KHÁNG SINH NHÓM AMINOSID pptx _ HÓA DƯỢC (slide nhìn biến dạng, tải về đẹp lung linh)

Khoa Dược – Bộ mơn Hóa dược

Bài giảng pptx các mơn chun ngành dược hay nhất có tại “tài liệu ngành dược hay
nhất”; />

ĐẠI CƯƠNG

Là heterosid thiên nhiên:
Genin (aminocyclitol) + các ose (ít nhất có 1 ose amin
NH
NH2

C

HN

HO

4

NH2

4

3

2 OH

6

1

HO

R

HO
HN

NH

5

2

C

3

1

HO
5

NH2

OH

6

NH 2

OH

D-streptamin : R = OH Desoxy-2-streptamin : R =

streptidin

H

HC
3

HO

NH

CH2NH2

2

HC
O

HC
2

o

O

H2N
OH

OH

OH
NH2

garosamin

purpurosamin

sisosamin

OH
2


ĐẠI CƯƠNG
- Streptomycin (1943) – S.A. Waksman
- Neomycin (1949)
- Kanamycin (1957)
- Gentamicin (1964)
- Các chất tobramycin, sisomicin và các chất bán tổng hợp (thập niên 70)

3


ĐẠI CƯƠNG
PHÂN LOẠI

Genin

1,3-Diamino cyclitol

1,4Diamino
cyclitol

Aminosid thiên

Streptamin

Streptidin

Spectinomycin

Streptomycin

nhiên

Desoxy 2-streptamin

Fortamin

(thế ở 4, 5) Nemycin

(thế ở 4,6)

Paramomycin Lividomycin

Kanamycin

Ribostamycin(*)

Gentamicin

Fortamicin

Tobramycin
Sisomicin

Aminosid bán
tổng hợp

Dihydro streptomycin

Amikacin
Dibekacin
Netilmicin

4


ĐẠI CƯƠNG
Tính chất

-

Có nhóm NH2 và OH → rất phân cực, khó hấp thu, khó thấm vào dịch não tủy, bài tiết
nhanh qua thận bình thường.

-

Các nhóm amin và guanidin → tính base (pka ≈ 7,5- 8); sử dụng ở dạng muối.
Dạng base: độ tan thay đổi trong nước và các dung môi hữu cơ.
Dạng muối: dạng sulfat, háo ẩm, rất tan trong nước, không tan trong alcol và các
dung mơi hữu cơ.

-

Dung dịch ở pH trung tính bền với nhiệt, thủy giải chậm trong môi trường acid.

5


ĐẠI CƯƠNG
Kiểm nghiệm
Định tính

-

Nhóm amin phản ứng với ninhydrin

-

Các ose phản ứng

với dihydroxy 2,7

naphtalen/ môi trường H2SO4

-

Sắc ký lớp mỏng so sánh với chất đối chiếu.

Định lượng
Phương pháp sinh học.

6


ĐẠI CƯƠNG

CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG
Ức chế sinh tổng hợp protein của vi khuẩn (diệt khuẩn).
Aminosid gắn vào tiểu thể 30S
Không có tác động trên vi khuẩn yếm khí.

7


ĐẠI CƯƠNG
LIÊN QUAN GIỮA CẤU TRÚC VÀ TÁC ĐỘNG

- Chức amin cần thiết cho sự tương tác với các receptor ở tiểu đơn
vị 30S ribosom của vi khuẩn.

- Các nhóm OH có vai trị trong phổ kháng khuẩn do điều chỉnh sự
hấp thu kháng sinh.

8


ĐẠI CƯƠNG
PHỔ KHÁNG KHUẨN
- Rộng, chủ yếu trên Gr (-), ái khí (nhất là Enterobacterie) và trực khuẩn gram dương
(Corynebacterium, Listeria).
. Staphylococcus aureus kể cả chủng tiết ra penicillinase,
. Neisseria miningitidis và Gonorrhoea.
. Tác động trung bình trên liên cầu nhóm D.

- Khơng tác dụng trên Haemophilus influenzae, và những chủng yếm khí
- Streptomycin có hoạt tính trên mycobacterie (trực khuẩn Koch và Hansen)
- Paramomycin thể hiện hoạt tính trên protozoa, có tác
động tẩy giun sán (cestodes),

- Đồng vận với các kháng sinh khác (β-lactam, polypeptid, quinolon, vancomycin,
fosfomycin).

9


ĐẠI CƯƠNG SỰ ĐỀ
KHÁNG



Vi khuẩn đề kháng tiết ra các enzym làm giới hạn sự cố định của kháng sinh
trên các receptor của ribosom.

 Các enzym gồm: acetyl transferase (aceyl hóa chức amin), adenylyl
tranferase và phosphotransferase (gắn trên nhóm OH).



Giảm tính thấm của màng tế bào vi khuẩn.

10


ĐẠI CƯƠNG
ĐỘC TÍNH



Độc tính tai: tác động trên cặp dây thứ 8 của thần kinh sọ → chóng mặt, ù tai → ốc tai → điếc



Chỉ nên điều trị trong 5 ngày.



Aminosid hướng tiền đình: streptomycin;



Aminosid hướng ốc tai: amikacin;



Aminosid hướng cả hai: gentamicin, tobramycin, dibekacin; netilmicin tương đối ít
độc với tai.



Độc tính thận: gây hoại tử ống uốn gần và giảm sự lọc
ở tiểu cầu thận.



Sự tổn thương có thể thuyên giảm khi dừng điều trị, nhưng vẫn tiến triển theo hướng suy
thận nhất là khi dùng thời gian dài.

11


ĐẠI CƯƠNG

CHỈ ĐỊNH



Chỉ định điều trị thay đổi, nhất là với những nhiễm trùng do vi khuẩn gram
âm.



Aminosid thường được sử dụng phối hợp với beta lactam, vancomycin,
fosfomycin và quinolon. Những phối hợp nầy cho hiệu ứng đồng vận với

một hoạt phổ rộng.

12


ĐẠI CƯƠNG
Chỉ định điều trị

Kháng sinh

Đường sử dụng

Nhiễm trùng hệ thống

Gentamicin, Tobramycin, Sisomicin,

IM

hay cục bộ

Dibekacin. Netilmicin, Amikacin,

Nhiễm trùng tiêu hóa

Neomycin, Framycetin

PO, dùng ngoài dùng

và sử dụng tại chỗ

Paramomycin, Dihydrostreptomycin

ngoài, PO

Lao, dịch hạch

Streptomycin

IM

Bệnh do lậu cầu

Spectinomycin

IM
13


CÁC AMINOSID CHÍNH - STREPTIDIN

Streptomycin
NH

4

O

4''

HO

HN
OH

1

C
N H2

L-streptose

OH

O

O

5''

3''

NH

streptidin

H3C

NH

6

OH

2

HO

CHO

H3C

N H2
3

5

HO

C

HN

O

2''
CH2OH

L-glucosamin-2
1''

14


CÁC AMINOSID CHÍNH - STREPTIDIN

Streptomycin
Tính chất hóa học:
- Phản ứng do nhóm streptidin
. Với acid picric cho dẫn chất picrat
. Có hai nhóm guanidin → có tính base mạnh, đun với NaOH → NH3
- Phản ứng Sakaguchi
. Tạo màu đỏ với NaOCl và α-naphtol

- Phản ứng do nhóm streptose
. Streptose + NaOH → maltol + Fe3+ → phức tím bền

- Phản ứng của nhóm CHO
. Phản ứng với thuốc thử Fehling, thuốc thử Tollens - phân biệt streptomycin với
dihydrostreptomycin.
15


CÁC AMINOSID CHÍNH - STREPTIDIN

Streptomycin
- Hoạt tính: BK và vi khuẩn Gr (-)
- Độc tính: cần chú ý đến độc tính tai.
- Sử dụng: trị lao,
là thuốc thiết yếu của WHO
là kháng sinh chọn lựa chống lại bệnh dịch hạch và bệnh

tularemia.
- Streptomycin cũng còn được sử dụng trong dược thực vật học và trong thú y

Dihydrostreptomycin
Dihydrostreptomycin độc hơn streptomycin, chỉ sử dụng trong nhiễm khuẩn
đường ruột
16


CÁC AMINOSID CHÍNH – STREPTAMIN THẾ 4,6
Gentamicin
R5

R4
HC

4'

R3

6'

O
2'

5'

R2

1'

3'

R1

NH2
2

O
4

Gentamicin

3

6

NH 2

HO
1

5

HO
R6

O

5"

4"

2"

CH - 3NH

1"
3"

OH

O
17


CÁC AMINOSID CHÍNH – STREPTAMIN THẾ 4,6
Gentamicin

-

Gồm gentamicin A, B, C, X.

- Dùng trong điều trị là gentamicin C sulfat
-

Pseudomonas và Serratia nhạy cảm đặc biệt với gentamicin.

- Tỉ lệ tối ưu trong huyết tương phải dưới 10µg/ml.
- Dạng dùng: Tiêm,
Thuốc nhỏ mắt

Có mặt trong một loại xi măng polymethacrylat

methyl

dùng ở lĩnh vực phẫu thuật chỉnh hình trong trường hợp biến chứng
nhiễm trùng.

Ngồi ra cịn có Tobramycin và Sisomicin

18


CÁC AMINOSID CHÍNH – STREPTAMIN THẾ 4,6
NHĨM CÁC CHẤT BÁN TỔNG HỢP

Amikacin

-

Sự acyl hóa nhóm amin làm tăng tính ưa lipid của phân tử, → KS thấm dễ dàng qua
màng tế bào vi khuẩn → mở

-

rộng hoạt phổ.

Phổ kháng khuẩn: giống phổ của kanamycin và gentamicin.
. Hoạt tính cao hơn trên những chủng đề
kháng.
. Amikacin có tác dụng tốt trên mycobacterie, nhất là với trực khuẩn lao,

Franciscella tularensis và Yersinia pestis.

- Chất nầy có thể thay thế streptomycin trong điều

19


CÁC AMINOSID CHÍNH – STREPTAMIN THẾ 4,6
NHĨM CÁC CHẤT BÁN TỔNG HỢP NETILMICIN

-

Là ethyl-sisomicin,

-

Chất nầy được sử dụng ở dạng muối sulfat.

Phổ tương đồng với phổ của amikacin, độc tính yếu hơn amikacin nhất là độc
tính tai.

2'

H2N

CH2NH2
O

3'

1'
4'

5'
NH2
4

O

2

3

6

HO

NH
1

5

Netilmicin

6"

HO
R6

-C2H5

CH2OH

4"

H3C-HN

O

2"
3"

20

1"

OH

O


CÁC AMINOSID CHÍNH – STREPTAMIN THẾ 4,5

NEOMYCIN

-

Sử dụng hỗn hợp neomycin A, B, C. sulfat.

-

Hoạt phổ của neomycin gần giống streptomycin nhưng nhạy cảm hơn với
salmonella.

- Rất độc đối với thận
- Đường sử dụng:
. Dùng ngồi
. Có thể uống trong trường hợp chuẩn bị phẫu thuật đường ruột
. Thuốc nhỏ mắt.

21


CÁC AMINOSID CHÍNH – STREPTAMIN KHƠNG THẾ

SPECTINOMYCIN

- Spectinomycin được ly trích từ mơi trường ni cấy
Streptomyces spectabilis

- Cấu trúc đơn giản: một đơn vị NN dimethyl streptamin + một đơn vị dẫn chất của ose khác thông
qua

liên kết hemicetal

và cầu ete).

- Chất nầy có hoạt tính tốt trên gonococi
OH
H

H 3 C - NH

H
O

HO

O

CH 3

O
H

NH

- CH 3

OH

O
22


•
--

--•

I

I1•

I
j

)

I

l

I

l

·l