Tổng hợp và khảo sát một số hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinoline và quinolizine

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
------------

HUỲNH TIẾN SĨ

TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT
MỘT SỐ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA
DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ QUINOLIZINE

Chun ngành: CƠNG NGHỆ HÓA HỌC

Mã số: 60 52 75

LUẬN VĂN THẠC SĨ


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HỒ CHÍ MINH
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA
------------

HUỲNH TIẾN SĨ

TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT
MỘT SỐ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA
DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ QUINOLIZINE
CHUN NGÀNH: CƠNG NGHỆ HÓA HỌC
MÃ SỐ CHUYÊN NGÀNH: 60 52 75

LUẬN VĂN THẠC SĨ
HƯỚNG DẪN KHOA HỌC

PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
TS. TRƯƠNG CHÍ THÀNH

TP. HỒ CHÍ MINH – 2013


CƠNG TRÌNH ĐƢỢC HỒN THÀNH TẠI TRƢỜNG ĐẠI HỌC
BÁCH KHOA – ĐẠI HỌC QC GIA – TP. HỒ CHÍ MINH
Cán bộ hƣớng dẫn khoa học: PGS.TS. Bùi Thị Bửu Huê
TS. Trƣơng Chí Thành
Cán bộ chấm nhận xét 1: .....................................................................................................
.............................................................................................................................................
Cán bộ chấm nhận xét 2: .....................................................................................................
.............................................................................................................................................
Luận văn Thạc sĩ đƣợc bảo vệ tại trƣờng Đại học Bách Khoa, ĐHQG TP. HCM
ngày…. tháng… năm 2014.
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1 ...........................................................................................................................................
2 ...........................................................................................................................................
3 ...........................................................................................................................................
4 ...........................................................................................................................................
5 ...........................................................................................................................................
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá Luận văn và Trƣởng khoa quản lý
chuyên ngành sau khi Luận văn đã đƣợc sửa chữa (nếu có).
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TRƢỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC

iii

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƢỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÕA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập – Tự do – Hạnh phúc

---------------------

--------------------

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên:
Ngày, tháng, năm sinh:
Chuyên ngành:

HUỲNH TIẾN SĨ

MSHV:11884229

05/10/1987

Nơi sinh: Cần Thơ

CÔNG NGHỆ HÓA HỌC

I.

TÊN ĐỀ TÀI: TỔNG HỢP VÀ KHẢO SÁT HOẠT TÍNH SINH HỌC
DẪN XUẤT QUIONOLINE VÀ ISOQUINOLINE.

II.

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
Tổng hợp các dẫn xuất quinoline: ethyl 8-hydroxyquinoline-6-carboxylate, 6(hydroxymethyl)quinolin-8-ol và dẫn xuất quinolizine: ethyl 4-oxo-4Hquinolizine-2-carboxylate, 2-(hydroxymethyl)-4H-quinolizin-4-one và 4-oxo4H-quinolizine-2-carbaldehyde qua hai bƣớc cơ bản bao gồm phản ứng
ngƣng tụ Stobbe và phản ứng ghép vòng từ nguyên liệu ban đầu là 2pyridinecarbaldehyde và 3-pyridinecarbaldehyde. Khảo sát hoạt tính kháng
lão hóa, kháng virus H1N1, PEDV và độc tính đối với tế bào trên các dẫn
xuất tổng hợp đƣợc.

III. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 21/01/2013
IV. NGÀY HOAN THÀNH NHIỆM VỤ: 22/12/2013
V.

CÁN BỘ HƢỚNG DẪN: PGS. TS. BÙI THỊ BỬU HUÊ
TS. TRƢƠNG CHÍ THÀNH
Tp. HCM, ngày…..tháng ….. năm 2014
CÁN BỘ HƢỚNG DẪN
(Họ tên và chữ ký)

CHỦ NGHIỆM BỘ MÔN ĐÀO TẠO
(Họ tên và chữ ký)

TRƢỞNG KHOA KỸ THUẬT HÓA HỌC
(Họ tên và chữ ký)

iv


LỜI CÁM ƠN
-----

-----

Qua quá trình thực hiện luận văn tốt nghiệp, tôi đã học hỏi được nhiều kiến
thức, kỹ năng và kinh nghiệm chun mơn rất bổ ích, thiết thực từ Quý thầy cô và
bạn bè. Tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc đến:
PGS.TS Bùi Thị Bửu Huê, TS Trương Chí Thành - Trường Đại học
Cần Thơ, thầy cơ đã tận tình truyền đạt những tri thức khoa học uyên bác, đồng
thời luôn hướng dẫn, động viên, giúp đỡ cũng như tạo mọi điều kiện tốt nhất để tôi
vuợt qua những khó khăn, trở ngại trong suốt thời gian nghiên cứu thực hiện đề
tài.
PGS.TS Nguyễn Ngọc Hạnh, TS Nguyễn Quang Long – Khoa Kỹ thuật
Hóa học, Trường Đại học Bách khoa Tp. Hồ Chí Minh, thầy cơ đã tận tụy truyền
đạt những kiến thức chuyên sâu về chuyên ngành, nâng cao kỹ năng nghiên cứu và
nhiệt tình trong các công tác hỗ trợ và hướng dẫn học viên thực hiện tốt các bước
chuẩn bị và hoàn thành luận văn.
Cám ơn các anh chị, các bạn và các em làm việc tại phịng thí nghiệm Hóa
Sinh 1 – Khoa học Tự nhiên, trường Đại học Cần Thơ, những người đã đồng
hành, chia sẻ kinh nghiệm và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian thực hiện luận văn.
Sau cùng, tôi vô cùng cảm ơn gia đình và người thân đã cổ vũ, động viên
tôi, luôn là chỗ dựa tinh thần vững chắc cho tơi vượt qua mọi khó khăn để hồn
thành tốt khóa học.

HUỲNH TIẾN SĨ

v


ABSTRACT
Cytotoxicity is an important biological activity in the field of

pharmaceutical chemistry, can be found in many alkaloid compounds, especially
the quinoline and quinolizine skeleton. Ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate
and 4-oxo-4-H-quinolizine-2-carboxylate are typical compounds for this kind of
biological activity which can be synthesized successfully in a high yield through
two step reactions including the Stobbe condensation reaction, followed by
cyclization ones starting from the commercially available 2-pyridinecarbaldehyde,
3-pyridinecarbaldehyde precursors. Functionalization of ethyl 4-oxo-4-Hquinolizine-2-carboxylate with two step reduction and oxidation, test biological
activities were mainly studied in this research.
Keywords: Quinoline; quinolizine; Stobbe condensation.

TĨM TẮT
Độc tính tế bào, hoạt tính sinh học quan trọng trong lĩnh vực hóa dược,
tiềm ẩn trong nhiều hợp chất alkaloid, đặt biệt các khung sườn quinoline và
quinolizine đang được nhiều nhà khoa học đầu tư nghiên cứu và mở rộng. Các
dẫn xuất ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate và 4-oxo-4H-quinolizine-2carboxylate mang hoạt tính sinh học quan trọng này, được tổng hợp thành công
với hiệu suất khá cao qua hai bước bao gồm phản ứng ngưng tụ Stobbe tiếp theo
là phản ứng ghép vòng từ tác chất ban đầu là 2-pyridinecarbaldehyde và 3pyridinecarbaldehyde. Từ cấu trúc 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate tiến hành
hai quá trình khử và oxy hóa nhằm nâng cao hoạt tính sinh học và mở rộng ứng
dụng trong lĩnh vực nghiên cứu.
Từ khóa: Quinoline, quinolizine, phản ứng ngưng tụ Stobbe.

vi


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của bản thân, các cơng việc
trình bày trong Luận văn này là do tôi thực hiện, riêng phần thử nghiệm hoạt tính
sinh học có sự hỗ trợ của Bạn Hà Thị Kim Quy tại trƣờng Đại Học Quốc Gia
Seoul, Hàn Quốc. Các số liệu và kết quả trình bày trong luận văn là trung thực và
chƣa từng đƣợc ai công bố trƣớc đây.

HUỲNH TIẾN SĨ

vii


MỤC LỤC
------------DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT ............................................................................... IX
DANH MỤC BẢNG ............................................................................................. XI
DANH MỤC HÌNH ............................................................................................ XII
DANH MỤC SƠ ĐỒ ......................................................................................... XIII
DANH MỤC PHỤ LỤC ......................................................................................XV
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .................................................................................. XVIII
Chƣơng 1 MỞ ĐẦU ............................................................................................... 1
1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI ..................................................................................... 1
1.2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU ................................................... 2
1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN ........................................................ 2
Chƣơng 2 TỔNG QUAN ....................................................................................... 3
2.1. DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ DẪN XUẤT QUINOLIZINE ........................ 3
2.1.1 Dẫn xuất quinolizine ....................................................................................... 3
2.1.1.1 Giới thiệu về quinolizine .............................................................................. 3
2.1.1.2 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinolizine .......................... 3
2.1.1.3 Một số dẫn xuất quinolizine và quinolizidine có hoạt tính sinh học ............ 5
2.1.2 Dẫn xuất quinoline ......................................................................................... 7
2.1.2.1 Giới thiệu về quinoline ................................................................................. 7
2.1.2.2 Dẫn xuất quinoline ....................................................................................... 8
2.1.2.3 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinoline ............................. 9
2.1.2.4 Một số dẫn xuất quinoline có hoạt tính sinh học ...................................... 11
2.2 NHỮNG PHẢN ỨNG ĐƢỢC SỬ DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU ............ 13
2.2.1 Phản ứng ngƣng tụ Stobbe ............................................................................ 13

2.2.2 Phản ứng khử ester bằng tác nhân hydride.................................................... 15

viii


2.2.2.1 Lithium aluminium hydride (LiAlH4) ........................................................ 15
2.2.2.2 Sodium borohydride (NaBH4) .................................................................... 16
2.2.3 Phản ứng oxy hóa alcohol ............................................................................. 17
2.2.3.1 Giới thiệu phản ứng oxy hóa alcohol bằng PCC ........................................ 17
2.2.3.2 Giới thiệu phản ứng oxy hóa alcohol bằng MnO2...................................... 18
Chƣơng 3 NỘI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ......................... 20
3.1 NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ........................................................................... 20
3.2 PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................................................................... 21
Chƣơng 4 THỰC NGHIỆM NGHIÊN CỨU ..................................................... 22
4.1 PHƢƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU .................................................................... 22
4.1.1 Hóa chất ......................................................................................................... 22
4.1.2 Thiết bị và dụng cụ ........................................................................................ 23
4.2 THỰC NGHIỆM NGHIÊN CỨU ................................................................... 23
4.2.1 Tổng hợp diethyl succinate .......................................................................... 23
4.2.2 Tổng hợp các dẫn xuất quinoline .................................................................. 24
4.2.2.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-enoic acid ......... 24
4.2.2.2 Tổng hợp ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate ................................... 24
4.2.2.3 Tổng hợp 6-(hydroxymethyl)quinolin-8-ol ................................................ 25
4.2.3 Tổng hợp các dẫn xuất quinolizine ............................................................... 25
4.2.3.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-2-yl)but-3-enoic acid ......... 26
4.2.3.2 Tổng hợp ethyl 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate ................................ 26
4.2.3.3 Tổng hợp 2-(hydroxymethyl)-4H-quinolizin-4-one .................................. 27
4.2.3.4 Tổng hợp 4-oxo-4H-quinolizine-2-carbaldehyde ...................................... 27
4.3 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC ...................................................... 28
4.3.1 Thử nghiệm Vivo SIRT1 Deacetylation bằng phƣơng pháp Luciferase

Reporter .................................................................................................................. 28
4.3.2 Thử nghiệm độc tính với tế bào ung thƣ bằng phƣơng pháp MTT ............... 28
4.3.3 Thử nghiệm kháng virus cúm H1N1 bằng phƣơng pháp Cytopathic Effect 29

ix


4.3.4 Thử nghiệm kháng virus Porcine Epidemic Diarrhea (PEDV) bằng phƣơng
pháp Cytopathic effect............................................................................................ 30
Chƣơng 5 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................................ 31
5.1 TỔNG HỢP DIETHYL SUCCINATE ............................................................ 32
5.2 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT QUINOLINE ............................................... 32
5.2.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-enoic acid ............ 32
5.2.2 Tổng hợp ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate ....................................... 36
5.2.3 Tổng hợp 6-(hydroxymethyl)quinolin-8-ol ................................................... 40
5.3 TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT QUINOLIZINE ............................................ 41
5.3.1 Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-2-yl)but-3-enoic acid ............ 41
5.3.2 Tổng hợp ethyl 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate ................................... 44
5.3.3 Tổng hợp 2-(hydroxymethyl)-4H-quinolizin-4-one...................................... 49
5.3.4 Tổng hợp 4-oxo-4H-quinolizine-2-carbaldehyde ......................................... 51
5.4 THỬ NGHIỆM HOẠT TÍNH SINH HỌC ...................................................... 54
5.4.1 Kết quả thử nghiệm hoạt tính chống oxi hóa ................................................ 54
5.4.2 Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng virus .................................................... 55
5.4.3 Kết quả thử nghiệm hoạt tính độc tính đối với tế bào ................................... 56
Chƣơng 6 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ........................................................... 58
6.1 KẾT LUẬN ...................................................................................................... 58
6.2 KIẾN NGHỊ ..................................................................................................... 59
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................... 60
PHỤ LỤC

x


DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT
---------------Từ viết tắt

Từ viết đầy đủ

Ac2O

Acetic anhydride

CDCl3

Deuterated chloroform

13

Carbon (13) Nuclear Magnetic Resonance

C-NMR

COSY

Correlation Spectroscopy

CPE

Cytopathic effect

d

Doublet

dd

Doublet of doublet

DEPT

Detortionless Enhancement by Polarization Transfer

DMEM

Dulbecco’s Modified Eagle Medium

DMSO

Dimethyl sulfoxide

EtOAc

Ethyl acetate

EtOH

Ethanol

eq

Equivalent

FBS

Fetal bovine serum

g

Gam

h

hour

1

H-NMR

Proton Nuclear Magnetic Resonance

HEK293

Human Embryonic Kidney 293 cells

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence

HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation

Hz

Hertz

J

Coupling constant

NMR

Nuclear Magnetic Resonance

xi


m

Multiplet/minute

Me

Methyl

MeCN

Acetonitrile

MDCK

Madin darby canine kidney

mL

Mililit

MS

Mass Spectrometry

IR

Infrared spectroscopy

PBS

Phosphate buffered saline

PE

Petroleum ether

ppm

Parts per million

Rf

Retention factor

r.t

Room temperature

s

Singlet

t

Triplet

t-BuOK

Potassium tert-butylate

t-BuOH

tert-Buthanol

TQ

Trung Quốc

TLC

Thin Layer Chromatography

δ

Chemical shift

xii


DANH MỤC BẢNG
--------------

Bảng 2.1: Dẫn xuất quinolizine và quinolizidine điển hình ..................................... 5
Bảng 2.2: Dẫn xuất quinoline điển hình ................................................................. 11
Bảng 2.3: Các hợp chất bị khử bởi lithium aluminium hydride ............................. 15
Bảng 5.1: Kết quả khảo sát điều kiện tổng hợp sản phẩm 2a ................................ 35
Bảng 5.2: Kết quả khảo sát điều kiện tổng hợp sản phẩm 3a ............................... 39
Bảng 5.3: Kết quả khảo sát điều kiện tổng hợp sản phẩm 2b ................................ 43
Bảng 5.4: khảo sát điều kiện tổng hợp sản phẩm 3b ............................................. 47
Bảng 5.5: Kết quả khảo sát điều kiện tổng hợp sản phẩm 4b ................................ 50
Bảng 5.6: Khảo sát điều kiện tổng hợp sản phẩm 5b ............................................. 52

xiii


DANH MỤC HÌNH
-----------

Hình 2.1: Quinolizinum, quinolizine và quinolizidine ........................................... 3
Hình 2.2: Quinoline và isoquinoline ....................................................................... 7
Hình 2.3: Một số dẫn xuất quinoline đƣợc ứng dụng trong dƣợc phẩm ................. 8
Hình 5.1: Diethy succinate và sắc ký bản mỏng tổng hợp (PE:EtOAc = 2:3)...... 31
Hình 5.2: Sản phẩm 2a và sắc ký bản mỏng tổng hợp (PE:EtOAc = 1:5) ............ 33

Hình 5.3: Sản phẩm 3a và sắc ký bản mỏng (PE:EtOAc = 1:5) ........................... 37
Hình 5.4: Sản phẩm 4a và sắc ký bản mỏng (PE:EtOAc = 1:4) ........................... 40
Hình 5.5: Sản phẩm 2b và sắc ký bản mỏng (PE:EtOAc = 1:2) ........................... 41
Hình 5.6: Sản phẩm 3b và sắc ký bản mỏng (PE:EtOAc = 1:2) ........................... 45
Hình 5.7: Sản phẩm 4b và sắc ký bản mỏng (PE:EtOAc = 1:4) ........................... 48
Hình 5.8: Sản phẩm 5b và sắc ký bản mỏng (PE:EtOAc = 1:5) ........................... 51

xiv


DANH MỤC SƠ ĐỒ
--------------

Sơ đồ 2.1: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-methoxy-4H- quinolizine ...................... 4
Sơ đồ 2.2: Phản ứng tổng hợp ethyl 4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylate .............. 4
Sơ đồ 2.3: Phản ứng tổng hợp methyl 3-cyano-4-oxo-4H-quinolizine-1carboxylate ............................................................................................................... 4
Sơ đồ 2.4: Phản ứng Skraup tổng quát ..................................................................... 9
Sơ đồ 2.5: Phản ứng Combes tổng quát ................................................................... 9
Sơ đồ 2.6: Phản ứng Friedländer tổng quát .............................................................. 9
Sơ đồ 2.7: Phản ứng ứng tổng hợp Conrad – Limpach .......................................... 10
Sơ đồ 2.8: Phản ứng tổng hợp Doebner ................................................................. 10
Sơ đồ 2.9: Phản ứng tổng hợp Gould – Jacobs ...................................................... 11
Sơ đồ 2.10: Phản ứng ngƣng tụ Stobbe tổng quát .................................................. 13
Sơ đồ 2.11: Cơ chế của phản ứng ngƣng tụ Stobbe ............................................... 13
Sơ đồ 2.12: Hiệu ứng “overlap control” tạo đồng phân E .................................... 14
Sơ đồ 2.13: Phản ứng ghép vòng tạo dẫn xuất quinoline ....................................... 14
Sơ đồ 2.14: Cơ chế phản ứng khử ester bằng LiAlH4 ............................................ 15
Sơ đồ 2.15: Phản ứng khử aromatic carboxylic acid thành alcohol ....................... 16
Sơ đồ 2.16: Phản ứng tổng hợp 6-(2-hydroxyethyl)-2,4-dimethoxy-3methylbenzoic acid ................................................................................................. 17
Sơ đồ 2.17: Phản ứng tổng hợp pyridin-3-ylmethanol ........................................... 17

Sơ đồ 2.18: Phản ứng oxy hóa 10-hydroxydecyl 2-bromoacetate bằng PCC ........ 17
Sơ đồ 2.19: Oxy hóa alcohol đa chức bằng PCC ................................................... 18
Sơ đồ 2.20: Cơ chế phản ứng oxy hóa alcohol bậc 1° bằng PCC .......................... 18
Sơ đồ 2.21: Phản ứng tổng hợp 3-methylquinoline-6-carbaldehyde ..................... 19
Sơ đồ 2.22: Phản ứng tổng hợp 8-methylquinoline-6-carbaldehyde ..................... 19

xv


Sơ đồ 2.23: Phản ứng tổng hợp quinoline-6-carbaldehyde .................................... 19
Sơ đồ 3.1: Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinoline .................................................. 20
Sơ đồ 3.2: Qui trình tổng hợp dẫn xuất quinolizine ............................................... 21
Sơ đồ 5.1: Phƣơng trình tổng hợp diethyl succinate .............................................. 31
Sơ đồ 5.2: Quy trình tổng hợp 6-(hydroxymethyl)quinolin-8-ol ........................... 32
Sơ đồ 5.3: Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-enoic acid.... 32
Sơ đồ 5.4: Cơ chế tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-3-yl)but-3-enoic
acid ......................................................................................................................... 34
Sơ đồ 5.5: Phƣơng trình tổng hợp ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate .......... 36
Sơ đồ 5.6: Cơ chế ghép vòng ethyl 8-acetoxyquinoline-6-carboxylate ................. 38
Sơ đồ 5.7: Phƣơng trình tổng hợp 6-(hydroxymethyl)quinolin-8-ol ..................... 40
Sơ đồ 5.8: Tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-2-yl)but-3-enoic acid.... 41
Sơ đồ 5.9: Cơ chế tổng hợp (E)-3-(ethoxycarbonyl)-4-(pyridin-2-yl)but-3-enoic
acid ......................................................................................................................... 42
Sơ đồ 5.10: Phƣơng trình tổng hợp ethyl 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate .... 44
Sơ đồ 5.11: Cơ chế tổng hợp ethyl 4-oxo-4H-quinolizine-2-carboxylate.............. 46
Sơ đồ 5.12: Tổng hợp 2-(hydroxymethyl)-4H-quinolizin-4-one ........................... 48
Sơ đồ 5.13: Cơ chế tổng hợp 2-(hydroxymethyl)-4H-quinolizin-4-one ................ 49
Sơ đồ 5.14: Phƣơng trình tổng hợp 4-oxo-4H-quinolizine-2-carbaldehyde .......... 51
Sơ đồ 6.1: Hiệu suất tổng hợp dẫn xuất quinoline ................................................. 58
Sơ đồ 6.2: Hiệu suất tổng hợp các dẫn xuất quinolizine ........................................ 59

xvi


DANH MỤC PHỤ LỤC
PHỤ LỤC 1: CÁC PHỔ CỦA (E)-3 -(ETHOXYCARBONYL)-4-(PYRIDIN2-YL)BUT-3-ENOIC ACID (2b)
1

Phụ lục 1.1: Phổ H-NMR của 2b .............................................................PL1
1

Phụ lục 1.2: Phổ H-NMR của 2b (dãn rộng) ...........................................PL2
13

Phụ lục 1.3: Phổ C-NMR của 2b ............................................................PL3
13

Phụ lục 1.4: Phổ C-NMR của 2b (dãn rộng) ..........................................PL4
Phụ lục 1.5: Phổ DEPT của 2b ..................................................................PL5
PHỤ LỤC 2: CÁC PHỔ CỦA ETHYL 4-OXO-4H-QUINOLIZINE-2CARBOXYLATE (3b)
Phụ lục 2.1: Phổ IR của 3b ........................................................................PL6
Phụ lục 2.2: Phổ MS của 3b ......................................................................PL7
Phụ lục 2.3 Phổ MS của 3b .......................................................................PL8
1

Phụ lục 2.4 Phổ H-NMR 3b .....................................................................PL9
1

Phụ lục 2.5: Phổ H-NMR (dãn rộng) 3b ................................................PL10
13

Phụ lục 2.6: Phổ C-NMR của 3b ..........................................................PL11
13

Phụ lục 2.7: Phổ C-NMR (dãn rộng) 3b ...............................................PL12
Phụ lục 2.8: Phổ DEPT của 3b ................................................................PL13
Phụ lục 2.9: Phổ HMBC của 3b .............................................................PL14
Phụ lục 2.10: Phổ HMBC của (dãn rộng 1) 3b .......................................PL15
Phụ lục 2.11: Phổ HMBC của (dãn rộng 2) 3b .......................................PL16
Phụ lục 2.12: Phổ HSQC của 3b .............................................................PL17
Phụ lục 2.13: Phổ HSQC của (dãn rộng 1) 3b ........................................PL18
Phụ lục 2.14: Phổ HSQC của (dãn rộng 2) 3b ........................................PL19
Phụ lục 2.15: Phổ COSY của 3b .............................................................PL20
Phụ lục 2.16: Phổ COSY của (dãn rộng) 3b ..........................................PL21

xvii


PHỤ LỤC 3: CÁC PHỔ CỦA 2-(HYDROXYMETHYL)-4H-QUINOLIZIN4-ONE (4b)
Phụ lục 3.1: Phổ 1H-NMR của 4b ...........................................................PL22
Phụ lục 3.2: Phổ 1H-NMR của 4b (dãn rộng 1) ......................................PL23
Phụ lục 3.3: Phổ 1H-NMR của4b (dãn rộng 2) .......................................PL24
Phụ lục 3.4: Phổ 13C-NMR của 4b ..........................................................PL25
Phụ lục 3.5: Phổ 13C-NMR 4b (dãn rộng) ...............................................PL26
Phụ lục 3.6: Phổ DEPT của 4b ................................................................PL27
Phụ lục 3.7: Phổ DEPT của 4b (dãn rộng) ..............................................PL28
PHỤ LỤC 4: CÁC PHỔ CỦA 4-OXO-4H-QUINOLIZINE-2CARBALDEHYDE (5b)
Phụ lục 4.1 Phổ 1H-NMR của 5b ............................................................PL29
Phụ lục 4.2 Phổ 1H-NMR của 5b (dãn rộng 1) .......................................PL30
Phụ lục 4.3: Phổ 1H-NMR của 5b (dãn rộng 2) ......................................PL31

Phụ lục 4.4: Phổ 13C-NMR của 5b ..........................................................PL32
Phụ lục 4.5: Phổ 13C-NMR của 5b (dãn rộng) ........................................PL33
Phụ lục 4.6: Phổ DEPT của 5b ................................................................PL34
Phụ lục 4.7: Phổ DEPT của 5b (giãn rộng) .............................................PL35
PHỤ LỤC 5: CÁC PHỔ CỦA (E)-3-(ETHOXYCARBONYL)-4-(PYRIDIN-3YL)BUT-3-ENOIC ACID (2a)
Phụ lục 5.1: Phổ 1H-NMR của 2a ...........................................................PL36
Phụ lục 5.2: Phổ 1H-NMR của 2a (dãn rộng)..........................................PL37
Phụ lục 5.3: Phổ 13C-NMR của 2a ..........................................................PL38
Phụ lục 5.4: Phổ 13C-NMR của 2a (dãn rộng) ........................................PL39
Phụ lục 5.5: Phổ DEPT của 2a ................................................................PL40
Phụ lục 5.6: Phổ DEPT của 2a (dãn rộng) ..............................................PL41
PHỤ LỤC 6: CÁC PHỔ CỦA ETHYL 8-ACETOXYQUINOLINE-6CARBOXYLATE (3a)

xviii


Phụ lục 6.1: Phổ 1H-NMR của 3a ...........................................................PL42
Phụ lục 6.2: Phổ 1H-NMR của 3a (dãn rộng)..........................................PL43
Phụ lục 6.3: Phổ 13C-NMR của 3a .........................................................PL44
Phụ lục 6.4: Phổ 13C-NMR của 3a (dãn rộng) .......................................PL45
Phụ lục 6.5: Phổ COSY của 3a ...............................................................PL46
Phụ lục 6.6: Phổ COSY của 3a (dãn rộng)..............................................PL47
Phụ lục 6.7: Phổ HMBC của 3a ..............................................................PL48
Phụ lục 6.8: Phổ HMBC của 3a (dãn rộng) ............................................PL49
Phụ lục 6.9: Phổ HSQC của 3a ...............................................................PL50
Phụ lục 6.10: Phổ HSQC của 3a (dãn rộng)............................................PL51
Phụ lục 6.11: Phổ MS của 3a ..................................................................PL52
Phụ lục 6.12: Kết quả dự đoán phổ MS của 3a .......................................PL53
PHỤ LỤC 7: CÁC PHỔ CỦA 6-(HYDROXYMETHYL)QUINOLIN-8-OL
Phụ lục 7.1: Phổ 1H-NMR của 4a ...........................................................PL54

Phụ lục 7.2: Phổ 1H-NMR của 4a (dãn rộng) .........................................PL55

xix


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 5.1: Kết quả thử nghiệm hoạt tính chống oxi hóa ......................... 54
Biểu đồ 5.2: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng virus PEDV .................. 55
Biểu đồ 5.3: Kết quả thử nghiệm hoạt tính kháng virus H1N1 .................. 55
Biểu đồ 5.4: Kết quả thử nghiệm hoạt tính độc đối với tế bào ................... 56
Biểu đồ 5.5: Kết quả tính hằng số IC50 đối với chất 2 ................................ 56

xx


LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Chƣơng 1

MỞ ĐẦU
1.1 LÝ DO CHỌN ĐỀ TÀI
Cơng nghiệp hóa, hiện đại hóa là mục tiêu quan trọng mà đất nước ta đang cố
gắng phấn đấu đạt được, nhằm nâng cao chất lượng cuộc sống nhân dân. Song song
với q trình này, nạn ơ nhiễm môi trường và thực phẩm không đảm bảo vệ sinh,
kém chất lượng bùng phát, sản phẩm trên thị trường luôn tiềm ẩn mối nguy hại đến
sức khỏe,… ảnh hưởng trực tiếp hoặc gián tiếp, gây hậu quả không nhỏ đến sự sống
nhân loại. Một trong những hậu quả không thể tránh khỏi là bệnh tật, đặc biệt là
bệnh ung thư và những loại bệnh truyền nhiễm do vi khuẩn, virus gây nên. Vì thế
việc nghiên cứu tổng hợp ra một chất hoặc trích ly được chất có nguồn gốc tự nhiên
có tác dụng kháng ung thư, kháng khuẩn,… có thể góp phần phối chế dược phẩm
mới, nâng cao hiệu quả chăm sóc sức khỏe cho con người đang là một trong những

hướng nghiên cứu quan trọng trong cuộc chiến chống bệnh tật của các nhà khoa học
trên thế giới. Một trong những nhóm hợp chất có nguồn gốc thực vật được biết đến
có tiềm năng này là nhóm các hợp chất alkaloid.
Trong tự nhiên, hợp chất alkaloid với khung sườn quinoline và isoquinoline
có nhiều tiềm năng về hoạt tính sinh học và được sử dụng cho việc tổng hợp thuốc
với các tính chất dược lý khác nhau. Các hoạt tính sinh học đã được nghiên cứu thử
nghiệm và khẳng định bao gồm kháng sốt rét, kháng viêm, kháng oxy hóa và đặc
biệt là kháng ung thư. Vì vậy, các dẫn xuất từ quinoline và isoquinoline ngày càng
trở nên quan trọng trong lĩnh vực y học và đang được nhiều nhà khoa học trên thế
giới nghiên cứu nhằm nâng cao và cải thiện hoạt tính sinh học, đồng thời tìm ra
phương pháp tổng hợp hiệu quả, không ảnh hưởng đến môi trường, hạn chế tối đa
các sản phẩm phụ không mong muốn.
Nhằm góp phần tìm ra nhóm hoạt chất mới có cấu trúc cơ bản dựa trên
khung sườn quinoline và isoquinoline có tiềm năng kháng ung thư cũng như một số
hoạt tính sinh học quan trọng khác như kháng sốt rét, kháng khuẩn, kháng oxy
hóa,… đề tài “Tổng hợp và khảo sát một số hoạt tính sinh học của dẫn xuất
quinoline và isoquinoline” được thực hiện.

HUỲNH TIẾN SĨ

Trang 1


LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
1.2 ĐỐI TƢỢNG VÀ PHẠM VI NGHIÊN CỨU
Từ nguyên liệu pyridine-2-carbaldehyde và pyridine-3-carbaldehyde tiến
hành tổng hợp các dẫn xuất mang khung sườn quinoline và quinolizine trên cơ sở áp
dụng phương pháp tổng hợp hai bước gồm phản ứng ngưng tụ Stobbe và phản ứng
ghép vòng. Khảo sát một số hoạt tính sinh học như: kháng lão hóa, kháng virus
H1N1, PEDV và độc tính đối với tế bào trên các dẫn xuất tổng hợp được.

Thực hiện các phản ứng khử và oxi hóa để nhóm chức hóa các dẫn xuất tổng
hợp được nhằm mở rộng thêm hoạt tính sinh học.
Các dẫn xuất được ttoongr hợp trong đề tài bao gồm:

3a

4a

3b

4b

5b

1.3 Ý NGHĨA KHOA HỌC VÀ THỰC TIỄN
Đề tài góp phần nghiên cứu tổng hợp nhóm chất mới có cấu trúc cơ bản là
khung sườn của quinoline và quinolizine có tiềm năng kháng ung thư và kháng
khuẩn. Với nhóm chất tổng hợp được có thể góp phần vào việc phối chế những
dược phẩm với những dược, lý tính hữu ích khác nhau góp phần điều trị và kháng
các loại bệnh nguy hiểm. Đề tài đóng góp một phần nhỏ trong cuộc chiến tranh
chống bệnh tật và vì sự phát triển bền vững của nhân loại.

HUỲNH TIẾN SĨ

Trang 2


LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
Chƣơng 2

TỔNG QUAN
2.1. DẪN XUẤT QUINOLINE VÀ DẪN XUẤT QUINOLIZINE
2.1.1 Dẫn xuất quinolizine
2.1.1.1 Giới thiệu về quinolizine
Theo mức độ bất bão hòa, hệ thống hai vịng thơm ngưng tụ với cầu nối nitơ
có thể phân loại thành các dẫn xuất của quinolizinium (1), quinolizine (2-4) và
quinolizidine (5). Các ion quinolizinium (1) là hệ thống dị vịng thơm mới nhất
thuộc họ benzenoid. Các đặc tính của hệ thống dị vòng này đang được các nhà khoa
học trên thế giới nghiên cứu. Hệ thống vịng quinolizine có thể tồn tại ở ba dạng hỗ
biến, cụ thể là 2H-quinolizine (2), 4H-quinolizine (3), và 9aH-quinolizine (4)[29].

Hình 2.1: Quinolizinum, quinolizine và quinolizidine
2.1.1.2 Các cơng trình nghiên cứu tổng hợp dẫn xuất quinolizine
Một số lượng lớn các cơng trình nghiên cứu về phản ứng đóng vịng giữa
pyridine hoặc các dẫn xuất từ pyridine và các acetylenic ester hình thành dẫn xuất
quinolizine đã được công bố[4].
Năm 1968, Acheson và Robinson đã công bố nghiên cứu tổng hợp thành cơng
4-methoxy-4H-quinolizine (6), sau đó sản phẩm này được chuyển hóa thành muối
tetraethoxycarbonylquinolizinium[5] .

HUỲNH TIẾN SĨ

Trang 3


LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

6
Sơ đồ 2.1: Phản ứng tổng hợp dẫn xuất 4-methoxy-4H- quinolizine
Năm 2001, Otten, London và Levy đã cơng bố quy trình tổng hợp ethyl 4oxo-4H-quinolizine-3-carboxylate (7) từ tác chất ban đầu 2-methylpyridine[3]. Từ

quy trình tổng hợp Sơ đồ 2.2.

7

Sơ đồ 2.2: Phản ứng tổng hợp ethyl 4-oxo-4H-quinolizine-3-carboxylate
Năm 2009, Kenichirou Yokota và cộng sự thực hiện phản ứng ngưng tụ giữa
methyl 2-pyridylacetate với methyl bis(methylsulfanyl)methylene-cyanoacetate
trong potassium carbonate tổng hợp nên methyl 3-cyano-4-oxo-4H-quinolizine-1carboxylate (8)[48].

8
Sơ đồ 2.3: Phản ứng tổng hợp methyl 3-cyano-4-oxo-4H-quinolizine-1-carboxylate

HUỲNH TIẾN SĨ

Trang 4


LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
2.1.1.3 Một số dẫn xuất quinolizine và quinolizidine có hoạt tính sinh học
Các cơng trình nghiên cứu về hoạt tính sinh học của dẫn xuất quinolizine và
quinolizidine đều đã khẳng định chúng có các hoạt tính sinh học đáng quí như khả
năng kháng viêm, kháng khuẩn, kháng oxy hóa, kháng sốt rét,… đặc biệt là khả
năng kháng ung thư. Một số nghiên cứu tổng hợp các dẫn xuất quinolizine và
quinolizidine trên thế giới đã được cơng bố có hoạt tính sinh học được trình bày
trong Bảng 2.1.
Bảng 2.1: Dẫn xuất quinolizine và quinolizidine điển hình
Dẫn xuất

Hoạt tính

Giảm huyết áp
Điều trị dị ứng
N-(9-Hydroxy-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12bdecahydroindolo[2,3-a]quinolizin-3-yl)benzamide[40]

Bệnh giãn mạch
Bệnh huyết động
2-Hydroxypropyl 3-(1-ethyl-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12bdecahydroindolo[2,3-a]quinolizin-1-yl)propanoate[13]

Bệnh giãn mạch

3-(1-Propyl-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindolo[2,3a]quinolizin-1-yl)propanenitrile[9]

HUỲNH TIẾN SĨ

Trang 5