Tổng hợp một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5 bromo 2 hydroxybenzaldehyde

BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

KHOA HĨA HỌC
**

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI

Người thực hiện

: Nguyễn Văn Lốc

Niên khóa

: 2008-2012

Tp. Hồ Chí Minh 5-2012


BỘ GIÁO DỤC ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM THÀNH PHỐ HỒ CHÍ
MINH KHOA HĨA HỌC
**

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành: Hóa hữu cơ
ĐỀ TÀI

Người hướng dẫn khoa học: ThS. Lê Thị Thu Hương
TS. Nguyễn Tiến Công
Người thực hiện

: Nguyễn Văn Lốc

Niên khóa

: 2008-2012

Tp. Hồ Chí Minh 5-2012


LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành tốt khóa luận này, tơi xin gửi đến cô Lê Thị Thu Hương và
thầy Nguyễn Tiến Công - người thầy - người hướng khoa học - người khuyến
khích động viên và cho tơi những lời khuyên quý báu trong suốt thời gian thực
hiện khóa luận - lời cảm ơn chân thành và sâu sắc nhất.
Ngoài ra tôi cũng xin chân thành cảm ơn đến Nhà trường, Khoa Hóa Học,
các thầy cơ phịng thí nghiệm, các thầy cơ trong khoa Hóa đã giúp đỡ tơi hồn
thành khóa luận trong suốt thời gian thực hiện tại phịng thí nghiệm. Cuối cùng là
gia đình, bạn bè - những người thân luôn luôn động viên, giúp đỡ tôi trong thời
gian qua.
Vì thời gian có hạn, cũng như chưa có kinh nghiệm, nên trong khóa luận
này khơng tránh khỏi những thiếu sót. Tơi rất mong nhận được những ý kiến
đóng góp từ q thầy cơ và các bạn, để khóa luận này được hoàn thiện hơn.
Xin chân thành cảm ơn!
Thành phố Hồ Chí Minh tháng 5 năm 2012
Sinh viên

Nguyễn Văn Lốc


MỤC LỤC
LỜI MỞ ĐẦU....................................................................................................... 6
CHƯƠNG I : TỔNG QUAN................................................................................. 8
I

GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE........................................ 9
1. Vài nét về cấu tạo........................................................................................ 9
2. Tính chất..................................................................................................... 9

II PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
THIAZOLE......................................................................................................... 10
1. Phương pháp đóng vịng gián tiếp thơng qua các hợp chất α-halocarbonyl
(phương pháp Hantzsch).................................................................................. 10
2. Phương pháp đóng vịng trực tiếp............................................................. 14
III.
I.

ỨNG DỤNG CỦA DỊ VÒNG THIAZOLE VÀ DẪN XUẤT..................15
SƠ ĐỒ TỔNG HỢP..................................................................................... 26

II.

THỰC NGHIỆM....................................................................................... 26

1. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzaldehyde (1)........................................ 26
2. Tổng hợp 5-bromo-2-hydroxybenzandehyde thiosemicarbazone (2)........27
3. Tổng hợp 4-bromo-2-{[2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)hydrazinylidene]

methyl} (3a)..................................................................................................... 27
4. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-bromophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]
hydrazinylidene}methyl]phenol (3b)............................................................... 28
5. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(4-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazin
ylidene}methyl]phenol (3c)............................................................................. 29
6. Tổng hợp 4-bromo-2-[{2-[4-(3-nitrophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]
hydrazinylidene}methyl]phenol (3d)............................................................... 29
7. Tổng hợp 3-{2-[-2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydrazinyl]-1,3thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3e).............................................................. 30
8. Tổng hợp 6-bromo-3-{2-[2-(5-bromo-2-hydroxybenzylidene)hydra zinyl]1,3-thiazol-4-yl}-2H-chromen-2-one (3f)........................................................ 31
III.

XÁC ĐỊNH NHIỆT ĐỘ NÓNG CHẢY VÀ PHỔ CỦA CÁC CHẤT......33

1. Nhiệt độ nóng chảy................................................................................... 33
2. Phổ hồng ngoại (IR).................................................................................. 33
1

3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR).................................................... 33
CHƯƠNG III: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN..................................................... 34
I.

TỔNG HỢP 5-BROMO-2HYDROXYBENZALDEHYDE (1)...................35


1. Cơ chế phản ứng....................................................................................... 35
2. Phân tích phổ............................................................................................. 35
TỔNG HỢP 5-BROMO-2-HYDROXYBENZALDEHYDE
THIOSEMICARBAZONE (2)............................................................................ 38
AI.

1. Cơ chế phản ứng....................................................................................... 38
2. Phân tích phổ............................................................................................. 39
III.

TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE (3)..........40

1. Cơ chế phản ứng....................................................................................... 41
2. Phân tích phổ............................................................................................. 41
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN................................................................................. 53
PHỤ LỤC..................................................................................................... 60


LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một
cách mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được tổng hợp ngày càng nhiều,
những đặc tính cũng như tính chất của chúng cũng được nghiên cứu ngày một
đầy đủ và hệ thống. Nhiều đặc tính quý báu của các hợp chất dị vòng được khám
phá và được ứng dụng vào các lĩnh vực của đời sống và sản xuất ngày một phong
phú, đa dạng.
Các hợp chất dị vòng thơm như oxazole, imidazole, thiazole… đang nhận
được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu của các nhà khoa học vì những ứng dụng
của chúng trong các ngành sản xuất như: hóa dược, phẩm nhuộm…ngồi ra nó
cịn được ứng dụng trong các hợp chất có hoạt tính sinh học… Trong số đó thì dị
vịng thiazole tỏ ra là một trung tâm mang dược tính đáng để chúng ta quan tâm
nghiên cứu. Một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được dùng làm thuốc như
vitamin B1 (thiamine), Peniciline, Ritonavir... Theo nghiên cứu của nhiều tác giả
thì dị vịng thiazole có khả năng chống nấm
co giật

[19, 29]

, chống ung thư

[10]

[12, 26]

, kháng viêm

, gây ức chế sự phân chia tế bào

[3, 16, 25]
[5]

, chống

...

Với mong muốn tổng hợp được những chất mới chứa dị vòng thiazole
đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào việc nghiên cứu
dị vịng thiazole. Chúng tơi quyết định chọn đề tài:
“TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ VỊNG THIAZOLE TỪ 5BROMO-2-HYDROXYBEZALDEHYDE”
Chúng tơi thực hện đề tài này nhằm mục đích: tổng hợp được các hợp chất
chứa dị vòng thiazole là dẫn xuất của 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde. Cụ thể là:
Từ 2-hydroxybenzaldehyde thực hiện phản ứng thế electrophile gắn nhóm
-Br vào vị trí số 5 của phân tử 2-hydroxybenzaldehyde tạo thành 5-bomo-2hydroxy benzaldehyde (1).
Sau đó cho (1) ngưng tụ với thiosemicarbazide (NH2 NHCSNH2 ) tạo
thành 5-bomo-2-hydroxybenzaldehyde thiosemicarbazone (2).

Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa (2) với các dẫn xuất αbromoacetophenone hoặc các dẫn xuất của 3-(2-bromoacetyl)coumarin thu được
các hợp chất chứa dị vòng thiazole (3a-f).
Nghiên cứu tính chất vật lý của các chất tổng hợp được bằng cách xác
định nhiệt độ nóng chảy, màu sắc, dung môi kết tinh…
Xác định cấu trúc các chất tổng hợp được bằng cách phân tích phổ hồng
1

ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân ( H-NMR).



I GIỚI THIỆU CHUNG VỀ DỊ VÒNG THIAZOLE
1. Vài nét về cấu tạo
Thiazole là hợp chất dị vòng 5 cạnh thuộc họ 1,3-azole (imidazole,
oxazole, thiazole) trong phân tử có 1 nguyên tử nitơ và 1 nguyên tử lưu huỳnh
chiếm vị trí 1,3 với nhau .
Theo thuyết orbital phân tử (MO) thì dị vịng thiazole có cấu tạo phẳng,
trong vịng có hệ thống 6 electron π, bao gồm 2 electron π của liên kết C=C, 2
electron π của liên kết của C=N và 1 cặp electron p của nguyên tử lưu huỳnh.
Thỏa mãn quy tắc Huckel (4n+2) nên vịng thiazole có tính thơm. Năng lượng
liên hợp thơm của nó vào khoảng 84 kJ/mol

[1]

.

Tính bền vững của thiazole được quyết định bởi sự có mặt của hệ 6
electron π giải tỏa trên tồn bộ phân tử. Ngồi ra, ngun tử nitơ cịn 1cặp
electron khơng tham gia vào sự ổn định tính thơm của vịng nên dị vịng thiazole
có tính base yếu.

Theo quan điểm của thuyết cộng hóa trị (VB) cấu trúc của dị vịng thiazole
được xem như sự lai hóa cộng hưởng của một dãy các dạng cộng hưởng khác
nhau

[19]

.

N

S

N

N

S

I

II

()

( )
(

N

S

S

III

(IV)

N

S

V

( )

)

Trong đó cơ cấu (I) khơng mang điện tích sẽ đóng góp chính, các cơ cấu
cộng hưởng khác khơng bền, trong đó cấu trúc (II) bền hơn các cấu trúc cịn lại.
Điều này giải thích về mặt cấu tạo thì dị vòng thiazole tồn tại chủ yếu theo cấu
trúc của (I).
2. Tính chất


o

Thiazole là chất lỏng màu vàng nhạt nhiệt độ sôi khoảng 116-118 C.
Thiazole kém tan trong nước, tan tốt trong rượu và ether.
AI PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT CHỨA DỊ

VỊNG THIAZOLE
Có nhiều phương pháp tổng hợp ra dị vịng thiazole và dẫn xuất của nó
như: phương pháp Hantzsch, tổng hợp Garbriel, tổng hợp Kook-Heilbron, tổng
hợp Tcherniac và nhiều phương pháp khác… Tuy nhiên theo các tài liệu cho thấy
dị vòng thiazole được tổng hợp chủ yếu theo hai phương pháp mà chúng tơi trình
bày dưới đây.
Phương pháp đóng vịng gián tiếp thơng qua các hợp chất

1.

α-halocarbonyl (phương pháp Hantzsch)
Đây là một trong những phương pháp tổng hợp ra dị vòng thiazole được
nghiên cứu, sử dụng rộng rãi và phổ biến nhất hiện nay. Theo phương pháp này,
đi từ hợp chất α-halocarbonyl và các hợp chất mang nhóm -NHC(=S)- (thiourea,
thioamide và các dẫn xuất của nó

[5]

). Ví dụ như thiazole (6) khơng có nhóm thế

sinh ra khi ngưng tụ chloroacetaldehyde (4) với thioamide (5).
Cl

S

H2 C
HC

4

S

o

t

CH

NH2

O

N

5

( )

( )

6
()

Phản ứng trên đạt hiệu suất thấp vì thioamide khơng bền. Tuy nhiên các
đồng đẳng của thioamide thì bền vững hơn nhiều, phản ứng trong điều kiện đơn
giản

[1]

.

Cl

S

S

HC

CH3

2

95 C

C

H3C

NH2

O

8

( )

7
(

N

benzen

C

CH3

o

H3C

9

( )

)

Ứng dụng phương pháp này, nhiều tác giả đã tổng hợp một số hợp chất
chứa dị vòng thiazole như sau:


Theo tài liệu [21], tác giả đi từ 3-acetylcoumarin (10) thực hiện phản ứng
brom hóa thu được 3-(2-bromoacetyl)coumarin (11). Tiếp tục cho chất này phản
ứng với thiosemicarbazone của các aldehyde thơm khác nhau (12) để tạo thành
hợp chất 3-[2-(2-arylidenehydrazinyl)thiazol-4-yl]coumarin (13). Các phản ứng
chuyển hóa được thực hiện theo sơ đồ sau:
O

O
Br

Br2

O
(

10

CH3COOH

O

O
11

)

(

O

)

3-acetyl-2H-chromen-2-one

(3-acetylcoumarin)

H
C

NNHCNH2

12

( )

R
S

S

R
NHN=CH

N

O

O

(13 a-i)

Hợp chất

R

Hợp chất

R

13a

H

13f

4-NO2

13b
13c

4-CH3
4-Cl

13g
13h

2-Cl
2-Br

13d

4-OH

13i

4-Br

13e

4-F

Theo tài liệu [9], hai tác giả P. Manivel và F. Nawaz Khan đi từ dẫn xuất
của isoquinoline thiosemicabazone (14) cho ngưng tụ với α-bromoacetophenone
cùng các dẫn xuất (15) để tạo ra các hợp chất chứa dị vòng thiazole (16). Phản ứng
0

được thực hiện ở 50 C trong vòng 2 giờ, chất rắn được lọc và kết tinh trong dung
mơi thích hợp thu được sản phẩm.


Các chất được tổng hợp theo sơ đồ sau:
R2

R3

R1

R4

H2N

R5
R5

S

O

S

R4

HN NH

Br

N
NH

HN

N

R

R

3

1

N

R2

(

14
( )

15

)

(16 a-i)

Hợp chất

R1

R2

R3

R4

R5

16a
16b

H
H

H
CN

CH3
H

H
H

H
H

16c

H

F

Cl

H

H

16d

H

H

CF3

H

H

16e

H

H

Cl

H

H

16f

H

H

CN

H

H

16g

H

H

F

H

H

16h

F

H

Cl

H

H

16i

H

CF3

H

CF3

H

Theo tài liệu [13], đi từ 8-hydroxyquinoline (17) tác giả thực hiện phản
ứng acyl hóa gắn nhóm acetyl vào vị trí số 5 trong vịng quinoline bằng cách cho
(17)

tác dụng với acetyl chloride (xúc tác là AlCl3 ) thu được (8-hydroxyquinolin-

5-yl)methyl ketone (18). Từ (18) cho tác dụng với dẫn xuất của thiosemicarbazide
tạo thành thiosemicarbazone (19). Cuối cùng là thực hiện phản ứng Hantzsch giữa
thiosemicarbazone (19) mới tổng hợp được với các dẫn xuất của αbromoacetophenone trong dung mơi ethanol có thêm natri axetat khan thu được
sản phẩm (20).


Các phản ứng được thực hiện theo sơ đồ chuyển hóa sau:
H3C

O
H3C

N

O

Cl

AlCl3
OH (

N

OH

18

)

(17)
H2N NH
R N
H

S
H3 C

N

ethanol

S

R1
N

S

N

H3 C

N

R
R

N

N

H

H

R

COCH Br

1

2

N

N

OH

OH

(19)

Natri acetate, ethanol

(20 a-e)
Hợp chất

R

R1

20a

CH3

H

20b

CH3

Br

20c

CH3

Cl

20d

C2H5

CH3

20e

C2H5

OCH3

Cũng theo phương pháp Hanztsch, đi từ thiosemicarbazide của 5-bromo-2hydroxybenzaldehyde (1) thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vòng với αhalocarbonyl, các tác giả trong tài liệu [7] đã tổng hợp thành công hợp chất 4bromo-2-[{2-[4-(p-tolyl)-1,3-thiazol-2-yl]hydrazinylidene}methyl]phenol (21).


Các chất được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa sau:
OH

OH

S

NH2NHCSNH2
N

MeOH
Br

CHO

N NH2 H

Br

CH3

COCH

Br
2

OH
S
Br

N

CH3

N

N
H

21

(

)

2. Phương pháp đóng vịng trực tiếp

Dị
vịng

thiazole
được

tạo

thành
bằng cách
cho

hợp

chất

có

mang
nhóm
acetyl

(-

COCH3 )
phản ứng
với

các

hợp

chất

mang
nhóm

–

NHC(=S)(thiourea


hoặc thioamide) có thêm brom hoặc iod làm tác nhân đóng

O

vịng.

Br
C

Áp dụng phương pháp này, theo tài liệu [6] từ

H2

acetophenone (22) tác giả cho phản ứng với thiourea, dung
O

dịch brom được thêm vào hỗn hợp phản ứng từ từ từng giọt
thật chậm, sau khi thêm brom xong hỗn hợp phản ứng được
đun cách thủy, để yên qua đêm lọc và kết tinh sản phẩm
trong

dung

mơi

thích

hợp

tạo

thành

2-amino-4-

phenylthiazole (23). Sơ đồ phản ứng như sau:
CH3

HN

NH

2

O

Br2

O

3-(2bromoac

etyl)2Hchromen
-2-one
3-acetyl-2
(11)

2

S

D
M
F,

t0

S

8
hN

22

( )

H
2

C
N
H

Tương tự như tài liệu [6] trong tài liệu [17] tác giả SR

2

S

Pattan cùng các cộng sự đã tổng hợp các hợp chất chứa dị
vòng thiazole (25) bằng cách cho các dẫn xuất của
acetophenone (24) với thioure có mặt brom hoặc iod.
NH

H2N
R

N
NH

2Br2

R

COCH3

2

t0

S

(24)

O

(25
O

Theo tài liệu [23] hợp chất 3-(2-aminothiazole-4-yl)2H-chromen-2-one
(26)

được tổng hợp bằng 2 con đường khác nhau trong đó áp

dụng phương pháp đóng vịng trực tiếp hợp chất (10) với
thiourea có mặt iod tạo thành 3-(2-aminothiazol-4-yl)-2H-

26

(
3-(2aminoth
iazol-4yl)-2Hchrome
n-2-one

III. ỨNG
chromen-2-one (26). Phản ứng tổng hợp (26) từ (10) chỉ xảy DỤNG CỦA DỊ
VÒNG
ra một giai đoạn không cần phải qua chất trung gian 3-(2- THIAZOLE VÀ
DẪN XUẤT
bromoacetyl)-2H-chromen-2-one (11). Sơ đồ phản ứng như
sau:

)


Với những tính chất đặc biệt về hoạt tính sinh học cao,
các hợp chất chứa dị vòng thiazole đã được các nhà khoa học
nghiên cứu từ rất lâu. Qua các nghiên cứu đã được công bố
cho thấy các hợp chất chứa dị vịng thiazole và dẫn xuất của
nó có khả năng kháng khuẩn chống nấm
[3, 16, 25]

, chống các cơn co giật

gây ức chế sự phân chia tế bào

[19, 29]

[5]

.

[12, 26]

, kháng viêm

, chống ung thư

[10, 15]

,

Chúng tơi xin trích dẫn một số trường hợp tiêu biểu làm đại diện.
Dị vòng thiazole trong các chế phẩm đã và đang được sử dụng
Dị vịng thiazole được tìm thấy trong công thức cấu tạo của một số loại
thuốc như:
Thiamine (27) hay cịn gọi là vitamin B 1 có tên hóa học là 3-[(4-amino-2methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazol-3-ium có khả
năng giúp cơ thể giải phóng năng lượng từ carbohydrate trong q trình trao đổi
chất, ngồi ra nó cịn giúp hệ thần kinh hoạt động bình thường bởi vai trị của nó
trong sự tổng hợp acetylcholine - một chất dẫn truyền thần kinh
Cl

[19]

.

-

+

N

N

OH

S
N

NH2

thiamine (27)

Sulfathiazol (28) có tên hóa học là 4-amino-N-(thiazol-2-yl)benzene
sulfonamide được sử dụng để làm thuốc kháng sinh
O

[31]

.

H
N

S

N
O
S

H2 N

(28)
Sulfathiazol

Ritonavir (29) có tên thương mại là Norvir, tên hóa học là thiazol-5ylmethyl(3-hydroxy-5-[2-{3-[(4-isopropylthiazol-2-yl)methyl]-3-methylureido}3-methylbutanamido]-1,6-diphenylhexan-2-yl)carbamate là chất có khả năng
chống HIV

[4, 30].

CH3

H3C

N
S

CH3
N

H
N

O

HO

N
H

N
N
H

O

S


O

HC

O

CH3

3

29

( )
Ritonavir

Imidacloprid isostere (30) có tên hóa học là (E)-N-{1-[(2-chlorothiazol-5yl)methyl]imidazolidin-2-ylidene}nitramide, được sử dụng làm thuốc trừ sâu

[4]

.

N
NH
S
N
N

Cl

30

NO2

( )
Imidacloprid isostere

Epothilone (31) có tên hóa học là (1S,3S,7S,10R,11S,12S,16R)-7,11Dihydroxy-8,8,10,12,16-pentamethyl-3-[(1E)-1-methyl-2-(2-methyl-4-thiazolyl)
ethenyl]-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadecane-5,9-dione), hợp chất này được
tổng hợp theo tài liệu

[15]

. Tiazofurin (32) có tên hóa học là 2-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-

dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]thiazole-4-carboxamide.
Theo nghiên cứu thì Epothilone, Tiazofurin có khả năng ức chế tế bào ung
thư ở người.
O
NH2
O

OH
O

HO

O

S

HO

H

N

O

Tiazofurin
O

N

(
Epothilone

31
(

32

)

S

)

OH

OH

Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole có khả năng kháng khuẩn và
kháng nấm

Theo tài liệu [24] tác giả tổng hợp các hợp chất chứa dị vòng thiazole (33)
theo sơ đồ phản ứng như sau:
R1
O

S

N

EtOH, MW

Br
R1

H2 N

0

80 C

R2

R2
S

R =Aryl
1

Hợp

(

R = Me COOEt NH2
2

,

33

)

,

R1

R2

Hợp
chất

33a

3,4-dichlorophenyl

NH2

33h

3,4-dichlorphenyl

Me

33b

2,5-dichlorophenyl

NH2

33i

3-bromophenyl

Me

33c

4-iodophenyl

NH2

33j

2-chlorophenyl

Me

33d

3-bromophenyl

NH2

33k

4-nitrophenyl

CO-OEt

33e

3,4-dimethoxyphenyl

NH2

33l

33f

4-methoxyphenyl

NH2

33m

33g

4-methoxyphenyl

NH2

chất

R1

Phenyl
3,4-dichlorphenyl

R2

CO-OEt
CO-OEt

Theo tác giả thì các chất (33a-m) tổng hợp được có hoạt tính kháng khuẩn
và kháng nấm. Các hợp chất (33a-m) được kiểm tra hoạt tính ở nồng độ 0.001
mol/ml sử dụng Chloramphenicol làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng vi
khuẩn và Fluconazole làm chất tiêu chuẩn cho khả năng kháng nấm.
Khả năng kháng khuẩn: tác giả chọn 3 loại vi khuẩn để kiểm tra E. Coli,
M. Luteus và S. Aureus trong đó vi khuẩn E. Coli và S. Aureus là 2 loại vi khuẩn
phổ biến gây ra ngộ độ thực phẩm. Kết quả kiểm tra cho thấy ở nồng độ 0.001
mol/ml các hợp chất (33a), (33d), (33g) và (33m) có khả năng ức chế tốt đối với
3 loại vi khuẩn trên.
Khả năng kháng nấm: 3 loại nấm được tác giả sử dụng để nghiên cứu khả
năng chống nấm là A. Flavus, A. Niger và C. Lunata. Khu vực ức chế được đo và
so sánh với chất tiêu chuẩn (Flucoazole). Kết quả kiểm tra cho thấy hợp chất
(33b), (33e), (33g) và (33m) có khả năng kháng nấm tốt hơn so với chất tiêu
chuẩn.

Theo tài liệu [11], các tác giả Deepak Singh, Manish Srivastava, A.K.
Gyananchandran và P. D. Gokulan đã tổng hợp các dẫn xuất của dị vòng 2-amino
phenylthiazole từ các dẫn xuất của acetophenone và thioure.
CH3

R

H2 N

1

NH2

O
R2

Thiourea

I2/ NH3

NH2

N
R1
S

R

2

(34a-e)

Hợp chất

R1

R2

34a

OCH3

OCH3

34b
34c

H
Cl

NO2
H

34d

OCH3

H

34e

NO2

H

Các hợp chất (34a-e) được tác giả tổng hợp và kiểm tra hoạt tính sinh học
bằng cách kiểm tra khả năng kháng khuẩn với các loại vi khuẩn S. Aureus, S.
Paratyophi, E. Coli, V. Cholera và S. Sonnei ở các nồng độ 100 μg/ml, 250
μg/ml, 500 μg/ml và 750 μg/ml, sử dụng Streptomycin làm tiêu chuẩn để đánh giá
khả năng kháng khuẩn. Nhìn chung các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều có
hoạt tính kháng khuẩn, so sánh với khả năng kháng khuẩn của Streptomycin ở
cùng nồng độ kiểm tra thì chúng đều có khả năng chống lại các loại vi khuẩn thử
nghiệm ở tất cả các nồng độ kiểm tra. Các hợp chất (34a), (34b) có hoạt tính
kháng khuẩn tương tự như Streptomycin. Cịn (34d) và (34e) thì hầu như khơng
có khả năng kháng khuẩn như Streptomycin. Khả năng kháng nấm: sử dụng
Carbendazim với nồng độ 100 μg/ml làm chất tiêu chuẩn cho khả năng chống
nấm của các hợp chất (34a-e), kết quả cho thấy ở nồng độ 100 μg/ml thì tất cả


các hợp chất (34a-e) tổng hợp được đều có khả năng chống 2 loại nấm mà tác giả
sử dụng để nghiên cứu là Aspergillus niger và Candida albicans.
Theo tài liệu [27] thì các hợp chất (35a-j) có cơng thức cấu tạo như sau:
R1
NH
N

S

N
H

R2

(35)

Hợp

R1

R2

35a
35b

4-NO2
4-Cl

H
H

35c

3,4-diCl

35d
35e

chất

Hợp

R1

R2

35f
35g

4-Cl
3,4-diCl

4-F
4-F

H

35h

4-CH3

4-F

4-CH3

H

35i

4-NO2

2-OCH3

4-NO2

4-F

35j

4-Cl

2-OCH3

chất

Các hợp chất (35a-j) này cũng đã được tác giả kiểm tra khả năng chống
khuẩn và chống nấm, với các chủng vi khuẩn E. Coli, S. Aureus và các chủng
nấm Monascus Purpurea, Penicillium Citrinum. Kết quả kiểm tra cho thấy ở
nồng độ 50μg/ml các hợp chất (35b), (35c), (35i) và (35j) có khả năng ức chế
trên 50% vùng phát triển của các vi khuẩn thử nghiệm. Các hợp chất này có khả
năng ức chế tốt hơn khi sử dụng với nồng độ cao hơn (100μg/ml, 200 μg/ml) so
với thuốc tiêu chuẩn là Amikacin. Tương tự như trên ở nồng độ 50μg/ml thì hợp
chất (35a), (35b), (35c), (35g), (35h), (35i) và (35j) có khả năng ức chế trên 50%
vùng phát triển của các chủng nấm thử nghiệm. Nồng độ này được cho là tốt nhất
thậm chí cịn tốt hơn khi được thử nghiệm ở nồng độ cao hơn (100 μg/ml, 200
μg/ml).

Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole có khả năng chống các cơn co
giật
Theo tài liệu [19] thì các hợp chất 6-[(3-ethyl-4-methoxythiazol-2(3H)ylidene)amino]-2H-chromen-2-one (36) và ethyl 3-ethyl-4-methoxy-2-[(2-oxo-

2H-chromen-6-yl)imino]2,3-dihydrothiazole-5-carboxylate (37) có khả năng
chống co giật.
O
S

N

S
C2H5

N
O

O

N

O

O

C2H5

H3CO

N

O

C2H5

H3CO

(36)

(37)

Theo tài liệu [29] đi từ 4-chloroacetophenone (38) và các chất cần thiết
khác, tác giả đã tổng hợp ra các hợp chất (42a-f).
Sơ đồ tổng hợp (42) từ (38) được trình bày như sau:
Cl

COCH3

thiourea/ I2

Cl

S
N

39

(38)

(

NH2

)

O
Cl
phenylchloroformate
O

S

Cl

N

O
N

(40)

O

H
NH2NH2.H2O
CH2Cl2

S

Cl

O
NH2

N
N

41

N
H

H

( )

Aromatic aldehyde/ ketone

S
Cl

O

N

N
N
H

N
R2

H

(42)

R1

Hợp chất

R1

R2

Hợp chất

R1

R2

42a

H

H

42g

CH3

4-OH

42b

H

4-Cl

42h

CH3

3-Cl

42c

H

4-NO2

42i

H

4-NO2

42d

H

4-CH3

42j

H

4-OH


42e

H

4-N(CH3 )2

42k

C6H5

4-NO2

42f

CH3

4-CH3

42l

C6H5

4-OH

Ngoài khả năng kháng khuẩn (P. Aeruginosa, S. Aureus, S. Albus, B.

Subtilis) thì các hợp chất (42a-l) cịn có khả năng chống co giật. Theo kết quả
nghiên cứu của tác giả trong tài liệu [29], cho thấy các hợp chất (42f), (42g),
(42i) và (42k) đều có khả năng chống co giật, các hợp chất (42c), (42d), (42e) và
(42h) thì khơng có khả năng này. Ngồi ra các chất (42a), (42c), (42d) và (42h)
là những chất gây ngộ độc thần kinh.
Một số hợp chất chứa dị vịng thiazole có khả năng chống ung thư
Cũng theo tài liệu [19] hợp chất 4-amino-3-methyl-5-(2-methyl-1Hbenzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-2(3H)-thione (43) là chất có khả năng chống ung
thư đáng kể đến nhất, hợp chất (44) có khả năng chống lại tế bào u ác tính K562
có IC50 (nồng độ tối đa gây ức chế 50% tế bào thí nghiệm) vào khoảng 0.09-0.49
μM.
CH3

O
NH2

N

N

CH3

N

O

HO

HN

S

NH2

S
S

O

(43)

44

(

)

Theo tài liệu [10] một số hợp chất chứa dị vòng thiazole được tác giả tổng
hợp theo phương pháp Hantzsch. Đi từ dẫn xuất của thioamide (với những nhóm
thế R khác nhau) (45), tác giả thực hiện phản ứng ngưng tụ và đóng vịng với 4(2-bromoacetylphenyl)acetamide (46) và [3-(2-bromoacetyl)phenyl]acetamide
(34)

tạo thành các hợp chất chứa dị vòng thiazole (47) và (50). Từ hợp chất (47)

và (50) tiếp tục cho phản ứng các dẫn xuất của α-bromoacetophenone để tạo thành
những hợp chất (48) và (51) mà trong phân tử có chứa vòng thiazole. Các hợp chất
(48), (51) được tổng hợp theo sơ đồ chuyển hóa dưới đây:


NHAc
NH2

O

NH2

R
Br

N
R

S

(45)

46)

S

(

NH4SCN

NHAc

O

H
N

Br

NH2
N

S

R
S

R1

(47)

N

R

NH

2

49)

(

S

NH4SCN

O
Br

NH2
H
N

N

N

R1

R

N

N
H

50)

S

S

(

R

S

S

R

(48a-l)

1

O
Br
R1

N
N
N

R

H

S

S

(51a-l)
Hợp

Hợp

R

R1

48a

CH3

H

51a

48b

CH3

CH3

51b

chất

chất


48c

CH3

OCH3

51c

CH3

OCH3

48d

CH3

Cl

51d

CH3

Cl

48e

CH3

NO2

51e

CH3

NO2

48f

CH3

NHCOCH3

51f

CH3

NHCOCH3

48g

C6H5

H

51g

C6H5

H

48h

C6H5

CH3

51h

C6H5

CH3

48i

C6H5

OCH3

51i

C6H5

OCH3

48j

C6H5

Cl

51j

C6H5

Cl

48k

C6H5

NO2

51k

C6H5

NO2

48l

C6H5

NHCOCH3

51l

C6H5

NHCOCH3

Trong đó hợp chất (48) và (51) được tác giả nghiên cứu khả năng chống
lại sự phát triển của các tế bào ung thư. Kết quả kiểm tra cho thấy chúng có khả
năng chống lại các tế bào ung thư BC (Basal-cell carcinoma) tế bào ưng thư biểu
mô, NSCLC (Non-small cell lung cancer) tế bào ung thư phổi, CNSC (cancer

Neural stem cells) tế bào ung thư thần kinh gốc. Đặt biệt đáng chú ý là hợp chất
(48c), (48l), (51c), (51d), (51f), (51j) và (51l) chúng có khả năng ức chế tốt đối
với các tế bào BC, NSCLC. Các hợp chất (51d), (51f), (51j) cịn có khả năng ức
chế đối với tế bào CNSC.
Từ kết quả nghiên cứu của những tài liệu tổng hợp ở trên cho thấy các dẫn
xuất của dị vòng thiazole ngày càng được tổng hợp nhiều, chúng có nhiều tác
dụng có ý nghĩa. Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất mới chứa dị
vòng thiazole đồng thời chứa những nhóm thế khác nhau nhằm góp phần vào
việc nghiên cứu dị vịng thiazole, chúng tơi đã quyết định tổng hợp và nghiên cứu
cấu trúc của một số hợp chất chứa dị vòng thiazole từ 5-bromo-2hydroxybenzaldehyde.