Nghiên cứu chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ

ĐẠI HỌC QUỐC GIA THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
*****

TRẦN QUỐC CƢỜNG

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO MICELLE TỪ POLYMER NHẠY
NHIỆT ĐỘ

Chuyên ngành: Công nghệ vật liệu cao phân tử và tổ hợp
Mã số: 605294

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP.Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2015


Cơng trình được hồn thành tại: Trƣờng Đại học Bách Khoa – ĐHQG – HCM
Cán bộ hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Huỳnh Đại Phú

Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS.TS. Nguyễn Thị Phƣơng Phong

Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Nguyễn Thị Lệ Thu

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP.HCM
Ngày 19 tháng 01 năm 2016
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1. TS. Võ Hữu Thảo - Chủ tịch Hội Đồng
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Phương Phong
3. TS. Nguyễn Thị Lệ Thu
4. TS. La Thị Thái Hà

5. TS. Nguyễn Thị Lê Thanh
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên ngành
sau khi luận văn đã được sửa chữa.
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƢỞNG KHOA CÔNG NGHỆ VẬT LIỆU

PGS.TS. Huỳnh Đại Phú

TS. Võ Hữu Thảo

i


TRƯỜNG ĐH BÁCH KHOA TP.HCM
PHÒNG ĐÀO TẠO SĐH

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM

Độc lập – Tự do – Hạnh Phúc




NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: TRẦN QUỐC CƯỜNG

MSHV: 12054948

Ngày, tháng, năm sinh: 07/12/1987

Nơi sinh: Quảng Ngãi

Chuyên ngành: Công nghệ vật liệu cao phân tử và tổ hợp Mã số : 605294
I.

TÊN ĐỀ TÀI

“ NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO MICELLE TỪ POLYMER NHẠY NHIỆT ĐỘ “
NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG
1. Tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL nhạy nhiệt độ trên cơ sở
PEG, ε-caprolactone (ε-CL) với các trọng lượng phân tử khác nhau.
2. Nghiên cứu chế tạo micelle từ triblock copolymer trong mơi trường nước, đánh
giá kích thước và tính chất của micelle với TLPT khác nhau của polymer.
II.

NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 19/01/2015

III.

NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 10/12/2015

IV.

CÁN BỘ HƢỚNG DẪN : PGS.TS. HUỲNH ĐẠI PHÚ
Tp. Hồ Chí Minh, ngày 19 tháng 01 năm 2016
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO

PGS.TS. Huỳnh Đại Phú

TS. La Thị Thái Hà

TRƢỞNG KHOA CÔNG NGHỆ VẬT LIỆU

ii


LỜI CẢM ƠN
.
Luận văn tốt nghiệp có thể được xem là kết quả của cả một q trình khơng ngừng
cố gắng, nỗ lực, tìm tịi, sáng tạo cực kì nghiêm túc trong học tập, nghiên cứu của học
viên. Và đồng thời đây cũng là cơ sở, nền tảng, tiền đề để phát huy những kiến thức
chuyên môn, kinh nghiệm mà bản thân đúc kết, chắt lọc được và học hỏi, trau dồi
thêm phong cách, tác phong làm việc, nghiên cứu khoa học cũng như ứng dụng kỹ
thuật vào thực tiễn đời sống, sản xuất và công việc trong tương lai.
Thông qua quyển luận văn này, tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cơ
đã tận tình giảng dạy, truyền đạt kiến thức cho tơi trong q trình học tập và nghiên
cứu tại trường.
Để hoàn thành được luận văn này, đó khơng chỉ là cơng sức của riêng bản thân tơi
mà cịn có những người rất đặc biệt khác. Nhân đây cho phép tôi được gửi những lời
tri ơn sâu sắc đến người hướng dẫn của tôi - PGS.TS. Huỳnh Đại Phú, thầy đã ln
tận tình chỉ bảo, dìu dắt, truyền đạt nhiều kiến thức chun mơn, kinh nghiệm quý báu
cùng cách giải quyết công việc một cách khoa học và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất
trong suốt q trình làm luận văn. Kính chúc Thầy sẽ có thật nhiều sức khỏe và giữ
được ngọn lửa nhiệt huyết, sự đam mê, u nghề, u trị của mình.
Một lời cảm ơn chân thành khác xin được gửi đến Bộ môn Vật Liệu Polymer, PTN
Trọng điểm quốc gia Polymer & Composite, đã tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất để tơi
có thể thực hiện luận văn này.

Qua đây con khơng qn cảm ơn ba mẹ, gia đình, người thân đã luôn ở bên, là chỗ
dựa vững chắc, nguồn hỗ trợ, động viên tinh thần lớn lao để con bước tiếp trên con
đường học vấn.
Trong quá trình thực hiện luận văn chắc hẳn khơng thể tránh khỏi những thiếu xót,
mong quý thầy cô, anh chị, bạn bè thông cảm và đóng góp ý kiến để tơi hồn thiện bản
thân cũng như luận văn này.
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 12 năm 2015
TRẦN QUỐC CƯỜNG

iii


TÓM TẮT LUẬN VĂN
Luận văn này đã nghiên cứu chế tạo micelle từ triblock copolymer nhạy nhiệt độ
PCL-PEG-PCL với các trọng lượng phân tử khác nhau Mn = 3.000 – 10.000 đvC trong
môi trường nước, thực hiện đánh giá kết quả như sau:
Tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL nhạy nhiệt độ trên cơ sở PEG, ɛ caprolactone (ɛ-CL) có trọng lượng phân tử Mn = 3000 – 10 000 đvC với các yếu tố
khảo sát như sau là mPCL: mPEG = 1.4 ÷ 1.8; TLPT của PEG, Mn PEG= 1500, 2050 và
3350 đvC. Đánh giá sơ bộ trọng lượng phân tử tương đối sơ bộ bằng phương pháp sắc
kí gel GPC và xác định cấu trúc bằng phổ 1H-NMR.
Xác định các nồng độ tới hạn tạo micelle ứng với mỗi triblock PCL-PEG-PCL
bằng phương pháp UV-Vis, chế tạo micelle từ triblock copolymer trong mơi trường
nước, đánh giá khả năng tạo micelle, kích thước và tính chất của micelle với TLPT
khác nhau của polymer. Đánh giá kích thước và cấu trúc của chúng bằng kính hiển vi
điện tử quét (SEM) và kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM).

iv


ABSTRACT

In this study, triblock copolymer PCL-PEG-PCL was synthesized based on PEG
and ε-caprolactone (ε-CL) to obtain different triblock molecular weight ranging from
3000 – 10000Da. The fabrication of micelle from triblock copolymer in aqueous
solution was then carried out, the morphology and other properties of micelle under
the influence of triblock molecular weight were also investigated.
Synthesis of triblock copolymer PCL-PEG-PCL based on PEG, ɛ - caprolactone
(ɛ-CL) with triblock molecular weight (Mn) varying from = 3000 – 10 000 Da. The
following factors were then inspected: ratio mPCL/mPEG = 1.4 – 1.8; Mn

PEG=

1500,

2050 and 3350Da. Assessment of the structure and Mn of triblock via gel permeation
chromatography (GPC) and 1H-NMR.
Determination of critical micelle concentration (CMC) of micelle in accordance
with each triblock PCL-PEG-PCL by UV-Vis method, fabrication of micelle in
aqueous solution, assessment of size and property of micelle at different triblock
molecular weight. During the micelle-creating process, the size and morphology of
micelle could be affected by the following factors: polymer concentration in aqueous
solution, molecular weight of polymer. The morphologies of micelles were observed
by Scanning electron microscopy (SEM) and Transmission electron microscopy
(TEM).

v


LỜI CAM ĐOAN CỦA TÁC GIẢ LUẬN VĂN
Tôi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tơi được thực hiện dưới
sự hướng dẫn của PGS.TS. Huỳnh Đại Phú.

Các số liệu, kết quả nêu trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai công
bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả
Trần Quốc Cƣờng

vi


MỤC LỤC
Đề mục

Trang

Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên
ngành……………………………………………………………………………………i
Nhiệm vụ luận văn thạc sĩ . …………………………………………………………....ii
Lời cảm ơn…………………………………………………………………………….iii
Tóm tắt luận văn……………………………………………………………………….iv
Abstract………………………………………………………………………………...v
Lời cam đoan của tác giả luận văn…………………………………………………….vi
Mục lục………………………………………………………………………………..vii
Danh mục hình ảnh……………………………………………………………………..x
Danh mục bảng biểu……………………………………………...………………..…xvi
Danh mục từ viết tắt…………………………………………………………...…….xvii
ĐẶT VẤN ĐỀ…………………………………………………………………………1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN POLYMER NHẠY CẢM VỚI MÔI TRƢỜNG
MICELLE - POLYMER NHẠY NHIỆT ĐỘ
1.1 Polymer nhạy cảm với môi trường (Polymer thông minh)………………………..2
1.1.1 Giới thiệu về polymer nhạy môi trường…………………………………………2

1.1.2 Một số loại polymer nhạy môi trường……………………………………………5
1.1.2.1 Phân loại theo nguồn gốc……………………………………………………....5
1.1.2.2 Phân loại theo yếu tố kích thích…………………………………………….…6
1.1.3 Ứng dụng của polymer thông minh trong lĩnh vực y sinh………………….…11
1.2

Micelle – polymer nhạy nhiệt độ…………………………………………..…17

1.2.1 Chất hoạt động bề mặt…………………………………………………………17
1.2.1.1 Khái niệm…………………………………………………………………….17
1.2.1.2 Phân loại……………………………………………………………………...18
1.2.2 Hòa tan micelle………………………………………………………………...20
1.2.2.1 Thể micelle………………………………………………………………...…20
1.2.2.2 Hòa tan micelle (micelle solubilization)……………………………………..21
1.2.3 Polymeric micelle……………………………………………………………...24
vii


1.2.3.1 Những polymer tổng hợp hệ phân phối thuốc cơ chế micelle………………..24
1.2.3.2 Những polymer tổng hợp dùng trong hệ thống phân phối thuốc Liposome…26
1.2.3.3 Liệu pháp gen………………………………………………………………...28
1.2.3.4 Micelle polymer PCL-PEG-PCL……………………………………………..29
CHƢƠNG 2: PHƢƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM VÀ ĐÁNH GIÁ
2.1 Phương pháp thực nghiệm………………………………………………………...32
2.1.1 Quy trình tổng hợp triblock polymer nhạy nhiệt PCL-PEG-PCL………………32
2.1.1.1 Hóa chất thí nghiệm…………………………………………………………..32
2.1.1.2 Thiết bị thí nghiệm……………………………………………………………34
2.1.2 Quy trình chế tạo micelle…………………………………………………….…37
2.1.2.1 Nguyên liệu…………………………………………………………………...37
2.1.2.2 Thiết bị………………………………………………………………………..37

2.1.2.3 Quy trình chế tạo…………………………………………………………...…37
2.2

Phương pháp đánh giá…………………………………………………………38

2.2.1 Phân tích cộng hưởng từ hạt nhân 1HNMR…………………………………...38
2.2.2 Phương pháp sắc kí gel GPC………………………………………………..…39
2.2.3 Phương pháp UV-Vis………………………………………………………….39
2.2.4 Kính hiển vi điện tử truyền qua – TEM……………………………………..…39
2.2.5 Kính hiển vi điện tử quét – SEM…………………………………………….…40
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1 Tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL……………………...……………42
3.1.1 Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR………………………………………………….42
3.1.2 Kết quả phân tích sắc kí gel GPC………………………………………………45
3..2 Nghiên cứu khả năng tạo micelle …………...………………………………..…47
3.2.1 Xác định giá trị nồng độ tới hạn tạo micelle (CMC)………………………..…47
3.2.1.1 Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử PCL đến nồng độ tới hạn tạo micelle của
triblock PCL-PEG-PCL……………………………………………………………….53
3.2.1.2 Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử PEG đến nồng độ tới hạn tạo micelle của
triblock PCL-PEG-PCL……………………………………………………………….56
3.2.2 Nghiên cứu khả năng tạo micelle………………………...……………………58
viii


3.2.2.1 Độ ổn định của các mẫu micelle……………………………………………...58
3.2.2.2 Ảnh hưởng của tỉ lệ khối lượng PCL/PEG………………………………...…65
3.2.2.3 Ảnh hưởng nồng độ dung dịch triblock tạo micelle khác nhau…………..…68
3.2.3 Nghiên cứu kích thước micelle………………………………………………..70
3.2.4 Nghiên cứu hình thái và cấu trúc của micelle…………………………………78
3.2.4.1 Ảnh hưởng của nồng độ triblock PCL-PEG-PCL……………………...….…78

3.2.4.2 Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử khối ưa nước PEG……………………..82
3.2.4.3 Ảnh hưởng của trọng lượng phân tử khối kỵ nước PCL………………...…...87
CHƢƠNG 4: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
4.1 Kết luận…………………………………………………………………………..92
4.2 Kiến nghị………………………………………………………………………….94
TÀI LIỆU THAM KHẢO………… ……………………………………………….94
Lý lịch trích ngang…………………………………..………………..……………..98
Phụ lục…………………………………..………………………………...………....99

ix


DANH MỤC HÌNH ẢNH
Hình 1.1 Sự thay đổi hình dạng c a po ymer hi có tác nhân ích thích……………….2
Hình 1.2 Các loại đáp ứng khác nhau với kích thích c a m i tr ờng c a một số hệ
polymer nhạy m i tr ờng……………………………………………………..………………..3
Hình 1.3 (a) Hyaluronic acid, (b) Alginic acid, (c) Chodroitin su fate…………………5
Hình 1.4 Sự ion hóa c a các polyelectrolyte phụ thuộc pH. Poly(acrylic acid) (trên)
và po y(N,N’-diethy aminoethy methacry ate) (d ới)……………………………………..7
Hình 1.5 Cấu trúc hóa học c a những polyacid nhạy pH: (a) poly(acrylic acid); (b)
poly(methacrylic acid); (c) poly(2-ethylacrylic acid); (d) poly(2-propylacrylic
acid)……………………………………………………………………………………………….7
Hình 1.6 Minh họa sự thay đổi ích th ớc c a ge (tr ơng-co) khi có sự thay đổi
pH……………………………………………………………………………………………….…8
Hình 1.7 Một số polymer nhạy nhiệt phổ biến…………………………………………..….9
Hình 1.8

Sự thay đổi hình thái, thể tích tr ơng/co theo nhiệt độ (chú thích:

hydrophi ic = a n ớc; hydrophobic = kị n ớc)…………………………………………..9

Hình 1.9 Cấu trúc hóa học c a những poly(N-acrylamide thế): (a) poly(Nisopropy acry amide); (b) po y(N,N’-diethy acry amide)……………………………….10
Hình 1.10 Sự phân phối thuốc c a po yme nhạy pH và nhiệt độ………………………11
Hình 1.11 (a) Cấu trúc hóa học, (b) Đồ thị chuyển pha sol–gel, và (c)Khối gel in vivo
sau khi tiêm dung dịch multiblock copolymer 20 wt.% (PCL–PEG–PCL–PAU)x……12
Hình 1.12 (a) Cấu trúc hóa học, (b) Giản đồ chuyển pha sol-gel c a dung dịch
triblock copolymer PAA–PEG–PAA 12.5 wt.% trong m i tr ờng n ớc. (c) In vivo
hydroge đ ợc tìm thấy dính chặt vào da chuột SD sau 1phút………………………….13
Hình 1.13 (a) Giản đồ chuyển pha sol–ge , (b)Cơ chế hình thành gel c a multiblock
copolymer hydrogels [PEG–PAEU]x (20 wt.%)………………………………………..…14
Hình 1.14 (a) Giản đồ chuyển pha sol-ge (25 wt.%), (b) Cơ chế chuyển pha sol-gel
c a PUASM hydrogels. c) Khối gel in vivo PUASM-2 (25 wt.% hydrogels) sau 5min
và 1 tuần sau hi đ ợc tiên vào SD rats tại nhiệt độ phòng và tại pH 8.0 và pH
6.8……………………………………………………………………………………………..…15

x


Hình 1.15 Ứng dụng c a copolymer nhạy nhiệt PNIPAAm trong điều trị thối hóa cột
sống………………………………………………………………………………….………..…16
Hình 1.16 Cấu tạo chung c a chất hoạt động bề mặt……………………………………18
Hình 1.17 Một số hoạt động liên bề mặt th ờng gặp c a chất hoạt động bề mặt
a) Mousse b) Fi m Langmuϊr c) Nhũ t ơng (D/N) d) Nhũ t ơng (N/D)………20
Hình 1.18 Hai thể loại mice e th ờng gặp a) Mice e b) Mice e đảo………………21
Hình 1.19 Sự hình thành micelle và nồng độ tới hạn tạo micelle………………………22
Hình 1.20 Các ph ơng pháp xác định CMC……………………………………………….23
Hình 1.21 Cấu trúc c a micelle vận chuyển thuốc………………………………………..24
Hình 1.22 Cấu trúc c a star po ymer……………………………………………………….25
Hình 1.23 Cấu trúc c a phức hợp polyelectrolyte nhạy pH……………………………26
Hình 1.24 Liposome nhạy pH……………………………………………………………..…27
Hình 1.25 pH-sensitive liposomes. (A) sự thay đổi cấu trúc c a liposome trong môi

tr ờng acid.

Mạng

liposome

nhạy pH phổ

biến là sự

kết hợp c a

phosphatidylethanolamine (PE) với hỗn hợp chứa nhóm acid (e.g. carboxylic groups
like cholesteryl hemisuccinate). Hệ mạng này ổn định tại pH trung tính, nh ng trong
m i tr ờng acid, lớp PE phân rã để giải phóng thuốc. (B) minh họa cơ chế liposome
v ợt cao rào cản c a bào t ơng và màng endosome và giải phóng thuốc vào khơng
gian nội bào…………………………………………………………………………………….27
Hình 1.26 Cấu trúc c a chất mang gene a) Cơ chế hình thành chất mang gene

b)

Cơ chế mang gene vào trong tế bào…………………………………………………………29
Hình1.27 Phản ứng tổng hợp triblock copolymer PCL-PEG-PCL………………….…30
Hình 1.28 Quá trình hình thành micelle c a triblock copolymer PCL-PEG-PCL…...31
Hình 1.29 Micelle mang thuốc ích th ớc nano………………………………………..…31
Hình 2.1 Cấu trúc phân tử c a Po y(Ethy ene g yco ) (PEG)…………………………..32
Hình 2.2 Cấu trúc phân tử c a ε-caprolactone (CL)………………………………….…32
Hình 2.3 Cấu trúc phân tử c a Stannous Octoate Sn(Oct)2]………………………….33
Hình 2.4 Quy trình tổng hợp triblock PCL-PEG-PCL a) Tổng hợp triblock b) Rửa sản
phẩm trong diethyl ether c) Sấy nhiệt chân không sản phẩm trib oc ……………….36

Hình 2.5 Các dung dịch micelle với trọng

ợng phân tử hác nhau…………………38
xi


Hình 2.6 Sơ đồ khối kính hiển vi điện tử qt SEM………………………………………40
Hình 3.1 Triblock PCL-PEG-PCL………………………………………………………….43
Hình 3.2 Kết quả phân tích 1H-NMR c a tribock nhạy nhiệt độ PCL-PEG-PCL……43
Hình 3.3 Kết quả phân tích GPC c a triblock PCL-PEG-PCL………………………….45
Hình 3.4 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-1500-14…………………………47
Hình 3.5 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-1500-16…………………………48
Hình 3.6 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-1500-18…………………………48
Hình 3.7 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-2050-14…………………………49
Hình 3.8 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-2050-16…………………………50
Hình 3.9 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-2050-18…………………………50
Hình 3.10 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-3350-14……………………….51
Hình 3.11 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-3350-16……………………….52
Hình 3.12 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a triblock C-3350-18……………………….52
Hình 3.13 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-1500-14, C-1500-16 và C1500-18………………………………………………………………………………………….53
Hình 3.14 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-2050-14, C-2050-16 và C2050-18………………………………………………………………………………………….54
Hình 3.15 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-3350-14, C-3350-16 và C3350-18………………………………………………………………………………………….54
Hình 3.16 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-1500-14, C-2050-14 và C3350-14………………………………………………………………………………………….56
Hình 3.17 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-1500-16, C-2050-16 và C3350-16………………………………………………………………………………………….56
Hình 3.18 Nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-1500-18, C-2050-18 và C3350-18………………………………………………………………………………………….57
Hình 3.19 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500-14 nồng độ 0.1%.............58
Hình 3.20 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500-16 nồng độ 0.1%.............59
Hình 3.21 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500-18 nồng độ 0.1%.............59
Hình 3.22 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-2050-14 nồng độ 0.1%.............60
Hình 3.23 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-2050-16 nồng độ 0.1%.............61

xii


Hình 3.24 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-2050-18 nồng độ 0.1%.............61
Hình 3.25 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-3350-14 nồng độ 0.1%.............62
Hình 3.26 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-3350-16 nồng độ 0.1%.............62
Hình 3.27 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-3350-18 nồng độ 0.1%.............63
Hình 3.28 Hình ảnh các dung dịch micelle khi mới chế tạo……………………………..63
Hình 3.29 Hình ảnh các dung dịch micelle sau một ngày………………………………..64
Hình 3.30 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500 nồng độ 0.1% với 3 tỷ lệ
PCL/PEG khác nhau………………………………………………………………………..…65
Hình 3.31 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-2050 nồng độ 0.1% với 3 tỷ lệ
PCL/PEG khác nhau………………………………………………………………………..…65
Hình 3.32 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-3350 nồng độ 0.1% với 3 tỷ lệ
PCL/PEG hác nhau…………………………………………………………………………..66
Hình 3.33 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500-14 nồng độ 0.1% và
0.2%...............................................................................................................................67
Hình 3.34 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500-16 nồng độ 0.1% và
0.2%...............................................................................................................................68
Hình 3.35 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-1500-18 nồng độ 0.1% và
0.2%...............................................................................................................................68
Hình 3.36 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-3350 tại nồng độ 0.1% và
0.2%...............................................................................................................................69
Hình 3.37 Kết quả đo độ hấp thụ UV-Vis c a mẫu C-2050 tại nồng độ 0.1% và
0.2%...............................................................................................................................69
Hình 3.38 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-1500-14-02……………..70
Hình 3.39 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-1500-16-02……………..70
Hình 3.40 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-1500-18-02……………..71
Hình 3.41 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-2050-14-02…………..…71
Hình 3.42 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-2050-16-02……………..72

Hình 3.43 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-2050-18-02……………..72
Hình 3.44 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-3350-14-02…………..…73
Hình 3.45 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-3350-16-02…………..…73
xiii


Hình 3.46 Kết quả xác định ích th ớc micelle c a mẫu C-3350-18-02……………..74
Hình 3.47 Đồ thị ích th ớc micelle c a các triblock có TLPT PEG = 1500
với các tỷ lệ 1.4;1.6 và 1.8……………………………………………………………………76
Hình 3.48 Đồ thị ích th ớc micelle c a các triblock có TLPT PEG = 2050
với các tỷ lệ 1.4;1.6 và 1.8……………………………………………………………………76
Hình 3.49 Đồ thị ích th ớc micelle c a các triblock có TLPT PEG = 3350
với các tỷ lệ 1.4;1.6 và 1.8……………………………………………………………………77
Hình 3.50 Hình SEM c a mẫu C-1500-14

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....78

Hình 3.51 Hình SEM c a mẫu C-1500-16

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....78

Hình 3.52 Hình SEM c a mẫu C-1500-18

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....79

Hình 3.53 Hình SEM c a mẫu C-2050-14

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....79

Hình 3.54 Hình SEM c a mẫu C-2050-16

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....79

Hình 3.55 Hình SEM c a mẫu C-2050-18

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....80

Hình 3.56 Hình SEM c a mẫu C-3350-14

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....80

Hình 3.57 Hình SEM c a mẫu C-3350-16

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....80

Hình 3.58 Hình SEM c a mẫu C-3350-18

a) Nồng độ 0.1% b) Nồng độ 0.2%.....81

Hình 3.59 Hình SEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a) C-1500-14 b) C-2050-14 c)
C-3350-14………………………………………………………………………………………82
Hình 3.60 Hình SEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a) C-1500-16 b) C-2050-16 c)
C-3350-16………………………………………………………………………………………83
Hình 3.61 Hình SEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a) C-1500-18 b) C-2050-18 c)
C-3350-18………………………………………………………………………………………84
Hình 3.61 Hình TEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a) C-1500-14 b) C-2050-14 c)
C-3350-18………………………………………………………………………………………85
Hình 3.63 Hình SEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a)C-1500-14 b) C-1500-16 c)
C-1500-18………………………………………………………………………………………87
Hình 3.64 Hình SEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a) C-2050-14 b) C-2050-16 c)

C-2050-18………………………………………………………………………………………88
Hình 3.65 Hình SEM tại nồng độ 0.1% c a các mẫu a) C-3350-14 b) C-3350-16 c)
C-3350-18………………………………………………………………………………………89
xiv


Hình 3.66 Hình TEM c a các mẫu với nồng độ 0.1% và các tỷ lệ PCL 1.4 và 1.6
a)C-1500-14 b)C-1500-16 c)C-2050-14 d)C-2050-16 e)C-3350-14 f)C-3350-16
…………………………………………………………………………………………………..90

xv


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1 Các yếu tố kích thích c a m i tr ờng lên polymer nhạy m i tr ờng…………3
Bảng 1.2 Một số polymer nhạy m i tr ờng và loại ích thích t ơng ứng……………….4
Bảng 1.3. Những po ymer và các ng ỡng pH c a chúng……………………….…………8
Bảng 3.1 Ký kí hiệu tên mẫu trong q trình thực nghiệm………………………………42
Bảng 3.2 Kết quả tỷ lệ M(PCL)/M(PEG) đ ợc tính theo H-NMR c a triblock PCLPEG-PCL………………………………………………………………………………….……45
Bảng 3.3 Kết quả độ đa phân tán và hiệu suất tổng hợp c a các mẫu triblock………46
Bảng 3.4 Kết quả nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-1500-14, C-1500-16
và C-1500-18…………………………………………………………………………………...49
Bảng 3.5 Kết quả nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-2050-14, C-2050-16
và C-2050-18…………………………………………………………………………………...51
Bảng 3.6 Kết quả nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock C-3350-14, C-3350-16
và C-3350-18………………………………………………………………………………...…53
Bảng 3.7 Kết quả nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock PCL-PEG-PCL….55
Bảng 3.8 Kết quả nồng độ tới hạn tạo micelle c a các triblock PCL-PEG-PCL……..57
Bảng 3.9 Kết quả xác định ích th ớc trung bình c a mice e đ ợc chế tạo từ các
PCL-PEG-PCL có TLPT khác nhau tại nồng độ 0.2%.................................................74

xvi


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
Từ viết tắt
PCL
PCLA
PEO
PPO
PEG
PLA
PLLA
PGA
PLGA
GPC
1
H-NMR
IR
PAA
PVA
PVP
PAAm
PNIPAAm
PDMAPAAm
PDEAAm
PDMAEMA
PEMA
PBO
SSP

IHG
IHP
PHG
EAPs
UCST
LCST
CMT
DCC
DMAP
BPO
OPA

Tƣờng minh
Poly(ε-caprolactone)
Poly(ε-caprolactone-co-D,L-lactide)
Poly(ethylene oxide)
Poly(propylene oxide)
Poly(ethylene glycol)
Poly(lactic acid)
Poly(L-lactide)
Poly(glycolic acid)
Poly(lactic-co-glycolic acid)
Gel Permeation Chromatography
Hydrogen Proton Nuclear Magnetic Resonance
Spectroscopy
Infrared Spectroscopy
Polyacrylic acid
Poly(vinyl alcohol)
Polyvinylpyrrolidone
Polyacrylamide

Poly(N-isopropylacrylamide)
Poly(N,N-dimethylaminopropylacrylamide)
Poly diethylacrylamide
Poly(2-N-(dimethylaminoethyl) methacrylate)
Poly(ethyl methacrylate)
Polybutylene oxide
Stimuli-sensitive Polymer
Intelligent Hydrogel
Intelligent Hydrogel Polymer
Polymer Hydrogel
Electro-active Polymers
Upper Critical Solution Temperature
Lower Critical Solution Temperature
Critical Micelle Temperature
N,N’-Dicyclohexylcarbodiimide
4-Dimethylaminopyridine
Benzoyl peroxide
Olygomer 2-phenoxyaniline

xvii


ĐẶT VẤN ĐỀ
Polymer nhạy cảm với điều kiện m i tr ờng là một h ớng quan trọng trong
ngành vật liệu cao phân tử thời gian gần đây. Các oại vật liệu polymer đặc biệt này
thu hút đ ợc mối quan tâm nghiên cứu c a nhiều nhà khoa học bởi chúng có khả năng
ứng đáp với các ích thích bên ngoài nh pH, nhiệt độ, lực ion, điện và từ tr ờng, các
kích thích hố học và sinh học…Các vật liệu polymer nhóm này cịn thể hiện khả năng
đáp ứng đồng thời với nhiều kích thích từ m i tr ờng ngồi. Ngày càng có nhiều ứng
dụng c a vật liệu polymer th ng minh trong các ĩnh vực nh cảm biến sinh học, vận

chuyển thuốc, chuyển gen và công nghệ tế bào.
Polymer nhạy nhiệt độ là một trong những loại polymer thông minh đ ợc ứng
dụng trong công nghệ d ợc phẩm. Cơ chế c a polymer nhạy nhiệt độ là sự thay đổi
trạng thái c a các mạch trong polymer theo nhiệt độ c a m i tr ờng. Yếu tố này giúp
cho quá trình điều trị cũng nh tác dụng c a thuốc hiệu quả hơn và inh tế hơn.
Một trong những b ớc quan trọng để đ a những loại polymer này ứng dụng
trong thực tế đó à q trình chế tạo thành những mice e có

ích th ớc và tính chất

phù hợp từ những polymer đã đ ợc tổng hợp từ tr ớc đó. Vì vậy, mục tiêu c a đề tài
này là nghiên cứu tìm ra quy trình để chế tạo micelle từ polymer nhạy nhiệt độ để góp
phần đ a những ứng dụng có giá trị này vào cuộc sống.

1


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN POLYMER NHẠY CẢM VỚI MÔI TRƢỜNG
MICELLE - POLYMER NHẠY NHIỆT ĐỘ
1.1 Polymer nhạy cảm với môi trƣờng (Polymer thông minh) [1-5]
1.1.1 Giới thiệu về polymer nhạy mơi trƣờng
Polymer nhạy cảm với mơi trường hay cịn gọi là polymer thơng minh là những
polymer có khả năng đáp ứng bởi các kích thích dù là rất nhỏ của mơi trường bên
ngồi. Chúng đáp ứng với các thay đổi thuộc tính rộng, nhạy đối với sự thay đổi mơi
trường trong các điều kiện vật lý, hóa học hoặc sinh học. Chúng có thể biến đổi ra
nhiều dạng, cũng có thể được hịa tan trong dung dịch có nước, được hấp thụ hoặc cấy
ghép vào bền mặt tiếp xúc rắn – nước hoặc được tạo liên kết cầu trong các dạng
polymer.
Những thay đổi của môi trường thường gặp liên quan đến pH và nhiệt độ. Tương
tác giữa polymer-polymer, polymer-chất tan chỉ xảy ra khi có sự thay đổi đột ngột của

pH và/hoặc nhiệt độ sẽ dẫn đến sự trương lên hay co lại của mạch phân tử polymer.

Hình 1.1 Sự thay đổi hình dạng c a po ymer khi có tác nhân kích thích

2


Hình 1.2 Các loại đáp ứng khác nhau với kích thích c a m i tr ờng c a một số hệ
polymer nhạy m i tr ờng
Nhiệt độ
Lực ion
Các dung mơi
Sự phát xạ (UV, ánh sáng nhìn thấy)
Vật lý

Điện trường
Ứng suất cơ
Áp suất cao
Sự phát xạ siêu âm
Từ trường
pH

Hóa học

Các ion riêng biệt
Các tác nhân hóa học
Các nền enzyme

Sinh học

Các phối tử ái lực
Các tác nhân sinh học khác

Bảng 1.1 Các yếu tố kích thích c a m i tr ờng lên polymer nhạy m i tr ờng
3


Polymer

Loại kích thích

BIS

Bis-acrylamide

PAAc

Poly(acrylic acid)

PAAEM

Poly(aceto-acetoxy-ethyl methacrylate)

PAAm

Poly(acrylamides)

PBA

Poly(butyl acrylate)

PCL

Poly(caprolactone)

Nhiệt

PDEAEM

Poly[2-

pH

pH

(diethylamino)ethylmethacrylate]
PDMS

Poly(dimethylsiloxane)

Điện trường, nhiệt

PDIPAEM

Poly[2-(diisopropylamino)ethyl

pH

methacrylate]
PEO

Poly(ethylene oxide)

Nhiệt

PGMA

Poly(glycerol monomethacrylate)

PHEMA

Poly(hexyl ethyl methacrylate)

PHFBMA

Poly(hexafluorobutylmethacrylamide)

Nhiệt

P(Glu)

Poly(glutamic acid)

pH

PLLA

Poly(L-lactides)

PMMA

Poly(methyl methacrylate)

PMAEPC

Poly[2-(methacryloyloxy)ethyl

Điện trường, nhiệt

phosphorylcholine]
PNaA

Poly(natri acrylate)

pH

PNaVBA

Poly(natri-4-vinylbenzoate)

pH

PNVCL

Poly(N-vinylcaprolactone)

Nhiệt, pH

PNIPAM

Poly(N-isopropylacrylamide)

Nhiệt

PPO

Poly(propylene oxide)

Nhiệt

PVIm

Poly(N-vinylimidazole)

pH

Bảng 1.2 Một số polymer nhạy m i tr ờng và loại ích thích t ơng ứng
4


Như vậy, tùy theo các loại tác động khác nhau lên polymer thơng minh mà ta sẽ có
các loại polymer thông minh như: polymer nhạy nhiệt độ, polymer nhạy pH, polymer
nhạy ánh sáng,…
1.1.2 Một số loại polymer nhạy môi trƣờng [6-13]
Có nhiều cách phân loại polymer nhạy mơi trường tùy theo nguồn gốc (hay nguyên
liệu), bản chất, cơ chế hấp thụ nước, điện tích hay ứng dụng của nó. Dưới đây là một
số cách phân loại của polymer nhạy môi trường
1.1.2.1 Phân loại theo nguồn gốc
a) Polymer thiên nhiên và dẫn xuất của chúng
Là các polymer được chế tạo từ các nguyên liệu tự nhiên như: Hyaluronic acid,

Alginic acid, Chodroitin sulfate chitosan, Hydroxypropylmethylcellulose phthalate
(HPMCP),

Hydroxypropylmethylcellulose

phthalate

(HPMCP)

50,

Hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP) 55, Cellulose acetate trimelliate,
Cellulose acetate phthalate, Carrageenan, Gellan, Amylase, Agarose, Colagen…

Hình 1.3 (a) Hyaluronic acid, (b) Alginic acid, (c) Chodroitin sulfate
b) Polymer tổng hợp
Là các polymer được tổng hợp như: các polyester, các polymer trùng hợp có các
nhóm chức mang tính nhạy tác động mơi trường. Ví dụ: polyacrylic acid,
5


polyvinylpyridine,

PLA-PEG-PLA (Poly(lactic acid) - poly(ethylene glycol)-

poly(lactic acid)), PCL-PEG-PCL (Poly(ε-caprolactone) - poly(ethylene glycol)poly(ε-caprolactone)), poly(PF-co-EG) acrylate hóa, poly(PEG/PBO terephthalate),
PEG-b-(PLA-acrylate),

PEG/CDs,

PEG-g-poly(AAm-co-Vamine),

PAAm,

poly(NIPAAm-co-AAc), poly(NIPAAm-co-EMA), PVAc/PVA, PNVP, poly(MMAco-HEMA), poly(AN-co-allyl sulfonate), poly(biscarboxy-phenoxy-phasphazene),
poly(GEMA-sulfate),…
c) Từ vật liệu tổ hợp của các polymer thiên nhiên và tổng hợp
Poly(PEG-co-peptides),

alginate-g-(PEO-PPO-PEO),

poly(PLGA-co-serine),

collagen-acrylate, alginate-acrylate, poly(HPMA-g-peptide), poly(HEMA/Matrigel®),
HA-g-NIPAAm, chitosan-g-PEG,…
1.1.2.2 Phân loại theo yếu tố kích thích [6-13]
a) Polymer nhạy pH
Polymer nhạy pH là những polymer có khả năng đáp ứng lại những thay đổi trong
pH của môi trường xung quanh.
Yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến ứng xử của chúng là sự có mặt của các
nhóm chức có khả năng bị ion hóa (nhường hay nhận proton) khi có sự thay đổi pH
trong mơi trường mà được gắn trên mạch chính (ví dụ: nhóm acid, carboxyl,…). Sự
thay đổi pH quanh giá trị pKa (pKb ) của những nhóm chức này dẫn đến sự ion hóa
những nhóm chức đó và sinh ra lực đẩy tĩnh điện làm tăng thể tích thủy động học của
hydrogel polymer (sự trương). Các nhóm chức này hoạt động giống như khi nằm trên
monoacid/monobase nhưng sự ion hóa diễn ra khó khăn hơn do hiệu ứng tĩnh điện gây
ra bởi tương tác của các nhóm ion lân cận.
Ở pH cao, nhóm acid carboxylic bị ion hóa (nhường H linh động) sinh ra lực đẩy
tĩnh điện tác động lên mạch polymer tạo ra khoảng trống cho các phân tử nước xen
vào làm trương mạch polymer. Và ngược lại, ở pH thấp, sự có mặt của các nhóm

carboxyl tạo các liên kết hydro (với nước) làm co rút mạch polymer.

6


Hình 1.4 Sự ion hóa c a các polyelectrolyte phụ thuộc pH. Poly(acrylic acid) (trên)
và po y(N,N’-diethy aminoethy methacry ate) (d ới).
Một loại của chúng có nhóm chức acid (-COOH, -SO3H) và trương trong pH base,
như: polyacrylic acid (PAA). Loại khác có nhóm chức base (-NH2) và trương trong pH
acid, như: Chitosan.
Những gel nhạy pH có thể kể đến bao gồm những ionic polymer, polyelectrolyte,
những polymer khơng tích điện được hóa gel bởi những nhóm ion. Poly(acrylic acid)
(PAA), poly(methacrylic acid), N-isopropylacrylamide (NIPAAm), poly(ethylene
imine), poly(propylene imine), chitosan, poly(L-lysine); poly(L-histidine), poly(2ethylacrylic acid) (PEAA), copolymer 2-ethylacrylic acid (EAA) với methacrylic acid
(MAA) là những thí dụ điển hình của hydrogel polymer nhạy pH.

Hình 1.5 Cấu trúc hóa học c a những polyacid nhạy pH: (a) poly(acrylic acid); (b)
poly(methacrylic acid); (c) poly(2-ethylacrylic acid); (d) poly(2-propylacrylic acid).

7