Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5 halogenosalicylate với các phenacyl

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH
KHOA HĨA HỌC


----

----

KHĨA LUẬN TỐT NGHIỆP
CỬ NHÂN HĨA HỌC
Chun ngành: Hóa Hữu cơ

TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI
TRÊN CƠ SỞ PHẢN ỨNG GIỮA
METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE

VỚI CÁC PHENACYL BROMIDE

Cán bộ hướng dẫn: PGS.TS NGUYỄN TIẾN CÔNG

Sinh viên thực hiện: HUỲNH THỊ XUÂN TRANG
MSSV : K41.01.106.087

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH 2019


LỜI CẢM ƠN
Được sự cho phép của khoa Hóa Học, Trường Đại Học Sư Phạm Thành Phố Hồ
Chí Minh và sự đồng ý của giảng viên hướng dẫn PGS.TS Nguyễn Tiến Công em đã
thực hiện đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl 5halogenosalicylate với các phenacyl bromide”.

Để có thể hồn thành q trình nghiên cứu và hồn thiện bài luận văn này, lời đầu
tiên em xin chân thành gửi lời cảm ơn đến thầy Nguyễn Tiến Cơng- người đã tận tình
hướng dẫn, chỉ bảo em trong suốt khoảng thời gian thực hiện khóa luận. Cám ơn thầy
vì dù rất bận rộn nhưng vẫn dành thời gian để giúp đỡ, truyền đạt kiến thức chuyên
môn và kinh nghiệm nghiên cứu khoa học cho em cũng như đã tạo điều kiện tốt nhất
để em có thể hồn thành khóa luận này.
Em cũng xin được gửi lời cảm ơn đến các Thầy, Cô tất cả các bộ môn trong Khoa
những người đã truyền đạt kiến thức cho em trong suốt thời gian học tập vừa qua.

Sau cùng, em xin cảm ơn những người thân, bạn bè đã luôn bên em, động viên
em trong những lúc khó khăn để em có thể hồn thành tốt bài luận văn này.
Dù đã cố gắng rất nhiều để hồn thành khóa luận một cách chỉn chu nhất. Song
do thời gian thực hiện, điều kiện thí nghiệm cũng như kinh nghiệm bản thân trong
công tác nghiên cứu khoa học vẫn cịn nhiều hạn chế nên khơng tránh khỏi thiếu sót.
Do đó, em rất mong nhận được sự góp ý chân thành của quý Thầy, Cô và các bạn để đề
tài được hoàn thiện hơn.
Một lần nữa, em xin chân thành cảm ơn.
Thành phố Hồ Chí Minh, tháng 05 năm 2019
Sinh viên thực hiện
HUỲNH THỊ XUÂN TRANG


DANH MỤC HÌNH VẼ .......................................................................................................

MỞ ĐẦU...............................................
1. Lý do chọn đề tài ........................................................................................................
2. Mục tiêu nghiên cứu ..................................................................................................
3. Phương pháp nghiên cứu ..........................................................................................
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN ................................................................................................
1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT ........................................

1.1.1Giới thiệu về lịch sử và cấu

1.1.2Phương pháp điều chế salic

1.1.3Một số phản ứng chuyển hó

1.1.4Ứng dụng của salicylic acid
1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT ..............................

1.2.1Đặc điểm cấu trúc ...............

1.2.2Ứng dụng..............................
1.3 TỔNG HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG BENZOFURAN TỪ
CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN XUẤT PHENANCYL

BROMIDE ..................................................................................................................

1.3.1Đại cương về dị vòng be

1.3.2Một số phương pháp tổn

1.3.3Tổng hợp một số hợp ch
halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide .............................
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM .......................................................................................


2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP ................................................................................................
2.2 THỰC NGHIỆM .....................................................................................................

2.2.1Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a

2

2

2

2

2.2.2Điều chế methyl 5-bromosalicylate (

2

2

2

2

2.2.3Điều chế phenacyl bromide (và các d

2

2

2

2

2.2.4Tổng hợp các hợp chất mới dựa vào

halogenosalicylate và các hợp chất phenacyl bromide.....................................

2

2

2

2
2.3 XÁC ĐỊNH CẤU TRÚC VÀ MỘT SỐ TÍNH CHẤT VẬT LÝ .........................

2.3.1Xác định nhiệt độ nóng chảy ............

2.3.2Phổ hồng ngoại (IR) ..........................
1

13

2.3.3Phổ cộng hưởng từ ( H-NMR, C-N


CHƯƠNG III. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN................................................................ 21
3.1 Tổng hợp methyl 5-iodosalicylate (2a).................................................................. 21
3.1.1 Cơ chế phản ứng........................................................................................... 21
3.1.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................... 21
3.2 Tổng hợp methyl 5-bromosalicylate (2b).............................................................. 24
3.2.1 Cơ chế phản ứng........................................................................................... 24
3.2.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................... 24
3.3 Tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran từ methyl 5halogenosalicylate và dẫn xuất phenacyl bromide (3a-f)....................................26
3.3.1 Cơ chế phản ứng........................................................................................... 26

3.3.2 Phân tích cấu trúc......................................................................................... 27
CHƯƠNG IV. KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ................................................................ 39
4.1 Kết luận.................................................................................................................. 39
4.2 Đề xuất.................................................................................................................... 39
TÀI LIỆU THAM KHẢO............................................................................................... 40
PHỤ LỤC......................................................................................................................... 42
Phụ lục 1: Phổ IR của hợp chất (3a)............................................................................... 42
1

Phụ lục 2: Phổ H-NMR của hợp chất (3a).................................................................... 42
Phụ lục 3: Phổ

13

C-NMR của hợp chất (3a)................................................................... 43

Phụ lục 4: Phổ IR của hợp chất (3b).............................................................................. 43
1

Phụ lục 5: Phổ H-NMR của hợp chất (3b).................................................................... 44
Phụ lục 6: Phổ

13

C-NMR của hợp chất (3b).................................................................. 44

Phụ lục 7: Phổ IR của hợp chất (3c)............................................................................... 45
1

Phụ lục 8: Phổ H-NMR của hợp chất (3c).................................................................... 45

Phụ lục 9: Phổ

13

C-NMR của hợp chất (3c)................................................................... 46

Phụ lục 10: Phổ IR của hợp chất (3d)............................................................................ 46
1

Phụ lục 11: Phổ H-NMR của hợp chất (3d).................................................................. 47


Phụ lục 12: Phổ

13

C-NMR của hợp chất (3d)................................................................ 47

Phụ lục 13: Phổ IR của hợp chất (3e)............................................................................. 48
1

Phụ lục 14: Phổ H-NMR của hợp chất (3e).................................................................. 48
Phụ lục 15: Phổ

13

C-NMR của hợp chất (3e)................................................................. 49

Phụ lục 16: Phổ IR của hợp chất (3f)............................................................................. 49
1

Phụ lục 17: Phổ H-NMR của hợp chất (3f).................................................................. 50
Phụ lục 18: Phổ

13

C-NMR của hợp chất (3f)................................................................. 50


DANH MỤC HÌNH VẼ
Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic acid.................................................................................. 3
Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid.................................................... 4
Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt [3]..............5
Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất.................................................... 7
Hình 1-5. Cấu tạo của dị vịng benzofuran....................................................................... 9
Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin....................................................... 10
Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vịng benzofuran.....................................11
Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng.............................12
Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung mơi DMF...............13

Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate............................................. 15
Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5-bromosalicylate......................................... 16
Hình 2-3. Phương trình điều chế các dẫn xuất phenacyl bromide...............................17
Hình 2-4. Phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate và các phenacyl bromide.......18

Hình 3-1. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2a)...................................................... 21
Hình 3-2. Phổ IR của hợp chất (2a)................................................................................ 22
1

Hình 3-3. Phổ H-NMR của hợp chất (2a)..................................................................... 23

Hình 3-4. Cơ chế phản ứng tổng hợp hợp chất (2b)...................................................... 24
Hình 3-5. Phổ IR của hợp chất (2b)................................................................................ 25
1

Hình 3-6. Phổ H-NMR của methyl 5-bromosalicylate................................................. 25
Hình 3-7. Cơ chế phản ứng methyl 5-halogenosalicylate và các phencyl bromide.....27
Hình 3-8. Phổ IR của hợp chất (3a)................................................................................ 28
1

Hình 3-9. Một phần phổ H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3a)................................30
1

Hình 3-10. Một phần phổ H-NMR (giãn rộng) của hợp chất (3e)..............................34
Hình 3-11. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3b) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X..........37
Hình 3-12. Hình ảnh phân tử của hợp chất (3e) từ kết quả phổ nhiễu xạ tia X..........37


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự............12
Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự...................13
Bảng 2-1. Kết quả tổng hợp các dẫn xuất phenacyl bromide....................................... 18
Bảng 2-2: Các hợp chất mới tổng hợp (3a-f).................................................................. 18
Bảng 2-3: Tổng hợp một số tính chất vật lý của các hợp chất mới (3a-f)....................19
Bảng 3-1. Tổng hợp kết quả phổ IR của các hợp chất (3a-f)........................................ 29
1

Bảng 3-2: Tổng hợp kết quả phổ H-NMR của các hợp chất (3a-d)............................33
1

Bảng 3-3: Tổng hợp kết quả phổ H-NMR các hợp chất (3e) và (3f)...........................35

MỞ ĐẦU
1. Lý do chọn đề tài
Salicylic acid (SA) và dẫn xuất là thành phần của nhiều loại thuốc và cấu trúc của
chúng được tìm thấy trong rất nhiều dược phẩm [1] [2] [3]. Dựa trên khả năng tham
gia phản ứng hóa học ở nhóm COOH [4], nhóm OH [5] và các phản ứng trên vòng
thơm trong phân tử [6], SA được sử dụng để chuyển hóa thành nhiều hợp chất cần thiết
cho quá trình tổng hợp các hợp chất mới có ứng dụng trong thực tiễn. Bên cạnh đó SA
cịn thể hiện nhiều hoạt tính sinh học như kháng khuẩn [7], chống tác nhân oxi hóa [8],
chống tăng sinh và gây độc tế bào, giảm đau [9] [10]….
Phenacyl bromide và các dẫn xuất là một đơn vị cơ bản cho việc tổng hợp nhiều
khung dị vịng và đóng vai trị là hợp chất trung gian quan trọng trong cơng nghiệp,
tham gia vào quá trình tổng hợp rất nhiều hợp chất có hoạt tính sinh học tương tự các
hợp chất có sẵn trong tự nhiên [11] [12]. Trong những nghiên cứu gần đây phenacyl
bromide các dẫn xuất được sử dụng để tổng hợp các dị vòng năm [13] [14], sáu cạnh
cũng như các hợp chất dị vòng đa vòng [15] [16].
Trong các dị vịng có hoạt tính sinh học của tự nhiên, các dẫn xuất của
benzofuran tạo thành một nhóm lớn. Benzofuran và các dẫn xuất của nó đã thu hút các
nhà hóa học và dược học dựa trên phổ hoạt động dược lý rất rộng, các hoạt động sinh
học rõ rệt đối với từng dẫn xuất [17]. Các đặc tính sinh học đã được biết đến của các
dẫn xuất benzofuran bao gồm hạ đường huyết, giảm đau [18], chống ung thư, chất
chống oxy hóa [19]… Khám phá các hoạt động sinh học đa dạng, nghiên cứu các
phương pháp khác nhau để tổng hợp và thay đổi cấu trúc của vòng benzofuran hiện giờ
đã trở thành mục tiêu quan trọng của một số nhóm nghiên cứu [20] [21]. Sự phát triển
vượt trội trong việc ứng dụng điều trị bệnh trong khoảng thời gian rất ngắn chứng tỏ
tầm quan trọng của các dẫn xuất benzofuran trong nghiên cứu hóa dược, do đó việc
nghiên cứu tổng hợp ra các dẫn xuất mới chứa dị vòng benzofuran là rất cần thiết.
Dựa trên các cơ sở đã phân tích trên, với mong muốn tổng hợp những hợp chất có
những đặc điểm và dược tính mới, có giá trị ứng dụng cao trong lĩnh vực hóa học lẫn y

học sử dụng nguyên liệu tổng hợp ban đầu là cáchợp chất methyl 5-halogenosalicylate và
các phenacyl bromide tôi quyết định chọn đề tài “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ
sở phản ứng giữa methyl 5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide”.

1


2. Mục tiêu nghiên cứu
Trong nghiên cứu này có mục tiêu là dựa trên quy trình tham khảo tiến hành thực
nghiệm tổng hợp được các hợp chất mới chứa dị vịng benzofuran, có khả năng thể
hiện hoạt tính sinh học đi từ nguyên liệu ban đầu là các methyl 5-halogenosalicylate và
dẫn xuất phenacyl bromide.
1

Xác định cấu trúc của các hợp chất mới này qua các phương pháp phổ (IR, H13

NMR, C-NMR).
3. Phương pháp nghiên cứu
-Tìm kiếm, tổng hợp tài liệu trong và ngồi nước có nội dung liên quan đến đề tài
nghiên cứu.
-Tổng hợp chất mới bằng các phương pháp đã biết phù hợp với điều kiện Phịng thí
nghiệm tổng hợp Hữu cơ, Khoa Hóa học, Trường Đại học Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
1

-Xác định cấu trúc các chất bằng các phương pháp phổ, IR, H-NMR,

2

13

C-NMR


CHƯƠNG I. TỔNG QUAN
1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ SALICYLIC ACID VÀ DẪN XUẤT
1.1.1 Giới thiệu về lịch sử và cấu tạo của salicylic acid
Salicylic acid còn được gọi là 2-hydroxybenzoic acid hoặc orthohydrobenzoic acid.
Kligman đã mô tả SA như một -hydroxy acid, tuy nhiên Yu và Van Scott đã xếp nó vào
nhóm hợp chất acid phenol [1]. SA được tìm thấy trong rất nhiều các sinh vật nhân sơ và
nhân thực, bao gồm cả thực vật. Năm 1828, nhà khoa học người Đức Johann
A. Buchner đã tinh chế được salicyl alcohol glucoside (một dẫn xuất của SA được gọi là
salicin) từ vỏ cây liễu. Mười năm sau, nhà hóa học người Ý Raffaele Piria đã chuyển

đổi salicin thành hợp chất acid chứa vịng thơm và ơng đặt tên là salicylic acid [2].
Trong cấu trúc của phân tử SA có một nhóm nhóm hydroxyl (-OH) được gắn trực tiếp
vào vịng benzene và một nhóm carboxyl (-COOH) ở vị trí ortho.

Hình 1-1. Cấu tạo của salicylic
acid 1.1.2 Phương pháp điều chế salicylic acid
SA có thể được điều chế thơng qua 2 con đường tổng hợp sinh học và tổng hợp
hóa học. Cho đến nay, theo nghiên cứu đã có 2 con đường tổng hợp sinh học được tìm
thấy trong thực vật, bao gồm con đường sử dụng xúc tác phenylalanine ammonia lyase
(PAL) - tạo trung gian phenylalanine và con đường sử dụng xúc tác isochorismate
synthase (ICS) - tạo trung gian isochorismate [2]. Sơ đồ tổng hợp sinh học SA được
trình bày như sau:

3


Hình 1-2. Con đường tổng hợp sinh học salicylic acid.

Trong tổng hợp hóa học, SA đã được tổng hợp từ rất lâu bằng phản ứng KolbeSchmitt [3] - một quy trình tổng hợp cơng nghiệp sử dụng CO2 như một tác chất. Phản
ứng này gồm 2 bước:
Bước 1: Sản xuất và tinh chế phenoxide kim loại kiềm.
Bước 2: Carboxyl hóa.
Trong bước 1, phenoxide kim loại kiềm được chuẩn bị từ hydroxide kim loại kiềm
và phenol. Một hỗn hợp gồm hydroxide kim loại kiềm, phenol và nước khử ion được làm
o

bay hơi ở nhiệt độ 353 K, chất rắn thu được được làm khô trong chân không ở nhiệt độ
o

453 K [3]. Sơ đồ tổng hợp bằng phản ứng Kolbe-Schmitt được trình bày như sau:

4


Hình 1-3. Tổng hợp hóa học salicylic acid bằng phản ứng Kolbe-Schmitt
[3] 1.1.3 Một số phản ứng chuyển hóa của salicylic acid
1.1.3.1 Phản ứng của nhóm OH
Nhóm OH của gắn trên vịng thơm có tính acid, do đó dễ tan trong dung dịch kiềm
loãng, tham gia phản ứng tạo ether theo phương pháp Williamson, phản ứng với các tác
nhân alkyl hóa với sự có mặt của K2CO3 hoặc phản ứng trực tiếp với diazomethane [4].

Ngoài ra, một phản ứng quan trọng khác của nhóm OH được ứng dụng trong thực tế
để tổng hợp Aspirin đó là phản ứng ester hóa. Nếu ester hóa trực tiếp bằng các acid
carboxylic thì cho hiệu suất rất thấp, nên trong thực tế người ta thường sử dụng acyl
halide hay các anhydride acid trong môi trường kiềm hoặc khi có mặt pyridine [4]:

1.1.3.2 Phản ứng của nhóm COOH
Nhóm COOH của salicylic acid thể hiện đầy đủ tính chất hóa học của một acid

như tác dụng với kim loại, oxide base, base và muối. Bên cạnh đó nhóm COOH cịn
tham gia phản ứng thế nucleophile khi tác dụng với amine, ancol,… Một số phản ứng
tiêu biểu được trình bày dưới đây [5]:

5


1.1.3.3 Phản ứng trên vòng thơm
Nhân thơm của salicylic acid có thể tham gia phản ứng thế thân điện tử (S E) theo
kiểu cộng – tách qua hai giai đoạn [6]:
+

Giai đoạn 1: Là giai đoạn chậm, tác nhân electrophile Y tác kích vào vân đạo
của nhân thơm tạo carbocation trung gian, được xem là một ion arenium mang điện
tích dương (còn gọi là phức chất ). Trong giai đoạn này khơng có liên kết C–H nào bị
cắt đứt.
Giai đoạn 2: là giai đoạn nhanh, là giai đoạn nhanh, phức chất nhanh chóng loại
bỏ một proton để cho ra sản phẩm thế.
Một số phản ứng SE thường gặp trên nhân thơm là: nitro hóa, halogen hóa, phản
ứng Friedel – Crafts… Tuy nhiên trong cấu trúc của salicylic acid đã có sẵn 2 nhóm
thế trên vịng thơm với nhóm OH là nhóm định hướng ortho, para cịn nhóm COOH
định hướng meta, do đó phản ứng chịu sự định hướng của nhóm OH.
1.1.4 Ứng dụng của salicylic acid
SA được biết đến là một hợp chất thể hiện nhiều hoạt tính sinh học. Trong thực vật
SA là một hormone thực vật nội sinh liên quan đến sự phát triển tăng trưởng thực vật và
tín hiệu tế bào. Nhiều nghiên cứu đã đánh giá hoạt tính kháng nấm của nó chống lại một
số tác nhân gây bệnh trong qua trình bảo quản sau thu hoạch, bao gồm Penicillium
expansum, Botrytis cinerea và Rhizopus stolonifer [7]. Tuy nhiên, cho đến nay các cơ chế
hoạt động của SA chống lại các tác nhân gây bệnh này vẫn chưa được làm rõ.

6


Trong 1 thời gian dài SA còn được sử dụng như 1 loại thuốc giảm đau, chống
viêm tuy nhiên sau đó được thay thế bởi dẫn xuất là aspirin (acetylsalicylic acid) vì nó
có tác dụng giảm đau, chống viêm giống như SA nhưng khơng có tác dụng phụ là gây
cảm giác cồn cào ruột gan [8][9].
Ngoài những ứng dụng trên, SA và dẫn xuất của chúng còn được sử dụng rộng
rãi trong việc tổng hợp các hợp chất mới nhiều hoạt tính sinh học như các dẫn xuất
hydrazide, dẫn xuất chứa dị vịng 1,3,4-oxadiazoline [10]… Từ đó cho thấy các dẫn
xuất của SA là những nguyên liệu có giá trị rất lớn trong lĩnh vực tổng hợp để tổng hợp
ra những hợp chất mới có ứng dụng cao trong y học.

1.2 GIỚI THIỆU VỀ PHENACYL BROMIDE VÀ DẪN XUẤT
1.2.1 Đặc điểm cấu trúc

Hình 1-4. Cấu tạo của phenacyl bromide và dẫn xuất
Phenacyl bromide như là một –halogenoketone chứa nhân thơm, có khả năng
tham gia phản ứng với các tác nhân nucleophile hoặc base theo cơ chế phản ứng được
mô tả theo 2 hướng như sau [11]:

7


1.2.2 Ứng dụng
Phenacyl bromide là một hợp chất trung gian quan trọng được sử dụng để tổng
hợp các hợp chất dị vòng năm và sáu cạnh cũng như các hợp chất dị vịng ngưng tụ
thơng qua phản ứng đa thành phần qua 1 giai đoạn .
Một số phản ứng tổng dị vịng 5, 6 cạnh điển hình đã được tổng hợp trong tài liệu
tham khảo [12]:



Tổng hợp các dẫn xuất 2-aminothiazole: Một dãy các 2-aminothiazole đã được tổng hợp

thông qua phản ứng giữa các phenacyl bromide và ammonium thiocyanate có mặt Nmethylimidazole làm xúc tác trong dung môi H 2O-isopropyl alcohol ở nhiệt độ thường, được công
bố bởi Meshram và cộng sự [13].



Tổng hợp các dẫn xuất oxazole: Bailey và Sudini [14] đã phát triển tổng hợp hiệu
quả các dẫn xuất oxazole 2,4 từ phản ứng của phenacyl bromide và các amide khác

nhau được xúc tác bởi triflate bạc (AgOTf) trong ethyl acetate ở khoảng nhiệt độ 5070°C.



Tổng hợp các dẫn xuất quinoxaline: Jeganathan và cộng sự [15] cũng đã tổng hợp

một cách hiệu quả bằng phản ứng giữa các 1,2-diamine với các dẫn xuất phenacyl bromide sử
dụng đất xét K10-montmorillonite làm xúc tác dị thể trong dung môi acetonitrile ở 50 0C.

8




Tổng hợp dẫn xuất 2-araylbenzofuran: Azevedo và cộng sự [16] đã thu được một

dãy các chất 2-aroylbenzofuran từ phản ứng giữa các phenacyl bromide và salicyaldehyde có

mặt K2CO3 trong dung mơi acetone.

Ngồi các phản ứng nêu trên vẫn cịn rất nhiều phản ứng chưa kể đến trong việc
tổng hợp các hợp chất mới chứa dị vòng 5, 6 cạnh. Điều đó cho thấy các dẫn xuất
phenacyl bromide là một nguyên liệu có tiềm năng ứng dụng cao trong việc tổng hợp
các hợp chất dị vịng mới nói chung và các dẫn xuất benzofuran nói riêng.

1.3 TỔNG

HỢP MỘT SỐ HỢP CHẤT MỚI CHỨA DỊ VÒNG

BENZOFURAN TỪ CÁC METHYL 5-HALOGENOSALICYLATE VÀ DẪN
XUẤT PHENANCYL BROMIDE

1.3.1 Đại cương về dị vịng benzofuran

Hình 1-5. Cấu tạo của dị vòng benzofuran
Benzofuran là một hợp chất dị vịng bao gồm benzene ngưng tụ với vịng furan,
được tìm thấy trong thành phần của than đá [17]. Các benzofuran thường tồn tại thành

9


2 cấu trúc đồng phân tùy thuộc vào vị trí dung hợp của vòng furan với vòng benzene
thường được gọi là benzofuran (benzo[b]furan ) và isobenzofuran (benzo[c]furan)
[17], cấu trúc của dị vòng benzofuran được biểu diễn dưới đây:
Benzofuran được tổng hợp lần đầu tiên bởi Perkin đi từ coumarin.

Hình 1-6. Sơ đồ tổng hợp benzofuran từ coumarin
1.3.2 Một số phương pháp tổng hợp dị vòng benzofuran và ứng dụng

Cho đến nay, đã có rất nhiều phương pháp tổng hợp các benzofuran khác nhau
được thực hiện đi từ những nguyên liệu ban đầu khác nhau. Dưới đây là một số
phương pháp tổng hợp hiệu quả thu được nhiều dẫn xuất benzofuran đã được công bố
trong các nghiên cứu của những năm gần đây [17] [18]:

10


Hình 1-7. Một số phương pháp tổng hợp dị vịng benzofuran
Benzofuran và các dẫn xuất được ứng dụng phổ biến trong y học. Các nghiên cứu
gần đây đã cho thấy khả năng thể hiện hoạt tính sinh học rất đa dạng trong điều trị của
chúng, bao gồm một số hoạt tính sinh học đặc trưng như chống ung thư, kháng khuẩn,
kháng virus [18]…. Một số ví dụ điển hình có thể kể đến như 3-benzofuran-5-aryl-1pyrazolylcarbonyl-4-oxo-naphthyridine đã được tìm thấy là một tác nhân chống vi
khuẩn rất mạnh chống lại chủng vi khuẩn Mycobacterium tuberculosis, thậm chí cịn
tốt hơn cả các loại thuốc tiêu chuẩn, 2-phenylbenzofuran thể hiện hoạt tính chống tăng
sinh độc tố chống lại Trypanosoma brucei rhodesiense và Plasmodium, và một số dẫn
xuất pyridyl benzofuran đã được thử nghiệm như là các đầu dò tiềm năng để chụp ảnh
các mảng amyloid trong não các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer bằng cách sử dụng
một photon chụp cắt lớp phát xạ [19]…
1.3.3 Tổng hợp một số hợp chất mới chứa dị vòng benzofuran đi từ methyl 5halogenosalicylate và các dẫn xuất của phenacyl bromide
Vào năm 2010, Zhong-Zhen Zhou và cộng sự đã phát triển một cách hiệu quả
việc tổng hợp qua 1 giai đoạn dãy các chất 2-aroylbenzofuran-3-ol trực tiếp từ phản
ứng Dieckmann từ methyl salicylate và các 2-bromo-1-aroylethanone trong acetone
dưới tác dụng của chiếu xạ vi sóng [20]. Phản ứng đạt hiệu suất cao, thời gian phản
ứng ngắn (15 phút) và dễ dàng. Sơ đồ phản ứng được trình bày dưới đây:

11


Hình 1-8. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol hỗ trợ bởi vi sóng

1

R

H
H
H
H
5-MeO
5-MeO
Bảng 1-1. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi Zhong-Zhen Zhou và cộng sự
Vào năm 2013 một phương pháp tổng hợp 2-aroylbenzofuran-3-ol khác đã được
thực hiện bởi nhóm nghiên cứu của Rashmi S. Kulkarni và các cộng sự [21]. Trong
nghiên cứu này một dãy các 2-aroylbenzofuran-3-ol đã được tổng hợp đi từ methyl
salicylate chứa nhóm thế và các dẫn xuất phenacyl bromide. Thực hiện phản ứng ở
nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, phản ứng xảy ra trong dung môi DMF.
Phương pháp này cho hiệu suất phản ứng cao (trên 80%) và điều kiện phản ứng được
đơn giản hóa so với những phương pháp khác. Sơ đồ phản ứng và kết quả được trình
bày dưới đây:

12


Hình 1-9. Tổng hợp các 2-aroylbenzofuran-3-ol, xt K2CO3/dung mơi DMF
1

R

Cl
Br

Br
Br
Cl
Cl
Br
Cl
Br
NO2
H
NO2
H
NO2
NO2
H
H
CH3
CH3
H
H
Bảng 1-2. Các hợp chất đã tổng hợp được bởi R.S. Kulkarni và cộng sự

13


Có thể thấy cả 2 phương pháp đều mang lại hiệu suất tổng hợp cao, tổng hợp được
nhiều dẫn xuất chứa dị vòng benzofuran đi từ nguyên liệu ban đầu là các dẫn xuất methyl
salicylate chứa nhóm thế trên vịng thơm và các phenacyl bromide, ưu thế chung cả 2
phương pháp này mang lại không chỉ là cải thiện hiệu suất tổng hợp dẫn xuất chứa dị vòng
benzofuran so với các phương pháp cổ điển mà còn đưa ra được quy trình tổng hợp đơn
giản phù hợp với điều kiện phịng thí nghiệm. Bên cạnh việc thu được dãy các dấn xuất

chứa dị vịng benzofuran mới có cấu trúc chung là 2-aroylbenzofuran-3-ol, các tác giả còn
tiến hành khảo sát hoạt tính sinh học của các chất này. Kết quả nghiên cứu cho thấy các
hợp chất này thể hiện khả năng kháng khuẩn, kháng nấm chống lại chủng
vi khuẩn Bacillus flexus (vi khuẩn Gram dương) và chủng Scopulariopsis [21]. Điều này
cho thấy giá trị ứng dụng của các hợp chất này trong y học. Tuy nhiên việc sử dụng các

phương pháp này vẫn còn chưa được thực hiện nhiều, các nghiên cứu tổng hợp trong
và ngoài nước hiện nay dựa trên 2 phương pháp này vẫn chưa được thực hiện rộng rãi
do đó tiềm năng tổng hợp các hợp chất mới mang nhiều hoạt tính sinh học dựa trên các
phương pháp này là rất lớn.
Dựa trên những cơ sở lý luận trên cùng với điều kiện thí nghiệm hiện có, tơi quyết
định thực hiện đề tài: “Tổng hợp một số hợp chất mới trên cơ sở phản ứng giữa methyl
5-halogenosalicylate với các phenacyl bromide” đi từ nguyên liệu ban đầu là methyl 5iodosalicylate, methyl 5-bromosalicylate và các dẫn xuất phenacyl bromide, thực hiện
phản ứng ở nhiệt độ thường, sử dụng chất xúc tác là K2CO3, trong dung môi DMF.

14


CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM
2.1 SƠ ĐỒ TỔNG HỢP

Hình 2-1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất mới

2.2 THỰC NGHIỆM
2.2.1 Điều chế methyl 5-iodosalicylate (2a)
2.2.1.1 Phương trình phản ứng

Hình 2-1. Phương trình điều chế methyl 5-iodosalicylate

15

2.2.1.2 Hóa chất


Methyl salicylate (1): 9,16 g
Nước Javen: khoảng 100 ml

KI rắn: 9,96 g

Na2S2O3 10%: 90 ml

NaOH 2N

Methanol: 182 ml

HCl 2N

2.2.1.3 Cách tiến hành
Cho 9,16 g (1) vào cốc 500 ml, thêm tiếp 182 ml methanol vào, khuấy vài
phút trên máy khuấy từ cho đến khi (1) tan hết. Sau đó thêm từng lượng nhỏ 9,96 g
KI vào hỗn hợp trên, khuấy cho đến khi KI tan hoàn toàn. Đặt cốc chứa hỗn hợp
phản ứng trên vào thau đá và đặt trên máy khuấy từ, vừa khuấy vừa cho từng lượng
nhỏ nước Javen cho đến khi dung dịch khơng cịn xuất hiện sự chuyển màu thì dừng
lại. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trên thêm 1 giờ nữa. Dùng Na 2S2O3 10%
(khoảng 90 ml) để loại bỏ NaClO dư. Acid hóa hỗn hợp phản ứng bằng HCl 2N
(khoảng 100 ml) thu được chất rắn. Lọc và rửa sản phẩm bằng nước cất. Kết tinh lại
bằng ethanol.
2.2.1.4 Kết quả
Thu được 10,24 g chất rắn, tinh thể hình kim, màu vàng nhạt. Hiệu suất
61,39%.
2.2.2 Điều chế methyl 5-bromosalicylate (2b)

2.2.2.1 Phương trình phản ứng

Hình 2-2. Phương trình điều chế methyl 5bromosalicylate 2.2.2.2 Hóa chất
Methyl salicylate (1): 152 g

Chloroform: 800 ml

Bromine: 172 g

Natri bicarbonate

2.2.2.3 Cách tiến hành
Vừa khuấy vừa nhỏ giọt dung dịch của 172 g bromine trong ml chloroform vào
0

dung dịch của 152 g methyl salicylate trong 300 ml chloroform ở 10 C (quá trình thực
hiện trong khoảng 6 giờ). Sau khi thêm xong, hỗn hợp phản ứng được khuấy thêm 1
giờ

ở cùng nhiệt độ. Sau đó, rửa hỗn hợp bằng nước rồi bằng dung dịch natri
bicarbonate.


16