DE CUONG CHUYEN KHOA II nộp

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ
U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT
HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, XÉT NGHIỆM VÀ ĐIỀU TRỊ
U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN HUYẾT
HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG.

Chuyên ngành: HUYẾT HỌC VÀ TRUYỀN MÁU
Mã số: 62722501

ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II
Người hướng dẫn khoa học:
PGS.TS. NGUYỄN HÀ THANH

HÀ NỘI – 2018


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BC:
BN:
CLS:

Bạch cầu
Bệnh nhân
Cận lâm sàng

DLBCL:

Diffuse large B-Cell lymphoma (U Lympho

ĐƯHT:
ĐƯMP:
GTBG:
HC:
HGB:
IL:
LS:
MBH:
NST:

TB:
TBG:
TC:
ULAKH:

không Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Ghép tế bào gốc
Hồng cầu
Hemoglobin
Interleukin
Lâm sàng
Mô bệnh học
Nhiễm sắc thể
Tế bào
Tế bào gốc
Tiểu cầu
U lympho ác tính khơng Hodgkin


MỤC LỤC
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU...........................................................................32
DỰ KIẾN BÀN LUẬN..................................................................................37
DỰ KIẾN KẾT LUẬN..................................................................................37


DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1. Phân loại ULAKH theo WK.........................................................................................6
Bảng 1.2. Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008....................................................................6

Bảng 1.3. Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [16].........................................................................10
Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp.....................................11
Bảng 1.5. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao......................................11
Bảng 2.2: Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [16].........................................................................21
Bảng 2.4: Chỉ số tiên lượng quốc tế IPI [1],[5]........................................................................22
Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006.........................26
Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng.....................................................28
Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu.....................................................................28
Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên gan và thận.........................................................................29


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính khơng Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý có diễn
biến phức tạp do tăng sinh ác tính dịng lympho. Bệnh khởi phát và tiến triển
chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH cịn khởi phát ở ngồi
hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn...
[1],[2],[3]. Đây là nhóm bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa Huyết học,
luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu hay gặp. Theo báo cáo của tổ chức
nghiên cứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ
mắc ULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư [1],
[35].
ULAKH là nhóm bệnh rất đa dạng về mặt lâm sàng và sinh học, bao
gồm các thể diễn tiến chậm đến diễn tiến nhanh. Thể diễn tiến nhanh bao gồm
u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL- Diffuse lar ge B cell lymphoma), u
lympho tế bào T ngoại biên (PTCL- Peripheral T-Cell Lymphoma ) và u
lympho tế bào vỏ ( MCL-Mantle Cell lymphoma). Trong các thể diễn tiến
nhanh, DLBCL thường gặp nhất, chiếm khoảng 30% các ca NHL được chẩn
đoán ở người lớn. Hơn một nửa số bệnh nhân DLBCL có thể được điều trị

bằng phác đồ R- CHOP tiêu chuẩn, tuy nhiên khoảng 30 đến 40% bệnh nhân
sẽ tái phát, 10% bệnh dai dẳng (kháng thuốc) [4],[41].
Đa số tái phát xảy ra trong 2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị. Tuy vậy,
có đến 18% tái phát xuất hiện muộn hơn 5 năm sau điều trị ban đầu. Tái phát
thường có triệu chứng và hiếm khi chỉ được xác định đơn độc qua chẩn đốn
hình ảnh thường qui Chẩn đốn xác định bệnh nhân tái phát cần phải khám
lâm sàng, sinh thiết hạch hoặc khối u, chẩn đốn hình ảnh như siêu âm, chụp
cắt lớp phát xạ (PET/CT - positrron emission tomography/computed


2

tomography), hoặc CT bụng, ngực, khung chậu, và sinh thiết tủy xương [5],
[17], [30],[33],[39],[43].
Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tử vong cao, thời gian
sống thêm ngắn. Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quả cao đang là
một thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [3]. Ngày
nay, ghép tế bào gốc tự thân trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnh
nhân DLBCL tái phát lần đầu [4]. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân
tái phát đều được ghép tế bào gốc như điều kiện kinh tế, độ tuổi, thể trạng
kém hay các bệnh đi kèm nghiêm trọng thì đặc biệt khó khăn trong điều trị
với thời gian sống giảm rõ rệt (với tỷ lệ sống mong đợi dưới 1 năm ) [6]. Do
đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tác
dụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ. Một số hóa chất và phác
đồ phối hợp thường được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặc
tái phát hiện nay như DHAP, ICE, GDP... có hoặc khơng kết hợp thêm với
Ritubximab [6],[7],[8],[9]. Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về u
lympho non Hodgkin tái phát đặc biệt là nhóm tế bào B lớn lan tỏa nên chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:

1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm của bệnh nhân u lympho tế bào B
lớn lan toả tái phát.
2. Đánh giá kết quả điều trị u lympho tế bào B lớn lan toả tái phát tại viện
Huyết học -Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2016-2019.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. U LYMHO ÁC TÍNH KHƠNG HODGKIN
1.1.1. Định nghĩa
ULAKH là một nhóm bệnh lý ác tính của tổ chức lympho, có thể tại
hạch hoặc ngồi hạch như gan, phổi, tủy xương....[1].
1.1.2. Dịch tễ
Trên thế giới năm 2012 có khoảng 4,3 triệu người mắc bệnh ULAKH.
Theo số liệu thống kê mới nhất của Viện Ung Thư Quốc Gia Hoa Kỳ NCI
năm 2017, ULAKH là một trong 10 ung thư phổ biến nhất tại Mỹ. Cũng
giống như các ung thư khác, tỷ lệ mắc ULAKH liên quan nhiều đến tuổi, giới,
chủng tộc, địa lý…
Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng gần 2.700 trường hợp mắc ULAKH,
chiếm 2% trong tổng số ca mới mắc các bệnh ung thư. Bệnh gặp ở nam nhiều
hơn nữ. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 với trung bình 52 tuổi [1],
[2],[5],[10],[25].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy
cơ mà y văn thế giới đã được đề cập tới [1],[2],[4],[6]:
- Yếu tố nhiễm khuẩn: Các virus bao gồm Epstein Barr virus (EBV),
Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T– Cell leukemia/lymphoma
virus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8), Helicobacter pylori,

Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borrelia burgdorferi…là
các tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH.
- ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa
khớp dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren.


4

- Yếu tố gen: Một số dạng ULAKH được tìm thấy có liên quan đến vấn
đề đột biến gen. Trong u lympho Burkitt, oncogen c-myc chuyển dạng được
tìm thấy ở NST số 8 tại vị trí chuyển đoạn với gen chuỗi nặng trên NST số 14
hay một trong các gen chuỗi nhẹ (trên NST số 2 hoặc NST số 22) [3],[11],
[18].
- Nhóm người bị suy giảm miễn dịch bẩm sinh và mắc phải có tỷ lệ mắc
ULAKH cao hơn. BN AIDS có nguy cơ cao mắc ULAKH cao gấp 150 – 650
lần [12].
- Mơi trường: Tia xạ, phóng xạ, thuốc trừ sâu, diệt cỏ, thuốc điều trị ung
thư… Diphenylhydantoin, Phenoxyherbiciden 2,4 – D, Benzene,
Formaldehyde… những người tiếp xúc với các yếu tố này có tỷ lệ ULAKH
tăng cao [13],[25],[27].
1.1.4. Lâm sàng ULAKH
Triệu chứng lâm sàng của ULAKH như sau [1],[2],[4],[14]:
Triệu chứng tồn thân (triệu chứng B)
- Bệnh nhân có ít nhất một trong các triệu chứng sau trở lên:
+ Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng.
+ Sốt cao > 38*C kéo dài trên 1 tuần, dai dẳng hoặc tái diễn.
+ Ra mồ hôi về đêm mà khơng tìm được ngun nhân khác.
- Có khoảng 25% bệnh nhân ULAKH có triệu chứng B, thường gặp ở
nhóm diễn tiến nhanh, ít gặp hơn ở nhóm diễn tiến chậm.
Triệu chứng thực thể

- 60 - 100% bệnh nhân có hạch to, không đau gặp trong 60-100% trường
hợp tổn thương thường gặp ở vùng cổ, hố thượng địn, nách, bẹn, có thể gặp
hạch trung thất, hạch ổ bụng.


5

- Khoảng 40% bệnh nhân có tổn thương ngồi hạch ngun phát, thậm
chí duy nhất ngồi hạch lympho như: dạ dày, amydal, hốc mắt, tủy xương,
da...
- Lách có thể to, đặc biệt u lympho thể lách hoặc giai đoạn muộn của
bệnh.
- Gan to ít gặp hơn và thường kèm theo hạch to và hoặc lách to.
- Ở giai đoạn muộn của bệnh thường xuất hiện thiếu máu, xuất huyết,
chèn ép tĩnh mạch chủ trên do khối hạch trung thất lớn, đau xương do xâm
lấn, lồi mắt do u ở hốc mắt, tắc ruột do u chèn ép hoặc xấm lấn làm chít hẹp
lịng ruột.
1.1.5. Cận lâm sàng ULAKH
1.1.5.1.

Tế bào học và mô bệnh học

- Hạch đồ: giúp định hướng chẩn đốn trong nhiều trường hợp và định
hướng các thăm dị tiếp theo, tuy nhiên khơng cho phép chẩn đốn chính xác
các thể mô bệnh học của ULAKH.
- Sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Là tiêu chuẩn vàng trong chẩn đoán
xác định bệnh. Ở tổ chức hạch lympho Ở tổ chức hạch lympho, tế bào u
lympho có xu hướng phá hủy cấu trúc hạch. Còn ở các tổ chức lympho khác,
tế bào ác tính thâm nhiễm giữa những tế bào bình thường, collagen hoặc sợi
cơ của mơ [8].

- Hóa mơ miễn dịch mảnh sinh thiết hạch hoặc tổ chức u: Dựa trên các
dấu ấn miễn dịch giúp phân loại ULAKH tế bào B, T hoặc T/NK.
Cũng như lâm sàng, mô bệnh học của u lympho rất đa dạng và
phức tạp. Nhiều bảng phân loại đã được đưa ra, đáng chú ý nhất là phân loại
thực hành WF (Working Formulation – 1982) [14],[15].


6

Bảng 1.1. Phân loại ULAKH theo WK
Phân loại

Đặc điểm

WF1
WF2
Độ ác tính thấp WF3

Độ ác tính
trung bình
Độ ác tính

Thời gian
sống thêm

Loại lympho TB nhỏ
Dạng nang, ưu thế TB nhỏ, có khía
Dạng nang, hỗn hợp tế bào nhỏ có Trên 5 năm

WF4

WF5
WF6
WF7

khía và TB lớn
Dạng nang, ưu thế TB lớn
Dạng lan tỏa TB nhỏ có khía
Dạng lan tỏa, hỗn hợp TB lớn nhỏ
Dạng lan tỏa TB lớn có khía và

WF8

khơng khía
Tế bào lớn, nguyên bào miễn dịch

2-5 năm

Dưới 2

cao

năm

*Năm 1994, phân loại REAL (Revised European – American Lymphoma
classifition) ra đời, chia u lympho theo dòng tế bào B, T/NK và bệnh u
lympho Hodgkin [16].
*Năm 2001, WHO đưa ra bảng phân loại dựa trên hình thái học, miễn dịch
học, những biến đổi về di truyền và cả đặc điểm lâm sàng và được cập nhật lại
năm 2008 [16],[47].

Bảng 1.2. Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008
Tế bào B
U lympho tiền thân TB B

Tế bào T
U lympho tiền thân TB T


7

LXM cấp dòng lympho B/U lympho LXM cấp dòng lympho T/U lympho
nguyên bào lympho B không đặc hiệu nguyên bào lympho T
Chuyển

đoạn

NST

t(9;22) LXM tiền TB lympho T

(q34;q11.2), BCR/ABL, NST t(v; 11q
23); tái sắp xếp MLL, NST t(12;21)
(q13;q22);

TEL/AML1

(ETV6

–

RUNX -1)
Đa bội, thiểu bội, NST t(5;14)
(q31;32) (IL3 –IGH), NST t(1;19)(q
23;

p13.3)

(E2A –

PBX1;

TCF3/PBX1)
Tế bào B trưởng thành

Tế bào T/NK trưởng thành

LXM kinh lympho/ U lympho TB nhỏ LXM TB lympho lớn có hạt
LXM tiền lympho B

Bệnh lý tăng sinh lympho mạn tính

LXM TB tóc

của TB NK

U lympho lách/ LXN không xếp loại

LXM TB NK diễn tiến nhanh

U lympho TB nhỏ vùng tủy đỏ của Bệnh lý tăng sinh TB lympho T tồn

lách

thân có EBV (+) ở trẻ em

U lympho dạng lympho – plasmo

U lympho giống với bệnh đậu mùa

Bệnh Waldestrom

gây phổng nước

Bệnh chuỗi nặng: α,γ, μ

U lympho/ LXM TB T người lớn

Đa u tủy tương bào

U lympho TB T/NK ngoài hạch, kiểu

U tương bào đơn độc của xương

mũi

U tương bào ngoài xương

U lympho TB T kết hợp với bệnh lý ở

U lympho vùng rìa ngồi hạch của ruột
MALT

U lympho TB T ở gan, lách

U lympho vùng rìa hạch

U lympho TB T giống viêm mỡ dưới


8

U lympho vùng rìa hạch ở trẻ em

da

U lympho dạng nang

U lympho dạng sùi nấm (mycosis

U lympho trung tâm nang ở da

fungoides)

U lympho TB vỏ nang

Hội chứng Serazy

U lympho TBB lớn lan tỏa, không đặc Bệnh lý tăng sinh TB lympho T có
hiệu

CD 30 (+) ở da nguyên phát

U lymoho TB B lớn giàu tế bào T

U lympho TB T tăng tạo sần

U lympho TB B lớn lan tỏa nguyên U lympho TB T ngoại vi không đặc
phát của hệ thần kinh trung ương

hiệu

U lympho TB B lớn lan tỏa da nguyên U lympho TB lớn thoái sản đa
phát, kiểu chân

nguyên phát

U lympho TB B lớn lan tỏa, EBV +

U lympho TB T gamma/delta da

U lympho TB B lớn lan tỏa kết hợp nguyên phát
với viêm mạn tính

U lympho TB NK gây độc tế bào

U lympho hạt dạng nang lympho

diễn tiến nhanh hướng biểu bì, da

U lympho TB B lớn trung thất

nguyên phát

U lympho TB B lớn trong mạch máu

U lympho TB T nhỏ, trung bình, CD

U lympho TB B lớn ALK (+)

4+, nguyên phát ở da

U lympho loại nguyên tương bào

U lympho TB T ngoại vi không đặc

U lympho TB B lớn xuất hiện ở bệnh hiệu ở da
Castleman đa tâm kết hợp với nhiễm U lympho TB T nguyên bào miễn
Herpes virus 8 ở người

dịch mạch

U lympho tràn dịch nguyên phát

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (+)

U lympho Burkitt

U lympho TB lớn thoái sản, ALK (-)

U lympho TB B, khơng thể xếp loại,
có đặc điểm trung gian giữa U

lympho TB B lớn lan tỏa và U


9

lympho Burkitt
U lympho TB B, khơng thể xếp loại,
có đặc điểm trung gian giữa U
lympho TB B lớn lan tỏa và bệnh
Hodgkin cổ điển
1.1.5.2.

Các xét nghiệm khác

- Huyết đồ: đánh giá tình trạng máu các dịng tế bào máu ngoại vi.
- Chất chỉ điểm u: β2 Microglobulin: giá trị bình thường < 2mg/l
- LDH (Lactate dehydrogenase) tăng trong khoảng 30% trường hợp, là
yếu tố tiên lượng quan trọng không phụ thuộc típ giải phẫu bệnh.
- Chức năng gan, thận: ure, creatinine máu, men transaminase.
- Tủy đồ, sinh thiết tủy xương, nhuộm hóa mơ miễn dịch mảnh sinh
thiết tủy xương giúp phát hiện u lympho thể tủy hoặc u lympho xâm lấn tủy.
- Xét nghiệm di truyền - sinh học phân tử: Tùy từng loại ULAKH mà
có chỉ định xét nghiệm hợp lý. Nghiên cứu mức độ phân tử phát hiện những
chuyển đoạn NST như: t(14,18), t(11,14)... và những tổ hợp gen đặc trưng
như BCL2, BCl6, MYC…có vai trị quan trọng trong tiên lượng bệnh giúp
cho lựa chọn phác đồ phù hợp trong điều trị. [3],[16].
- Các thăm dị về hình ảnh trong ULAKH bao gồm: siêu âm, chụp X
quang, chụp cắt lớp vi tính - CT scanner giúp phát hiện hạch sâu như hạch
trung thất, hạch ổ bụng, và các vị trí di căn khác, qua đó xác định chính xác
giai đoạn, theo dõi tiến triển cũng như đáp ứng điều trị. Chụp cắt lớp ghi hình

phóng xạ - positron emission tomography (PET) hoặc kết hợp PET/CT có
khả năng phát hiện các hạch, vị trí ngồi hạch với độ nhạy 80% và độ đặc
hiệu 90%. Hiện nay, ở nhiều nước PET/ PET-CT được sử dụng rộng rãi để


10

chẩn đoán cũng như đánh giá đáp ứng điều trị trong ULAKH [3],[5],[9],[17],
[33],[44].
1.1.6. Chẩn đoán
1.1.6.1.

Chẩn đoán xác định

Do biểu hiện lâm sàng rất phong phú nên khơng có một tiêu chuẩn chẩn
đoán cụ thể với ULPKH. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn bệnh là mơ bệnh học
hạch hoặc tổ chức u.
1.1.6.2.

Chẩn đoán giai đoạn

Hệ thống xếp giai đoạn Ann - Arbor năm 1971.
Bảng 1.3. Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [16]
Giai đoạn
I

II

Đặc điểm
Tổn thương một vùng hạch hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí

hoặc một cơ quan ngồi hạch
Tổn thương hai vùng hạch trở lên ở cùng phía với cơ hồnh
hoặc tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc một cơ quan ngoài
hạch và hạch lympho vùng của nó, kèm theo hoặc khơng tổn
thương vùng lympho khác ở một phía của cơ hồnh.
Tổn thương nhiều vùng hạch lympho ở cả hai phía của cơ

III

III1
III2

IV

hồnh, có kèm theo tổn thương khu trú ở một vị trí hoặc cơ quan
ngồi hạch hoặc kèm theo tổn thương lách
Tổn thương ở Lách, hạch rốn lách, hạch thân tạng và hạch thân
tạng
Tổn thương hạch cạnh động mạch chủ bụng, hạch chậu và hạch
mạc treo
Tổn thương lan toả nhiều ổ ở một hay nhiều cơ quan ngồi hạch,
kèm theo hoặc khơng tổn thương hạch lympho phối hợp, hoặc
tổn thương một cơ quan ngoài hạch kèm với tổn thương hạch ở
xa.

Phân nhóm
A
Khơng có triệu chứng toàn thân

11

B

Sút > 10% trọng lượng cơ thể trong vòng 6 tháng, Sốt cao >
380C không rõ nguyên nhân. Ra mồ hôi về đêm

1.1.7. Yếu tố tiên lượng
1.1.7.1.

Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI: International Prognostic Index)

Bao gồm 5 yếu tố tiên lượng độc lập: tuổi, tồn trạng với ULAKH có độ
ác tính cao và hemoglobin với ULAKH có độ ác tính thấp, giai đoạn bệnh, số
vị trí ngồi hạch và nồng độ LDH máu, được xếp vào 4 nhóm nguy cơ [1],[5].
Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính thấp
Điểm
Yếu tố
Tuổi
Hemoglobin (g/l)
Giai đoạn
Số vị trí ngồi hạch
LDH
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung bình
Nguy cơ cao

0 điểm
< 60
≥ 120

I, II
≤4
Bình thường
0 – 1 điểm
2 điểm
≥ 3 điểm

1 điểm
≥ 60
< 120
III, IV
>4
Tăng

Bảng 1.5. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính cao
Điểm
Yếu tố
Tuổi
Tồn trạng (ECOG)
Giai đoạn
Số vị trí ngồi hạch
LDH
Nguy cơ thấp
Nguy cơ trung bình thấp
Nguy cơ trung bình cao
Nguy cơ cao

0 điểm
< 60
1,2

I, II
<2
Bình thường
0 – 1 điểm
2 điểm
3 điểm
4 - 5 điểm

1 điểm
≥ 60
3,4
III, IV
≥2
Tăng


12

1.1.7.2.

Một số yếu tố tiên lượng khác

- Hạch có kích thước to (đường kính > 10 cm)
- β2- microglobulin
- Yếu tố liên quan đến điều trị: nếu BN điều trị > 5 chu kỳ với phác đồ
tiêu chuẩn mới đạt được lui bệnh hoặc giảm liều hóa trị thì có nguy có tái phát
cao.
- Những yếu tố sinh học, miễn dịch: chuyển đoạn NST, đột biến gen.
1.1.8. Điều trị ULAKH
Hai tiêu chuẩn chính để xác định chiến lược điều trị ULAKH là căn cứ

vào kết quả chẩn đốn mơ bệnh học và xếp loại giai đoạn bệnh [1], [4], [6].
1.1.8.1.

Phẫu thuật:

Phẫu thuật được chỉ định trong một số u lympho ở các cơ quan ngoài
hạch như tuyến giáp, dạ dày.., phẫu thuật được áp dụng nhằm loại bỏ khối u
nguyên phát nhưng không giúp ngăn chặn u tái phát [18].
1.1.8.2.

Xạ trị:

Xạ trị được chỉ định ở giai đoạn sớm, các trường hợp chống chỉ định với
hoá chất và điều trị phối hợp với hố trị [6],[42].
1.1.8.3.

Hố trị liệu [5],[6],[7],[8],[9],[26],[27],[28].

Hóa trị liệu được áp dụng cho phần lớn các BN. Việc lựa chọn phác đồ
điều trị dựa vào các yếu tố sau: tuổi, thể mô bệnh học, giai đoạn bệnh, hội
chứng B, chỉ số tiên lượng và các bệnh phối hợp.
Các phác đồ điều trị hay được lựa chọn hàng 1 như: CHOP, CHOPE,
CVP, FC, COP, hoặc hàng 2 như Hyper CVAD, ICE, ESHAP, DHAP....
Trong các phác đồ điều trị, phác đồ có Anthacyclin thường có hiệu quả cao
hơn.
1.1.8.4.

Kháng thể đơn dòng

13

Rituximab là kháng thể đơn dòng dạng khảm chuột/người, gắn đặc hiệu
vào kháng nguyên xuyên màng CD20. Kháng nguyên này có mặt ở tiền
lympho bào B và lympho bào B trưởng thành, nhưng khơng có trên các TB
gốc tạo máu. Kháng nguyên có mặt ở 95% của tất cả các ULAKH TB B. Cơ
chế tiêu TB bao gồm độc tính TB phụ thuộc bổ thể, độc tính TB phụ thuộc
kháng thể, gây chết tế bào tự nhiên và làm cho các dòng u lympho TB B ở
người kháng thuốc nhạy cảm hơn với tác động độc TB của một vài thuốc hố
trị [4],[6],[7].
1.1.8.5.

Hóa trị liệu kết hợp kháng thể đơn dịng (Rituximab)

Các cơng trình nghiên cứu trên thế giới gần đây cho thấy, việc kết hợp giữa
hóa chất phác đồ CHOP với Rituximab cho bệnh ULAKH loại TB B có
CD20(+), làm tăng tỉ lệ đáp ứng, kéo dài thời gian sống thêm khơng bệnh cũng
như sống thêm tồn bộ. Đây là phác đồ chuẩn đang được áp dụng ở các nước
phát triển [1],[9].
1.1.9. Điều trị ULAKH tái phát
Điều trị ULAKH đã đạt những bước tiến lớn nhờ áp dụng khoa học kỹ
thuật và chẩn đoán, phân loại và điều trị bệnh. Nhưng khi tái phát lại rất khó điều
trị, tỷ lệ đạt ĐƯHT thấp, thời gian tái phát lại nhanh hơn rất nhiều so với lần điều
trị ban đầu.
1.1.9.1.

Hóa trị liệu

Một số hóa chất và phác đồ phối hợp đã được sử dụng cho các bệnh nhân
DLBCL kháng trị hoặc tái phát, được sử dụng phổ biến hiện nay là: DHAP ;

GDP; ICE; ESHAP; GemOx... có hoặc khơng kết hợp với Ritubximab. Hầu hết
các phác đồ này đều chứa các thuốc không kháng chéo ở liều cao hơn [10],[11],
[12]. Không có thuốc hoặc phác đồ nào chứng tỏ được ưu thế hơn so với các
phác đồ khác. Do đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các


14

dữ kiện về tác dụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ [29],[31],[32],
[34],[41],[44],[45].
1.1.9.2.

GTBG tạo máu trong điều trị ULAKH

Năm 1987, nghiên cứu của Philip và cs đã cho thấy hóa trị liệu liều cao
kết hợp với ghép tế bào gốc tạo máu tự thân có thể mang lại tỷ lệ khỏi bệnh
khoảng 35% - 40% đối với nhóm bệnh nhân ULPKH độ ác tính cao tái phát
[19]. Đến năm 1995, sau khi kết quả của nghiên cứu đa trung tâm của nhóm
PARMA được cơng bố, hiệu quả của ghép tự thân trong điều trị ULPKH độ ác
tính cao tái phát đã được cả thế giới công nhận [20]. GTBG không được chỉ
định cho tất cả các trường hợp ULAKH nhưng trong một số trường hợp
GTBG giúp tăng tỷ lệ lui bệnh, kéo dài thời gian sống thêm cho BN [21],[22],
[37],[38],[40].
1.1.10. Đánh giá đáp ứng điều trị
Theo tiêu chuẩn đáp ứng của International Working Group đối với
ULAKH năm 2006 [23].
- Đáp ứng hoàn toàn (ĐƯHT) - complete remission (CR)
+ Mất hoàn toàn các triệu chứng LS và X quang, các triệu chứng bước
đầu liên qua đến bệnh có trước điều trị, các bất thường về XN hóa sinh
như: LDH, β2- micoglobulin trở về bình thường.

+ Chụp CT: Tất cả các hạch lympho đều về kích thước bình thường,
loại hạch lympho ≤ 1,5 cm nếu ban đầu >1,5 cm hoặc < 1 cm, nếu ban
đầu có kích thước từ 1,1 – 1,5 cm. Hoặc PET – CT: âm tính sau điều trị.
+ Lách và các cơ quan khác lúc đầu to, sau đó phải khơng sờ thấy trên
LS.
+ Tủy đồ: sinh máu bình thường.
- Đáp ứng một phần (ĐƯMP) - Partial remission (PR)


15

+ Giảm ≥ 50% tổng của những đường kính lớn nhất của 6 hạch hoặc 6
khối hạch chiếm ưu thế lớn nhất, thường là hạch trung thất hoặc hạch
sau phúc mạc.
+ Khơng tăng kích thước hạch, lách hay gan
+ Những nốt thâm nhiễm gan, lách thoái lui tối thiểu 50% tổng số
những đường kính lớn nhất.
+ Khơng có tổn thương cơ quan khác
+ Tủy xương nghi ngờ
+ Không xuất hiện thêm tổn thương mới
+ PET – CT: cịn dương tính một vài điểm
- Bệnh ổn định - Stable disease (SD)
+ Khơng đạt được tiêu chuẩn ĐƯHT và ĐƯMP.
+ Khơng có tiến triển thêm của bệnh.
- Bệnh tiến triển: Chỉ đạt ĐƯMP hay bệnh ổn định có biểu hiện sau:
+ Bệnh không đáp ứng từ đầu
+ Tăng trở lại ≥ 50% kích thước của tổng những khối hạch lấy theo
đường kính lớn nhất
+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào trong hay cuối quá trình điều trị
- Bệnh tái phát : Sau khi đạt ĐƯHT trên 6 tháng có những biểu hiện sau

+ Xuất hiện bất kỳ tổn thương mới nào
+ Trường hợp có xâm lấn tủy xương, lúc chẩn đốn và sau điều trị đạt
đáp ứng hồn tồn, khơng cịn xâm lấn, sau một thời gian lại có xâm
lấn và mặc dù khơng có tổn thương mới cũng được coi là tái phát.
1.2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN
TỎA TẠI VIỆT NAM


16

Các tác giả Nguyễn Văn Hồng, Lê Đình Roanh, Lê Đình Hịe từ năm
1998 đến năm 2002 liên tục đăng tải các đề tài nghiên cứu mơ bệnh học và
hóa mơ miễn dịch của u lympho khơng Hodgkin ngồi hạch nói chung, u khu
trú tại xương và amidale, áp dụng phân loại mới trên bệnh nhân Việt Nam [3].
Sau năm 2000 Nguyễn Phi Hùng, Đặng Thế Căn, Tạ Văn Tờ, Lê Đình Roanh
cơng bố các cơng trình nghiên cứu về u lympho tại hạch, áp dụng phân loại
mới của WHO trên bệnh nhân Việt nam, u lympho T, u lympho không
Hodgkin tại dạ dày. U lympho đã được nghiên cứu riêng biệt và có vị trí riêng
trong cuốn Bệnh học khối u của Lê Đình Roanh năm 2001 [27]. Năm 2012 đã
có những nghiên cứu sâu hơn của Đỗ Anh Tú và Nguyễn Bá Đức về kết quả
điều trị u lymphô không Hodgkin thể lan tỏa tế bào B, loại lớn bằng phác đồ
CHOP kết hợp với xạ trị [28]. Năm 2014, tác giả Bạch Quốc Khánh có nghiên
cứu hiệu quả của ghép tế bào gốc tự thân điều trị bệnh đa u tủy xương và 8
bệnh nhân u lympho ác tính khơng hodgkin đã đánh giá ghép tế bào gốc tự
thân là biện pháp có hiệu quả trong điều trị ULAKH có chỉ định ghép [26].
Các nghiên cứu trong nước đã đi vào nghiên cứu các nhóm bệnh của
ULAKH nhưng chưa có nghiên cứu nào trên nhóm DLBCL tái phát, đây là
nhóm chiếm tỷ lệ cao trong ULAKH, chẩn đốn và tiên lượng điều trị cịn
nhiều khó khăn nên nghiên cứu này sẽ giúp ích cho việc chẩn đốn cũng như
lựa chọn phác đồ thích hợp cho những bệnh nhân không GTBG.

17

Chương 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU
- Các bệnh nhân được chẩn đoán là ULAKH tế bào B lớn tái phát điều
trị tại Viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân
- Bệnh nhân có độ tuổi: ≥ 16 tuổi
- Bệnh nhân và gia đình đồng ý điều trị
- Chẩn đốn ULAKH tái phát thỏa mãn các điều kiện sau:


18

*Tiêu chuẩn chẩn đoán ULAKH tế bào B lớn lan tỏa: theo phân loại
của WHO 2008 [47].
*Tiêu chuẩn tái phát: theo tiêu chuẩn đáp ứng của International
Working Group đối với ULAKH năm 2006 [23].
- Được điều trị bằng hóa chất theo các phác đồ DHAP, ICE, ESHAP,
GDP có hoặc khơng kèm Ritubximab.
- Không mắc các bệnh lý phối hợp khác như: Tim mạch, gan, thận …
- Bệnh nhân theo đủ và đúng thời gian liệu trình điều trị
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân không đủ các điều kiện trên
- Mắc các bệnh phối hợp như: Tim mạch, Gan, Thận …
- Bệnh nhân khơng theo hết liệu trình điều trị
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:
- Nghiên cứu mơ tả cắt ngang có hồi cứu và tiến cứu.
- Lấy mẫu thuận tiện.
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu:
Trong khoảng thời gian từ tháng 1/2016 đến tháng 5/2019, dựa trên kinh
nghiệm lâm sàng và báo cáo ghi nhận các ca bệnh chúng tôi dự kiến thu nhận
được khoảng 35 bệnh nhân.
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1.1.

Chỉ tiêu chung của nhóm nghiên cứu

- Tuổi, giới, nghề nghiệp, điểm toàn trạng


19

- Thể bệnh, giai đoạn bệnh, các yếu tố tiên lượng, thời gian tái phát
- Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
2.3.1.2.

Chỉ tiêu về kết quả điều trị bằng phác đồ DHAP, ICE, GDP có

hoặc khơng kết hợp với Ritubximab.
- Đánh giá kết quả điều trị của mỗi phác đồ sau 3 đợt, 6 đợt hóa chất.
- So sánh kết quả điều trị giữa các nhóm theo: giai đoạn bệnh, theo dưới
nhóm tế bào B, theo chỉ số tiên lượng, theo thời gian tái phát.
- Đánh giá kết điều trị của nhóm khơng GTBG tạo máu
- Thời gian sống thêm tồn bộ, sống thêm khơng bệnh của nhóm điều

trị bằng hóa chất.
- Các yếu tố liên quan đến đáp ứng điều trị: Tuổi, giới, giai đoạn bệnh,
MYC, BCL2, BCL6, điểm IPI, thời gian tái phát.
2.3.1.3.

Các chỉ tiêu về độc tính của các phác đồ

- Độc tính trên lâm sàng
- Độc tính với hệ tạo máu
- Độc tính ngồi hệ tạo máu: Gan, thận, thần kinh.
2.3.2. Các bước nghiên cứu
2.3.2.1.

Khám lâm sàng

- Đánh giá toàn trạng:
Bảng 2.1: Đánh giá toàn trạng theo thang điểm ECOG [28]
Điểm
0

1
2

Tình trạng bệnh nhân
Hoạt động bình thường, có thể thực hiện được tất cả các hoạt động
thông thường, không hạn chế, không cần dùng thuốc giảm đau
Hạn chế các hoạt động gắng sức nhưng có thể đi lại được và thực hiện
các công việc nhẹ nhàng, cơng việc khơng địi hỏi đi lại nhiều. Nhóm
này bao gồm cả nhóm 0 điểm nhưng có trợ giúp của thuốc giảm đau
Có thể đi lại được và tự chăm sóc bản thân nhưng khơng thể làm việc

20

được
Có thể ngồi hoặc đi lại > 50% thời gian thức.
Chăm sóc bản thân một cách hạn chế, nghỉ ngơi tại giường hoặc ghế

3

> 50% thời gian thức
Mất hoàn toàn khả năng, không thực hiện được bất kỳ thao tác chăm

4

sóc bản thân nào và hồn tồn năm nghỉ ngơi tại giường hoặc tại ghế
- Đo chiều cao, cân nặng, tính diện tích da cơ thể
- Đo kích thước tất cả các hạch ngoại vi và đánh giá sự xâm lấn của

hạch ra tổ chức xung quanh, tính số vị trí tổn thương.
- Đánh giá các tổn thương khác ngồi hạch
2.3.2.2.

Cận lâm sàng

- Nhuộm mơ bệnh học và hóa mơ miễn dịch sinh thiết tổ chức hạch
( hoặc khối u)
- Tế bào học tủy xương và mô bệnh học tủy xương: đánh giá tình trạng
sinh máu và sự xâm lấn của các tế bào ung thư trong tủy
- Chất chỉ điểm khối u: β2- micoglobulin, LDH

- Đánh giá chức năng Gan, thận
- Chụp CT scanner lồng ngực, ổ bụng, khung chậu: đánh giá hạch trung
thất, hạch ổ bụng, tổn thương phổi và các tổn thương tạng khác.
- Chụp PET – CT ( nếu bệnh nhân có đủ điều kiện): đánh giá sự xâm
lấn của tế bào ung thư khắp cơ thể
2.3.2.3.

Chẩn đoán

a) Chẩn đoán xác định: dựa trên kết quả sinh thiết và hóa mơ miễn
dịch tổ chức hạch hoặc tổ chức khối u được thực hiện tại khoa tế bào tổ chức
học tại viện Huyết học – Truyền máu – Trung Ương.
* Chẩn đoán ULAKH tái phát: sau khi đạt ĐƯHT có những biểu hiện
sau: