Dr nhung cHL case study

CA BỆNH U LYMPHO HODGKIN
ĐIỀU TRỊ BẰNG LIỆU PHÁP MIỄN DỊCH

BS. Nguyễn Thị Nhung
Viện Huyết Học Truyền Máu - Trung ương
1


Vai trò của liệu pháp miễn dịch

◦MD Ung thư (IO-immuno‐oncology) là một cách tiếp cận điều trị ung thư, trong đó việc tiêu
diệt tế bào u được thúc đẩy thơng qua điều hòa hệ miễn dịch của bệnh nhân.

◦Liệu pháp miễn dịch: Tăng đáp ứng miễn dịch của cơ thể BN vốn đang suy giảm  tạo miễn
dịch chủ động.

1. Melero I, et al. Clin Cancer Res. 2013;19:997‐1008.
2. Cancer Research Institute, 2016. http://archive‐org.com/page/569593/2012‐10‐31/ Accessed March 14, 2016.
3. Ramakrishnan R, et al. J Clin Invest. 2010;120:1111‐1124.


Liệu pháp miễn dịch
được áp dụng cho nhiều loại ung thư
Loại ung thư

Xâm nhập tế bào miễn dịch tại khối u

Chứng cớ liên quan ức chế miễn dịch chống khối

Tương tác u-miễn dịch liên quan tiên lượng

u

Bàng quang







Vú







Đại-trực tràng







Thực quản







Dạ dày







Đầu cổ







Gan







Bệnh bạch cầu

Phổi





Lymphoma







Mêlanôm







Buồng trứng







Tụy





Tuyến tiền liệt






Thay
Thay Đổi
Đổi Lớn
Lớn Trong
Trong Điều
Điều Trị
Trị Miễn
Miễn Dịch
Dịch Chống
Chống Ung
Ung Thư
Thư Gần
Gần Đây:
Đây: ĐIỂM
ĐIỂM KIỂM
KIỂM SOÁT
SOÁT MIỄN

MIỄN
DỊCH
DỊCH

Rất
Rất nhiều
nhiều thuốc
thuốc ức
ức chế
chế điểm
điểm kiểm
kiểm sốt
sốt miễn
miễn dịch
dịch đã
đã được
được cơng
cơng nhận
nhận
và
và đang
đang được
được nghiên
nghiên cứu
cứu

ipilimumab
nivolumab
Pembrolizumab ( DAV approved 10/2017)
atezolizumab

durvalumab

Tremelimumab
Pidilizumab
Ipilizumab…….


U.S. FDA Approved Immune-Checkpoint Inhibitors

Squamous Cell Head & Neck Cancer
1L/2L nivolumab after platinum chemotherapy
1L/2L pembrolizumab after platinum chemotherapy

Small Cell Lung Cancer

Malignant Melanoma

3L nivolumab

Adjuvant/1L ipilimumab

Non-Small Cell Lung Cancer

1L nivolumab ± ipilimumab

1L pembrolizumab TPS≧50%

Adjuvant nivolumab

1L pembrolizumab + pemetrexed/carboplatin

1L pembrolizumab

in non-squamous NSCLC
2L pembrolizumab TPS≧1%

Merkel Cell Carcinoma

2L nivolumab

2L avelumab

2L atezolizumab NSCLC

Cutaneous Squamous Cell Carcinoma

Maintenance durvalumab after chemoradiation

1L cemiplimab

Hepatocellular Carcinoma
Gastric & GEJ Carcinoma

2L nivolumab after sorafenib

3L pembrolizumab after fluoropyrimidine- and
platinum-chemotherapy +/- HER2 therapy & CPS≧1

Adv. Renal Cell Carcinoma
1L nivolumab plus ipilimumab

Classical Hodkin Lymphoma

2L nivolumab after anti-angiogenic therapy

4L pembrolizumab
3L nivolumab after auto-HSCT and BV
MSI-H or dMMR Cancers

4L nivolumab and after auto-HSCT

2L nivolumab in CRC
2L nivolumab plus ipilimumab in CRC

PMBCL

2L pembrolizumab in any MSI-H/dMMR cancer

3L pembrolizumab

Locally Adv. or Met. Urothelial Cancer
1L/2L nivolumab after platinum chemotherapy
Cervical Cancer

1L/2L pembrolizumab

2L pembrolizumab CPS≧1

1L/2L atezolizumab after platinum chemotherapy
1L/2L avelumab after platinum chemotherapy

1L/2L durvalumab after platinum chemotherapy

Copyright Photo: pixologic / 123RF
Updated on 08-Oct-2018 - citations on last page - ©medi-paper.com


Các chỉ định của PEMBROLIZUMAB được Bộ Y tế phê duyệt hiện tại
(cập nhật 26/07/2018):

U hắc bào ác tính (Melanoma)
PEMBROLIZUMAB dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị các bệnh nhân người lớn bị melanoma tiến triển (không thể cắt bỏ hoặc di căn).

Ung thư phổi không tế bào nhỏ
PEMBROLIZUMAB dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị bước đầu ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC) di căn ở người lớn có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 50% và khơng có đột biến khối u EGFR hoặc ALK dương tính.
PEMBROLIZUMAB dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn có khối u biểu hiện PD-L1 với điểm số tỷ lệ khối u (TPS) ≥ 1% và những người đã nhận được ít nhất một phác đồ hóa trị liệu
trước đó. Những bệnh nhân có đột biến khối u EGFR hoặc ALK dương tính cũng nên được điều trị nhắm đích trước khi dùng KEYTRUDA.
PEMBROLIZUMAB, phối hợp với pemetrexed  và carboplatin, được chỉ định trong điều trị bước một cho các bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ (NSCLC), không phải tế bào vảy, di căn.

U lympho Hodgkin kinh điển (cHL)
PEMBROLIZUMAB dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhân người lớn bị u lympho Hodgkin kinh điển (cHL) tái phát hoặc kháng trị đã thất bại với ghép tế bào gốc tự thân (ASCT) và với bretuximab vedotin (BV) hoặc những người không
đủ điều kiện để ghép và đã thất bại với bretuximab vedotin.

Ung thư biểu mô đường tiết niệu (Urothelial Carcinoma)
PEMBROLIZUMAB dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn đã điều trị trước đây bằng hóa trị liệu có chứa platin.
PEMBROLIZUMAB dưới dạng đơn trị liệu được chỉ định để điều trị ung thư biểu mô đường tiết niệu tiến triển tại chỗ hoặc di căn ở người lớn không đủ điều kiện để dùng hóa trị liệu có chứa cisplatin.

Ung thư đầu và cổ
PEMBROLIZUMAB được chỉ định để điều trị cho bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy đầu và cổ (HNSCC) tái phát hoặc di căn với bệnh tiến triển khi đang dung hoặc sau hóa trị liệu có chứa platin.

Ung thư dạ dày

PEMBROLIZUMAB được chỉ định để điều trị cho các bệnh nhânung thư biểu mô tuyến dạ dày hoặc ung thư biểu mô tuyến vùng nối dạ dày – thực quản tiến triển tại chỗ hoặc di căn tái phát có khối u biểu hiện PD-L1 [Điểm số kết hợp dương (CPS)≥1] khi được xác định
bởi một xét nghiệm đã được thẩm định, với bệnh tiến triển khi đang dùng hoặc sau 2 hay nhiều bước điều trị trước đó bao gồm hóa trị liệu có chứa fluoropyrimidine và platin và nếu thích hợp, liệu pháp nhắm trúng đích HER2/neu

Thông tin sàn phẩm – Bộ Y Tế. 26/7/2018


BÁO CÁO CA BỆNH U LYMPHO HODGKIN
ĐIỀU TRỊ VỚI PEMBROLIZUMAB
TẠI BV HUYẾT HỌC TRUYỀN MÁU TW


CA BỆNH 1

◦Bệnh nhân nữ, 33 tuổi
◦Chẩn đoán ULP Hodgkin thể xơ nốt 2013, điều trị 6 ABVD tại viện K, lui bệnh hoàn toàn;
◦Tái phát lần 1 năm 2015, nhập viện Huyết học, điều trị DHAP + ICE, sau đó ghép TBG tự thân 9/2015;
◦Tái phát lần 2 sau ghép 9 tháng, điều trị 6 đợt GVD, lui bệnh hoàn toàn, khám định kỳ được 5 tháng;
◦Tái phát lần 3 tháng 8/2017, điều trị 4 đợt BEACOPP tăng cường, lui bệnh hoàn toàn (đánh giá bằng
PET/CT)

8


5/2018: tái phát lần 4
◦Lâm sàng: Thiếu máu, hạch to, có triệu chứng B (sốt thất thường, vã mồ hơi, gầy sút cân)
◦Xét nghiệm: Hb 86 g/L, tiểu cầu 403, BC 6.2 (TT 60%), Beta 2: 2.6, LDH 525.
◦CLVT: Nhiều hạch to dọc ĐMCB, bẹn 2 bên, thâm nhiễm phì đại cơ thắt lưng chậu P.
◦HTĐ, STTX: Khơng có xâm lấn

9

◦Chẩn đoán: ULP Hodgkin tái phát lần 4 (đã ghép TBG tự thân)
◦Điều trị: Pembrolizumab (Keytruda) x 5 đợt, mỗi đợt cách 3 tuần
◦Liều dùng: Đợt 1: 100mg, đợt 2 - 5: 200mg
◦Tác dụng phụ: Khơng có

10


ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
Đợt điều trị

Sau 1 đợt

Lâm sàng

Đỡ thiếu máu

Xét nghiệm

Hb 104 g/L, LDH 294, Beta2: 2.56

Hạch bẹn giảm kt
Hết triệu chứng B

Sau 3 đợt

Thiếu máu (-)

- Hb 120 g/L, LDH 303, Beta2: 2.52

Hạch ngoại vi (-)

- CLVT ổ bụng còn ms hạch nhỏ mặt trước ĐMCB, so với phim trước điều trị thấy giảm

Triệu chứng B (-)

rõ rệt. Ko cịn tổn thương thâm nhiễm phì đại cơ thắt lưng chậu P.
- CLVT ngực: Xuất hiện đám thâm nhiễm mới ở đáy phổi T kt 22mm, ms nốt nhỏ phổi P.

Sau 5 đợt

Thiếu máu (-)

- Hb 124 g/L, LDH 296, Beta2: 2.45

Hạch ngoại vi (-)

- CLVT: Ko có tổn thương phổi, ko có hạch trung thất. Ổ bụng cịn ms hạch nhỏ mặt

Triệu chứng B (-)

trước ĐMCB.
11


CA BỆNH 2

◦Bệnh nhân nam, 31 tuổi

◦Chẩn đoán ULP Hodgkin thể xơ nốt 2012, điều trị 6 ABVD và 6 ESHAP, xạ trị vùng cổ, trung thất tại viện K,
lui bệnh 1 phần;

◦11/2014, nhập viện Huyết học, điều trị 5 đợt BEACOPP, lui bệnh hồn tồn, sau đó ghép TBG tự thân
6/2015;

◦1/2016 BN tái phát sau ghép, điều trị 6 đợt GVD, lui bệnh hoàn toàn, khám định kỳ được 5 tháng;
◦12/2016 chụp PET/CT phát hiện nhiều hạch sau đầu tụy, hạch vùng rốn phổi (P). BN điều trị GVD 3
tháng/đợt.

12


7/2018: BN ho khan nhiều, ngứa da, vã mồ hôi đêm
CLVT: Nhiều hạch tập trung vùng rốn phổi 2 bên, hạch hố nách T 14mm. Hạch rải rác
cuống gan và dọc theo mạch máu lớn ổ bụng, đk max 10mm.

◦Xét nghiệm: TBM bình thường, Beta 2: 3.4, LDH 953
◦HTĐ, STTX: Khơng có xâm lấn

13


◦Chẩn đoán: ULP Hodgkin tái phát/dai dẳng
◦Điều trị: Pembrolizumab x 3 đợt, mỗi đợt cách 3 tuần
◦Liều dùng: Đợt 1: 100mg, đợt 2 - 3: 200mg
◦Tác dụng phụ: Khơng có

14

ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
Đợt điều trị

Sau 1 đợt

Lâm sàng

Triệu chứng B (-)

Xét nghiệm

LDH 547, Beta2: 2.93

Hết ho khan

Sau 3 đợt

Triệu chứng B (-)

- LDH 473, Beta2: 2.4

Hết ho khan

- CLVT: Hạch nhỏ ko đặc hiệu ổ bụng. Trung thất còn một số
đám thâm nhiễm nhỏ kt vài mm, giảm rõ rệt so với phim trước
điều trị

15

CA BỆNH 3

◦Bệnh nhân nữ, 28 tuổi
◦BN được chẩn đoán ULP Hodgkin từ 11/2012, điều trị ABVD tại viện K, lui bệnh hoàn toàn;
◦ Tái phát 10/2014, chuyển viện Huyết học điều trị 4 đợt BEACOPP, lui bệnh hoàn toàn.
◦BN được ghép TBG đồng loài từ anh trai phù hợp HLA 9/2015. Sau ghép có GvHD tại phổi (Viêm
phế quản phổi tắc nghẽn mức độ nặng).

16


5/2018: Tái phát sau ghép đồng loài 32 tháng

◦Lâm sàng: Có triệu chứng B (ngứa da, vã mồ hơi đêm, sốt nhẹ 37,5), thiếu máu nhẹ, ho
khan nhiều, khơng có hạch ngoại vi. Đau xương toàn thân, đau nhiều CS thắt lưng.

◦XN: Hb 101 g/L, LDH 885, Beta2: 3.52

17


◦PET/CT (5/2018): Hạch lớn chạc 3 khí phế quản, cạnh thực quản KT 20 mm, tổn thương dạng dải
nhu mô phổi thùy trái. Tổn thương mới tiêu xương, phá vỡ vỏ xương, xâm lấn phần mềm xung
quanh thân và cung sau đốt sống L1, SUVmax 15.7. Khối tăng tỷ trọng dưới da vùng mông phải KT
10 x 30 mm, SUV max 3.7.

◦BN được sinh thiết u đốt sống L1, GPB + HMMD chẩn đoán U Lympho Hodgkin.

18

◦Chẩn đốn: ULP Hodgkin tái phát sau ghép TBG

đồng lồi

◦Điều trị: Pembrolizumab (Keytruda) x 3 đợt
◦Liều dùng: 100mg
◦Tác dụng phụ: Sau đợt 2 bệnh nhân xuất hiện ban đỏ trên da độ 2, đáp ứng với điều trị
Corticoid. Sau đợt 3 bệnh nhân có suy thận.

19


PHẢN ỨNG PHỤ TRÊN DA

20


ĐÁP ỨNG ĐIỀU TRỊ
Đợt điều trị

Sau 1 đợt

Lâm sàng

Hết triệu chứng B

Xét nghiệm

Hb 112g/L, LDH 796 , Beta2: 3.24

Giảm đau nhiều

Sau 2 đợt

Triệu chứng B (-)

- Hb 124 g/L

Đau nhẹ CSTL

- LDH 540, Beta2: 3.15
- Creatinin 112

Sau 3 đợt

Triệu chứng B (-)

- Hb 126 g/L
- LDH 419, Beta2: 7.2, Creatinin 165

21


NHẬN XÉT CHUNG

◦Pembrolizumab cho thấy hiệu quả rõ rệt ở cả 3 bệnh nhân: 2 BN tái phát sau ghép tự thân, 1 BN
tái phát sau ghép đồng loài;

◦1 BN có tác dụng phụ trên da và thận, mức độ trung bình và đáp ứng với corticoid;
◦Cách dùng thuốc đơn giản: Pha truyền tĩnh mạch trong 30 phút.

22


TÁC DỤNG PHỤ LIÊN QUAN MIỄN DỊCH
Pembrolizumab
2 mg/kg Every 3 Weeks or 10 mg/kg Every 2 or 3 Weeks
Adverse Reaction

N=2,799
All Grades %

Grade 2 %

Grade 3 %

Grade 4 %

Grade 5%

Hypothyroidism

8.5

6.2

0.1

0

0

Hyperthyroidism

3.4

0.8

0.1

0

0

Pneumonitis

3.4

1.3

0.9

0.3

Colitis

1.7

0.4

1.1

< 0.1

0

Hepatitis

0.7

0.1

0.4

< 0.1

0

Hypophysitis

0.6

0.2

0.3

< 0.1

0

Nephritis

0.3

0.1

0.1

< 0.1

0

Type 1 diabetes mellitus

0.2

< 0.1

0.1

0.1

0

0.1

◦ Phản ứng da liên quan miễn dịch mức độ nặng đã được báo cáo ở bệnh nhân điều trị với Pembrolizumab.
◦ Các ca có triệu chứng Stevens-Johnson syndrome (SJS) và toxic epidermal necrolysis (TEN), 1 vài ca tử vong cũng được báo cáo ở bệnh

nhân điều trị với Pembrolizumab.
Continued on next slide

ONCO-1243460-0000


LƯU Ý NGƯNG THUỐC

◦ Ngưng dùng tạm thời Pembrolizumab khi có biến chứng:
-

Viêm phổi kẽ - trung bình

-

Viêm đại tràng - trung bình hoặc nặng

-

Viêm thận - trung bình

-

Các bệnh nội tiết - nặng hoặc đe dọa tính mạng

-

Viêm gan có: Tăng AST hoặc ALT > 3 đến 5 lần giới hạn trên của trị số bình thường hoặc bilirubin tồn phần > 1,5 đến 3 lần.

-

Bắt đầu dùng lại Pembrolizumab ở bệnh nhân khi phản ứng có hại thuyên giảm đến độ 0-1.


XỬ TRÍ TÁC DỤNG PHỤ

Dựa trên mức độ nặng của triệu chứng



Độ 0-1: Chăm sóc hỗ trợ - Theo dõi diễn biến của các độc tính nghi ngờ.



Độ 2: Tạm ngưng thuốc, xem xét dùng lại nếu độc tính lui về độ ≤ 1; Corticosteroids liều thấp
(prednisone 1-2 mg/kg/ngày hoặc tương đương)



Độ 3/4: Ngừng thuốc; Corticosteroids liều cao (prednisone 2-4 mg/kg/ngày hoặc tương đương), giảm
liều từ từ trong thời gian ≥ 1 tháng sau khi độc tính lui về độ ≤ 1

Slide credit: clinicaloptions.com
25