LV CHUYEN KHOA II BS PHUONG nộp thu vien ngay 18 10 2019

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,
CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH
NHÂN
U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT
TẠI VIỆN HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN U LYMPHO
TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT TẠI VIỆN
HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG


LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

HÀ NỘI – 2019
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

NGUYỄN LAN PHƯƠNG

NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG,

CẬN LÂM SÀNG VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH
NHÂN
U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT


TẠI VIỆN HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
NGHIÊN CỨU ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
VÀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ CỦA BỆNH NHÂN U LYMPHO
TẾ BÀO B LỚN LAN TỎA TÁI PHÁT
TẠI VIỆN
HUYẾT HỌC- TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG
Chuyên ngành

: Huyết học và truyền máu

Mã số

: CK. 62722501

LUẬN VĂN CHUYÊN KHOA CẤP II

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. NGUYỄN HÀ THANH
2. TS. VŨ ĐỨC BÌNH

HÀ NỘI – 2019

LỜI CẢM ƠN

Sau khi hoàn thành luận văn tốt nghiệp Bác sỹ chuyên khoa II, tôi xin
được gửi lời cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng đạo tạo Sau đại học trường
Đại Học Y Hà Nội, Bộ môn Huyết học - Truyền máu, Đảng Ủy, Ban lãnh đạo
Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương đã giúp đỡ và tạo điều kiện trong 2
năm qua giúp tơi hồn thành khóa học.
Tơi xin bày tỏ lòng cảm ơn sâu sắc tới: PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh là
người thầy trực tiếp hướng dẫn tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu
để đạt được kết quả ngày hơm nay.
Tơi xin bày tỏ lịng cảm ơn sâu sắc tới: TS. Vũ Đức Bình - Trưởng khoa
bệnh máu tổng hợp II là người thầy, người anh, người đồng nghiệp đã ln
tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi hồn thành luận văn này.
Tiếp đến tơi xin được bày tỏ lịng kính trọng tới: GS.TS. Phạm Quang
Vinh, TS. Bạch Quốc Khánh, GS.TS. Nguyễn Anh Trí là những người thầy của
nhiều thế hệ các bác sĩ chuyên ngành Huyết học - Truyền máu. Các thầy mãi
luôn là tấm gương sáng cho các học trị noi theo trong q trình học tập,
nghiên cứu và cả trong công tác thực hành lâm sàng.
Tôi xin chân thành cảm ơn tập thể các Bác sỹ, các Điều dưỡng khoa
Bệnh máu tổng hợp H5, Viện Huyết học - Truyền máu Trung ương, những
người đã tạo điều kiện, giúp đỡ tơi trong q trình làm việc, học tập, thu thập
số liệu và hoàn thành luận văn.
Tơi xin gửi tới tồn thể các thầy cơ, anh chị và các bạn đồng nghiệp lời
biết ơn chân thành về những tình cảm và sự giúp đỡ quý báu mà mọi người
đã dành cho tơi.
Cuối cùng, để có được thành cơng ngày hơm nay, cho tơi được nói lời
cảm ơn đến gia đình, những người thân yêu, gần gũi nhất đã luôn bên tôi, tạo
mọi điều kiện để tôi yên tâm hoàn thành việc học tập và nghiên cứu của mình.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2019
Hà nội ngày 20/9/2019
Nguyễn Lan Phương

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Lan Phương học viên lớp Bác sỹ chuyên khoa II,
chuyên ngành Huyết học - Truyền máu khóa 31 Trường Đại học Y Hà Nội,
xin cam đoan:
1. Đây là luận văn do tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của thầy
PGS.TS. Nguyễn Hà Thanh và TS. Vũ Đức Bình.
2. Cơng trình này khơng trùng lặp với bất kì nghiên cứu nào khác đã
được cơng bố tại Việt Nam.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hồn tồn chính xác,
trung thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi
nghiên cứu.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 20 tháng 9 năm 2019
Tác giả

Nguyễn Lan Phương


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

BC:
BN:

Bạch cầu
Bệnh nhân

BOĐ:
CLS:

Bệnh ổn định
Cận lâm

DLBCL:

Diffuse large B-Cell lymphoma

ĐƯHT:
ĐƯMP:
GTBG:
HC:
HGB:
IL:
LS:
MBH:
NST:
TB:
TBG:
TC:
ULAKH:

(U Lympho không Hodgkin tế bào B lớn, lan tỏa)
Đáp ứng hoàn toàn
Đáp ứng một phần
Ghép tế bào gốc
Hồng cầu
Hemoglobin
Interleukin
Lâm sàng
Mô bệnh học

Nhiễm sắc thể
Tế bào
Tế bào gốc
Tiểu cầu
U lympho ác tính khơng Hodgkin


MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ..................................................................................................1
Chương 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU............................................................3
1.1. U lymho ác tính khơng Hodgkin.............................................................3
1.1.1. Định nghĩa.........................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ...............................................................................................3
1.1.3. Ngun nhân và cơ chế bệnh sinh.....................................................3
1.1.4. Lâm sàng ULAKH............................................................................4
1.1.5. Cận lâm sàng ULAKH......................................................................5
1.1.6. Chẩn đoán.......................................................................................15
1.1.7. Yếu tố tiên lượng.............................................................................16
1.1.8. Điều trị ULAKH.............................................................................18
1.1.9. Điều trị ULAKH tái phát................................................................20
1.1.10. Đánh giá đáp ứng điều trị..............................................................25
1.2. Tình hình nghiên cứu u lympho tế bào B lớn lan tỏa tại Việt Nam......26
Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..............29
2.1. Đối tượng nghiên cứu............................................................................29
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.............................................................29
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ..........................................................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................29
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.........................................................................29
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.........................................................................30

2.3. Nội dung nghiên cứu.............................................................................30
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu...................................................................30
2.3.2. Các bước nghiên cứu.......................................................................31


2.3.3. Vật liệu nghiên cứu.........................................................................40
2.3.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu....................................................40
2.3.5. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá..................................40
2.4. Phương pháp phân tích..........................................................................40
2.4.1. Cách mơ tả kết quả..........................................................................41
2.4.2. So sánh các kết quả.........................................................................41
2.4.3. Thời gian sống thêm........................................................................41
2.5. Khía cạnh đạo đức của nghiên cứu.......................................................41
Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU........................................................43
3.1. Đặc điểm chung.....................................................................................43
3.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi tái phát......................................44
3.2.1. Đặc điểm lâm sàng.........................................................................44
3.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng...................................................................53
3.3. Kết quả điều trị và các tác dụng không mong muốn.............................63
3.3.1. Tỷ lệ đáp ứng chung........................................................................63
3.3.2. Tỷ lệ đáp ứng của 2 phác đồ sau 6 đợt điều trị...............................64
3.3.3. Một số yếu tố liên quan tới kết quả điều trị....................................66
3.3.4. Một số tác dụng phụ không mong muốn liên quan đến điều trị......67
3.3.5. Theo dõi thời gian sống thêm..........................................................69
Chương 4: BÀN LUẬN.................................................................................76
4.1. Đặc điểm nhóm bệnh nhân nghiên cứu.................................................76
4.2.Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thời điểm tái phát.............................77
4.2.1. Đặc điểm lâm sàng..........................................................................77
4.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng thời điểm tái phát......................................81
4.3. Kết quả điều trị và tác dụng không mong muốn...................................84

4.3.1. Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị...............................................84
4.3.2. Các tác dụng không mong muốn.....................................................91


4.4. Theo dõi thời gian sống thêm................................................................93
4.4.1. Thời gian sống thêm tồn bộ và thời gian sống khơng biến cố......94
4.4.2. So sánh thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh...........................95
4.4.3. So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát........................95
4.4.4. So sánh thời gian sống thêm theo nhóm nguy cơ...........................96
4.4.5. So sánh thời gian sống thêm theo ECOG........................................96
4.4.6. Nhận xét thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và R-DHAP...97
KẾT LUẬN....................................................................................................98
KIẾN NGHỊ.................................................................................................101
TÀI LIỆU THAM KHẢO
13333345151618192426282828282828282929303838383839393939414141
42545455565860666666677074748082838484848585868813333345151618
19242628282828282829292929383838383939393941414142545455565860
6666666770747480828384848485858688
PHỤ LỤC


ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................................3
1.1. U LYMHO ÁC TÍNH KHÔNG HODGKIN.......................................3
1.1.1. Định nghĩa........................................................................................3
1.1.2. Dịch tễ...............................................................................................3
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh..................................................3
1.1.4. Lâm sàng ULAKH..........................................................................4
1.1.5. Cận lâm sàng ULAKH....................................................................5
1.1.6. Chẩn đoán......................................................................................14

1.1.7. Yếu tố tiên lượng...........................................................................16
1.1.8. Điều trị ULAKH............................................................................18
1.1.9. Điều trị ULAKH tái phát..............................................................19
1.1.10. Đánh giá đáp ứng điều trị.......................................................24
1.2. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU U LYMPHO TẾ BÀO B LỚN LAN
TỎA TẠI VIỆT NAM................................................................................26
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.................................28
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU............................................................28
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân.........................................................28
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ........................................................................28
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................................................28
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu:.....................................................................28
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu:......................................................................29
2.3. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU...............................................................29
2.3.1. Các chỉ tiêu nghiên cứu.................................................................29
2.3.2. Các bước nghiên cứu....................................................................30
2.3.3. Vật liệu nghiên cứu.......................................................................39


Máu ngoại vi: 1ml máu tĩnh mạch chống đông bằng EDTA K3 để

đếm các chỉ số huyết học máu ngoại vi và làm tiêu bản máu đàn. 2ml
chống đông bằng heparin để làm các xét nghiệm về sinh hóa............39




Dịch hút tủy xương: Lấy ở gai chậu sau trên của bệnh nhân.

0,5ml dịch tủy có chống đơng bằng EDTA K3 để làm xét nghiệm

HTĐ.39


Mô tủy xương dài 1-1,5cm...............................................................39



Hạch hoặc tổ chức u..........................................................................39

2.3.4. Phương tiện, dụng cụ nghiên cứu................................................39
2.3.5. Các kỹ thuật áp dụng và tiêu chuẩn đánh giá............................39
2.4. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH..........................................................40
2.4.1. Cách mơ tả kết quả.......................................................................40
2.4.2. So sánh các kết quả.......................................................................40
2.4.3. Thời gian sống thêm......................................................................40
2.5. KHÍA CẠNH ĐẠO ĐỨC CỦA NGHIÊN CỨU...............................40
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..........................................................................42
3.1. Đặc điểm chung....................................................................................42
3.1.1. Tuổi và giới.....................................................................................42
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng khi tái phát...........................43
3.1.2.1. Đặc điểm lâm sàng....................................................................43
a. Triệu chứng lâm sàng..........................................................................43
Nhận xét:..................................................................................................43
84,2% bệnh nhân có hạch to........................................................43
Số bệnh nhân có hội chứng B chiếm tỷ lệ cao 63,2%.................43
42,1% bệnh nhân có thiếu máu...................................................43
Khơng gặp bệnh nhân có xuất huyết trên lâm sàng...................43
b. Đặc điểm tổn thương..........................................................................43
c. Đặc điểm giai đoạn bệnh.....................................................................46
d. Triệu chứng toàn thân liên quan đến giai đoạn bệnh......................47

Nhận xét:..................................................................................................48
Hội chứng B gặp nhiều ở giai đoạn III, IV (55,2%)...................48
e. Thời gian tái phát................................................................................48
g. Chỉ số tiên lượng quốc tế....................................................................48
3.1.2.2. Đặc điểm cận lâm sàng.............................................................50


2.1.1. .........................................................................................................57
Đáp ứng....................................................................................................57
ĐUHT.......................................................................................................57
ĐUMP.......................................................................................................57
Tiến triển..................................................................................................57
Tử vong....................................................................................................57
p
57
R- GDP (n = 12).......................................................................................57
% 57
5
57
(41,6)57
2
57
(16,7)57
2
57
(16,7)57
3
57
(25) 57
>0.05 57

R-DHAP(n= 12).......................................................................................57
% 57
5
57
(41,6)57
2
57
(16,7)57
3
57
(25) 57
2
57
(16,7)57
3.1.1. yếu tố liên quan tới kết quả điều trị............................................57
Đáp ứng....................................................................................................58
CR%58


PR% 58
Tiến triển..................................................................................................58
Tử vong....................................................................................................58
p
58
IPI 58
0
58
0
58
0

58
0
58
29,2 58
16,7 58
20,8 58
20,8 58
12,5 58
0
58
0
58
0
58
Tuổi 58
p> 0,05......................................................................................................58
<= 6058
25 58
12,5 58
16,6 58
16,6 58
>60 58
16,7 58
4,2 58
4,2 58
4,2 58
Giai đoạn..................................................................................................58
p>0,05.......................................................................................................58

I-II 58
8,3 58
0
58
0
58
0
58
III-IV........................................................................................................58
33,4 58
16,7 58
20,8 58
20,8 58
ECOG.......................................................................................................58
p<0,05.......................................................................................................58
ECOG 0-1.................................................................................................58
41,7 58
16,7 58
20,8 58
16,6 58
ECOG ≥ 2.................................................................................................58
0
58
0
58
4,2 58
Đáp ứng....................................................................................................59
CR%59
PR% 59
Tiến triển..................................................................................................59

Tử vong....................................................................................................59
p
59
Ritubximab..............................................................................................59
p>0,05.......................................................................................................59
Có 59
29,2 59


12,5 59
16,6 59
16,6 59
Không........................................................................................................59
12,5 59
4,2 59
4,2 59
4,2 59
Thời gian tái phát....................................................................................59
p< 0,05......................................................................................................59
< 12 tháng.................................................................................................59
12,5 59
8,35 59
20,8 59
16,6 59
≥ 12 tháng.................................................................................................59
29,2 59
8,35 59
0
59
4,2 59

4.1.1. . 60
5.1.1. . 60
6.1.1. . 60
Trong thời gian nghiên cứu từ T1/2016 đến T5/2019 (41 tháng) trên 38
bệnh nhân ULAKH tế bào B lớn lan tỏa tái phát điều trị với 2 phác đồ
là R-DHAP và R-GDP trị tại viện Huyết học – Truyền máu TW. Thời
gian theo dõi ngắn nhất là 3 tháng dài nhất là 40 tháng.........................61
3.2.5.1. Thời gian sống thêm toàn bộ (OS) và thời gian sống không biến
cố (EFS).......................................................................................................61
3.2.3.4 . So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát..................64


3.2.3.5 . So sánh Thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và RDHAP..........................................................................................................65
Trong nghiên cứu này chúng tôi theo dõi thời gian sống của bệnh nhân
đến khi tử vong với bất kỳ nguyên nhân nào để đánh giá thời gian sống
cịn tồn bộ. Chúng tơi nghiên cứu thời gia sống thêm trên 38 BN
ULAKH tế bào B lớn lan tỏa tái phát sau điều trị. Thời gian theo dõi
trung bình là 22,73 ± 2,6 tháng, trong đó ngắn nhất là 3 tháng dài nhất
là 40 tháng. Khi kết thúc điều trị có 10/38 (26,3%) bệnh nhân tử vong.
Nghiên cứu sâu hơn về nguyên nhân tử vong cho thấy có 5 trong tổng
số 10 BN tử vong liên quan đến tiến triển của bệnh, chiếm tỷ lệ 50%. 5
BN còn lại tử vong do các biến chứng liên quan đến nhiễm trùng và các
bệnh lý phối hợp. Điều này đặt ra yêu cầu cần thiết phải dự phòng và
điều trị tốt tình trạng nhiễm trùng, đặc biệt là các bội nhiễm liên quan
đến giảm bạch cầu và tình trạng suy giảm miễn dịch do hóa trị liệu
tồn thân gây ra. Bên cạnh đó cần tư vấn và kiểm sốt tốt các bệnh lý
phối hợp đặc biệt là bệnh lý viêm gan virus B – một bệnh lý khá phổ
biến và là nguyên nhân tử vong của nhiều bệnh nhân trong khi bệnh lý
u lympho vẫn ổn định................................................................................84
4.3.1. Thời gian sống thêm tồn bộ (OS) và thời gian sống khơng biến

cố (EFS).......................................................................................................84
4.3.3. So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát......................85
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi tương đương với nghiên cứu của tác
Vose và cộng sự, thời gian sống thêm tồn bộ ước tính và sống thêm
khơng biến cố ở nhóm tái phát trên 12 tháng cao hơn so với nhóm tái
phát dưới 12 tháng. Điều này chứng tỏ bệnh nhân tái phát muộn có
thời gian dài thuyên giảm bệnh có thể đáp ứng tốt hơn. Tuy nhiên,
nghiên cứu của Vose cũng cho thấy khơng có sự khác biệt về OS cũng
như EFS ở cả 2 nhóm [66].........................................................................85
Ở nghiên cứu CORAL kết quả về thời gian sống thêm khơng biến cố
sau 3 năm ở nhóm nguy cơ thấp từ 0-1 tốt hơn nhóm nguy cơ cao (40%
so với 18%), theo nghiên cứu của tác giả Sanz- Lopez trên 41 bệnh


nhân DLBCL tái phát, thời gian sống thêm toàn bộ trung bình và thời
gian sống thêm khơng biến cố của nhóm nguy trung bình cao hơn so
với nhóm nguy cơ cao. Tuy nhiên, sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống
kê. Theo tác giả Chang và cộng sự, kết quả thật sự khác biệt ở nhóm
nguy cơ trung bình và nguy cơ cao ở nhóm được ghép tế bào gốc tốt
hơn so với nhóm khơng ghép, chính vì vậy mà những bệnh nhân nhóm
nguy cơ cao sau khi đạt được đáp ứng hoàn toàn nên được ghép tế bào
gốc sớm [82]................................................................................................86
4.3.6. So sánh Thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và R-DHAP
86


DANH MỤC BẢNG

Bảng 1.1. Phân loại ULAKH theo WF..............................................................6
Bảng 1.2. Các biển thể của u lympho tế bào B lớn, lan tỏa..............................7

Bảng 1.3. Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008.........................................8
Bảng 1.4. Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor ......................................................15
Bảng 1.5. Chỉ số tiên lượng quốc tế với ULAKH độ ác tính thấp..................16
Bảng 1.6. Chỉ số tiên lượng quốc tế với ULAKH độ ác tính cao....................17
Bảng 2.1. Đánh giá tồn trạng theo thang điểm ECOG.................................29
Bảng 2.2. Phân độ xếp loại giai đoạn thận eGFR .........................................31
Bảng 2.3. Xếp loại suy thận............................................................................32
Bảng 2.4. Đánh giá đáp ứng theo International Working Group năm 2006....34
Bảng 2.5. Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng..............................35
Bảng 2.6. Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu.............................................36
Bảng 2.7. Đánh giá độc tính trên gan và thận.................................................36
Bảng 3.1. Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi.................................................40
Bảng 3.2. Triệu chứnglâm sàng.......................................................................41
Bảng 3.3. Phân bố theo vị trí loại tổn thương.................................................41
Bảng 3.4. Các vị trí tổn thương ngồi hạch....................................................42
Bảng 3.5. Phân bố theo kích thước, số lượng vị trí tổn thương......................43
Bảng 3.6. Biểu hiện hội chứng B theo giai đoạn bệnh....................................44
Bảng 3.7. Liên quan giữa giai đoạn và thời gian tái phát................................44
Bảng 3.8. Chỉ số tiên lượng quốc tế................................................................45
Bảng 3.9. Phân nhóm nguy cơ theo IPI...........................................................45
Bảng 3.10. Liên quan giữa chỉ số tiên lượng quốc tế với thời gian tái phát. . .46
Bảng 3.11. Đặc điểm về tế bào máu ngoại vi..................................................47


Bảng 3.12. Liên quan giữa hội chứng B với dưới nhóm mơ bệnh học...........49
Bảng 3.13. Liên quan giữa xâm lấn tủy xương với dưới nhóm mơ bệnh học50
Bảng 3.14. Đặc điểm các chỉ số sinh hóa tại thời điểm tái phát......................50
Bảng 3.15. Mối liên quan giữa thời gian tái phát và LDH..............................51
Bảng 3.16. Đặc điểm biểu hiện dấu ấn miễn dịch..........................................51
Bảng 3.17. Tình trạng nhiễm virus viêm gan..................................................52

Bảng 3.18. Số lần BN được chụp PET/CT......................................................53
Bảng 3.19. Tỷ lệ đáp ứng của 2 phác đồ sau 6 chu kỳ....................................55
Bảng 3.20. Các yếu tố liên quan đến kết quả điều trị......................................56
Bảng 3.21. Một số yếu tố khác liên quan đến kết quả điều trị........................57
Bảng 3.22. Độc tính trên hệ tạo máu của 2 phác đồ sau 6 chu kỳ...................57
Bảng 3.23. Độc tính ngoài huyết học của 2 phác đồ sau 6 chu kỳ..................58
Bảng 4.1. So sánh tỷ lệ đáp ứng......................................................................74
Bảng 4.2. So sánh thời gian sống thêm toàn bộ của các tác giả .....................81


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Bảng 1.1. Phân loại ULAKH theo WF...........................................6
Bảng 1.2. Phân loại ULAKH theo WHO năm 2008......................8
Bảng 1.3. Xếp giai đoạn theo Ann-Arbor [31]............................15
Bảng 1.4. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI)với ULAKH độ ác tính
thấp.................................................................................................16
Bảng 1.5. Chỉ số tiên lượng quốc tế (IPI) với ULAKH độ ác tính
cao...................................................................................................16
Bảng 2.5: Đánh giá đáp ứng theo International Working Group
năm 2006.........................................................................................35
Bảng 2.6: Các tác dụng không mong muốn trên lâm sàng........37
Bảng 2.7: Đánh giá độc tính đối với hệ tạo máu.........................38
Bảng 2.8: Đánh giá độc tính trên gan và thận.............................38

Biểu đồ 1.1. Thời gian sống chung ở nhóm tâm mầm tốt hơn so với không
tâm mầm....................................................................................11
Biểu đồ 1.2. Thời gian sống chung theo IPI ở nhóm nguy cơ thấp tốt hơn so
với nhóm nguy cơ cao...............................................................17
Biểu đồ 1.3.Thời gian sống thêm khơng bệnh ở nhóm điều trị Ritubximab tốt
hơn nhóm khơng dùng Ritubximab...........................................19

Biểu đồ 3.1. Phân bố bệnh nhân theo giới.......................................................40
Biểu đồ 3.2. Các vị trí tổn thương tại hạch.....................................................42


Biểu đồ 3.3. Phân bố bệnh nhân theo giai đoạn bệnh...................................43
Biểu đồ 3.4. Tình trạng xâm lấn tuỷ xương....................................................48
Biểu đồ 3.5. Phân bố các dưới nhóm mơ bệnh học theo phân loại Hans........49
Biểu đồ 3.6. Tỷ lệ đáp ứng chung sau điều trị.................................................54
Biểu đồ 3.7. Thời gian sống thêm toàn bộ và thời gian sống không biến cố......59
Biểu đồ 3.8. So sánh thời gian sống thêm theo giai đoạn bệnh.......................60
Biểu đồ 3.9. So sánh thời gian sống thêm theo nhóm nguy cơ.......................61
Biểu đồ 3.10. So sánh thời gian sống thêm theo ECOG.................................62
Biểu đồ 3.11. So sánh Thời gian sống thêm với thời gian tái phát..................63
Biểu đồ 3.12. Nhận xét thời gian sống thêm giữa 2 phác đồ R-GDP và R-DHAP...64

171941434449495460616263646517194143444949546061626364
65


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1: Phân loại tâm mầm và khơng tâm mầm của DLBCL.....................12
Hình 1.2: CT ở bệnh nhân chẩn đốn giai đoạn II, chụp PET chẩn đốn giai
đoạn IIIs..........................................................................................13
Hình 1.3: PET/CT ở bệnh nhân trước và sau điều trị......................................14
Hình 3.1: Hình ảnh xâm lấn tủy xương trên STTX vật kính 40......................48
Hình 3.2: Tổn thương cMyC dương tính trên FISH........................................52
Hình 3.3: Kết quả PET/ CT trước và sau điều trị của BN Lê Bá Tr, 67 tuổi...54

111314727379

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U lympho ác tính khơng Hodgkin (ULAKH) là nhóm bệnh lý có diễn
biến phức tạp do tăng sinh ác tính dịng lympho. Bệnh khởi phát và tiến triển
chủ yếu ở hệ thống hạch bạch huyết, ngoài ra ULAKH cịn khởi phát ở ngồi
hệ thống hạch bạch huyết như ở dạ dày, ruột, phổi, xương, vú, da, tinh hoàn...
[1], [2], [3]. Đây là nhóm bệnh lý thường gặp trong chuyên khoa Huyết học,
luôn nằm trong 10 loại ung thư hàng đầu. Theo báo cáo của tổ chức nghiên
cứu ung thư trên thế gới (GLOBOCAN) năm 2008 ở Việt Nam tỷ lệ mắc
ULAKH là 1,7/100.000 dân, đứng hàng thứ 14 trong các loại ung thư [1], [4].
ULAKH là nhóm bệnh rất đa dạng về mặt lâm sàng và sinh học, bao
gồm các thể diễn tiến chậm đến diễn tiến nhanh. Thể diễn tiến nhanh bao gồm
u lympho tế bào B lớn lan tỏa (DLBCL- Diffuse large B cell lymphoma), u
lympho tế bào T ngoại biên (PTCL- Peripheral T- Cell Lymphoma ) và u
lympho tế bào vỏ (MCL- Mantle Cell lymphoma). Trong các thể diễn tiến
nhanh, DLBCL thường gặp nhất, chiếm khoảng 30% các ca NHL được chẩn
đoán ở người lớn. Hơn một nửa số bệnh nhân DLBCL có thể được điều trị
bằng phác đồ R- CHOP tiêu chuẩn, tuy nhiên khoảng 30 đến 40% bệnh nhân
sẽ tái phát, 10% bệnh dai dẳng (kháng thuốc) [5], [6].
Đa số tái phát xảy ra trong 2 năm đầu sau khi kết thúc điều trị. Tuy vậy,
có đến 18% tái phát xuất hiện muộn hơn 5 năm sau điều trị ban đầu. Tái phát
thường có triệu chứng và hiếm khi chỉ được xác định đơn độc qua chẩn đốn
hình ảnh thường qui. Chẩn đốn xác định bệnh nhân tái phát cần phải khám
lâm sàng, sinh thiết hạch hoặc khối u, chẩn đốn hình ảnh như siêu âm, chụp
cắt lớp phát xạ (PET/CT - positron emission tomography/computed
tomography), hoặc CT bụng, ngực, khung chậu, và sinh thiết tủy xương [7],
[8], [9], [10], [11], [12].

2

Nhóm BN này có đặc điểm là khó điều trị, tỷ lệ tử vong cao, thời gian
sống thêm ngắn. Việc tìm ra phương pháp điều trị đạt hiệu quả cao đang là
một thách thức cho các nhà khoa học trong nước và trên thế giới [3]. Ngày
nay, ghép tế bào gốc tự thân trở thành tiêu chuẩn điều trị cho những bệnh
nhân DLBCL tái phát lần đầu [5]. Tuy nhiên, không phải tất cả các bệnh nhân
tái phát đều được ghép tế bào gốc như điều kiện kinh tế, độ tuổi, thể trạng
kém hay các bệnh đi kèm nghiêm trọng thì đặc biệt khó khăn trong điều trị
với thời gian sống giảm rõ rệt (với tỷ lệ sống mong đợi dưới 1 năm ) [13]. Do
đó, sự lựa chọn giữa các phác đồ điều trị chủ yếu dựa trên các dữ kiện về tác
dụng phụ và kinh nghiệm lâm sàng của các bác sỹ. Một số hóa chất và phác
đồ phối hợp thường được sử dụng cho các bệnh nhân DLBCL kháng trị hoặc
tái phát hiện nay như DHAP, ICE, GDP... có hoặc khơng kết hợp thêm với
Ritubximab [13], [14], [15], [16]. Ở Việt Nam chưa có nhiều nghiên cứu về u
lympho non Hodgkin tái phát đặc biệt là nhóm tế bào B lớn lan tỏa nên chúng
tôi tiến hành nghiên cứu đề tài này nhằm mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân u lympho tế bào
B lớn lan toả tái phát.
2. Đánh giá kết quả điều trị của bệnh nhân u lympho tế bào B lớn lan toả tái
phát tại viện Huyết học -Truyền máu Trung Ương giai đoạn 2016-2019.


3

Chương 1
TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. U lymho ác tính khơng hodgkinHodgkin

1.1.1. Định nghĩa
ULAKH là một nhóm bệnh lý ác tính của tổ chức lympho, có thể tại
hạch hoặc ngồi hạch như gan, phổi, tủy xương... [1].
1.1.2. Dịch tễ
Trên thế giới năm 2012 có khoảng 4,3 triệu người mắc bệnh ULAKH.
Theo số liệu thống kê mới nhất của Viện Ung Thư Quốc Gia Hoa Kỳ NCI
năm 2017, ULAKH là một trong 10 ung thư phổ biến nhất tại Mỹ. Cũng
giống như các ung thư khác, tỷ lệ mắc ULAKH liên quan nhiều đến tuổi, giới,
chủng tộc, địa lý…
Tại Việt Nam, mỗi năm có khoảng gần 2.700 trường hợp mắc ULAKH,
chiếm 2% trong tổng số ca mới mắc các bệnh ung thư. Bệnh gặp ở nam nhiều
hơn nữ. Bệnh gặp ở mọi lứa tuổi, phổ biến từ 45-55 với trung bình 52 tuổi
[1], [2], [7], [17], [18].
1.1.3. Nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh
Nguyên nhân sinh bệnh vẫn chưa rõ ràng nhưng có một số yếu tố nguy
cơ mà y văn thế giới đã được đề cập tới [1], [2], [5], [13]:
- Yếu tố nhiễm khuẩn: Các virus bao gồm Epstein Barr virus (EBV),
Human Immunodeficiency virus (HIV), Human T– Cell leukemia/lymphoma
virus 1 (HTLV-1), Human Herpes virus 8 (HHV 8), Helicobacter pylori,
Chlamydophia psiitacy, Cambynobacter Jejuni và Borrelia burgdorferi…là
các tác nhân được xác định là nguyên nhân gây ra bệnh ULAKH.
- ULAKH có liên quan nhiều đến các bệnh lý tự miễn như: viêm đa khớp
dạng thấp, lupus ban đỏ hệ thống, hội chứng Sjogren.