ................ 24
2.3.1. Qui trình tổng hợp chung cho các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3a-h)24
2.3.2. Các hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-onthế (3a-h) tổng hợp được ....... 25
2.4. TỔNG HỢPMỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ28
2.4.1. Qui trình tổng hợp chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế
(4a,b,d,f)............................................................................................................. 28
2.4.2. Các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế (4a,b,d,f) tổng hợp được .... 29
2.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI
AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN ......................... 30
2.5.1. Qui trình chuyển hố chung cho các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin
thế (4a,b,f) với natri azide .................................................................................. 30
i


2.5.2. Các dị vòng 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5a,b,f) tổng hợp được ... 31
2.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ............................................................... 32
Chương 3- KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ................................................................ 35
3.1. TỔNG HỢP MỘT SỐ CHẤT LỎNG ION DÙNG LÀM CHẤT XÚC TÁC 35
3.2. KHẢO SÁT XÚC TÁC CHẤT LỎNG ION CHO PHẢN ỨNG TẠO
THÀNH 4-METHYLQUINOLIN-2(1H)-ON KHÔNG THẾ .............................. 36
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4-METHYL-QUINOLIN-2(1H)-ON THẾ . 41
3.4. TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN
THẾ ....................................................................................................................... 49
3.5. CHUYỂN HOÁ CÁC 2-CLORO-4-METHYLQUINOLIN THẾ VỚI NATRI
AZIDE THÀNH 5-METHYLTETRAZOLO[1,5-a]QUINOLIN ......................... 57
3.6. PHẢN ỨNG CỦA HỢP CHẤT 5f VỚI PROPARGYL TETRA-OACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDE ............................................................... 65
KẾT LUẬN ............................................................................................................... 68
TÀI LIỆU THAM KHẢO ......................................................................................... 69

ii


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Mô tả các chất lỏng ion đã tổng hợp......................................................... 36
Bảng 3.2. Hiệu suất các phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on ................ 38
Bảng 3.3. Một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế ..................................... 42
Bảng 3.4. Một số hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế ......................................... 49
Bảng 3.5. Một số hợp chất 5-methyltetrazolo[1,5-a]quinolin thế ............................ 58

iii


DANH MỤC CÁC HÌNH VÀ SƠ ĐỒ
Sơ đồ 3.1. Các phản ứng tổng hợp chất lỏng ion. ..................................................... 36
Sơ đồ 3.2. Tổng hợp và chuyển hoá acetoacetanilide thành 4-methylquinolin-2(1H)on (3a). ...................................................................................................................... 37
Hình 3.1. Phổ IR (KBr) của hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on (3a). ................. 38
Hình 3.2. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của4-methyl-quinolin-2(1H)-on
(3a). ........................................................................................................................... 40
Hình 3.3. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 4-methylquinolin-2(1H)-on
(3a). ........................................................................................................................... 40
Sơ đồ 3.3. Phản ứng tổng hợp các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế (3ah)……………… 41
Sơ đồ 3.4. Cơ chế đề xuất đối với sự vịng hố của acetoacetanilide trong sự có mặt
của [Bmim]HSO4. ..................................................................................................... 42
Hình 3.4. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 4,7-dimethylquinolin (3c). ..... 44
Hình 3.5. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 4,7-dimethylquinolin (3c). .... 45
Hình 3.6. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)on (3e). ...................................................................................................................... 46
Hình 3.7. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 4,6,8-trimethylquinolin-2(1H)on (3e). ...................................................................................................................... 47
Hình 3.8. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 6-ethoxy-4-methylquinolin2(1H)-on (3h). ........................................................................................................... 48
Hình 3.9. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 6-ethoxy-4-methylquinolin2(1H)-on (3h). ........................................................................................................... 48

Hình 3.10. Phổ IR (KBr) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a). ................................. 50
Hình 3.11. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).51
Hình 3.12. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 2-cloro-4-methylquinolin (4a).52
Hình 3.13. Phổ ESI-MS của 2-cloro-4-methylquinolin (4a). ................................... 53
Hình 3.14. Phổ 1H NMR (500 MHz, CDCl3) của 2-cloro-4,6-dimethylquinolin (4b).54
Hình 3.15. Phổ 13C NMR (125 MHz, CDCl3) của 2-cloro-4,6-dimethylquinolin
(4b). ........................................................................................................................... 55
Hình 3.16. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin
(4d). ........................................................................................................................... 56
Hình 3.17. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6)của 2-cloro-4,8-dimethylquinolin
(4d). ........................................................................................................................... 56
Sơ đồ 3.5. Sự chuyển hoá của 2-cloro-4-methylquinolin thế thành tetrazolo[1,5a]quinolin tương ứng thơng qua 2-azido-4-methylquinolin thế. ............................... 57
Hình 3.18. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5a). .......................................................................................................... 59
Hình 3.19. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 5-methyltetrazolo[1,5a]quinolin (5a). .......................................................................................................... 60
iv


Hình 3.20. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5a]quinolin (5b). ......................................................................................................... 61
Hình 3.21. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 5,7-dimethyltetrazolo[1,5a]quinolin (5b). ......................................................................................................... 62
Hình 3.22. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của 7-methoxy-5methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).......................................................................... 63
Hình 3.23. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của 7-methoxy-5methyltetrazolo[1,5-a]quinolin (5d).......................................................................... 64
Sơ đồ 3.6. Phản ứng của hợp chất 5f với propargyl tetra-O-acetyl-β-Dglucopyranoside. ....................................................................................................... 65
Hình 3.24. Phổ 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ
trên), so sánh với phổ 1H NMR của hợp chất 5f (phổ dưới). .................................... 66
Hình 3.25. Phổ 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) của sản phẩm 6f (Vùng thơm, phổ
trên), so sánh với phổ 13C NMR của hợp chất 5f (phổ dưới). ................................... 67

v

CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
DMSO-d6
Đnc
IR
IL
DCM
1
H NMR

Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
Điểm nóng chảy
Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
Chất lỏng ion (Ionic liquid)
Dicloromethan
1
H Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
proton)
13
13
C NMR
C Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy (Phổ cộng hưởng
từ hạt nhân cacbon-13)
MS
Mass spectrometry (phổ khối lượng)
[Bmim]Br
1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli bromid
[Bmim]Cl
1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli clorid
[Bmim]OH
1-Butyl-3-methyl-1H-imidazoli hydroxid

[DAPmim]OAc 1-Methyl-3-(3-dimethylamino)propyl-1H--1H-imidazoli acetat
[HEA]OAc
2-Hydroxyethylamoni acetat
δ
Độ chuyển dịch hóa học
h
Hiệu suất phản ứng (%)

vi


LỜI CẢM ƠN
Nhờ có sự giúp đỡ và động viên của nhiều người mà tơi đã hồn thành luận
văn thạc sĩ này trong thời gian qua. Tôi xin gởi lời cảm ơn sâu sắc đến:
GS.TS Nguyễn Đình Thành đã dành nhiều thời gian, tận tình hướng dẫn và
chỉ bảo tơi trong suốt thời gian nghiên cứu.
TS. Trần Thị Thanh Vân đã tạo điều kiện, truyền đạt những kiến thức quí báu
trong thời gian học tập.
Gia đình và bạn bè đã luôn giúp đỡ và động viên tôi trong thời gian học tập
và làm việc.
Cuối cùng, xin gửi lời cảm ơn các anh chị, các bạn trong Phòng Tổng hợp
Hữu cơ I Ttrường Đại học Khoa Học Tự Nhiên – ĐHQGHN đã đã luôn tạo điều
kiện, động viên, trao đổi và giúp đỡ nhiệt tình giúp đỡ trong quá trình thực hiện
luận văn.
Hà Nội, tháng 04 năm 2017
Học viên
Đỗ Thị Dung

1

MỞ ĐẦU
Như đã biết nhân quinolin là một lớp hợp chất dị vòng quan trọng trong
nhiều sản phẩm tổng hợp và thiên nhiên. Một số dẫn xuất quinolone phân lập được
từ nguồn thiên nhiên hoặc có được bằng con đường tổng hợp là quan trọng đối với
hóa y học và y sinh học ứng dụng [15,26]. Thực sự là các dẫn xuất quinolin nằm
trong số các hợp chất lâu đời nhất đã được sử dụng để điều trị một loạt các bệnh. Vỏ
cây canh ki na chứa hoạt chất quinine được sử dụng để điều trị bệnh tim đập nhanh
và bệnh sốt rét từ hơn 200 năm trước [32]. Vào đầu thế kỉ 20, quinidine, một đồng
phân dia của quinine được công nhận là một hợp chất chống loạn nhịp tim mạnh
nhất đã được phân lập từ cây canh ki na [51].
Bộ khung quinolin thường được sử dụng trong việc thiết kế nhiều hợp chất
tổng hợp với tính đa dạng dược lí, chẳng hạn như, chống bệnh sốt rét [17,25,33],
chống viêm [16], chống ung thư, diệt khối u [27,28,31], kháng virus [21], kháng
khuẩn [4,37,39], chống nấm [25], trừ giun sán [42], trợ tim [8,10], chống co giật
[30], giảm đau [22], chống béo phì [50],…Ngồi ra, các dẫn xuất quinolin cịn được
sử dụng trong tổng hợp thuốc diệt nấm, thuốc diệt virus, thuốc kháng sinh, ancaloid,
hóa chất cao su và hương liệu [29]. Chúng cũng được sử dụng như là các polymer,
chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản, và cũng như là dung môi cho nhựa
và terpene. Ngồi ra, các hợp chất này cịn được ứng dụng làm chất xúc tác kim loại
chuyển tiếp cho sự đồng trùng hợp và hoá học phát quang [45]. Dẫn xuất quinolin
cũng hoạt động như chất chống tạo bọt ở nhà máy lọc dầu [11].
Do tầm quan trọng được đề cập, việc tổng hợp các quinolin thế đã là một chủ
đề được quan tâm rất lớn trong hóa học hữu cơ. Có rất nhiều phương pháp có sẵn để
tổng hợp các quinolin vịng ngưng tụ, trong đó phương pháp tiếp cận VilsmeierHaack đã được Katritzky và công tác khám phá ra gần đây. Hiện nay, việc tổng hợp
quinolin và các chất tương tự benzo/dị vịng ngưng tụ có mang nhóm chức đã được
thực hiện từ phản ứng của các α-oxoketen-N,S-acetal với tác nhân VilsmeierHaack. Đây là phương pháp tổng hợp vòng quinolin được chú ý vì các chất thuốc
kháng vi trùng mạnh như ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin đều có cấu phần
quinolin trong cấu trúc. Trong thực tế, hợp chất 2-cloroquinolin-3-carbaldehyd, hợp
chất trung gian chính, là một chất đầu tốt cho việc điều chế dẫn xuấtquinolin khác

nhau [3,5,6,35,36,40,47].
Hoá học carbohydrate là ngành khoa học đã và đang phát triển mạnh mẽ.
1


Carbohydrat là những hợp chất giữ chức năng chìa khố trong việc nhận diện tế
bào, phát triển tế bào, phân biệt và báo hiệu sự truyền tính trạng của tế bào. Bên
cạnh đó, carbohydrat cịn là những đơn vị cấu trúc quan trọng trong nhiều hợp chất
có hoạt tính sinh học [41]. Mặt khác, các hợp chất isocyanat của các mono- và
disaccaride và một số sản phẩm chuyển hoá của chúng như thiourea,
thiosemicarbazid đã được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm [9,12,24,48]. Một số tác
giả nhận thấy các hợp chất thiosemicarbazon có chứa hợp phần đường có nhiều tính
chất hóa lí và dược lí quan trọng như khả năng tạo phức [14,23,34,44], hoạt tính
sinh học [13,19,34,44,46,53]. Ngồi ra, chúng cịn là tiền chất trong tổng hợp các
nhân dị vòng khác nhau [20,54].
Với đề tài là “Tổng hợp một số hợp chất 4-methylquinolin-2(1H)-on thế có
chứa hợp phần đường”, trong bản luận văn Thạc sĩ Hố học này, tơi tập trung vào
các nội dung nghiên cứu như sau:
- Tổng hợp một số chất lỏng ion như [Bmim]OH, [Bmim]OAc, [DAPmim]OAc,
[HEA]OAc.
- Tìm xúc tác tối ưu cho phản ứng tổng hợp 4-methylquinolin-2(1H)-on thế.
-Tổng hợp một số 4-methylquinolin-2(1H)-on thế bằng phản ứng Knorr sử dụng
xúc tác chất lỏng ion trong điều chế các acetoacetanilide thế trung gian.
- Chuyển hoá các 4-methylquinolin-2(1H)-on thế nhận được thành các hợp chất 2cloro tương ứng.
- Chuyển hoá các hợp chất 2-cloro-4-methylquinolin thế với natri azid.
- Nghiên cứu phản ứng của sản phẩm chuyển hoá trên với propargyl tetra-O-acetylβ-D-glucopyranoside.

2

Chƣơng 1- TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLINON
1.1.1. Giới thiệu về quinolinon
Thuật ngữ "quinolon" đề cập tới sự kết hợp của một nhân benzen với một
vịng pyridon. Trong đó, có hai dẫn xuất keton của pyridon với sự khác biệt ở vị trí
của nhóm chức cacbonyl trong vịng dị vịng. Chúng được gọi là benzo-α-pyridon,
thường được đặt tên quinolin-2-on (hoặc carbostyril hoặc coumarin-1-aza) và
benzo-γ-pyridon, thường được gọi là quinolin-4-on.
H
N





O



H
N







O

benzo--pyridon

benzo--pyridon

Hình 1.1. Cơng thức cấu tạo của benzopyridon
Quinolon là nhóm thuốc kháng khuẩn có hoạt phổ, có tác động lớn trên lĩnh
vực của kháng sinh hóa trị liệu, được sử dụng rộng rãi để điều trị các bệnh nhiễm
khuẩn nặng và nguy hiểm. Điều này có được là vì chúng có khả năng cung cấp
nhiều các đặc tính của một loại kháng sinh lí tưởng, kết hợp hiệu lực cao, sinh khả
dụng tốt, có thể dùng theo đường uống và tiêm tĩnh mạch, mức độ huyết thanh cao,
một khối lượng lớn phân bố cho thấy nồng độ trong mơ tỉ lệ có tác dụng phụ thấp.
Nhiều nghiên cứu đã cố gắng để tạo nên các thuộc tính tiềm năng của quinolon.
Sự phát triển của quinolon thực tế bắt nguồn từ sự phát hiện của acid
nalidixic năm 1962. Nó là một sản phẩm phụ của nghiên cứu sốt rét, đại diện đầu
tiên của các quinolon mà đã được tìm thấy. Có hiệu quả chống lại một số vi khuẩn
Gram âm, vi sinh vật và sở hữu thuộc tính cho điều trị nhiễm trùng đường tiết niệu
[8].

3


O
COOH

H3C

N

N
C2H5

Nalidixic Acid
Quinolon là một thuốc kháng sinh tổng hợp đã được sử dụng rộng rãi
trên thập kỷ nay, với nhiều dẫn xuất mới. Người ta đã biết nhiều hơn, rõ hơn về
quinolon về mặt cấu tạo hóa học như thay đổi nhóm mới vào vị trí C ở nhân 4 quinolon sẽ cho một dẫn xuất mới về tính chất, tác dụng: dược động học, vi sinh
học, tác dụng phụ, tính kháng thuốc của nó.
1.1.2.Tính chất của quinolin
1.1.2.1.Tính chất vật lý
Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sơi khá cao 257oC và thể hiện tính base.
1.1.2.2. Phản ứng thế electrophil
Trong môi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở
dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng
benzen[4].
NO 2
1) HNO3/H2SO4

N

+

0 oC, 30ph
2) Bazo

N

N
NO 2

Nguyên nhân sự hướng như thế là do khi proton hóa thì vịng pyridin bị mất
hoạt hóa.

1.1.2.3. Phản ứng thế nucleophil
Quinolin có thể tương tác với các tác nhân nucleophil mạnh và có tính chọn
lọc cao. Trong các phản ứng này tác nhân nucleophil tấn cơng ưu tiên vào vị trí 2
của vịng quinolin[4].
NaNH2

N

N

NH2

1.1.2.4.Phản ứngoxy hố
Quinolin tương đối bền vững đối với các tác nhân oxy hố thơng thường
4

.


nhưng nếu dùng các tác nhân oxi hoá mạnh như KMnO

4/H2SO4

thì quinolin được

chuyển hóa thành acidpyridin-2, 3-dicacboxylic[4].
COOH

[O]

N

KMnO4/H2SO4

N

COOH

1.1.2.5.Phản ứng khử hóa
Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất
khử mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất
1,2,3, 4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vịng benzen bền
hơn vòng pyridin.
1.1.3. Phƣơng pháp tổng hợp
Phản ứng giữa các amin thơm khác nhau và ethyl acetoacetat đã được khám
phá nhiều trong thời gian gần đây. Sự tấn công của amin vào carbonyl keton được
ưu tiên khi phản ứng khởi tạo được thực hiện ở nhiệt độ phòng trong một mơi
trường acid, trong khi đó, sự tấn cơng của amin vào nhóm chức ester xảy ra khi
phản ứng được tiến hành ở nhiệt độ 110-140°C, do phản ứng này được tạo điều kiện
thuận lợi về mặt nhiệt động học.
Mặc dù, sự tổng hợp của các quinolin cũng đã được ghi nhận với một loạt
các điều kiện phản ứng có sẵn, nhưng có rất nhiều những hạn chế trong ứng dụng
chung của nó. Ví dụ, điều kiện có tính acid độc hại là cần thiết trong bước thứ hai
của quá trình tổng hợp của 4-methyl-2-hydroxy-quinolin và sự tạo thành 2-methyl4-hydroxy-quinolin liên quan đến sự đóng vịng của ethyl β-anilinocrotonat trong
các dung mơi có điểm sơi cao như diphenyl ether hoặc parafin lỏng. Việc tổng hợp
4-methyl-2-hydroxy và 2-methyl-4-hydroxyquinolin là con đường rất quan trọng
bởi vì các ứng dụng của chúng được dùng như là tiền chất của các tổng hợp dị vòng
và các chuyển hóa hóa học.
Hợp chất 4-methyl-2-hydroxyquinolin được tổng hợp bằng phương pháp
one-pot khơng có mặt của dung mơi, trong khi đó, 2-methyl-4-hydroxyquinolin

được tổng hợp dưới điều kiện có tính acid êm dịu, không dung môi và không cần
xúc tác [18].

5


CH3
O

R

C
40
1
0
11

H2SO4

o

R

+
NH2

CH3COCH2COOEt

H
C

l,

O

NH

CH3

Acetoacetanilid

0

R
N
H

C

R
T

O

O
CH3

R
NH

O

Ph2O

R

OC2H5

Ethyl  _anilinocrotonat

N
H

CH3

Phương pháp sớm nhất tổng hợp quinolin-2-on là phản ứng ngưng tụ andol
nội phân tử xúc tác bazo tạo liên kết C3-C4 ( tổng hợp Friedlander) và phản ứng
đóng vịng xúc tác acid của β-ketoanilid tạo liên kết C9-C4 ( tổng hợp Knorr). Sau
đó có một loạt các phương pháp tổng hợp quinolon như phản ứng Heck, phản ứng
Horner-Wadsworth-Emmons.
Tuy nhiên trong thực nghiệm đã sử dụng phương pháp tổng hợp từ amin tạo
acetoacetanilid theo phương pháp tổng hợp Knorr để tổng hợp các hợp chất của 4methyl-quinolin-2(1H)-on do nó thuận tiện, dễ thực hiện và hiệu suất khá cao.
1.1.3.1. Tổng hợp bằng phản ứng Knorr
a. Phản ứng đóng vịng Knorr
Acetoacetanilid trải qua phản ứng đóng vịng tạo dẫn xuất của quinolin-2-on
[23]. Anilid được chuẩn bị bằng hỗn hợp phản ứng anilin với một β-ketoeste. Phản
ứng được tiến hành với sự có mặt của acid Bronsted mạnh như acid metansulfonic,
acid sulfuric, acid sulfuric- acid photphoric hoặc anhydrit acetic-acid sulfuric hoặc
một acid Lewis như AlCl3 [26].

Phản ứng cộng Michael dẫn đến hình thành khung quinolin

6


b. Phản ứng oxi hóa
Các quinolin-4-aldehyd thường được tổng hợp thơng qua phản ứng oxi hóa
các 4-methylquinolin tương ứng với selen dioxide.
Theo một số tài liệu [10, 11] đã chỉ ra rằng, selen dioxide hoạt động như một
tác nhân oxi hóa trong khoảng nhiệt độ rộng. Ngồi ra trong một số trường hợp mô
tả rằng selen dioxide hoạt động như một tác nhân dehydro hóa nhẹ. Mặt khác, tác
nhân này còn bẻ gãy liên kết C-C cùng kiểu tác động như chất oxi hóa
Pb(COOCH3)4. Mặc dù ở nhiệt độ 350-400oC hoặc cao hơn, khi mà sự oxi hóa của
SeO2 khó nhận ra, tính oxi hóa trên là đặc trưng duy nhất của SeO2.
Sự oxi hóa của các nhóm hợp chất methylen và methyl linh động do ảnh
hưởng của liên kết đơi liền kề, của nhóm carbonyl, hoặc vịng benzen liền kề là hiệu
quả nhất trong khoảng nhiệt độ từ 50-150oC. Nhìn chung, các liên kết C-H hoạt
động được oxi hóa thành keton hoặc aldehyd tương ứng:
CH3COCH3

+

CH3COCHO

SeO2

+

Se

+

H2O

Ngoài ra, nguyên tử N trong dị vịng cũng có tác động tới sự oxi hóa của
nhóm methylen hoặc nhóm methyl. Ví dụ, 4-methylquinolin chuyển hóa thành 4quinaldehyd:
CHO

CH3
SeO2
xylen
N

N

Keton lỏng và các chất khác cũng có thể bị oxi hóa bằng phương pháp đun
hồi lưu với selen dioxid trong vài giờ, gạn phần Se sau đó phân đoạn. Mặt khác,
chất rắn cũng có thể đun hồi lưu với dung môi ethanol, acid acetic, anhydrid acetic,
dioxan và một số dung môi khác. Việc lựa chọn dung môi phù hợp là rất quan
trọng, dạng sản phẩm thu được có ảnh hưởng rất nhiều bởi dung mơi được sử dụng.
7


Ví dụ, sự oxi hóa của nhóm methyl có thể bị dừng ở trạng thái alcohol do sử dụng
acid acetic băng, anhydrid acetic và một số dung môi alcohol khác [24].
c. Tổng hợp 2-oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd được tổng hợp từ acetoacetanilid
thông qua phản ứng Knorr với sự có mặt của xúc tác acid H2SO4 bằng phương pháp
đun hồi lưu truyền thống [26]. Sau đó tiến hành phản ứng oxi hóa với sự có mặt của
selen dioxid dung mơi dioxan:
H3C

CH 3COCH 2COOEt
NH2

CH3

H3C

O

0

O

H2SO4

H3C

0

160 C

NH

90_95 C
CH3

N
H

SeO2

O

di oxan

CHO
H3C

N
H

O

1.1.3.2. Tổng hợp đi từ malonanilid hoặc malondianilid
Malonanilid hoặc malondianilid trải qua phản ứng đóng vịng tạo ra các dẫn
xuất của quinolin-2-on tương ứng dưới điều kiện nhiệt độ hoặc với acid
polyphosphoric ở 140-150°C

1.1.4. Hoạt tính sinh học
2-Oxo-1,2-dihydro-quinolin-4-carbaldehyd là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất
của quinolon với hoạt tính sinh học cao, như chống sốt rét, kháng tiểu cầu, kháng
khuẩn, kháng nấm, chống viêm [17], có trong thuốc chống co giật, giảm đau, kháng
virus…Các dẫn xuất của quinolon được sử dụng rộng rãi như thuốc kháng sinh
trong việc chữa bệnh nhiễm trùng [21]. Ngoài ra các dẫn xuất của quinolon được sử
dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.
8


1.2. TỔNG QUAN VỀ CHẤT LỎNG ION (IL)
Chất lỏng ion, với những tính chất lí tưởng của nó, trong những năm gần đây

đã được nghiên cứu ứng dụng trong rất nhiều lĩnh vực của hóa học (mơi trường
phản ứng, dung mơi ly trích, xúc tác). Chất lỏng ion được xem như một mơi trường
phản ứng đầy hứa hẹn vì: hịa tan chọn lọc, tiết kiệm hóa chất, hiệu suất phản ứng
cao, cô lập sản phẩm dễ dàng, sản phẩm sạch, hạn chế chất thải vào mơi trường.
Các nhà hóa học dự đoán rằng trong tương lai chất lỏng ion sẽ là thế hệ môi trường
phản ứng mới thay thế cho thế hệ dung môi hữu cơ dễ bay hơi truyền thống.
IL là muối, cũng như nhiều muối hữu cơ khác, nhưng có khả năng hịa tan
trong rất nhiều dung mơi hữu cơ phân cực. Một số IL hòa tan rất tốt trong nước, một
số khác kỵ nước (hydrophobic). Chính vì thế, tùy theo lựa chọn, IL được sử dụng
như dung môi cho nhiều phản ứng đặc biệt. Nhiều phản ứng cổ điển vốn đã biết khi
khảo sát sử dụng IL thì hiệu suất tăng lên đáng kể có khi đến 100%.
Các IL khá bền nhiệt mà lại không bay hơi trong điều kiện 200-300°C, đó là
tiêu chuẩn lí tưởng để IL trở thành một dung mơi an tồn cho mơi trường (green
solvents).
1.2.1. Cấu trúc của IL
Dựa trên phân loại cations, thì IL có 3 nhóm chính:


Nhóm quaternary ammonium cation, đây là nhóm phổ biến nhất gồm

các loại cation như -1H-imidazolium, morpholinium, pyrrolidinium, pipperidinium,
ammonium, piperazinium, pyridinium ...


Nhóm phosphonium cation với nguyên tử mang điện dương là

phosphor (P) .


Nhóm sulphonium cation với nguyên tử mang điện dương là nguyên

tử lưu huỳnh (S).
Dựa trên phân loại anion thì IL vơ cùng đa dạng: acetate (CH3COO-);
trifluoro-acetate (CF3COO- ); bis(trifluoromethanesulfonyl)imide ( CF3SO2)2N- )
hay viết tắt là TFSI hoặc NTf2, hexafluorophosphate (PF6- ); tetrafluoroborate
(BF4); trifluoromethanesulfonate hay còn gọi là tripflet Tf3 (CF3SO3- ) ...
Các nhà nghiên cứu Mỹ và Hà Lan đã phát hiện rằng, chất lỏng ion (IL) có
thể mang lại những ứng dụng lớn trong điều chế dược phẩm.
9


Những đặc tính vật lí độc đáo của IL như tính bay hơi thấp và tính ổn định
cao đã thu hút sự quan tâm của các nhà hóa học. Những ưu điểm vật lí này kết hợp
với những đặc tính hóa học của IL đã được ứng dụng trong sản xuất dầu nhờn và
các vật liệu đặc biệt.
Hiện nay, Robin Rogers thuộc đại học Alabama (Mỹ) và các cộng sự đang
tìm kiếm những đặc tính và ứng dụng khả năng sinh học của IL, đặc biệt trong sản
xuất các loại thuốc giảm đau dùng trong y học.
Đây là một phát hiện hoàn toàn mới.
1.2.2. Ứng dụng của IL trong tổng hợp hữu cơ
1.2.2.1. Ứng dụng trong khai thác dầu khí
Chất lỏng ion có khả năng hồ tan rất nhiều dạng chất tan, vì vậy tính chất
này đang được nhiều nhà nghiên cứu khảo sát để áp dụng ở qui mô công nghiệp.
Ngày nay, các nhà nghiên cứu đã phát triển những hệ thống chất lỏng ion có khả
năng làm sạch khí thiên nhiên để có thể khai thác khí này với hiệu quả kinh tế cao
hơn.
Theo các chuyên gia dầu khí, phần lớn các mỏ dầu tại châu Á đều chứa rất
nhiều lưu huỳnh. Trong khi đó, dầu mỏ và khí thiên nhiên khai thác từ các mỏ dưới
đáy biển thường bị bão hoà hơi thuỷ ngân. Hơi này gây ăn mịn thiết bị và có thể
gây ra các vụ nổ.

Năm 2008, phịng thí nghiệm chất lỏng ion thuộc Đại học Tổng hợp Queen –
một trong những cơ sở đi tiên phong trong nghiên cứu và thương mại hoá các chất
lỏng ion – đã được Cơng ty hố dầu Petronas của Malaysia đề nghị nghiên cứu và
phát triển một loạt chất lỏng ion có khả năng loại bỏ thuỷ ngân ra khỏi khí thiên
nhiên một cách hiệu quả. Nhờ kết quả nghiên cứu này, năm 2011 Petronas đã vận
hành một nhà máy qui mơ lớn, trong đó 60 tấn chất lỏng ion được phân tán trên nền
cứng để rửa hơi thuỷ ngân ra khỏi dịng khí thiên nhiên khai thác từ mỏ dầu.
Phương pháp tách thuỷ ngân bằng chất lỏng ion của Petronas có hiệu quả cao
gấp 5 lần các phương pháp khác (ví dụ: phương pháp sử dụng cacbon xốp tẩm lưu
10


huỳnh); và có thể xử lí cả những hàm lượng thuỷ ngân rất cao. Nếu nhà máy nói
trên hoạt động có hiệu quả, mơ hình đó sẽ được Petronas áp dụng trên khắp
Malaysia.
1.2.2.2. Ứng dụng trong dược phẩm
Hiện nay, các nhà nghiên cứu tại Viện Cơng nghệ Hố học và sinh học
(TCB, Bồ Đào Nha) đang tìm cách điều chế các hợp chất dược phẩm ở dạng chất
lỏng ion. Họ cho biết, loại dược phẩm mới này có những ưu điểm rõ ràng so với
dược phẩm dạng viên.
Các nhà nghiên cứu nói trên đã tổng hợp 5 loại kháng sinh ampixilin ở dạng
chất lỏng ion. Họ cho dung dịch amoniac kiềm nhẹ của ampixilin phản ứng với các
dạng khác nhau của các cation hydroxit hữu cơ. Các cation này được thay thế bằng
các muối amoniac, photpho, pyridini và methyl-1H-imidazoli, chúng được chuyển
hoá thành các hydroxit trong cột trao đổi ion. Hiệu suất thu hồi ampixilin đạt 75 –
95 %.
Theo các tác giả của cơng trình nghiên cứu này, penixilin ở dạng chất lỏng
ion có 3 ưu điểm rõ ràng so với ampixilin dạng viên.
Trước tiên, do loại thuốc này nằm ở dạng lỏng nên khơng cần phải hồ tan
hợp chất tinh thể rắn trong nước. Về nguyên tắc, điều đó có nghĩa là chúng ta sẽ chỉ

cần sử dụng lượng thuốc ít hơn nhiều mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị.
Ưu tiên thứ hai là, khả năng của thuốc đi qua thành tế bào được cải thiện. Kết
quả khảo sát cho thấy, các loại thuốc ở dạng chất lỏng ion có khả năng thâm nhập
màng lipo của tế bào tốt hơn những loại thuốc viên dạng ngắn.
Ưu tiên thứ ba là tránh được hiện tượng đa hình thái của dược phẩm. Đây là
khả năng của chất rắn tồn tại ở các dạng tinh thể khác nhau mà chỉ một dạng trong
số đó là có hoạt tính dược lí. Những sự thay đổi nhỏ của những yếu tố bên ngoài,
chẳng hạn như nhiệt độ, có thể khiến cho tinh thể chuyển sang dạng khơng có hoạt
tính dược lí. Q trình đó thường khiến cho dược phẩm trở thành hỗn hợp các dạng
thành phần khác nhau, trong khi đó chỉ khoảng 50% là có tác dụng mong muốn.
11


Nhưng nếu chúng ta lưu trữ dược phẩm ở dạng lỏng thì hiện tượng như vậy sẽ
khơng sảy ra.
Một nhược điểm quan trọng của các chất lỏng ion là chúng có thể có độc
tính. Tuy nhiên, các nhà nghiên cứu cho rằng họ có thể vượt qua vấn đề này bằng
cách sử dụng cholin làm cation – đây là thành phần đã được biết là có độc tính
thấp.
Hiện tại, các nhà nghiên cứu tại ITQB đang tìm cách mở rộng chương trình
nghiên cứu của mình và tổng hợp các dạng chất lỏng ion của các dược phẩm khác
như ibuprofen, amoxilin. Hiện tượng đa hình thái có xu hướng xảy ra nhiều hơn ở
ibuprofen, nhưng các nhà nghiên cứu đã giải quyết được vấn đề này bằng cách sử
dụng nó ở dạng chất lỏng ion.
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN Ƣ́NG CLICK
1.3.1. Giới thiệu
Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu mạch, phản ứng
click, dẫn đến sự tạo thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu
ý. Dị vịng 1,2,3-triazol có những tính chất hố học và sinh học đáng lưu ý, đã và
đang được quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở

trong nước cũng như ở quốc tế [19,20]. Phản ứng này được xúc tác bằng các chất
xúc tác đồng, từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở dạng tự do,
phức chất, hoặc được mang trên các chất mang khác nhau. Người ta đã sử dụng
phản ứng này trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng
trong sinh học (các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học
nước ngoài và trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung
vào các vòng carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này
cho các carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23], đặc biệt là việc sử dụng
phản ứng click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và
disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến.
Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và
propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực
hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng. Hợp phần dị vòng có thể là,
quinolin và pyran. Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được
12


nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung mơi xanh và chất lỏng ion làm dung
mơi hoặc đóng vai trò làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion). Các chất xúc tác như
đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở dạng tự do hoặc trên chất mang
(than hoạt tính), ZnO- CuO, …sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để
tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol mang các hợp phần monosaccharide và các dị
vòng quinolin và pyran.
1.3.2. Tổng quan tình hình nghiên cứu
Hố học carbohydrate, đặc biệt là hoá học của các monosaccharide, đã và
đang được nghiên cứu một cách rộng rãi. Nhiều kiểu chuyển hoá nhằm gắn các
nhóm chìa khố vào khung carbohydrate đã được phát triển [24,25]. Nhiều loại
phản ứng quan trọng của lớp hợp chất này đã được phát hiện và phát triển, nhiều
hợp chất của chúng đã được tổng hợp dựa trên các phản ứng này, và nhiều hợp chất
trong số này thể hiện hoạt tính sinh học đáng chú ý.

Các azide hữu cơ, mặc dù đã được phát hiện từ lâu, cách đây hơn một thế kỉ,
từ việc tổng hợp các aryl azide lần đầu tiên của P. Griess, vào năm 1866 [26], song
cho đến nay, hoá học của các azide hữu cơ vẫn tiếp tục phát triển [25,27]. Vào năm
1893, A. Michael đã phát hiện sự tạo thành của các dẫn xuất 1,2,3-triazol bằng phản
ứng của các phenyl azide với dimethyl acetylendicarboxylat [28]. Người ta nhận
thấy rằng sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực của các alkyl azide với các alkyn
đầu mạch là rất chậm, nhưng có thể được xúc tác bởi Cu(I) [29]. Sự tạo thành này
của các 1,2,3-triazol, được Sharpless và Meldal gọi là “phản ứng click” (click
reaction) [20,22]. Phản ứng này dùng để liên kết một cách chọn lọc và tương thích
sinh học của các peptide, protein, và đặc biệt là cho sự ra đời của các biomarker
(các chất được dùng để tạo ra những bộ phận nhân tạo trong cơ thể, gắn trực tiếp
vào các mô sống). Các ứng dụng in vivo trong môi trường nước là có thể thực hiện
được. Các nhà nghiên cứu sinh học đã và đang sử dụng các công cụ mới này của
hóa học azide [15]. Tiếp theo phát hiện của Michael, sự cộng hợp vịng hố 1,3lưỡng cực của các azide hữu cơ đã được Huisgen phát triển [34]. Theo định nghĩa
chung và sự phân loại, các azide thuộc về các 1,3-lưỡng cực của kiểu propargylallenyl [35]. Sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực chia sẻ cân bằng 6 electron π với
các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36,
37].
Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan
13


tâm trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh
hoạt [38,40]. Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng
lớn của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp.
Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có
tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni,
cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen.
Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hố thành các amin, isocyanat và
các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày
càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm về “Hoá

học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu
suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ khơng có hại (mà có thể được loại bỏ mà
khơng cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung
môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng” [41].
Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có
chứa hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của
carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42]. Nhờ sự áp
dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần 1,2,3triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42]. Một hợp chất
azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS
là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT
(có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu
quả cao hơn hiện nay là d4T (có tên hố học là 2’, 3’-dideoxy-2’, 3’didehydrothymidin) [45], đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị
vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một
monosaccharide, D-ribofuranose.
Cho đến nay, các phản ứng click, nói chung, được phân thành 4 loại chủ yếu
như sau (Hình 1) [52]:
1.Sự cộng hợp vịng hố. Loại này chủ yếu là sự cộng hợp vịng hố 1,3lưỡng cực của các azide và alkyn-1, nhưng bao hàm cả sự cộng hợp vịng hố
hetero-Diels-Alder.
2.Sự mở vịng nucleophil. Chủ yếu các electron dị vịng có sức căng, như
aziridin, epoxide, sulfat vịng, ion aziridini, ion episulfoni, . . . .
3.Hố học carbonyl có kiểu khơng-aldol. Các phản ứng bao hàm sự tạo thành
thioure, hydrazon, oxim, ure, ether, amide, các dị vòng thơm, …Các phản ứng
14


carbonyl dạng aldol nói chung có các lực dẫn động nhiệt động học thấp, nên chúng
có thời gian phản ứng dài hơn và cho các sản phẩm phụ, và do đó, khơng được coi
là phản ứng click.
4. Sự cộng hợp vào các liên kết bội carbon-carbon. Các phản ứng bao hàm
các phản ứng oxy hoá như phản ứng epoxy hoá, sự anizidin hoá, sự cộng hợp

nitrosyl halide, sự cộng hợp sulfenyl halide, và một số cộng hợp Michael.
Trong số bốn kiểu chủ yếu này, sự cộng hợp vịng hố, đặc biệt là sự cộng
hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) (HDC, Huisgen 1,3Dipolar Cycloaddition) của các azide và các alkyn cuối mạch để tạo thành các
1,2,3-triazol [28, 31, 32, 34, 53] được sử dụng rộng rãi nhất. Kiểu phản ứng này
được A. Micheal phát hiện lần đầu tiên vào năm 1893 [10], và được Huisgen phát
triển [34]. Người ta đã thống kê rằng gần 100% các bài báo liên quan đến phản ứng
click này có các ứng dụng trên nhiều lĩnh vực nghiên cứu đa dạng, như tổng hợp các
phân tử sinh học (các amino acid khơng có nguồn gốc thiên nhiên), phân tách gel
điện di hai chiều, tổng hợp các triazol thế-1, 4, biến đổi nhóm chức peptide với các
triazol, biến đổi các sản phẩm thiên nhiên và dược phẩm thiên nhiên, khám phá các
sản phẩm thiên nhiên, khám phá thuốc, tổng hợp các vòng lớn bằng cách sử dụng sự
ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự
kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry):
calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate và
sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng
cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hoá học bề mặt, khoa học vật liệu,
công nghệ nano [55].

15


Sự cộng hợp vòng hoá
R

1

N

N

N

+

R

2

R

Cu(I)

CH

N

2

N
N
1

R
(Sự cộng hợp vòng hoá 1,3-lưỡng cực của các azide và alkyn cuối mạch)
Sự m ở vòng nucleophil
X

HX
Nu

(X = O, NR,+SR,+NR)

Nu

Hoá học carbonyl không-aldol
3

O
R

1

3

R X
R

NH2

XR

N

2

R

1

R

+

H2O

2

(X = O, NR)

(Sự tạo thành hydrazon, oxim ether)
Sự cộng hợp vào liên kết bội carbon-carbon
R

1

R

2

X

[X]
R

1

R

+

2

Sản phẩm phụ

(X = O, NR,+SR,+NR)

(Sự tạo thành các vòng ba cạnh)
EWG 1

EWG 3

+

EWG 3
EWG 1

EWG 2

EWG 2

(EWG: Nhãm thÕ hót electron)

(Mét sè céng hỵp Michael)

Hình 1.2. Sự phân loại chủ yếu của các phản ứng click.
Sự cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực theo Huisgen [34] được thực hiện bằng
cách đun nóng dẫn đến sự tạo thành hai đồng phân thể thế-1,4 và -1,5, trong khi đó,
việc sử dụng chất xúc tác Cu(I) theo phương pháp của Tornøe và Meldal [32, 46],
dẫn đến việc cải thiện chủ yếu cả về tốc độ và sự chọn lọc vùng của phản ứng,
giống như mô tả của Meldal [23] và Sharpless [31]. Thành công lớn của phản ứng

được xúc tác bằng Cu(I) là ở chỗ, đây là một phản ứng hầu như tồn lượng, rất
mạnh, khơng nhạy cảm, nói chung, và là sự kết nối trực giao, thích hợp thậm chí
cho sự kết nối với các phân tử sinh học [47, 48] và phản ứng gắn nhóm in vivo [49,
50], hoặc phản ứng polymer hoá để tổng hợp các polymer mạch thẳng dài [49].
Kiểu cộng hợp vịng hố 1,3-lưỡng cực Huisgen ở trên lại được phân loại
thành các loại sau:
16