Nghiên cứu khả sát các chế độ tạo nanocapsules chitosan chứa thuốc curcumin bằng phương pháp coaxial electrospraying

ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP. HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

ĐOÀN NGỌC HOAN

NGHIÊN CỨU KHẢO SÁT CÁC CHẾ ĐỘ TẠO
NANOCAPSULES CHITOSAN CHỨA THUỐC CURCUMIN
BẰNG PHƯƠNG PHÁP COAXIAL ELECTROSPRAYING

Chuyên ngành : Kỹ Thuật Vật Liệu
Mã số: 60520309

LUẬN VĂN THẠC SĨ

TP. HỒ CHÍ MINH, tháng 08 năm 2017


Cơng trình được hồn thành tại: Trường Đại Học Bách Khoa – ĐHQG – HCM.
Cán bộ hướng dẫn khoa học: PGS. TS. Huỳnh Đại Phú

Cán bộ chấm nhận xét 1: PGS.TS. Nguyễn Thị Phương Phong

Cán bộ chấm nhận xét 2: TS. Cao Xuân Việt

Luận văn thạc sĩ được bảo vệ tại Trường Đại học Bách Khoa, ĐHQG Tp. HCM ngày
18 tháng 07 năm 2017.
Thành phần Hội đồng đánh giá luận văn thạc sĩ gồm:
1. TS. La Thị Thái Hà
2. PGS.TS Nguyễn Thị Phương Phong
3. TS. Cao Xuân Việt
4. TS. Nguyễn Thị Lệ Thanh

5. TS. Nguyễn Thị Lệ Thu
Xác nhận của Chủ tịch Hội đồng đánh giá LV và Trưởng Khoa quản lý chuyên
ngành sau khi luận văn đã được sửa chữa (nếu có).
CHỦ TỊCH HỘI ĐỒNG

TS. La Thị Thái Hà

TRƯỞNG KHOA CÔNG NGHỆ VẬT LIỆU

PGS. TS. Huỳnh Đại Phú


ĐẠI HỌC QUỐC GIA TP.HCM
TRƯỜNG ĐẠI HỌC BÁCH KHOA

CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM
Độc lập - Tự do - Hạnh phúc

NHIỆM VỤ LUẬN VĂN THẠC SĨ
Họ tên học viên: Đoàn Ngọc Hoan ............................................ MSHV: 1570294
Ngày, tháng, năm sinh: 12/10/1992 ........................................... Nơi sinh: Đồng Nai
Chuyên ngành: Kỹ Thuật Vật Liệu ............................................ Mã số : 60520309
I.

TÊN ĐỀ TÀI: Nghiên cứu khảo sát các chế độ tạo nanocapsules chitosan
chứa thuốc curcumin bằng phương pháp Coaxial electrospraying

NHIỆM VỤ VÀ NỘI DUNG:
-

Thiết kế, lắp đặt hệ thống Coaxial electrospraying.

-

Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình chế tạo hạt nanocapsule
Chitosan chứa Curcumin.

-

Kiểm tra đánh giá hình thái bề mặt, kích thước và cấu trúc của hạt
nanocapsule Chitosan chứa Curcumin.

-

Tiến hành khảo sát nhả thuốc In vitro và phân huỷ của hạt.

II. NGÀY GIAO NHIỆM VỤ: 16/01/2017
III. NGÀY HOÀN THÀNH NHIỆM VỤ: 18/07/2017
IV. CÁN BỘ HƯỚNG DẪN: PGS. TS. Huỳnh Đại Phú
Tp. HCM, ngày . . . . tháng .. . . năm 2017
CÁN BỘ HƯỚNG DẪN

CHỦ NHIỆM BỘ MÔN

TS. Nguyễn Thị Lệ Thu

TS. La Thị Thái Hà

TRƯỞNG KHOA CÔNG NGHỆ VẬT LIỆU

PGS.TS Huỳnh Đại Phú


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin gởi lời cảm ơn chân thành đến các thầy cơ đã tận tình giảng dạy, truyền
đạt kiến thức cho tơi trong q trình học tập và nghiên cứu tại Trường.
Tôi xin gởi lời tri ân đến thầy Huỳnh Đại Phú, người trực tiếp hướng dẫn tôi
thực hiện luận văn này. Thầy ln tận tình chỉ bảo, chia sẽ những kiến thức q báu
cho tơi ngay từ những ngày đầu khi còn là sinh viên.
Xin gởi lời cám ơn đến các anh chị cơng tác tại Phịng thí nghiệm trọng điểm
quốc gia Polyme và Composite đã chỉ bảo và chia sẽ kinh nghiệm làm việc cho tôi.
Tôi cũng xin gửi lời cám ơn đến anh Phạm Ngọc Sinh, Nguyễn Trí Đăng, Hồng
Minh Sơn, Võ Phong Phú và chị Nguyễn Vũ Việt Linh là những người đã đóng góp
ý kiến cũng như thảo luận chun mơn trong suốt q trình làm luận văn.
Xin cám ơn tồn thể anh em trong nhóm luận văn do thầy Huỳnh Đại Phú hướng
dẫn, những người đã gắn bó cùng tơi trong suốt thời gian qua.
Và cuối cùng, tôi xin cảm ơn ba mẹ và bạn gái của tôi đã giúp đỡ tinh thần tơi
trong suốt q trình làm luận văn.
Trong q trình thực hiện luận văn, khơng tránh khỏi những sai sót, rất mong
thầy cô, anh chị và các bạn thông cảm và đóng góp ý kiến.
Xin chân thành cảm ơn!

Đồn Ngọc Hoan

Đề tài được thực hiện tại Phịng thí nghiệm trọng điểm Vật liệu Polyme và
composite - Trường Đại học Bách Khoa Tp. Hồ Chí Minh.


TÓM TẮT LUẬN VĂN
Hạt nanocapsule chitosan chứa thuốc curcumin được chế tạo thành công bằng

phương pháp coaxial electrospraying – phương pháp cho phép chế tạo các hạt
polymer nhiều lớp có kích thước nano bằng cách sử dụng kim đồng tâm. Sức căng bề
mặt của các dung dịch chitosan với hàm lượng chitosan khác nhau được xác định
nhằm đánh giá khả năng tạo thành cấu trúc lõi – vỏ của các hạt thu được. Nồng độ
chitosan trong dung dịch và thông số vận hành – hiệu điện thế sử dụng – được khảo
sát để đánh giá ảnh hưởng của các yếu tố này đến quá trình hình thành hạt
nanocapsule. Hình thái và kích thước của hạt được đánh giá bằng phương pháp kính
hiển vi điện tử quét (SEM). Cấu trúc lõi – vỏ của hạt được đánh giá bằng phương
pháp kính hiển vi điện tử truyền qua (TEM). Các hạt tạo thành có bề mặt bằng phẳng
và kích thước trong khoảng từ 15 nm đến 235 nm. Độ sạch dung môi của hạt thu được
cũng được đánh giá. Khả năng nhả thuốc có kiểm sốt của hạt thu được cũng được
đánh giá bằng thí nghiệm In vitro. Các kết quả cho thấy Coaxial electrospraying là
phương pháp đơn giản và hiệu quả để chế tạo hạt nanocapsule.


ABSTRACT
Cucurmin encapsulated in chitosan nanocapsules was fabricated using coaxial
electrospraying - an electrohydrodynamic process that generates multi-layer
nanoscale polymer particles by utilizing coaxial needles. The surface tensions of
polymer solutions in various chitosan concentration were measured to predict the
formation of the core – shell structure of the observed nanoparticles. The effects of
chitosan concentration and process parameter – the applied voltage on the fabrication
of nanoparticles were evaluated. The morphology and the size of final nanocasules
were examined, using scanning electron microscopy (SEM). The core – shell
structure of produced nanocapsules was analyzed using transmission electron
microscopy (TEM). Fabricated chitosan nanocapsules had a smooth surface with
diameter ranges from 15 nm to 235 nm. Results suggest that the coaxial
electrospraying is a facile and efficient technique for nanocapsules production.

LỜI CAM ĐOAN CỦA TÁC GIẢ LUẬN VĂN
Tôi xin cam đoan toàn bộ số liệu trong luận văn là kết quả nghiên cứu của tôi
được thực hiện dưới sự hướng dẫn của PGS.TS. Huỳnh Đại Phú.


Mục lục

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

MỤC LỤC
MỤC LỤC .........................................................................................................................i
DANH MỤC HÌNH ẢNH ..............................................................................................iv
DANH MỤC BẢNG BIỂU ......................................................................................... viii
ĐẶT VẤN ĐỀ.................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................ 3
1.1.CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO HẠT POLYMER CÓ CẤU TRÚC LÕI – VỎ
.......................................................................................................................................... 3
1.1.1

PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO TRONG DUNG DỊCH........................................ 3

1.1.2

PHƯƠNG PHÁP COAXIAL ELECTROSPRAYING ...................................... 4

1.1.2.1 Giới thiệu .............................................................................................................. 4
1.1.2.2 Cơ sở lý thuyết của phương pháp Coaxial electrospraying ................................. 4
1.1.2.3. Thiết bị Coaxial electrospraying ......................................................................... 6
1.1.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình Coaxial electrospraying ............................ 7
1.1.2.4.1.Ảnh hưởng của dung dịch polymer và hệ dung môi ......................................... 8

a. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch polymer ................................................................ 8
b. Ảnh hưởng của dung môi ........................................................................................... 11
c. Ảnh hưởng của sức căng bề mặt ................................................................................ 12
1.1.2.4.2. Ảnh hưởng của các thông số thực hiện quá trình Coaxial electrospraying ... 16
a. Ảnh hưởng của điện thế (U) ....................................................................................... 16
b. Tốc độ cấp liệu (lưu lượng Q) .................................................................................... 18
c. Khoảng cách phun (L) ................................................................................................ 20
1.1.2.4.3. Ảnh hưởng của yếu tố môi trường ................................................................. 21
1.2. HẠT NANO POLYMER ỨNG DỤNG TRONG VIỆC ĐIỀU TRỊ UNG THƯ ... 21
1.2.1. Yêu cầu về kích thước của hệ dẫn truyền thuốc nano.......................................... 21
1.2.2. Ứng dụng hạt nano polymer có cấu trúc lõi – vỏ so với cấu trúc hạt thông thường
........................................................................................................................................ 23
HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang i


Mục lục

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

1.3. GIỚI THIỆU VỀ CURCUMIN .............................................................................. 25
1.3.1. Tính chất vật lý..................................................................................................... 26
1.3.2. Tính chất hóa học ................................................................................................. 26
a. Phân hủy trong mơi trường kiềm................................................................................ 26
b. Phân hủy dưới tác dụng của ánh sáng ........................................................................ 28
1.3.3. Tính chất dược lý của Curcumin .......................................................................... 28
1.4. CHITOSAN............................................................................................................. 29
CHƯƠNG 2: THỰC NGHIỆM ..................................................................................... 31
2.1. MỤC TIÊU ĐỀ TÀI................................................................................................ 31

2.2. NỘI DUNG ĐỀ TÀI ............................................................................................... 31
2.3. PHƯƠNG PHÁP THỰC NGHIỆM ....................................................................... 31
2.3.1. Nguyên liệu .......................................................................................................... 31
2.3.1.1. Chitosan............................................................................................................. 31
2.3.1.2. Curcumin ........................................................................................................... 31
2.3.1.3. Acid Acetic........................................................................................................ 31
2.3.1.4. Đệm PBS ........................................................................................................... 32
2.3.1.5. Tween 20 ........................................................................................................... 32
2.3.2. Thiết bị và quy trình thực nghiệm ........................................................................ 32
2.3.2.1. Dụng cụ - Thiết bị thực nghiệm ........................................................................ 32
2.3.2.2. Các bước tiến hành khảo sát ............................................................................. 39
2.4. PHƯƠNG PHÁP PHÂN TÍCH – ĐÁNH GIÁ ....................................................... 45
2.4.1. Đo sức căng bề mặt .............................................................................................. 45
2.4.2. Quan sát hình thái bề mặt hạt bằng Kính hiển vi điện tử quét – SEM................. 45
2.4.3. Tính tốn và vẽ biểu đồ phân bố kích thước hạt .................................................. 46
2.4.4. Phân tích cấu trúc hạt bằng Kính hiển vi điện tử truyền qua - TEM ................... 47
2.4.5 Phương pháp sắc ký khí GC .................................................................................. 48
2.4.6 Phương pháp phân tích nhiệt khối lượng TG ........................................................ 48

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang ii


Mục lục

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

2.4.7 Phương pháp phân tích đo độ hấp thu UV – VIS. ................................................ 48
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ................................................................... 50

3.1. KIỂM TRA NGUYÊN LIỆU BAN ĐẦU .............................................................. 50
3.2. DỰ ĐOÁN KHẢ NĂNG TẠO THÀNH CẤU TRÚC CORE-SHELL CỦA HẠT
THU ĐƯỢC ................................................................................................................... 51
3.3. KHẢO SÁT QUÁ TRÌNH TẠO THÀNH CHẾ ĐỘ PHUN .................................. 52
3.3.1. Ảnh hưởng của hiệu điện thế đến quá trình hình thành chế độ phun. ................. 52
3.3.2. Ảnh hưởng của lưu lượng đến quá trình hình thành chế độ phun. ...................... 54
3.4. ẢNH HƯỞNG CỦA NỒNG ĐỘ CHITOSAN ĐẾN HÌNH THÁI VÀ KÍCH
THƯỚC HẠT THU ĐƯỢC ........................................................................................... 56
3.5 ẢNH HƯỞNG CỦA HIỆU ĐIỆN THẾ SỬ DỤNG ĐẾN HÌNH DẠNG VÀ KÍCH
THƯỚC HẠT THU ĐƯỢC ........................................................................................... 59
3.6 CẤU TRÚC CỦA HẠT NANOCAPSULE CHITOSAN CHỨA CURCUMIN .... 62
3.7 ĐÁNH GIÁ ĐỘ SẠCH DUNG MÔI CỦA HẠT.................................................... 63
3.8 KHẢO SÁT NHẢ THUỐC IN VITRO ................................................................... 65
3.9 ĐÁNH GIÁ KHẢ NĂNG PHÂN HỦY CỦA HẠT................................................ 69
CHƯƠNG IV: KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ............................................................... 70
4.1. KẾT LUẬN ............................................................................................................. 70
4.2. KIẾN NGHỊ ............................................................................................................ 70
TÀI LIỆU THAM KHẢO .............................................................................................. 72
PHỤ LỤC ....................................................................................................................... 77

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang iii


Danh mục hình ảnh

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

DANH MỤC HÌNH ẢNH

Hình 1.1. Sơ đồ ngun lý của phương pháp Electrospraying. ....................................... 5
Hình 1.2. Sơ đồ thiết bị Coaxial electrospraying sử dụng bộ phận thu mẫu trong dung
dịch. .................................................................................................................................. 7
Hình 1.3: Ảnh hưởng của nồng độ đến kết quả hạt thu được bằng phương pháp
Electrospraying tương ứng với các chế độ khác nhau. .................................................. 10
Hình 1.4: Hạt Chitosan thu được khi tiến hành Electrospraying ở các nồng độ Chitosan
(w/v) khác nhau: (a) 1%, (b) 2%, (c) 3%, (d) 4%. ......................................................... 11
Hình 1.5 : Sức căng bề mặt và độ nhớt của dung dịch Chitosan 7% ............................. 13
(Mw= 106 000 g/mol) trong acid acetic với các nồng độ khác nhau. ........................... 13
Hình 1.6: Ảnh hưởng của nồng độ Acetic acid (với sức căng bề mặt của dung dịch khác
nhau) đến hình dạng và kích thước hạt: (a) 10%, (b) 30%, (c) 50%, (d) 70%, (e) 90%.
........................................................................................................................................ 14
Hình 1.7: Các khả năng bao phủ có thể xảy ra khi hệ số che phủ thay đổi. .................. 16
Hình 1.8: Ảnh hưởng của hiệu điện thế đến sự hình thành các chế độ phun. ................ 17
Hình 1.9: Ảnh hưởng của hiệu điện thế đến hình dạng nón cone khi đạt được chế độ phun
“cone – jet”. .................................................................................................................... 17
Hình 1.10: Ảnh hưởng của hiệu điện thế đến kích thước hạt thu được bằng phương pháp
Electrospraying. ............................................................................................................. 18
Hình 1.11: Ảnh hưởng tỉ lệ lưu lượng đến cấu trúc lõi – vỏ của hạt thu được. ............. 19
Hình 1.12: Ảnh hưởng của lưu lượng phun đến hình dạng nón cone khi đạt được chế độ
phun “cone – jet”. ........................................................................................................... 20
Hình 1.13. Cơ chế thuốc trong mạch máu đi vào tế bào. ............................................... 22
Hình 1.14: So sánh sự nhả thuốc có kiểm sốt của hạt FA-Chitosan chứa thuốc
Gemcltabine có cấu trúc lõi – vỏ (a) và khơng có cấu trúc lõi vỏ (c). ........................... 25
Hình 1.15. Cấu trúc hóa học của Curcumin. .................................................................. 26
Hình 1.16. Sự phân hủy của Curcumin .......................................................................... 27
Hình 1.17. Phân bố các nhóm chức của Curcumin ........................................................ 28

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang iv


Danh mục hình ảnh

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Hình 1.18: Cấu trúc phân tử Chitin và Chitosan. ........................................................... 30
Hình 2.1. Hệ thiết bị Coaxial electrospraying. ............................................................... 33
Hình 2.2. Máy bơm định lượng Perfusor® compact S, B. Braun Co. ............................ 34
Hình 2.3. Hệ đầu kim đồng tâm. .................................................................................... 35
Hình 2.4. Thiết kế chi tiết của hệ kim đồng tâm. ........................................................... 36
Hình 2.5. Ống tiêm nhựa 20 ml...................................................................................... 37
Hình 2.6. Dây truyền dịch. ............................................................................................. 38
Hình 2.7. Quy trình thực nghiệm. .................................................................................. 39
Hình 2.8. Quy trình tạo hạt Chitosan chứa Curcumin bằng phương pháp Coaxial
electrospraying. .............................................................................................................. 41
Hình 2.9. Giao diện phần mềm Image J. ........................................................................ 47
Hình 2.10. Giao diện phần mềm Origin. ........................................................................ 47
Hình 3.1: Phổ TG của mẫu Chitosan nguyên liệu.......................................................... 50
Hình 3.2: Năm chế độ phun tương ứng: (a) dripping, (b) micro-dripping, (c) stable conejet, (d) pulsed con-jet and (e) multi-jet, đạt được tương ứng với các hiệu điện thế tăng
dần: 5, 10, 12.5, 20 và 25 kV. Thông số Coaxial electrospraying: L = 10 cm, Qcore/ Qshell=
0.1/ 0.2 ml/h. Nồng độ Chitosan: 5 wt%. ....................................................................... 53
Hình 3.3: Chế độ phun unstable cone-jet khi tổng lưu lượng Qtổng ≥ 0.4 ml/h . Thông
số Coaxial electrospraying: L = 10 cm, U = 12.5 kV. Nồng độ Chitosan: 5 wt%......... 56
Hình 3.4: Ảnh SEM của hạt nanocapsules Chitosan chứa Curcumin thu được với nồng
độ Chitosan khác nhau: (a): 2 wt%, (b): 3 wt%, (c): 4 wt%, (d): 5wt%. Thông số Coaxial
electrospraying: L = 10 cm, Qcore/ Qshell = 0.1/ 0.2 ml/h, U = 12.5 kV. .................... 57
Hình 3.5: Sự phân bố kích thước hạt và đường kính trung bình của hạt nanocapsules
Chitosan chứa Curcumin tạo thành bởi dung dịch polymer có nồng độ Chitosan khác

nhau: (a) 3, (b) 4, and (c) 5 wt%. Hình (d) biểu diễn sự ảnh hưởng của nồng độ Chitosan
đến kích thước trung bình hạt thu được. ........................................................................ 59
Hình 3.6: Ảnh SEM của hạt nanocapsules Chitosan chứa Curcumin thu được với hiệu
điện thế sử dụng khác nhau: (a) 12.5, (b) 15, and (c) 17.5 kV. ..................................... 60
Hình 3.7: Sự phân bố kích thước hạt và đường kính trung bình của hạt nanocapsules
Chitosan chứa Curcumin thu được với hiệu điện thế sử dụng khác nhau: (a) 12.5, (b) 15,

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang v


Danh mục hình ảnh

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

and (c) 17.5 kV. Hình (d) biểu diễn sự ảnh hưởng của nồng độ Chitosan đến kích thước
trung bình hạt thu được. ................................................................................................. 61
Hình 3.8. Ảnh TEM của hạt nanocapsule Chitosan chứa Curcumin. Thông số Coaxial
electrospraying: L = 10 cm, Qcore/ Qshell = 0.1/ 0.2 ml/h, U = 17.5 kV, nồng độ
Chitosan: 3 wt%. ............................................................................................................ 63
Hình 3. 9: Phổ GC chuẩn dung dịch Acid acetic 90 wt% .............................................. 64
Hình 3.10: Phổ GC mẫu hạt Chitosan chứa curcumin sau khi sấy chân không. ........... 64
Hình 3.11: Phương trình đường chuẩn UV-VIS của Curcumin .................................... 66
Hình 3.12: Kết quả nhả thuốc In vitro của mẫu hạt Chitosan chứa thuốc Curcumin có
cấu trúc lõi – vỏ và khơng có cấu trúc lõi – vỏ. ............................................................. 68
Hình 3.13: Hình SEM của mẫu hạt sau khi tiến hành thí nghiệm nhả thuốc In vitro (sau
10 ngày) .......................................................................................................................... 69

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang vi


DANH MỤC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Kích thước lỗ hổng tế bào của một số cơ quan và một số tế bào nhiễm bệnh.
........................................................................................................................................ 22
Bảng 3.1. Sức căng bề mặt của dung dịch Chitosan và dung dịch Chitosan chứa thuốc
Curcumin và hệ số che phủ tương ứng.. ........................................................................ 58
Bảng 3.2. Giá trị độ hấp thu ở bước sóng 425 nm của Curcumin trong dung dịch đệm
với các hàm lượng khác nhau.........................................................................................55
Bảng 3.3. Phần trăm Curcumin nhả ra trong dung dịch đệm của hạt Chitosan chứa
curcumin với cấu trúc hạt khác nhau..............................................................................57

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang viii


Đặt vấn đề

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

ĐẶT VẤN ĐỀ
Curcumin (diferuloylmethane), là một hợp chất polyphenol có màu vàng. Hợp chất
này được coi là chất mang tính chất dược lý chính trong củ cây nghệ vàng. Những nghiên
cứu gần đây chỉ ra rằng Curcumin có nhiều tính chất dược lý, đặc biệt là khả năng kháng
và tiêu diệt các tế bào ung thư. Tuy nhiên, tác dụng của Curcumin bị hạn chế nhiều trong
quá trình sử dụng do khả năng hòa tan kém, nhanh bị đào thải khỏi cơ thể người. Để tăng
khả năng điều trị của Curcumin, một hướng tiếp cận thu hút được nhiều sự chú ý đó là

kết hợp Curcumin vào các hệ mang thuốc như các hạt polymer có kích thước nano,
liposome, hydrogel...Một trong những loại polymer được sử dụng nhiều để chế tạo hệ
dẫn truyền thuốc Curcumin là Chitosan.
Chitosan là một polymer thiên nhiên thu được bằng cách đề acetyl hóa chitin, một
loại polysaccharide thu được từ các loại vỏ tôm, cua và một số loại giáp xác. Trong các
nguyên liệu sử dụng làm hệ mang thuốc, Chitosan được xem như là một trong những
polymer tốt nhất với các tính chất: khả năng tương thích sinh học tốt, có khả năng phân
hủy sinh học và có khả năng kháng khuẩn. Để chế tạo các hệ mang thuốc từ Chitosan,
có thể sử dụng nhiều phương pháp như: nhũ tương hóa, tạo hydrogel, tạo hạt bằng
phương pháp Electrospraying hoặc Coaxial electrospraying.
Coaxial electrospinning là phương pháp được áp dụng rộng rãi để kết hợp các loại
thuốc và protein vào các hạt dẫn truyền thuốc có kích thước nanomet có cấu trúc lõi vỏ
(hay cịn gọi là nanocapsule) và có khả năng phân hủy sinh học. So với các hạt nano tạo
bằng các phương pháp truyền thống, hạt nano tạo thành từ phương pháp Coaxial
electrospraying có nhiều ưu điểm vượt trội. Với cấu trúc lõi –vỏ, hạt tạo thành từ phương
pháp này có thể kiểm sốt được vị trí của thuốc trong hạt, hạn chế tối đa lượng thuốc
nằm ngồi hạt. Nhờ đó, hệ mang thuốc hạn chế được sự bùng nhả thuốc ở thời điểm ban
đầu so với hạt khơng có cấu trúc lõi – vỏ. Đây là một phương pháp đầy hứa hẹn để có
thể chế tạo các hạt mang thuốc kích thước nano có cấu trúc lõi – vỏ. Tuy nhiên, phương
HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 1


Đặt vấn đề

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

pháp này bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố như: sức căng bề mặt của dung dịch và nồng độ
dung dịch hay các thơng số của q trình Coaxial electrospraying như: hiệu điện thế sử

dụng, lưu lượng sử dụng, kích thước đầu kim...).
Trong nghiên cứu này, hạt nanocapsule Chitosan chứa thuốc Curcumin được chế
tạo bằng phương pháp Coaxial electrospraying. Các thí nghiệm được tiến hành để dự
đốn khả năng hình thành cấu trúc lõi – vỏ của hạt và khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến
quá trình tạo hạt bao gồm: nồng độ Chitosan, hiệu điện thế sử dụng (U), lưu lượng sử
dụng (Q).

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 2


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1.

CÁC PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO HẠT POLYMER CÓ CẤU TRÚC LÕI – VỎ

1.1.1 PHƯƠNG PHÁP CHẾ TẠO TRONG DUNG DỊCH
Một trong những mối quan tâm chính của q trình tổng hợp hạt nano có cấu trúc
lõi – vỏ là có thể điều khiển được kích thước và hình dạng hạt. Điều này có thể đạt được
thơng qua việc tổng hợp trong nhũ tương hoặc micell bằng cách sử dụng hợp chất hoạt
động bề mặt phù hợp. Các micell đóng vai trò là nhân và nền phát triển của các hạt nano.
Nhũ hoá là phương pháp phổ biến được sử dụng để chế tạo các hạt polymer mang thuốc
có cấu trúc lõi - vỏ.

Hình 1.1. Các phương pháp chế tạo hạt polymer có cấu trúc lõi – vỏ trong dung dịch

[1].
HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 3


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Để chế tạo hạt polymer có cấu trúc lõi – vỏ trong dung dịch, có 4 phương pháp
thường được sử dụng:
- Polymer hoá nhũ tương hai bước (I): là phương pháp đầu tiên được sử dụng
để chế tạo hạt polymer có cấu trúc lõi – vỏ.
- Nhũ hoá bằng cách sử dụng các hợp chất bề mặt (II)
- Tạo cấu trúc lõi – vỏ bằng cách gắn các hạt cation polymer có kích thước nhỏ
lên hạt anion polymer có kích thước lớn hơn (III), theo sau đó là q trình xử
lý nhiệt.
- Block – copolymer có cấu trúc ưa nước và kị nước được sử dụng để tạo thành
các hạt micell, theo sau đó là q trình đóng rắn pha vỏ hoặc pha lõi.
Tuy nhiên, phương pháp chế tạo hạt trong dung dịch tồn tại những nhược điểm sau:
- Các phương pháp chế tạo thường sử dụng các hợp chất hoạt động bề mặt. Các
hợp chất này thường tồn tại trong sản phẩm thu được, làm giảm tính chất của
các loại thuốc đưa vào và có thể gây độc trong q trình sử dụng.
- Việc phân tán thuốc vào hệ dung dịch có thể làm hao tổn một lượng lớn thuốc
do thuốc không nằm trong lõi của các hạt mà phân tán trong hệ dung dịch.
Để khắc phục những nhược điểm nêu trên, một phương pháp mới được nghiên cứu
và sử dụng để chế tạo các hạt polymer có cấu trúc lõi –vỏ: Phương pháp Coaxial
electrospraying.
1.1.2 PHƯƠNG PHÁP COAXIAL ELECTROSPRAYING

1.1.2.1 Giới thiệu
Coaxial electrospraying là một kỹ thuật tạo hạt polymer có cấu trúc nhiều lớp với
kích thước micro – nanomet từ dung dịch polymer bằng cách sử dụng lực tĩnh điện (lực
điện trường) và đầu kim có cấu trúc đồng tâm.
1.1.2.2 Cơ sở lý thuyết của phương pháp Coaxial electrospraying
HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 4


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Về cơ bản, phương pháp này được cải tiến dựa trên phương pháp Electrospraying,
nên cơ sở lý thuyết của phương pháp Coaxial electrospraying cũng tương tự như phương
pháp Electrospraying. Về lý thuyết, phương pháp Electrospraying là một phương pháp
phun chất lỏng dựa trên tác động của lực điện trường. Nguyên tắc cơ bản của phương
pháp này dựa trên lý thuyết của các giọt chất lỏng nhiễm điện trong quá trình phun [2].
Khi hiệu điện thế cao áp được đặt vào hệ sẽ làm xuất hiện một điện trường lớn. Điện
trường đặt trên các giọt polymer trên đầu kim có thể làm biến đổi hình dạng của giọt
polymer này. Các điện tích tạo ra một lực tĩnh điện bên trong giọt polymer cạnh tranh
với sức căng bề mặt của dung dịch tạo thành nón Taylor – một điểm đặc trưng của giọt
polymer được tích điện. Khi lực điện trường có thể đủ mạnh để có thể thắng được sức
căng bề mặt trên các giọt, các giọt polymer này bị tách thành các hạt nhỏ và di chuyển
về phía bộ phận thu mẫu. Do lực đẩy Coulomb của lực điện trường mà các hạt được tạo
thành không bị kết tụ lại với nhau trong quá trình bay đến bộ phận thu mẫu. Khi các hạt
di chuyển trong khoảng không giữa các điện cực, dung mơi bốc hơi một phần và polymer
hóa rắn ở dạng hạt khi đến bộ phận thu mẫu.

Hình 1.1. Sơ đồ nguyên lý của phương pháp Electrospraying [2].

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 5


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Tuy nhiên, đầu kim được sử dụng trong phương pháp Coaxial electrospraying được
cấu tạo từ nhiều kim được thiết kế đồng tâm, mỗi đầu kim sẽ được sử dụng để dẫn 1
luồng dung dịch polymer khác nhau. Kết quả là hạt thu được sẽ có cấu tạo đa lớp.
1.1.2.3. Thiết bị Coaxial electrospraying
Hệ Coaxial electrospraying được cấu tạo gồm bốn phần chính:
• Bộ phận tạo áp: Máy biến áp (high voltage supply) máy biến áp dùng để tạo điện
trường E lớn giữa đầu kim và bảng điện cực nhận.
• Hệ thống phun dung dịch bao gồm thiết bị truyền lực: máy bơm vi lượng, ống
tiêm chứa dung dịch polymer, ống dẫn.
• Đầu kim có cấu trúc đồng tâm: Việc chế tạo đầu kim đồng tâm đóng vai trị rất
quan trọng trong q trình thiết lập hệ Coaxial electrospraying. Ngồi việc đầu
kim trong và đầu kim ngoài phải đồng tâm, việc thiết kế để sự dẫn điện đồng
đều giữa 2 đầu kim này cũng đóng vai trị quyết định đến sự thành cơng của q
trình Coaxial electrospraying.
• Bộ phận thu mẫu: là nơi thu mẫu. Có nhiều dạng cấu tạo hệ thu mẫu. Mỗi hệ
thống thu mẫu đều có ưu và nhược điểm. Trong đó phổ biến là sử dụng màng
thu nhơm hoặc thu mẫu trong dung dịch.

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 6


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Hình 1.2. Sơ đồ thiết bị Coaxial electrospraying sử dụng bộ phận thu mẫu trong dung
dịch [3].
Ngồi ra, để có thể theo dõi và phân tích chính xác q trình hình thành nón Taylor
và ảnh hưởng của các yếu tố đến quá trình Coaxial electrospraying, hệ thống camara với
độ phóng đại lớn được tích hợp thêm vào hệ thống thiết bị.
1.1.2.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình Coaxial electrospraying
Như đã nói ở phần trên, phương pháp Coaxial electrospraying được thiết kế dựa
trên nguyên lý của phương pháp Electrospraying. Do đó, các yếu tố ảnh hưởng đến quá
trình Coaxial electrospraying cũng giống như các yếu tố ảnh hưởng đến quá trình
Electrospraying. Theo các nghiên cứu về phương pháp Electrospraying, hình dạng,
đường kính và cấu trúc hạt thường chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố:

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 7


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

• Tính chất của hệ dung dịch polymer: nồng độ polymer trong dung dịch, sức căng

bề mặt của dung dịch polymer, độ dẫn điện của dung môi và polymer, độ bay
hơi của dung mơi sử dụng,...
• Các thơng số thực hiện q trình Coaxial electrospraying: điện áp đặt vào, tốc
độ phun, khoảng cách đầu phun và bộ phận thu mẫu.
• Yếu tố về môi trường: nhiệt độ, độ ẩm tương đối,…
1.1.2.4.1.Ảnh hưởng của dung dịch polymer và hệ dung môi
a. Ảnh hưởng của nồng độ dung dịch polymer
Khi tiến hành Electropspraying dung dịch polymer, các giọt polymer trải qua quá
trình bay hơi và khuếch tán đồng thời. Các chuỗi rối hình thành trong quá trình và quyết
định đến hình thái cuối cùng của hạt. Sự đồng đều và kích thước hạt sẽ nhỏ hơn khi giới
hạn được chuỗi rối [3]. Số lượng rối trên một chuỗi trong dung dịch, (ne)sol, được tính
tốn thông qua nồng độ dung môi: (ne ) sol 

Mw
Me

(1)

Quá trình Electrospraying chỉ xảy ra đối với trường hợp 1 chuỗi rối trên mạch
((ne)sol= 2) trong khi 2,5 chuỗi rối trên một mạch ((ne)sol= 3,5) sẽ dấn đến sự hình thành
các sợi – quá trình này gọi là quá trình Electrospinning. Chuỗi hạt có thể hình thành khi
giá trị (ne)sol nằm ở giá trị trung gian [4].
Nồng độ polymer trong dung dịch đóng một vai trị quan trọng trong chế độ rối của
polymer và là thông số quyết định đến sự hình thành các hạt hay sợi. Đây là thơng số
quan trọng để kiểm sốt và tối ưu hóa q trình thực hiện. Nồng độ che phủ chuỗi tới
hạn Cov, được biết là điểm mà nồng độ dung dịch bằng với nồng độ bên trong bán kính
trịn của một mạch dài polymer và tỷ lệ với độ nhớt thực của polymer (  ) [5]: Cov 

1
[ ]

(2)

HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 8


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Khi nồng độ polymer trong dung dịch C nhỏ hơn Cov, trong dung dịch không xuất
hiện sự rối chuỗi và chế độ này được gọi là “dilute regime”. Khi C lớn hơn Cov, nồng độ
polymer trong dung dịch đủ lớn để các mạch polymer có thể gối lên nhau nhưng chưa
đủ để có thể hình thành mức độ rối lớn. Chế độ này được gọi là “semi-dilute unentangled
regime”. Tuy có xuất hiện một vài chuỗi rối trong dung dịch polymer nhưng hạt thu
được lại bị thay đổi hình dạng trong quá trình bay hơi dung mơi – hạt bị xẹp xuống thành
hình các tấm phim mỏng. Chế độ này được sử dụng để sản xuất các màng phim mỏng
hoặc một vài thiết bị vận chuyển dùng để chữa trị khác. Nhiều lớp màng phim polymer
có chứa nhiều loại thuốc có thể tạo được tạo thành bởi phương pháp Electrospraying khi
tiến hành phun ở chế độ “dilute regime” hay “semi-dilute unentangled regime”. Các
hệ vận chuyển này có thể điều khiển q trình nhả thuốc thơng qua độ dày của màng
phim [6].
Để có thể tạo thành các hạt bằng phương pháp Electrospraying, chế độ sử dụng phải
là “semi-dilute moderately entangled regime”. Điều này xảy ra đối với nồng độ Cent,
đây là nồng độ mà chế độ “semi-dilute unentangled regime” chuyển qua chế độ “semidilute moderately entangled regime”. Tại nồng độ này, một hàm lượng lớn các chuỗi
rối được hình thành xếp chồng lên nhau. Các hạt rắn và có dạng hình cầu được hình
thành trong quá trình phun. Tuy nhiên khi nồng độ polymer trong dung dịch
C > 3Cov, lực liên kết giữa các phân tử polymer trở nên quá lớn để mà có thể thực hiện

quá trình electrospraying. Các chuỗi hạt và sợi có thể hình thành trong trường hợp này,
tương ứng với chế độ “semi-dilute highly entangled regime”. Để tối ưu hóa quá trình
tạo hạt bằng phương pháp Electrospraying, nồng độ tối thiểu cần thiết phải lớn hơn Cent,
nhưng không vượt quá 3Cov. Trọng lượng phân tử trung bình khối (Mw) và độ đa phân
tán của polymer cũng ảnh hưởng rất nhiều đến Cov vì sự khác biệt về độ nhớt thực của
polymer. Sự tăng trọng lượng phân tử trung bình khối (Mw) dẫn đến việc giảm tỷ lệ
C/Cov và làm hẹp khoảng chế độ “semi-dilute moderately entangled regime” và do đó
làm hẹp lại khoảng nồng độ có thể Electrospraying của dung dịch polymer. Bên cạnh đó,

HVTH: Đồn Ngọc Hoan

Trang 9


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

độ đa phân tán lớn hơn sẽ dẫn đến tỷ lệ C/Cov > 3 và làm gia tăng khoảng chế độ “semidilute moderately entangled regime”, làm tăng khoảng nồng độ có thể Electrospraying
của dung dịch polymer [6].

Hình 1.3: Ảnh hưởng của nồng độ đến kết quả hạt thu được bằng phương pháp
Electrospraying tương ứng với các chế độ khác nhau [7].
HVTH: Đoàn Ngọc Hoan

Trang 10


Chương 1: Tổng quan

GVHD: PGS. TS Huỳnh Đại Phú

Hình 1.4: Hạt Chitosan thu được khi tiến hành Electrospraying ở các nồng độ
Chitosan (w/v) khác nhau: (a) 1%, (b) 2%, (c) 3%, (d) 4%.[8]
b. Ảnh hưởng của dung môi
Các dung môi hữu cơ sử dụng trong phương pháp Electrospraying đòi hỏi phải hịa
tan hồn tồn polymer. Dung mơi được sử dụng nhiều nhất là Dichloromethane (DCM),
loại Clo – hydrocacbon có nhiệt độ sôi thấp nhất, khoảng 400C. Một số loại dung môi
khác cũng thường được sử dụng như: Acetone, Chlorofom, ethanol, Acetonitrile, Acetic
Acid..., có thể được sử dụng một hình hay kết hợp nhiều loại dung môi lại với nhau.
Nhiệt độ sơi của dung mơi là nhiệt độ mà ở đó áp suất hơi bằng với áp suất khí quyển

HVTH: Đồn Ngọc Hoan

Trang 11