Nghiên cứu bào chế nano Aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi

Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (1.08 MB, 64 trang )

(1)<div class='page_container' data-page=1>

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

--------

DƯƠNG NGỌC CẦM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ASPIRIN

BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC NGÀNH DƯỢC HỌC

</div>
(2)<div class='page_container' data-page=2>

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI

KHOA Y DƯỢC

--------

Người thực hiện: DƯƠNG NGỌC CẦM

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ NANO ASPIRIN

BẰNG KỸ THUẬT NGHIỀN BI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

(NGÀNH DƯỢC HỌC)

Khóa

Người hướng dẫn

: QH2015.Y

: ThS. NGUYỄN VĂN KHANH

</div>
(3)<div class='page_container' data-page=3>

LỜI CẢM ƠN

Lời đầu tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn đến tất cả thầy cô của khoa Y – Dược, Đại
học Quốc gia Hà Nội nói chung và bộ mơn Bào chế và Công nghiệp dược phẩm nói
riêng về sự tận tình giảng dạy, truyền đạt những kiến thức và kinh nghiệm quý báu cho
tôi trong 5 năm học tập tại trường.

Lời cảm ơn chân thành nhất tôi xin gửi đến ThS. Nguyễn Văn Khanh, người 
thầy đã hướng dẫn, giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi nhất trong suốt q trình thực
hiện khóa luận để tơi hồn thành khóa luận này.

Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các thầy cô trong ban chủ nhiệm, các phòng ban
và cán bộ nhân viên khoa Y – Dược, Đại học Quốc gia Hà Nội đã giúp đỡ tôi trong
suốt 5 năm học.

Cuối cùng, tơi xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè và những người đã động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt q trình học tập và làm khóa luận.

Trong suốt quá trình làm khóa luận khơng tránh khỏi thiếu sót, tơi rất mong
nhận được sự góp ý của các thầy cơ để khóa luận của tơi được hồn thiện hơn.

Tơi xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội, ngày 12 tháng 6 năm 2020

Sinh viên

</div>
(4)<div class='page_container' data-page=4>

DANH MỤC TỪ VIẾT TẮT

DĐVN Dược điển Việt Nam
DC Dược chất

DSC Phân tích nhiệt vi sai

HPC Hydroxypropyl Cellulose

HPH Đồng nhất hóa với áp suất cao
HPMC Hydroxypropyl Methylcellulose

KTTP Kích thước tiểu phân

NaCMC Natri Carboxymethyl Cellulose

NaLS Natri Lauryl Sulfat

NSX Nhà sản xuất

PDI Chỉ số đa phân tán

PEG Polyethylen Glycol

PVA Polyvinyl Alcohol

PVP Polyvinyl Pyrrolidon

KL Khối lượng

</div>
(5)<div class='page_container' data-page=5>

DANH MỤC BẢNG BIỂU

Bảng 1.1. Một số sản phẩm của aspirin trên thị trường . Error! Bookmark not defined. 
Bảng 1.2. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano trên thị trường hiện nay

và các nghiên cứu dược phẩm ... Error! Bookmark not defined.

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật nghiền bi . ...Error! Bookmark not 
defined.

Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu……….19 
Bảng 3.1. Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 267,5 nm …..…27 
Bảng 3.2. Cơng thức bào chế hỗn dịch nano aspirin sử dụng các loại chất ổn định khác

nhau……..………..28

Bảng 3.1. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định khác

nhau (n=3)...29

Bảng 3.4. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất polyme HPMC

khác nhau (n=3) ... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.5. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin khi sử dụng loại chất diện

hoạt khác nhau (n=3) ... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.6. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt (n=3)

... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.7. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác nhau

(n=3) ... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.8. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác nhau

(n=3) ... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.9. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo thời gian nghiền khác

nhau (n=3) ... Error! Bookmark not defined.

Bảng 3.10. Một số đăc tính của bột nano aspirin khi loại dung môi bằng các phuwong

pháp khác nhau (n=3) ... Error! Bookmark not defined.

</div>
(6)<div class='page_container' data-page=6>

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

Hình 1.1. Cấu trúc của Aspirin ... 2

Hình 1.2. Hai kĩ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc dưới dạng kích thước nano ... 10

Hình 1.3. Thiết bị nghiền bi... 13

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt ... 24

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 
267,5 nm ... 27

Hình 3.2. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định ... 30

Hình 3.3. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất ổn định so với dược 
chất ... 31

Hình 3.4. KTTP và PDI của hỗn dịch nano aspirin khi sử dụng loại chất diện hoạt khác 
nhau ... 33

Hình 3.5. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt... 34

Hình 3.6. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác nhau .. 36

Hình 3.7. KTTP và PDI của hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác nhau ... 37

Hình 3.8. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin thep thời gian nghiền khác nhau ... 39

Hình 3.9. Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi ... 40

Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin 
trong môi trường đệm phosphat pH 6,8. ... 42

Hình 3.11. Phổ DSC của aspirin nguyên liệu (c), nano aspirin phun sấy (b), nano 
aspirin đông khô (a), NaLS (d) và HPMC (e). ... 43

</div>
(7)<div class='page_container' data-page=7>

MỤC LỤC 
DANH MỤC VIẾT TẮT

DANH MỤC BẢNG BIỂU

DANH MỤC HÌNH VẼ VÀ ĐỒ THỊ

ĐẶT VẤN ĐỀ ... 1

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN ... 2

1.1. Tổng quan Aspirin ... 2

1.1.1. Tên gọi, công thức ... 2

1.1.2. Tính chất vật lý ... 2

1.1.3. Tính chất hóa học ... 2

1.1.4. Định tính ... 2

1.1.5. Định lượng ... 3

1.1.6. Dược động học ... 3

1.1.7. Tác dụng dược lý ... 4

1.1.8. Chỉ định ... 4

1.1.9. Chống chỉ định ... 4

1.1.10. Tương tác thuốc ... 5

1.1.11. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường ... 5

1.2. Tổng quan về hạt nano thuốc ... 6

1.2.1. Tổng quan về công nghệ nano ... 6

1.2.2. Nguyên tắc tăng sinh khả dụng thuốc của hỗn dịch nano ... 8

1.2.3. Các phương pháp bào chế nano thuốc ... 10

1.3. Tổng quan về kĩ thuật nghiền bi ... 12

1.3.1. Khái niệm kĩ thuật nghiền bi ... 12

</div>
(8)<div class='page_container' data-page=8>

1.3.3. Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân... 14

1.3.4. Phân loại ... 14

1.4. Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin trên thế giới ... 17

1.4.1. Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin trên thế giới ... 17

1.4.2. Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin ở Việt Nam ... 18

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ... 19

2.1. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu... 19

2.1.1. Mục tiêu nghiên cứu ... 19

2.1.2. Nội dung nghiên cứu ... 19

2.2. Hóa chất, thiết bị và đối tượng nghiên cứu ... 19

2.2.1. Nguyên liệu, hóa chất ... 19

2.2.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu ... 20

2.2.3. Đối tượng nghiên cứu... 21

2.3. Phương pháp nghiên cứu ... 21

2.3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang ... 21

2.3.2. Đánh giá tốc độ hòa tan của nano aspirin và aspirin nguyên liệu trong môi trường
đệm phosphat pH 6,8 ... 22

2.3.3. Bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt ... 23

2.3.4. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của hỗn dịch nano aspirin ... 24

2.3.5. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của bột nano aspirin ... 25

2.3.6. Đánh giá tương tác dược chất – tá dược sử dụng phương pháp đo quang phổ IR
... 25

2.3.7. Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy ... 26

CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN ... 27

</div>
(9)<div class='page_container' data-page=9>

3.2. Bào chế nano aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi ... 28

3.2.1. Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch ... 28

3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất ổn định hỗn dịch ... 30

3.2.3. Lựa chọn chất diện hoạt ... 32

3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất diện hoạt ... 33

3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của kích cỡ bi tới KTTP ... 35

3.2.6. Khảo sát tần số nghiền ... 36

3.2.7. Khảo sát thời gian nghiền... 38

3.2.8. Tiến hành chuyển hỗn dịch nano về dạng bột nano ... 39

3.3. Đánh giá một số đặc tính của nano aspirin bào chế được ... 41

3.4. Đánh giá tương tác giữa dược chất-tá dược ... 44

3.5. Bàn luận ... 46

3.5.1. Về phương pháp nghiền bi ... 46

3.5.2. Về xây dựng công thức bào chế nano aspirin ... 46

3.5.3. Về quy trình bào chế hỗn dịch nano aspirin ... 47

3.5.4. Về phương pháp loại bỏ dung môi khi đưa hỗn dịch nano aspirin về dạng bột .. 48

3.5.5. Về các đặc tính của nano aspirin sau bào chế ... 48

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT ... 49 
TÀI LIỆU THAM KHẢO

</div>
(10)<div class='page_container' data-page=10>

ĐẶT VẤN ĐỀ

Aspirin thuộc nhóm thuốc chống viêm khơng steroid, có tác dụng giảm đau, hạ
sốt, chống viêm. Ngoài ra còn được dùng để chống kết tập tiểu cầu (giảm đông máu,
chống tắc mạch [2]. Những năm gần đây, có nhiều nghiên cứu đã chứng minh rằng
aspirin có tác dụng làm giảm nguy cơ một số loại ung thư như ung thư vú, ung thư
phổi, ung thư tuyến tiền liệt, ung thư đại tràng [15, 22, 23].

Tuy nhiên một số tác dụng không mong muốn của aspirin lên dạ dày, thận và
tiểu cầu là những nguyên nhân chính hạn chế sự sử dụng kéo dài, thường xuyên aspirin
trong điều trị [30, 38]. Vì vậy các nhà nghiên cứu khơng ngừng tìm các biện pháp để
giảm tác dụng không mong muốn cũng như tăng tác dụng điều trị của aspirin. Cho đến
hiện nay đã có nhiều nghiên cứu cho thấy việc sử dụng aspirin ở kích thước nano giúp
tăng hiệu quả điều trị, cải thiện dược động học cũng như giảm tác dụng không mong
muốn của thuốc [15, 16, 25, 38].

Có nhiều phương pháp để bào chế hệ nano như: đồng nhất áp suất cao, kết hợp,
nghiền bi…. Trong đó nghiền bi là một phương pháp có tính khả thi cao và dễ áp dụng
trong thực tế sản xuất. Tuy nhiên hiện nay ở Việt Nam lại chưa có nghiên cứu về
phương pháp nghiền bi để tạo hệ tiểu phân nano với dược chất aspirin. Do đó, đề tài
“Nghiên cứu bào chế nano Aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi” được tiến hành với hai mục
tiêu chính sau:

1. Bào chế được nano aspirin bằng phương pháp nghiền bi

</div>
(11)<div class='page_container' data-page=11>

CHƯƠNG I: TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan Aspirin

1.1.1. Tên gọi, công thức

Hình 1.1. Cấu trúc của Aspirin

- Cơng thức phân tử: C9H8O4 hoặc CH3COOC6H4COOH hoặc HC9H7O4 [1, 36],

trọng lượng phân tử 180,2 ĐvC [1].

- Tên IUPAC: acid 2-(acetyloxy)benzoic [1].

- Tên gọi khác: acetylsalicylic acid, 2-acetoxybenzoic acid, 2-(acetyloxy)benzoic
acid [1].

1.1.2. Tính chất vật lý

- Tinh thể không màu, bột kết tinh trắng hoặc gần như trắng[1], khơng mùi hoặc có
mùi nhạt [17, 30].

- Khó tan trong nước, dễ tan trong ethanol 96% [1].
- Điểm chảy: khoảng 143oC [1].

1.1.3. Tính chất hóa học

- Aspirin có pKa=3,49 (ở 25oC), tính acid yếu [32].

- Độ ổn định: ổn định trong khơng khí khơ, trong khơng khí ẩm dần dần thủy phân
thành salicylic acid và acetic acid [17].

1.1.4. Định tính

Theo Dược điển Việt Nam V, các phương pháp định tính aspirin [1]:
- Phương pháp A: So sánh phổ hồng ngoại với phổ chuẩn.

</div>
(12)<div class='page_container' data-page=12>

kết tinh được tạo thành. Tủa sau khi được lọc, rửa với nước và sấy khô ở 100 °C
đến 105°C, có điểm chảy từ 156°C đến 161°C.

- Phương pháp C: Trong một ống nghiệm, trộn 0,1 g chế phẩm với 0,5 g calci
hydroxyd (TT). Đun hỗn hợp và cho khói sinh ra tiếp xúc với miếng giấy lọc đã
được tẩm 0,05 ml dung.

- Phương pháp D: Hòa tan bằng cách đun nóng khoảng 20 mg tủa thu được từ phép
định tính B trong 10 ml nước và làm nguội. Dung dịch thu được cho phản ứng (A)
của salicylat.

1.1.5. Định lượng

Để xác định hàm lượng trong chế phẩm, người ta sử dụng các phương pháp sau:
- Phương pháp chuẩn độ [1].

- Phương pháp đo quang [20, 41].
- Phương pháp HPLC [9, 11, 17].

1.1.6. Dược động học

Hấp thu: Khi uống, aspirin được hấp thu nhanh từ đường tiêu hóa. Một phần

aspirin được thủy phân thành salicylat trong thành ruột. Sau khi vào tuần hoàn, phần
aspirin cịn lại cũng nhanh chóng chuyển thành salicylat, tuy nhiên trong 20 phút đầu
sau khi uống, aspirin vẫn giữ nguyên dạng trong huyết tương. Cả aspirin và salicylat
đều có hoạt tính nhưng chỉ aspirin có tác dụng ức chế kết tập tiểu cầu.

Phân bố: Aspirin gắn protein huyết tương với tỷ lệ từ 80 - 90% và được phân bố

rộng, với thể tích phân bố ở người lớn là 170 ml/kg. Khi nồng độ thuốc trong huyết
tương tăng, có hiện tượng bão hịa vị trí gắn protein huyết tương và tăng thể tích phân
bố. Salicylat cũng gắn nhiều với protein huyết tương và phân bố rộng trong cơ thể, vào
được trong sữa mẹ và qua được hàng rào nhau thai.

Chuyển hóa: Salicylat được thanh thải chủ yếu ở gan, với các chất chuyển hóa

</div>
(13)<div class='page_container' data-page=13>

theo động học bậc 1 và nửa đời của salicylat trong huyết tương là khoảng 2 - 3 giờ; với
liều cao aspirin, nửa đời có thể tăng đến 15 - 30 giờ.

Thải trừ: Salicylat cũng được thải trừ dưới dạng không thay đổi qua nước tiểu,

lượng thải trừ tăng theo liều dùng và phụ thuộc pH nước tiểu; khoảng 30% liều dùng
thải trừ qua nước tiểu kiềm hóa so với chỉ 2% thải trừ qua nước tiểu acid hóa. Thải trừ
qua thận liên quan đến các quá trình lọc cầu thận, thải trừ tích cực qua ống thận và tái
hấp thu thụ động qua ống thận. Salicylat có thể được thải qua thẩm tách máu [2].

1.1.7. Tác dụng dược lý

Aspirin là một dẫn chất của acid salicilic, được xếp vào nhóm thuốc chống viêm
khơng steroid (NSAIDs), có tác dụng giảm đau, hạ sốt, chống viêm. Ngồi ra, nó cịn
có tác dụng chống kết tập tiểu cầu, khi dùng liều thấp kéo dài có thể phịng ngừa đau
tim và hình thành cục máu đơng gây tắc nghẽn trong mạch máu [2].

1.1.8. Chỉ định

Aspirin được chỉ định để giảm các cơn đau nhẹ và vừa, đồng thời giảm sốt. Vì
có tỷ lệ cao về tác dụng phụ đến đường tiêu hóa, nên aspirin hay được thay thế bằng
paracetamol, dung nạp tốt hơn. Aspirin cũng được sử dụng trong chứng viêm cấp và
mạn như viêm khớp dạng thấp, viêm khớp dạng thấp thiếu niên, viêm (thối hóa)
xương khớp và viêm đốt sống dạng thấp. Nhờ tác dụng chống kết tập tiểu cầu, aspirin
được sử dụng trong một số bệnh lý tim mạch như đau thắt ngực, nhồi máu cơ tim và dự
phòng biến chứng tim mạch ở các bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao. Thuốc cũng
được sử dụng trong điều trị và dự phòng một số bệnh lý mạch não như đột quỵ. Aspirin
được chỉ định trong điều trị hội chứng Kawasaki vì có tác dụng chống viêm, hạ sốt và
chống huyết khối [2].

1.1.9. Chống chỉ định

Không dùng aspirin cho các trường hợp sau [2]:

- Người đã có triệu chứng hen, viêm mũi, mày đay khi sử dụng aspirin hoặc các
NSAIDs khác.

- Có tiền sử bệnh hen

</div>
(14)<div class='page_container' data-page=14>

- Phụ nữ mang thai trong 3 tháng cuối của thai kì.

1.1.10. Tương tác thuốc

Nồng độ salicylat trong huyết tương ít bị ảnh hưởng bởi các thuốc khác, nhưng
việc dùng đồng thời với aspirin làm giảm nồng độ của indomethacin, naproxen, và
fenoprofen. Tương tác của aspirin với warfarin làm tăng nguy cơ chảy máu, và với
methotrexat, thuốc hạ glucose máu sulphonylurea, phenytoin, acid valproic làm tăng
nồng độ thuốc này trong huyết thanh và tăng độc tính. Tương tác khác của aspirin gồm
sự đối kháng với natri niệu do spironolacton và sự phong bế vận chuyển tích cực của
penicilin từ dịch não - tủy vào máu. Aspirin làm giảm tác dụng các thuốc acid uric niệu
như probenecid và sulphinpyrazol [2].

1.1.11. Một số chế phẩm chứa aspirin trên thị trường

Hiện nay trên thị trường aspirin chủ yếu được bào chế ở dạng viên nén.

Bảng 1.1. Một số sản phẩm của aspirin trên thị trường

Dạng bào chế Biệt dược Hãng sản xuất Hàm lượng

Viên nén quy ước

Aspirin Vidipha, VN 81mg, 325mg
Norwich®

Aspirin Chattem

325mg

Viên bao tan ở ruột

Aspirin Domesco, VN 81mg

Aspirin 100mg Traphaco, VN 100mg
Aspirin

Caplets® Bayer

325mg

Bột pha hỗn dịch
uống

Aspegic Sanofi, Pháp 1000mg, 250mg

Viên sủi Aspifa Pharmedic, VN 325mg

Thuốc đạn

Aspiri

Suppositories Perrigo

</div>
(15)<div class='page_container' data-page=15>

1.2. Tổng quan về hạt nano thuốc

1.2.1. Tổng quan về công nghệ nano

Công nghệ nano là khoa học sáng tạo, phân tích, thiết kế các nguyên liệu, thiết
bị và hệ thống bằng các thao tác, sắp xếp ở mức nguyên tử, phân tử và các cấu trúc siêu
phân tử, đồng thời ứng dụng các đặc tính và hiện tượng mới xuất hiện khi vật chất ở
kích thước nano hay nhỏ hơn 1µm [3, 5, 41].

Cơng nghệ nano có một lịch sử phát triển và ứng dụng lâu dài. Tuy nhiên,
những tiến bộ khoa học quan trọng trong lĩnh vực này mới diễn ra trong hai thập kỉ vừa
qua [41]. Ý tưởng xây dựng vật chất từ các mức phân tử và nguyên tử do nhà vật lý
Richard Feynmen đưa ra vào năm 1959, còn khái niệm và các thử ghiệm đầu tiên về
cơng nghệ nano được hình thành và hồn chỉnh vào những năm 1970 [3]. Nhưng phải
đến đầu thế kỉ 19 Heterogeneous catalysts, chất xúc tác và chất phản ứng nằm ở pha
khác nhau là một trong những ví dụ đầu tiên được phát triển (Roger và cộng sự, 2001).
Ứng dụng sớm nhất trong dược phẩm là Danazol được xay bằng máy nghiền hạt cho
kích thước hạt trung bình là 169nm (Robertson, 1983). Việc sử dụng Danazol ở kích
thước nano giúp tăng sinh khả dụng đường uống (82,3 ± 10,1%) so với sử dụng dạng
thuốc lưu hành ở thời điểm đó (5,1 ± 1,9%) [41].

Công nghệ nano đã và đang tác động tới cuộc sống, tạo ra cuộc cách mạng lớn
về mơ hình và hiệu năng sản xuất trong tất cả các lĩnh vực công nghiệp. Trong bào chế
thuốc, nhờ ứng dụng công nghệ nano, nhiều công thức và đường dùng thuốc mới đã
được phát triển, tăng hiệu quả điều trị, đặc biệt là giúp phát triển các dạng thuốc tác
dụng tại đích, điều trị một cách hiệu quả nhiều loại bệnh [3].

Sản phẩm đầu tiên sử dụng công nghệ nano được FDA phê chuẩn là

</div>
(16)<div class='page_container' data-page=16>

Bảng 1.2. Tổng quan về các thuốc đường uống bào chế ở dạng nano trên thị trường hiện nay

và các nghiên cứu dược phẩm

Tên thuốc Công ty Chỉ Định

Phương 
pháp bào

chế

Dạng

bào chế Trạng thái

Sirolimus Rapamune
® / Wyeth

Ức chế miễn

dịch Nghiền bi Viên nén

Bán trên
thị trường

Aprepitant Emend ® /
Merck

Thuốc chống

nôn Nghiền bi

Viên
nang

Bán trên
thị trường

Fenofibrate Tricor®/A
bbott

Thuốc hạ
cholesterol máu

Đồng nhất ở

áp suất cao Viên nén

Bán trên
thị trường

Megestrol
acetate

Megace ®
ES / Par
Pharmaceu

tical

Thuốc kích thích

thèm ăn Nghiền bi

Hỗn dịch
uống
Bán trên
thị trường
Griseofulvi
n
Gris-PEG
® /
Novartis
Thuốc chống
nấm
Phản ứng

đồng kết tủa Viên nén

Bán trên
thị trường

Nabilon Cesamet®/
Lilly

Thuốc chống
nơn

Phản ứng
đồng kết tủa

Viên
nang

Bán trên
thị trường

Danazol Thuốc đối kháng
estrogen

Phản ứng
đồng kết tủa

Hỗn dịch
nano

Invivo

( chó )

Naproxen Chống viêm Nghiền bi Hỗn dịch
nano

Invivo

( chuột )
Cilostazol Thuốc kháng tiểu

</div>
(17)<div class='page_container' data-page=17>

máu nano ( chó )

Ketoprofen Chống viêm Nghiền bi Pellet

Invivo

( chó )

Cyclosporine Ức chế miễn dịch Đồng nhất ở
áp suất cao

Hỗn dịch
nano

Invivo

( lợn )

Sporonolacto

ne Lợi tiểu

Đồng nhất áp
suất cao

Hỗn dịch
nano

Invivo

(chuột )

1.2.2. Nguyên tắc tăng sinh khả dụng thuốc của hỗn dịch nano

Người ta ước tính rằng có đến 90% các ứng cử viên phát triển thuốc mới có độ
tan trong nước kém và thuộc loại II hoặc IV trong hệ thống phân loại Sinh dược học
[12, 29]. Điều này đặt ra một thách thức lớn cho các nhà bào chế và các nhà khoa học
trong việc phát triển các dạng bào chế hấp thu qua đường uống mà vẫn đảm bảo sinh
khả dụng đối với các hợp chất có độ hịa tan thấp [29, 34, 41].

Công nghệ nano đã cung cấp cho ngành công nghiệp dược phẩm phương pháp
để giải quyết vấn đề về độ hòa tan và sinh khả dụng liên quan đến hòa tan kém của các
hợp chất [37, 41]. Việc chuyển kích thước hạt từ hạt vĩ mơ sang kích thước nano làm
thay đổi tính chất hóa lý của vật chất [40] làm cho các hạt nano thuốc có các tính năng
độc đáo và quan trọng , ví dụ như tỷ lệ bề mặt so với khối lượng của chúng lớn hơn
nhiều so với các hạt khác, tính chất lượng tử…[18] giúp tăng tốc độ hịa tan, tăng độ
hòa tan bão hòa, tốc độ giải phóng dược chất và khả năng bám dính tế bào [29] do đó
giúp tăng sinh khả dụng đường uống của thuốc [34].

1.2.2.1Tăng tốc độ hòa tan

Nguyên lý cơ bản của nano hóa dựa trên sự gia tăng diện tích bề mặt tiếp xúc
dẫn đến tăng tốc độ hịa tan theo phương trình Noyes-Whitney [29, 40, 41].

𝑑𝑋
𝑑𝑡 =

𝐴×𝐷

ℎ𝐷 × (𝐶𝑠− 𝐶𝑡) (1)

Trong đó: dX / dt là tốc độ giải phóng. D là hệ số khuếch tán. A là diện tích bề
mặt tiếp xúc. ℎ𝐷 là khoảng cách khuếch tán. 𝐶𝑠 là độ hòa tan bão hòa. 𝐶𝑡 là nồng độ

</div>
(18)<div class='page_container' data-page=18>

Dựa trên phương trình (1), hai tham số ảnh hưởng đến tốc độ hòa tan là độ hòa
tan bão hịa của hợp chất Cs và diện tích bề mặt A. Trong đó độ hịa tan bão hịa của
hợp chất phụ thuộc vào trạng thái vật lý của nó (dạng tinh thể, vơ dịnh hình, đa hình,
muối, tự do) [29], thường là một hằng số cụ thể phụ thuộc vào nhiệt độ đối với các hạt
thông thường nằm trong phạm vi micro, nhưng lại khác nhau đối với các hạt nano
thuốc. Thứ nhất, dưới kích thước hạt xấp xỉ 2µm, áp suất hịa tan tăng rõ rệt dẫn đến sự
tăng độ hòa tan bão hòa [41], dẫn tới gradient nồng độ (𝐶𝑠− 𝐶𝑡)/ℎ𝐷 tăng, giúp tăng tốc
độ hịa tan. Ngồi ra, khi độ hịa tan bão hịa tăng sẽ làm tăng nồng độ gradient giữa
lòng ruột và máu, giúp cho sự thẩm thấu và hấp thụ bằng khuếch tán thụ động được
đẩy mạnh hơn. Thứ hai, việc giảm kích thước của các tinh thể nano làm cho diện tích
bề mặt tăng lên do đó tốc độ hịa tan được tăng lên [29].

Một yếu tố quan trọng khác là khoảng cách khuếch tán ℎ𝐷 cũng phụ thuộc vào
kích thước hạt. Khi kích thước hạt giảm thì khoảng cách khếch tán ℎ𝐷 giảm do đó tốc
độ hịa tan tăng như trong phương trình Noyes [20, 31].

1.2.2.2. Tăng độ hòa tan bão hòa

Độ hòa tan bão hòa là hằng số đặc trưng của hợp chất, phụ thuộc vào tính chất
lý hóa của hợp chất, mơi trường hịa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, định nghĩa này chỉ có
giá trị đối với các hạt thuốc có kích thước hạt tối thiểu trong phạm vi micromet. Sự
biến đổi đa hình với năng lượng cao nhất và điểm nóng chảy thấp nhất dẫn đến độ hịa
tan tốt nhất. Độ hòa tan bão hòa là một hàm của kích thước khi kích thước tới hạn dưới
1-2µm. Độ hòa tan bão hòa tăng khi giảm kích thước hạt dưới 1000 nm. Hiện tượng
này được giải thích bằng các phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich [21,

28, 31, 40].

Phương trình Kelvin:

𝑙𝑛𝑃𝑟
𝑃∞ =

2𝛾𝑀𝑟
𝑟𝑅𝑇𝜌

Trong đó: 𝑃𝑟 là áp lực giải thể một hạt có bán kính r. 𝑃∞là áp lực giải thể một hạt
vô cùng lớn. 𝛾 là sức căng bề mặt. R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. r là bán
kính của hạt. 𝑀𝑟là khối lượng phân tử. ρ là mật độ hạt.

Phương trình Ostwald Mitch Freundlich:

Log 𝐶𝑠

𝐶𝛼 =

</div>
(19)<div class='page_container' data-page=19>

Trong đó: 𝐶𝑠 là độ hịa tan bão hòa, 𝐶𝛼 là độ hòa tan chất rắn. σ là lực căng liên
kết của chất. V là thể tích của vật liệu hạt. R là hằng số khí. T là nhiệt độ tuyệt đối. 𝜌 là
mật độ của vật rắn. r là bán kính của hạt.

1.2.2.3. Tăng độ bám dính lên bề mặt/ màng tế bào

So với các vi hạt, đặc điểm nổi trội của hạt nano thuốc là chúng có thể tăng khả
năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của nano do tăng diện

tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính của nano tinh thể có thể
giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề mặt màng nhày)
và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa bề mặt tiểu phân và màng
nhày). Điều này giúp cải thiện sự hấp thu của thuốc qua đường uống [20, 40].

1.2.3. Các phương pháp bào chế nano thuốc

Một số phương pháp bào chế nano thuốc đã được ghiên cứu và các kỹ thuật này
có thể được chia thành hai cách tiếp cận cơ bản đó là cơng nghệ bottom-up (kết tủa/kết
tinh có kiểm sốt) và cơng nghệ top-down (phá vỡ các hạt lớn để giảm kích thước tiểu
phân, ví dụ dùng lực cơ học). Ngoài ra, phương pháp kết hợp top-down với bottom-up
hiện nay cũng đang được sử dụng [35, 37, 40, 41].

Hình 1.2. Hai kĩ thuật cơ bản trong sản xuất thuốc dưới dạng kích thước nano

1.2.3.1. Phương pháp bottom-up

</div>
(20)<div class='page_container' data-page=20>

môi khác có thể hịa lẫn dung mơi trên nhưng khơng hòa tan dược chất, dược chất sẽ
kết tủa lại [3, 4]. Kích thước tiểu phân thu được phụ thuộc một số yếu tố [3]:

- Thành phần và nồng độ dung dịch
- Tốc độ thêm dung môi thứ hai

- Tốc độ khuấy trộn, thường phải khuấy ở tốc độ cao

- Nhiệt độ cũng là một yếu tố ảnh hưởng, nếu ở nhiệt độ thấp quá trình kết tủa diễn
ra nhanh hơn

Cần kiểm soát cấu trúc hạt và tránh sự phát triển của các hạt đến phạm vi kích
thước micromet bằng cách kiểm sốt các yếu tố ảnh hưởng chẳng hạn như thêm chất
ổn định (các chất hoạt động bề mặt ) [40].

Phương pháp bottom-up khác: siêu âm, phương pháp kết tủa có kiểm soát trọng
lực... Nhược điểm cơ bản của các phương pháp này là cần loại bỏ dung môi hữu cơ sử
dụng dẫn tới chi phí sản xuất cao, đặc biệt trong trường hợp dược chất hòa tan trong
dung mơi hữu cơ, ít hịa tan trong nước cần thể tích dung mơi hữu cơ lớn. Do đó, trong
công nghiệp dược phẩm, các phương pháp bottom-up không được sử dụng để sản xuất
thuốc bán trên thị trường [40].

1.2.3.2. Phương pháp top-down

Phương pháp top-down bắt đầu từ các tiểu phân chất rắn kích thước lớn
(micromet) và đi xuống kích thước nhỏ (nanomet) bằng cách tác động một lực cơ học
như q trình xay nghiền hoặc đồng nhất hóa [14, 40].

Đối với phương pháp nghiền bi, trong sản xuất nano thuốc, chỉ áp dụng phương
pháp nghiền ướt, còn phương pháp nghiền khơ khơng hiệu quả để đạt kích thước trong
phạm vi nanomet [40]. Nghiền ướt là phương pháp mà dược chất được phân tán trong
môi trường lỏng chứa chất hoạt động bề mặt và chất ổn định với tỉ lệ nhất định. Các
viên bi có kích thước khác nhau được làm bằng gốm sứ, thép không gỉ, thủy tinh hoặc
nhựa polystyren được sử dụng làm vật liệu phay, tác dụng lực làm vỡ các tiểu phân.
Phương pháp này là phương pháp quan trọng trong giảm kích thước tiểu phân được sử
dụng để sản xuất 4 loại thuốc được FDA phê chuẩn là Rapamune, Emend, Tricor,
Megace [40].

</div>
(21)<div class='page_container' data-page=21>

trong buồng tương tác có các lực cắt, lực va chạm, lực tạo bọt làm giảm kích thước hạt.

Q trình này mang lại các hạt với kích thước nhỏ hơn và phân bố kích thước hạt hẹp
tuy nhiên cần tần số vòng tương đối cao (50-100) [31, 41]. Cơng nghệ Disocubes có
ngun tắc là khi đi qua khe hở nhỏ của van đồng nhất, áp suất động của dòng chất
lỏng tăng đồng thời với việc giảm áp suất tĩnh xuống dưới điểm sôi của nước ở nhiệt
độ phòng. Kết quả, nước bắt đầu sơi tại nhiệt độ phịng và hình thành các bong bóng
khí, chúng bị nổ tung khi hỗn dịch ra khỏi kẽ hở hẹp và trở lại áp suất không khí bình
thường. Lực nổ của bóng khí đủ để phá vỡ các vi hạt thành các tiểu phân nano [13, 37].
Như vậy kích thước tiểu phân giảm thơng qua q trình tạo bọt, ngồi ra cịn nhờ lực
cắt lớn và lực va chạm giữa các tiểu phân [26]. Kích thước tiểu phân thu được phụ
thuộc vào các yếu tố như độ cứng của tinh thể dược chất [13], nhiệt độ, áp lực đồng
nhất và số vòng đồng nhất [27]. Nanopure là kỹ thuật đồng nhất trong môi trường
không phải là nước hoặc các hỗn hợp với thành phần nước tối thiểu. Với kỹ thuật này,
hỗn dịch được đồng nhất ở 0 oC thậm chí ở dưới mức đóng băng, rất thích hợp với các

chất không bền với nhiệt

1.2.3.3. Phương pháp kết hợp

Các phương pháp này bao gồm một bước tiền xử lí và một q trình năng lượng
cao, ví dụ trong kỹ thuật Nanoedge, hỗn dịch thu được bằng phương pháp kết tủa sau
đó được đồng nhất hóa, do đó kích thước tiểu phân tiếp tục được làm giảm và tránh
được sự lớn lên của tinh thể, khắc phục được hạn chế của phương pháp kết tủa. Kết quả
là kích thước tiểu phân nhỏ hơn và có độ ổn định tốt hơn [31, 40].

1.3. Tổng quan về kĩ thuật nghiền bi

1.3.1. Khái niệm kĩ thuật nghiền bi

Kỹ thuật nghiền bi là quá trình tác động một lực cơ học từ các viên bi, bóng
được chế tạo từ các vật liệu bền chắc như thép không gỉ hoặc sứ để phá vỡ các tiểu

phân thô thành các tiểu phân mịn hơn và được coi là phương pháp tiếp cận từ trên
xuống (top – down) hàng đầu trong sản xuất hạt mịn [4, 40], với mức năng lượng thấp
hơn nhiều so với kỹ thuật đồng nhất [15].

</div>
(22)<div class='page_container' data-page=22>

Đồng thời, theo phương trình Kelvin và Ostwald Mitch Freundlich kích thước tiểu
phân giảm làm tăng độ hòa tan bão hịa của dược chất [40].

Ngồi kích thước, nghiền bi cũng làm thay đổi độ nhám bề mặt và hình dạng
của các tiểu phân. Các yếu tố hình dạng hạt có liên quan chặt chẽ đến khả năng hòa tan,
độ hòa tan và sinh khả dụng của dược chất [40].

Khi nguyên liệu được nghiền càng mịn, thì hiệu suất quá trình càng giảm [3],
khi việc giảm kích thước hạt đã đạt tới ngưỡng tới hạn, việc tiếp tục chuyển năng
lượng cơ học từ máy nghiền sang tiểu phân có thể gây ra sự vơ định hình của thuốc
[40].

1.3.2. Thiết bị nghiền bi

Hình 1.3. Thiết bị nghiền bi

- Nghiền được bột rất mịn.

- Là thiết bị nghiền kín nên có thể sử dụng để nghiền cả khơ và ướt, nghiền trong mơi
trường khí trơ.

- Có thể duy trì được trạng thái vơ khuẩn của nguyên liệu.

Tuy nhiên thiết bị này có nhược điểm là thời gian nghiền kéo dài và vì thế dễ

làm tăng tạp trong nguyên liệu [3], gây nóng thiết bị và dược chất, đồng thời trong quá
trình nghiền, các viên bi có thể bị mài mịn do va chạm với buồng nghiền khiến dược
chất có thể bị lẫn tạp [42].

</div>
(23)<div class='page_container' data-page=23>

50 – 80% tốc độ tới hạn (tốc độ tới hạn được định nghĩa là tốc độ mà tại đó các viên bi
ngừng chảy do lực ly tâm) [3].

1.3.3. Các lực tác động làm giảm kích thước tiểu phân

Các loại lực tác động để nghiền mịn khác nhau khi tốc độ quay của thùng khác
nhau:

- Tại tốc độ thấp, các bi lăn trên nhau và mài mòn sẽ là cơ chế chính làm giảm kích
thước tiểu phân.

- Khi tốc độ quay cao hơn, các viên bi sẽ bị đổ rơi xuống khi bị đưa lên vị trí tới hạn,
khi đó lực va chạm do bị rơi tự do, trở thành một cơ chế nữa để làm gãy vỡ tiểu phân.
- Tại tốc độ quá cao, các viên bi sẽ bị lực ly tâm ép vào thành, vì thế khơng có q
trình va đập hay mài mịn xảy ra, và hiệu suất q trình sẽ giảm nhanh chóng [3].

1.3.4. Phân loại

1.3.4.1. Kỹ thuật nghiền khô

Kỹ thuật nghiền khô là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được nghiền
ở thể khô [4], thường chỉ gồm dược chất và bi.

Kích thước tiểu phân thu được trong giới hạn micromet, việc giảm kích thước

tiểu phân xuống phạm vi micromet khơng đủ để tăng độ hịa tan và khả năng hấp thu
của dược chất qua đường uống [4].

Các yếu tố ảnh hưởng tới quá trình nghiền khơ: tốc độ quay; kích thước, mật độ,
độ cứng của bi; độ bền cơ học của tiểu phân chất rắn, lượng chất rắn đem đi nghiền.

1.3.4.2. Kỹ thuật nghiền ướt

Kỹ thuật nghiền ướt là kỹ thuật mà vật liệu cần làm nhỏ kích thước được phân
tán trong môi trường lỏng chứa tỉ lệ chất diện hoạt và polyme thân nước nhất định [7],
với nồng độ dược chất dao động từ 5 – 40%, nồng độ polyme dao động từ 1 – 10% và
nồng độ của chất diện hoạt thường < 1%. Nếu cần, có thể bổ sung thêm hệ đệm, muối
để tăng cường sự ổn định của hỗn hợp [43, 44].

</div>
(24)<div class='page_container' data-page=24>

thước nhỏ rất dễ bị kết tụ, do đó nếu q trình nghiền kéo dài sẽ dẫn tới kết tụ và làm
giảm hiệu quả quá trình theo thời gian [4].

Trong kỹ thuật nghiền ướt, tiểu phân chất rắn lơ lửng trong mơi trường lỏng, lực
hút tĩnh điện có thể làm chúng kết tụ với nhau. Vì vậy cần phải phối hợp dược chất với
một số tá dược để giảm thiểu sự kết tụ. Các tá dược này không độc hại và có vai trị
như là chất mang và hoặc chất ổn định trong quá trình nghiền [39, 44]. Các polyme
như: HPC, HPMC, PVP K30 pluronics ( F68 và F127), các chất diện hoạt như: Tween
80, NaLS, SDS là các chất được sử dụng phổ biến trong nghiền ướt [44].

Kỹ thuật nghiền ướt cho phép sản xuất các tiểu phân có kích thước nanomet (<
1µm). Các tiểu phân nano vượt trội hơn đáng kể so với vi hạt trong việc tăng cường
khả năng hòa tan dược chất. Kỹ thuật nghiền ướt được sử dụng phổ biến nhất trong sản
xuất tiểu phân nano thuốc. Trong thập kỷ vừa qua, kỹ thuật này đã trở thành tâm điểm

nghiên cứu vì có thể dễ dàng mở rộng quy mô công nghiệp, đơn giản và đặc biệt có lợi
ích kinh tế cao [3].

Các yếu tố ảnh hưởng tới hiệu quả của quá trình: hàm lượng chất rắn, đồ bền cơ
học (bản chất) của tiểu phân chất rắn, chất diện hoạt và nồng độ chất diện hoạt, polyme
và nồng độ polyme, độ nhớt của huyền phù, tốc độ quay, thời gian nghiền, kích thước,
mật độ và độ cứng của bi [4, 41].

Bảng 1.3. Một số nghiên cứu ứng dụng kĩ thuật nghiền bi [39].

Hoạt chất Tá dược Biến KTTP Phương pháp bào chế

Naproxen

Vit E TPGS,
phuronic
P127, SLS,
DOSS,
HPMC 3cps

Chất ổn
định khác
nhau

<500 nm

Máy nghiền bi hành
tinh (Retch PM 400
MA, Retch, Haan,
Đức)

Griseofulvi

n HPC, SLS

Nồng độ

HPC 50-250 nm

Máy nghiền ướt
(Microxer, Netzsch
Fine Particle

</div>
(25)<div class='page_container' data-page=25>

Fenofibrat HPMC,
DOSS

Tốc độ

nghiền <700 nm

Máy nghiền bi (Dyeo
Mill Research Lab,
WAB, Muttenz,
Switzeland)

Ibuprofen

Pharonic

F127, Vit E
TPGS, PEG,
PVP

Chất ổn
định khác
nhau

12± 4 nm

Máy nghiền bi hành
tinh (PM400, Retsch,
Newtown, PA, US)

Paclitxel Pharonic
F68 và F127

Chất ổn
định và tỉ
lệ chất ổn
định

307±12 nm

Máy nghiền công
nghiệp (Peira, Beerse,
Belglum)

Idomethacin Poloxame

188 - 485 nm

Máy nghiền bi hành
tinh (Pulverisette 7
Premium, Fritsch, Đức)

Phenytoin PVP, SLS - ~300 nm

Máy nghiền bi dao
động (Multi-beads
Shocker, Yasui Kikai,
Osaka, Japan)
Itraconazole
, fenofibrat,
griseofulvin
, ibuprofen,
azodicarbon
amide,
sulfamethox
azole
HPMC
(4000-5600
cp), Tween
80, SLS,
sodium
alginate
Dược
chất, chất
ổn định
8,72±5,66 µm

(itraconazole);
3,37±2,88 µm
(fenofibrate);
2,65±1,12 µm
(griseofulvin);
3,30±2,18 µm
(ibuprofen);
0,67±0,52 µm

</div>
(26)<div class='page_container' data-page=26>

(azodicarbonamid);
0,63±0,56 µm
(sulfamethoxazole)

1.4. Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin trên thế giới

1.4.1. Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin trên thế giới

Năm 1971, Affonso. A. và cộng sự đã sử dụng phương pháp kết tủa đã bào chế
tinh thể aspirin với kích thước vài micromet. 50 g Aspirin được hịa tan trong 1125 ml
glycerin ở 80oC để thu được dung dịch bão hòa. Dung dịch trong suốt được chuyển vào

bình thép khơng gỉ. Khuấy và làm mát bên ngồi được bắt đầu ngay lập tức. Tiếp theo
là thêm nhanh nước đá (3oC) vào. Tiếp tục khuấy cho đến khi nhiệt độ giảm xuống còn

5oC (7-10 phút). Bùn vi tinh thể được lọc chân không qua giấy lọc loại 44. Sản phẩm

được rửa bằng nước cất lạnh, hút lọc và sấy khơ trong máy sấy tuần hồn khơng khí.
Kết quả đánh giá cho thấy vi tinh thể (microcrystaline) làm tăng khả năng hòa tan của

aspirin so với nguyên liệu ban đầu [10].

Năm 2008, Balajikarthick Subramanianvà cộng sự đã bào chế nano aspirin bằng
cách sử dụng cơng nghệ Microfluidizer và kết quả cho kích thước hạt aspirin (90 nm)
nhỏ hơn nhiều so với hỗn dịch aspirin [38].

Năm 2017, Osama và cộng sự đã bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi.
Aspirin, PVP K-30, HPMC, NaLS được hòa tan, phân tán trong nước, sử dụng máy
DM-100 để nghiền hỗn dịch trong 60 phút. Kết quả đưa ra rằng nano aspirin cho tác
dụng tốt hơn aspirin thô [15].

</div>
(27)<div class='page_container' data-page=27>

1.4.2. Một số nghiên cứu bào chế nano aspirin ở Việt Nam

Năm 2019, Vũ Văn Thưởng và cộng sự đã bào chế ra nano aspirin bằng phương
pháp kết tủa dung mơi kết hợp đồng nhất hóa. 0,5g Aspirin được hịa tan trong 20ml
dung mơi glycerin, phối hợp dung dịch trên vào 60ml nước lạnh (0-5oC), đồng thời

đồng nhất hóa ở tốc độ 2700 vịng/ phút. Sau đó làm lạnh mơi trường bằng nước đá,
nhiệt độ 5-10oC. Thu tủa bằng phương pháp ly tâm 180000 vòng/20 phút. Rửa nước cất

</div>
(28)<div class='page_container' data-page=28>

CHƯƠNG II. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 
2.1. Mục tiêu và nội dung nghiên cứu

2.1.1. Mục tiêu nghiên cứu

- Bào chế được nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi.

- Đánh giá được một số đặc tính của tiểu phân nano aspirin bào chế được.

2.1.2. Nội dung nghiên cứu

- Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang phổ hấp thụ UV – VIS.

- Khảo sát tốc độ hòa tan của aspirin trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.

- Bào chế nano aspirin bằng phương pháp nghiền bi và đánh giá một số đặc tính của
hỗn dịch nano aspirin như: KTTP, PDI và thế zeta.

- Chuyển hỗn dịch nano aspirin về dạng bột bằng phương pháp phun sấy, đông khô và
đánh giá một số đặc tính của bột phun sấy, bột đơng khơ.

2.2. Hóa chất, thiết bị và đối tượng nghiên cứu 
2.2.1. Nguyên liệu, hóa chất

Bảng 2.1. Nguyên liệu, hóa chất nghiên cứu

STT Tên hóa chất Nguồn gốc Tiêu chuẩn

1 Aspirin chuẩn 99,5 % Viện Kiểm nghiệm
Thuốc T.P HCM

Chất chuẩn đối
chiếu

SKS: QT078
100718

2 Aspirin Trung Quốc NSX

3 Polyethylen glycol 400 Mỹ USP 36

4 Polyethylen glycol 3000 Trung Quốc NSX

</div>
(29)<div class='page_container' data-page=29>

6 Natri carboxyl methyl

cellulose Nhật Bản JP 16

7 Polyvinyl pyrrolidon K30 Trung Quốc NSX

8 Hydroxypropyl Methyl

Cellulose Mỹ USP 36

9 Hydroxypropyl Methyl

Cellulose E6 Trung Quốc NSX

10 Hydroxypropyl Methyl

Cellulose E15 Trung Quốc NSX

11 Carbomer 934 Ý BP 2013

12 Natri Lauryl Sulfat Trung Quốc NSX

13 Tween 80 Mỹ BP 2013

14 Poloxame 407 Đức BP 2013

15 Kali dihydro phosphate Trung Quốc TKHH

16 Natri hidroxid Trung Quốc TKHH

17 Nước cất, nước tinh khiết Việt Nam DĐVN V

2.2.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu 
Thiết bị:

- Cân kĩ thuật Sartorius PRACTUM612 – 1S (Đức).
- Cân phân tích Sartorius QUINTIX224 – 1S (Đức).

</div>
(30)<div class='page_container' data-page=30>

- Máy đo quang UV-2600 Shimadzu (Nhật Bản)

- Hệ thống thiết bị phân tích kích thước thế zeta Horiba SZ100 (Nhật Bản)
- Máy nghiền bi SFM-1 (Mỹ)

- Máy phun sấy YC-015

- Máy đo độ hòa tan 708-DS Disolution Apparatus (Agilent Technologies)
- Máy đo hàm ẩm MB45 (Switzerland)

- Máy phân tích nhiệt vi sai quét DSC LINSEIS (Đức)

- Máy quét phổ IR Cary 630 FTIR (Agilent)

- Máy đông khô FDU-2110, EYELA (Nhật Bản)

Dụng cụ:

- Cốc thủy tinh, đũa thủy tinh, ống đong, ống nghiệm, bình định mức các loại.
- Pipet, pipet bầu, micro pipet.

- Màng lọc cellulose acetat 0,45 µm.

2.2.3. Đối tượng nghiên cứu

Đối tượng nghiên cứu: nano aspirin

2.3. Phương pháp nghiên cứu

2.3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang 
Tìm bước sóng hấp thụ cực đại

Cân chính xác khoảng 25 mg aspirin chuẩn, hòa tan vào vừa đủ 100 ml đệm
phosphat pH 6,8 thu được dung dịch chuẩn gốc. Tiến hành quét độ hấp thụ quang của
dung dịch chuẩn gốc ở dải bước sóng từ 800 - 200 nm. Từ đó xác định được bước sóng
hấp thụ cực đại của aspirin dựa vào hình ảnh quang phổ.

Dựng đường chuẩn

Mẫu chuẩn: Từ dung dịch chuẩn gốc ở trên, pha loãng với đệm phosphat pH 6,8

</div>
(31)<div class='page_container' data-page=31>

Mẫu thử: mẫu thử đem lọc qua màng cellulose acetat 0,45 µm, đem pha lỗng

bằng đệm phosphat ở tỷ lệ nhất định để được nồng độ dung dịch thử trong khoảng 50
đến 200 µg/ml. Đo độ hấp thụ quang của mẫu thử ở bước sóng cực đại.

Mẫu trắng: Dung dịch đệm phosphat pH 6,8.

2.3.2. Đánh giá tốc độ hòa tan của nano aspirin và aspirin nguyên liệu trong môi 
trường đệm phosphat pH 6,8

Tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và nano aspirin bào chế được xác định
bằng hệ thống thiết bị thử độ hòa tan 708-DS Disolution Apparatus

Chuẩn bị

Hệ đệm phosphat pH 6,8 (được pha theo dược điển Việt Nam V)

Tiến hành

Cân chính xác khoảng 0,1 g Aspirin nguyên liệu hoặc 0,1 g bột nano aspirin bào
chế được. Tiến hành xác định tốc độ hòa tan bằng thiết bị đo độ hòa tan với các điều
kiện:

- Môi trường thử: 900 ml đệm phosphat pH 6,8.
- Thiết bị cánh khuấy, tốc độ: 100 vòng/phút.
- Nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC.

- Thể tích lấy mẫu: 10 ml.

- Sau các khoảng thời gian 5 phút, 10 phút, 15 phút, 30 phút, 60 phút tiến hành hút 10
ml dịch, lọc dung dịch qua màng lọc cellulose acetat 0,45 µm. Bù dịch: thêm 10 ml
đệm phosphat pH 6,8 sau mỗi lần hút mẫu thử. Sau đó đem dịch thử đi đo độ hấp
thụ quang ở bước sóng cực đại.

Tính tốn:

Nồng độ aspirin hịa tan trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t được tính

theo cơng thức (dựa trên đường chuẩn dựng được của aspirin):

𝐶𝑡 =𝐷𝑡− 0,0107
0,0031
Trong đó:

</div>
(32)<div class='page_container' data-page=32>

Dt là độ hấp thụ quang của mẫu thử (Abs)

Lượng dược chất giải phóng trong mơi trường khuếch tan tại thời điểm t được

tính theo cơng thức:

𝑄𝑡 = 𝐶𝑡𝑉 + 𝑣 ∑ 𝐶𝑖

𝑛

𝑖=1

Trong đó:

Qt: Tổng lượng dược chất đã được giải phóng tại thời điểm t (µg)

V: Thể tích mơi trường khuếch tán (ml)
v: Thể tích mỗi lần lấy mẫu thử (ml)

Ct: Nồng độ DC trong môi trường khuếch tán tại thời điểm t (µg/ml)

Ci: Nồng độ DC trong MTKT tại thời điểm ngay trước đó (µg/ml)

Tỷ lệ phần trăm dược chất đã giải phóng từ mẫu nghiên cứu tại thời điểm t được

xác định theo công thức:

𝑋𝑡 =𝑄𝑡

𝑀 × 100
Trong đó:

Xt: Phần trăm dược chất giải phóng tại thời điểm t (%)

Qt: Lượng dược chất giải phóng tại thời điểm t (mg)
M: Khối lượng DC có trong mẫu (mg).

2.3.3. Bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt

Nano aspirin được bào chế theo quy trình như sau:

</div>
(33)<div class='page_container' data-page=33>

Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền ướt 
2.3.4. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của hỗn dịch nano aspirin 
KTTP, phân bố KTTP, thế zeta

Kích thước trung bình của tiểu phân, chỉ số đa phân tán PDI và thế zeta được đo
bằng thiết bị phân tích kích thước, thế zeta Horiba SZ100

Nguyên tắc:

</div>
(34)<div class='page_container' data-page=34>

tốc độ di chuyển của tiểu phân trong vùng điện trường bằng phép đo gió bởi Doppler
laser.

Cách tiến hành

Sử dụng hỗn dịch nano aspirin sau nghiền ướt, pha lỗng tới nồng độ thích hợp
để tiến hành đo KTTP, chỉ số đa phân tán PDI và thế zeta bằng thiết bị phân tích kích
thước, thế zeta Horiba SZ100.

2.3.5. Phương pháp đánh giá một số đặc tính của bột nano aspirin 
Hình thức

Đánh giá hình thức bằng cảm quan: màu sắc, độ mịn

KTTP, phân bố KTTP, thế zeta

Phân tán bột nano aspirin trong nước với nồng độ thích hợp, tiến hành đo
KTTP, chỉ số đa phân tán PDI và thế zeta bằng thiết bị phân tích kích thước, thế zeta
Horiba SZ100.

Mất khối lượng do làm khơ

Cân một lượng chính xác khoảng 1 g aspirin trải đều trên đĩa của máy đo hàm
ẩm, tiền hành đo và ghi nhận kết quả hàm ẩm của bột nano aspirin phun sấy trên máy
máy đo hàm ẩm MB45. Xác định bằng phương pháp mất khối lượng do làm khô theo
phụ lục 9.6 DĐVN V.

Đánh giá sự thay đổi trạng thái tinh thể của nano aspirin với aspirin nguyên liệu

Để nghiên cứu sự thay đổi trạng thái tinh thể, điểm nóng chảy của nano aspirin
được so sánh với điểm nóng chảy của aspirin nguyên liệu. Các điểm nóng chảy này
được xác định bằng phương pháp đo nhiệt quét vi sai DSC.

Cách tiến hành:

Sử dụng đĩa nhơm chứa mẫu 40 µl, đục thủng nắp, khối lượng mẫu khoảng từ 3
- 7 mg. Nhiệt độ quét từ 50 – 300oC, tốc độ gia nhiệt 10oC/phút. Trong q trình thử,
thổi khí nitrogen với lưu lượng 50 ml/phút.

2.3.6. Đánh giá tương tác dược chất – tá dược sử dụng phương pháp đo quang 
phổ IR

</div>
(35)<div class='page_container' data-page=35>

26
2.3.7. Phương pháp đánh giá hiệu suất phun sấy

Hiệu suất phun sấy được tính theo cơng thức
𝐻 (%) = 𝑚𝑡ℎự𝑐 𝑡ế

𝑚𝑙ý 𝑡ℎ𝑢𝑦ế𝑡× 100

Trong đó:

mthực tế là khối lượng nano aspirin thu được (g)

mlý thuyết là khối lượng nano aspirin theo lý thuyết có trong dịch phun sấy (g).
2.4. Phương pháp xử lí số liệu

</div>
(36)<div class='page_container' data-page=36>

CHƯƠNG III. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 
3.1. Định lượng aspirin bằng phương pháp đo quang

Xác định điểm hấp thụ cực đại

Tiến hành pha dung dịch aspirin chuẩn có nồng độ 250µg /ml, đem quét độ hấp
thụ quang ở bước sóng từ 800 nm đến 200 nm. Nhìn vào quang phổ hấp thụ của
aspirin, bước sóng cực đại 𝜆𝑚𝑎𝑥 = 267,5 nm được sử dụng để định lượng aspirin (Phụ

lục 1).

Dựng đường chuẩn

Tiến hành pha các mẫu thử có nồng độ chính xác lần lượt là 250; 200; 150; 100;
50 µg/ml, đo độ hấp thụ quang ở bước sóng 267,5 nm. Kết quả thể hiện trong bảng 3.1
và hình 3.1.

Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng 267,5 nm

Nồng độ (µg/ml) 250 200 150 100 50
Độ hấp thụ quang (Abs) 0,783 0,631 0,474 0,322 0,164

Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn độ hấp thụ quang của aspirin theo nồng độ tại bước sóng

267,5 nm

y = 0.0031x + 0.0107
R² = 1

0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9

0 50 100 150 200 250 300

Độ

h

ấp

th

ụ

q

u

an

g (

A

b

s)

</div>
(37)<div class='page_container' data-page=37>

Nhận xét: 𝑅2 = 1 (> 0,995) cho thấy có sự tuyến tính giữa nồng độ hấp thụ
quang và nồng độ dung dịch aspirin trog khoảng nồng độ 50 µg/ml đến 250 µg/ml.

Phương trình biểu diễn sự tương quan độ hấp thụ quang với nồng độ là
𝑦 = 0,0031𝑥 + 0,0107

Trong đó:

y là độ hấp thụ quang (Abs).
x là nồng độ aspirin (µg/ml).

3.2. Bào chế nano aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi 
3.2.1. Lựa chọn chất ổn định hỗn dịch

Tiến hành bào chế 2,5 g nano aspirin với các công thức khác nhau được ghi như
trong bảng 3.2 theo quy trình như mơ tả trong mục 2.3.3 với các thông số kỹ thuật như
sau:

- Thời gian nghiền: 60 phút.
- Tần số: 30 Hz.

- Bi zirconium oxid gồm: 4 bi loại 25g; 10 bi loại 10g; 20 bi loại 5,5g; 30 bi loại 2g.

Bảng 3.3. Công thức bào chế hỗn dịch nano aspirin sử dụng các loại chất ổn định khác

nhau

Mẫu Công thức

M1 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g PEG 400, 12,5 ml nước tinh khiết

M2 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g PEG 3000, 12,5 ml nước tinh khiết

M3 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g PVA, 12,5 ml nước tinh khiết

M4 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g NaCMC, 12,5 ml nước tinh khiết

M5 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g PVP K30, 12,5 ml nước tinh khiết

M6 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g HPMC, 12,5 ml nước tinh khiết

</div>
(38)<div class='page_container' data-page=38>

M8 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g HPMC E15, 12,5 ml nước tinh khiết

M9 2,5g Aspirin; 0,025g NaLS; 0,25g Carbomer 934, 12,5 ml nước tinh khiết

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.3 và
hình 3.2

Bảng 3.4. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định khác

nhau (n=3)

Mẫu Chất ổn định KTTP (nm) PDI

Thế zeta 
(mV)

M1 PEG 400 889,8±19,9 0,605±0,031 -6,3±0,2

M2 PEG 3000 895,9±15,2 0,496±0,003 -13,7±0,6

M3 PVA 609.9±1,59 0,551±0,034 -1,6±0,1

M4 NaCMC 1066,1±14,5 0,482±0,033 -8,6±0,5

M5 PVP K30 607,2±3,2 0,554±0,030 -2,5±0,1

M6 HPMC 492,1±1,2 0,435±0,036 -4,2±0,2

M7 HPMC E6 552,2±6,0 0,445±0,015 -4,2±0,3

M8 HPMC E15 514,2±4,1 0,457±0,038 -4,0±0,1

</div>
(39)<div class='page_container' data-page=39>

Hình 3.2. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin theo loại chất ổn định 
Nhận xét:

KTTP nhỏ nhất khi sử dụng HPMC (492,1 nm). Khi thay đổi chất ổn định, KTTP
tăng. KTTP cao nhất khi sử dụng Carbomer 934 (1269,4 nm). Phân bố kích KTTP đều
lớn hơn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng, M6 có khoảng phân bố nhỏ nhất
(0,435); M9 có khoảng phân bố lớn nhất (0,623). Giá trị tuyệt đối thế zeta của các mẫu
đều thấp, cho thấy hỗn dịch nano aspirin có độ ổn định thấp, mẫu cho giá trị tuyệt đối
thế zeta cao nhất là PEG 3000 (13,7 mV).

Kết luận:

Sử dụng polyme HPMC trong nghiền ướt để bào chế nano aspirin sẽ thu được
KTTP nhỏ nhất (492,1 nm), PDI nhỏ nhất (0,435). Vì thế, mẫu M6 được lựa chọn cho
các nghiên cứu tiếp theo.

3.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của nồng độ chất ổn định hỗn dịch

Tiến hành bào chế nano aspirin như mẫu M6 nhưng chỉ khác nhau về nồng độ
HPMC theo quy trình như mơ tả trong mục 2.3.3.

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.4 và
hình 3.3.
0

0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0
200
400
600
800
1000
1200
1400
PD
I
K
TTP
 (n
m
)

Lựa chọn Polyme

</div>
(40)<div class='page_container' data-page=40>

Bảng 3.4. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất polyme HPMC

khác nhau (n=3)

Mẫu

Tỉ lệ HPMC/DC

(kl/kl) (%) KTTP (nm) PDI

Thế zeta 
(mV)

M10 0 2828,1±24,5 1,21±0,142 -10,0±0,2

M11 1 603,8±3,6 0,517±0,083 -6,1±0,5

M12 5 765,6±15,1 0,430±0,012 -5,9±0,3

M13 10 501,2±13,3 0,412±0,023 -4,0±0,1

M14 50 692,2±1,0 0,433±0,019 -2.3±0,2

M15 100 1083,1±35,6 0,566±0,014 -2,0±0,2

Hình 3.3. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất ổn định so với dược

chất

0
0.2
0.4
0.6

0.8
1
1.2
1.4

0
500
1000
1500
2000
2500
3000

0% 1% 5% 10% 50% 100%

PD

I

K

TTP

(n

m

)

Tỉ lệ HPMC/DC (KL/KL) (%)

Khảo sát nồng độ chất ổn định

</div>
(41)<div class='page_container' data-page=41>

32
Nhận xét:

Khi khơng có chất ổn định thì KTTP của nano aspirin (2828,1 nm) cao hơn hẳn
so sánh với khi sử dụng polyme. Với tỉ lệ HPMC/DC là 10%, nano aspirin được bào
chế có KTTP và PDI nhỏ nhất (KTTP = 501,2 nm; PDI = 0,412). Tất cả các mẫu đều
có trị tuyệt đối thế zeta ( ≤ 10mV) thấp cho thấy hỗn dịch nano aspirin có độ ổn định
thấp. Càng tăng tỉ lệ HPMC/DC thì trị tuyệt đối thế zeta càng giảm.

Kết luận:

Sử dụng tỉ lệ HPMC 10% so với dược chất trong nghiền ướt để bào chế nano
aspirin sẽ thu được KTTP nhỏ nhất, PDI nhỏ nhất. Vì vậy mẫu M13 được lựa chọn cho
các nghiên cứu tiếp theo.

3.2.3. Lựa chọn chất diện hoạt

Tiến hành bào chế nano aspirin như mẫu M13 nhưng chỉ khác nhau về loại chất
diện hoạt theo quy trình như mơ tả trong mục 2.3.3.

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.5 và
hình 3.4.

Bảng 3.5. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin khi sử dụng loại chất diện

hoạt khác nhau (n=3)

Mẫu Chất diện hoạt KTTP (nm) PDI

Thế zeta 
(mV)

M16 NaLS 505,2±5,2 0,399±0,032 -4,2±0,2

M17 Poloxamer 407 527,2±5,7 0,353±0,034 0,6±0,3

</div>
(42)<div class='page_container' data-page=42>

Hình 3.4. KTTP và PDI của hỗn dịch nano aspirin khi sử dụng loại chất diện hoạt khác

nhau

Nhận xét:

KTTP nhỏ nhất khi sử dụng chất diện hoạt NaLS (505,2 nm). KTTP của aspirin
khi sử dụng chất diện hoạt poloxame 407 và Tween 80 lần lượt là 527,2 nm và 511,5
nm, lớn hơn so với NaLS. PDI trong 3 mẫu M16, M17, M18 đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ
KTTP có khoảng phân bố rộng, M17 có khoảng phân bố KTTP nhỏ nhất (0,353).Giá
trị tuyệt đối của thế Zeta trong cả ba mẫu đề thấp, hỗn dịch nano aspirin có độ ổn định
thấp. Mẫu M16 có giá trị tuyệt đối thế zeta (4,2 mV) cao hơn so với mẫu M17 (0,6
MV) và M18 (0,1 mV).

Kết luận:

Sử dụng chất diện hoạt NaLS trong nghiền ướt để bào chế nano aspirin sẽ thu
được KTTP nhỏ nhất, thế Zeta lớn nhất. Vì thế, mẫu M16 được lựa chọn cho các

nghiên cứu tiếp theo.

3.2.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ chất diện hoạt

Tiến hành bào chế nano aspirin như mẫu M16 nhưng chỉ khác nhau về nồng độ
NaLS theo quy trình như mơ tả trong mục 2.3.3.

0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5

0
100
200
300
400
500
600

NaLS Poloxamer 407 Tween 80

PD

I

K

TT

P

(n

m

)

Lựa chọn chất diện hoạt

</div>
(43)<div class='page_container' data-page=43>

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.6 và
hình 3.5.

Bảng 3.6. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt (n=3)

Mẫu

Tỉ lệ 
NaLS/DC 
(KL/KL) (%)

KTTP (nm) PDI

Thế zeta 
(mV)

M19 0 546,7±4,5 0,388±0,015 0,6±0,5

M20 1 500,4±3,3 0,420±0,050 -4,1±0,3

M21 2 496,8±2,7 0,396±0,019 -5,4±0,2

M22 3 490,5±4,6 0,393±0,014 -6,0±0,1

M23 4 487,2±6,4 0,389±0,035 -6,9±0,2

M24 5 478,0±3,5 0,401±0,023 -9,5±0,5

M25 10 479,7±3,8 0,399±0,065 -10,6±0,4

Hình 3.5. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tỉ lệ chất diện hoạt 
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0
100
200
300
400
500
600

0% 1% 2% 3% 4% 5% 10%

PD
I
K
TTP
 (n
m
)

Tỉ lệ NaLS/DC (KL/KL) (%)

Khảo sát nồng độ chất diện hoạt

</div>
(44)<div class='page_container' data-page=44>

35
Nhận xét:

Khi khơng có NaLS, KTTP của hỗn dịch cao nhất (546,7 nm). Với tỉ lệ
NaLS/DC (kl/kl) là 5% thì nano aspirin được bào chế có KTTP nhỏ nhất (KTTP = 478
nm). Khi thay đổi tỉ lệ chất diện hoạt từ 1-100%, KTTP thay đổi ít (trong khoảng 500,4
– 478 nm). PDI trong bảy mẫu đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố
rộng, M19 có khoảng phân bố nhỏ nhất (PDI = 0,388) , các mẫu khác có PDI tăng ít so
với M19. Tất cả các mẫu đều có trị tuyệt đối thế zeta thấp cho thấy hỗn dịch nano
aspirin có độ ổn định thấp. Mẫu M19 có trị tuyệt đối thế zeta thấp nhất (0,6 mV), Mẫu
M25 có trị tuyệt đối thế zeta cao nhất (10,6 mV). Khi tăng tỉ lệ chất diện hoạt thì thế
zeta tăng, hỗn dịch nano aspirin ổn định hơn.

Kết luận:

Sử dụng tỉ lệ NaLS 5% so với dược chất trong nghiền ướt để bào chế nano

aspirin sẽ thu được KTTP nhỏ nhất. Vì vậy mẫu M24 được lựa chọn cho các nghiên
cứu tiếp theo.

3.2.5. Khảo sát ảnh hưởng của kích cỡ bi tới KTTP

Tiến hành bào chế nano aspirin như mẫu M24 nhưng chỉ khác nhau về kích cỡ
bi sử dụng theo quy trình như mơ tả trong mục 2.3.3.

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.7 và
hình 3.6.

Bảng 3.7. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác nhau

(n=3)

Mẫu Cỡ bi

KTTP

(nm) PDI

Thế zeta 
(mV)

M26 85 bi loại 2g; 38 bi loại

5,5g 497,2±8,2 0,393±0,083 -7,1±0,2

M27

8 bi loại 25g; 16 bi loại

10g 481,0±5,3 0,446±0,020 -10,2±0,2

</div>
(45)<div class='page_container' data-page=45>

10g; 20 bi loại 5,5g; 30
bi loại 2g

Hình 3.6. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo kích cỡ bi khác nhau 
Nhận xét:

KTTP nhỏ nhất là 480,2 nm khi sử dụng đồng thời bốn cỡ bi loại 25g; 10g;
5,5g; 2g. Mẫu 1 sử dụng bi nhỏ loại 2g và 5,5 g cho KTTP lớn nhất là 497,2 nm. Tuy
nhiên, KTTP khơng có sự khác nhau nhiều giữa ba mẫu. PDI trong ba mẫu đều lớn hơn
0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng, M26 có khoảng phân bố nhỏ nhất, các
mẫu khác có PDI tăng ít so với M26. Tất cả các mẫu đều có trị tuyệt đối thế zeta thấp
cho thấy hỗn dịch nano aspirin có độ ổn định thấp. Trong đó M27 có giá trị tuyệt đối
thế zeta lớn nhất (10,2 mV); M26 có trị tuyệt đối thế zeta nhỏ nhất (7,1 mV).

Kết luận:

Cả ba mẫu sử dụng loại bi khác nhau có KTTP, PDI khơng có sự khác biệt lớn;
mẫu M27 có trị tuyệt đối thế zeta lớn nhất (10,2 mV). Vì vậy chọn dùng đồn thời bốn
loại cỡ bi để thuận tiện cho việc áp dụng cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.2.6. Khảo sát tần số nghiền

Tiến hành bào chế nano aspirin như mẫu M27 nhưng chỉ khác nhau về tần số

nghiền sử dụng theo quy trình như mơ tả trong mục 2.3.3.

0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5

0
100
200
300
400
500
600

M26 M27 M28

PD

I

KT

TP

(n

m

)

Lựa chọn kích cỡ bi

</div>
(46)<div class='page_container' data-page=46>

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.8 và
hình 3.7.

Bảng 3.8. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác nhau

(n=3)

Mẫu

Tần số 
(Hz)

KTTP

(nm) PDI

Thế zeta (mV)

M29 20 571,5±4,3 0,476±0,013 -10,3±0,4

M30 25 517,0±6,3 0,498±0,034 -9,9±0,6

M31 30 479,5±2,9 0,420±0,016 -9,3±0,2

M32 35 541,5±8,9 0,464±0,014 -7,3±0,9

Hình 3.7. KTTP và PDI của hỗn dịch nano aspirin theo tần số nghiền khác nhau 
Nhận xét:

KTTP nhỏ nhất khi nghiền ở tần số 30 Hz (479,5 nm) – tốc độ giúp hình thành
cả lực va chạm và lực mài mịn. Điều này có thể được giải thích là do ở tốc độ thấp hơn
( f = 20; 25 Hz) lực mài mịn là cơ chế chính gây gãy vỡ tiểu phân. Khi tốc độ quá cao

0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0
100
200
300
400
500
600
700

20 Hz 25 Hz 30 Hz 35 Hz

PD

I
K
TTP
 (n
m
)

Khảo sát tần số nghiền

</div>
(47)<div class='page_container' data-page=47>

(f = 35 Hz) các viên bi sẽ bị lực ly tâm ép vào thành, vì thế khơng có các q trình mài
mịn hay va đập xảy ra và hiệu suất quá trình sẽ giảm hay kích thước tiểu phân sẽ tăng.
Phân bố KTTP của bốn mẫu đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng,
M3 có khoảng phân bố nhỏ nhất. Giá trị tuyệt đối thế zeta của các mẫu đều thấp, cho
thấy hỗn dịch nano aspirin có độ ổn định thấp.

Kết luận:

Nghiền ướt với tần số f = 30 Hz là thích hợp để thu được KTTP (479,5 nm) và
PDI nhỏ nhất (PDI=0,42 ). Vì vậy, mẫu M31 được lựa chọn để áp dụng các nghiên cứu
tiếp theo.

3.2.7. Khảo sát thời gian nghiền

Tiến hành bào chế nano aspirin như mẫu M31 nhưng chỉ khác nhau về thời gian
nghiền sử dụng theo quy trình như mô tả trong mục 2.3.3.

Nano aspirin trong hỗn dịch sau quá trình nghiền ướt được đánh giá KTTP, chỉ
số đa phân tán PDI như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả thu được trong bảng 3.9 và

hình 3.8.

Bảng 3.9. KTTP, PDI, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin theo thời gian nghiền khác

nhau (n=3)

Mẫu

Thời gian 
(phút)

KTTP

(nm) PDI

Thế zeta 
(mV)

M33 30 572,9±5,5 0,549±0,060 -10,7±0,3

M34 40 506,1±1,3 0,459±0,023 -10,3±0,3

M35 50 464,3±2,7 0,410±0,034 -9,1±0,5

M36 60 478,6±3,6 0,422±0,012 -9,3±0,2

</div>
(48)<div class='page_container' data-page=48>

Hình 3.8. KTTP, PDI của hỗn dịch nano aspirin thep thời gian nghiền khác nhau 
Nhận xét:

Khi tăng thời gian nghiền, KTTP giảm cho đến khi thời gian nghiền là 50 phút,
KTTP của nano aspirin đạt trạng thái cân bằng và đạt giá trị nhỏ nhất là 464,3 nm. Khi
thời gian nghiền là 60 phút, 70 phút KTTP tăng nhẹ (478,6 nm và 470,9), điều này có
thể được giải thích do hiện tượng kết tụ tiểu phân trong quá trình nghiền gây ra. PDI
của các mẫu đều lớn hơn 0,3, chứng tỏ KTTP có khoảng phân bố rộng. Khi tăng thời
gian nghiền PDI giảm cho đến khi thời gian nghiền là 50 phút, PDI của nano aspirin
đạt trạng thái cân bằng và đạt giá trị nhỏ nhất là 0,410, khi tiếp tục nghiền PDI của hỗn
dịch khơng có sự khác biệt đáng kể. Giá trị tuyệt đối của thế zeta trong ba mẫu đều
thấp, chứng tỏ hỗn dịch nano của aspirin có độ ổn định thấp.

Kết luận:

Nghiền ướt aspirin với chất ổn định là HPMC và chất diện hoạt là NaLS trong
thời gian 50 phút sẽ thu được KTTP nhỏ nhất (464,3 nm), PDI nhỏ nhất (0,410). Vì
vậy, mẫu M35 được lựa chọn để áp dụng cho các nghiên cứu tiếp theo.

3.2.8. Tiến hành chuyển hỗn dịch nano về dạng bột nano

Từ kết quả nghiên cứu ở trên, chúng tôi thu được công thức bào chế hỗn dịch
nano aspirin và tiến hành đưa hỗn dịch nano aspirin về dạng bột bằng hai phương đông
khô và phun sấy theo quy trình sau:

0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6

0
100
200
300
400
500
600
700

30' 40' 50' 60' 70'

PD
I
K
TTP
 (n
m
)

Khảo sát thời gian nghiền

</div>
(49)<div class='page_container' data-page=49>

Hình 3.9. Sơ đồ quy trình bào chế nano aspirin bằng kĩ thuật nghiền bi

- Hiệu suất của quá trình phun sấy là H = 44%

- Hiệu suất của quá trình đơng khơ là H ≈ 100%

Nhận xét:

</div>
(50)<div class='page_container' data-page=50>

3.3. Đánh giá một số đặc tính của nano aspirin bào chế được

Tiến hành bào chế nano aspirin phun sấy và đông khô như quy trình mơ tả trong
hình 3.10.

Đánh giá hình thức, KTTP, chỉ số đa phân tán PDI, thế zeta, hàm ẩm, DSC

Tiến hành đánh giá hình thức, KTTP, chỉ số đa phân tán PDI, thế zeta, mất khối
lượng do làm khô của các mẫu bột nano như mô tả trong mục 2.3.4. Kết quả biểu diễn
trong bảng 3.10.

Tiến hành đánh giá tốc độ hòa tan của các mẫu bột nano theo phương pháp đã
mô tả ở mục 2.3.2. Kết quả biểu diễn trong bảng 3.11 và hình 3.11.

Tiến hành quét phổ DSC của bột nano aspirin phun sấy và aspirin nguyên liệu
như mô tả trong mục 2.3.5. Kết quả được biểu diễn trong hình 3.11.

Bảng 3.10. Một số đăc tính của bột nano aspirin khi loại dung môi bằng các phuwong

pháp khác nhau (n=3)

Chỉ tiêu Hình thức

KTTP 
(nm)

PDI Thế zeta

(mV)

Mất khối lượng 
do làm khô

(%)

Mẫu nano
aspirin
đông khô

Bột mịn, có
vài mảng

dính vào
nhau, màu

trắng

499,6±0,2 0,420±0,010 -10,4±0,2 3,09

Mẫu nano
aspirin
phun sấy

Bột tơi
mịn, màu

trắng

502,3±1,1 0,405±0,015 -10,2±0,1 1,00

Mẫu hỗn
dịch trước

khi loại
dung mơi

</div>
(51)<div class='page_container' data-page=51>

Bảng 3.11.Độ hịa tan của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin (n=3)

Mẫu Độ hòa tan (%)

Thời gian 
(phút)

Mẫu nano 
aspirin phun

sấy

Mẫu nano 
aspirin đông

khô

Mẫu aspirin 
nguyên liệu

5 99,88±0,30 89,70±0,15 34,35±0,42

10 108,33±0,25 106,11±0,80 64,34±0,33

15 109,83±0,12 107,36±0,30 81,00±0,34

30 110,69±0,50 110,20±0,23 100,05±0,21

60 111,55±0,70 111,72±0,25 106,79±0,68

Hình 3.10. Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin

trong môi trường đệm phosphat pH 6,8.

0
20
40
60
80
100
120

0 5 10 15 30 60

Độ

h

ị

a

tan

(

%

)

Thời gian (phút)

Độ hịa tan trong mơi trường đệm phosphat pH 6,8

</div>
(52)<div class='page_container' data-page=52>

Hình 3.11. Phổ DSC của aspirin nguyên liệu (c), nano aspirin phun sấy (b), nano

aspirin đông khô (a), NaLS (d) và HPMC (e).

Nhận xét:

Bột nano aspirin được bào chế từ hỗn dịch nano aspirin loại bỏ dung môi bằng
phương pháp đông khô và phun sấy đều có kích thước tiểu phân nhỏ, sự khác biệt
KTTP giữa hai mẫu là không đáng kể, trị tuyệt đối của thế zeta thấp cho thấy nano
aspirin có độ ổn định thấp, PDI của cả hai mẫu đều lớn hơn 0,3 chứng tỏ khoảng phân
bố kích thước tiểu phân rộng. Hàm ẩm của bột được bào chế từ hỗn dịch nano asoirin
loại bỏ dung môi bằng phương pháp phun sấy và đông khô đều đạt tiêu chuẩn.

</div>
(53)<div class='page_container' data-page=53>

tồn trong khi đó aspirin nguyên liệu chỉ hòa tan 64,34% và sau 30 phút aspirin ngun
liệu mới hịa tan hồn tồn.

Phổ DSC cho thấy aspirin nguyên liệu có điểm chảy ở 136,1oC, mẫu nano

aspirin phun sấy có điểm chảy ở 139,7oC, mẫu nano aspirin đơng khơ có điểm chảy ở

139,50C. Điều này chứng tỏ khi nghiền ướt không làm thay đổi trạng thái kết tinh của

nguyên liệu aspirin ban đầu, sự thay đổi nhỏ về điểm chảy do sự có mặt của HPMC và
NaLS có trong cơng thức.

Kết luận:

Mẫu nano aspirin phun sấy và mẫu ano aspirin đơng khơ khơng có sự khác biệt
đáng kể về KTTP, thế zeta, PDI, hàm ẩm và DSC. Mẫu nano aspirin phun sấy có độ 
hòa tan cao hơn mẫu nano đông khô và aspirin nguyên liệu. Tuy rằng khi sử dụng
phương pháp đông khô hiệu suất cao hơn phương pháp phun sấy nhưng q trình đơng
khô chậm, tốn thời gian, cần có thiết bị đặc biệt và khó nâng cấp lên quy mô công
nghiệp [4] nên chọn phương pháp phun sấy để loại bỏ dung môi khi chuyển hỗn dịch
nano thành bột vì quá trình phun sấy có thể thực hiện liên tục và nhanh chóng thích
hợp khi triển khai ở quy mô công nghiệp [19].

3.4. Đánh giá tương tác giữa dược chất-tá dược

</div>
(54)<div class='page_container' data-page=54>

Hình 3.12. Phổ IR của aspirin nguyên liệu và bột nano aspirin

Nhận xét:

Công thức phân tử của aspirin là CH3COOC6H4COOH gồm có benzoic acid và

</div>
(55)<div class='page_container' data-page=55>

aspirin. Mẫu aspirin nguyên liệu có đỉnh ở 1677,3 ; mẫu bột nano aspirin có đỉnh ở
1684,8; hai đỉnh có số liệu chênh nhau khơng lớn đại diện cho nhóm benzoic acid.

Kết luận:

Có thể khơng có sự tương tác hóa học giữa dược chất và tá dược.

3.5. Bàn luận

3.5.1. Về phương pháp nghiền bi

Hỗn dịch nano aspirin được bào chế bằng kĩ thuật nghiền bi, đây là một kĩ thuật
đơn giản, nhanh, thu được lượng sản phẩm lớn và kết quả đề tài dễ nâng cấp trên quy
mô công nghiệp. Khi so sánh với phương pháp kết tủa trong dung môi thì phương pháp
nghiền bi khơng sử dụng các dung mơi hữu cơ dó đó cũng ít có nguy cơ bị tồn dư dung
môi trong dược chất. Tuy nhiên kĩ thuật sử dụng thiết bị nghiền bi cũng có nhược điểm
là thời gian nghiền kéo dài vì thế dễ làm tăng tạp trong nguyên liệu, gây nóng thiết bị
và dược chất [3, 4].

Phương pháp nghiền bi gồm có hai kỹ thuật: kỹ thuật nghiền ướt và kỹ thuật
nghiền khô. Kỹ thuật nghiền khô được sử dụng để giảm kích thước tiểu phân tới
micromet cho nên không được sử dụng để bào chế nano. Hạt nano thường được sản
xuất bằng kĩ thuật nghiền ướt [44]. Các hạt nano được sản xuất từ kĩ thuật này có diện
tích bề mặt lớn, năng lượng tự do lớn làm giảm sự ổn định nhiệt động học thúc đẩy sự

kết tụ của hạt, cho nên cần sử dụng các chất ổn định để giảm sự kết tụ tiểu phân đồng
thời sử dụng các biện pháp loại bỏ dung môi chuyển dạng hỗn dịch về dạng bột để giúp
ổn định hơn về mặt vật lý và hóa học [8, 44].

Sau khi nghiền, hỗn dịch nano thu được có KTTP nhỏ, tuy nhiên KTTP nano
aspirin thu được vẫn lớn hơn KTTP nano aspirin thu được ở nghiên cứu sử dụng
phương pháp kết tủa dung môi kết hợp kỹ thuật siêu âm hoặc đồng nhất hóa [6, 24]. Do
đó nếu muốn KTTP bé và đồng nhất hơn nên kết hợp đồng nhất hóa áp suất cao.

3.5.2. Về xây dựng công thức bào chế nano aspirin

</div>
(56)<div class='page_container' data-page=56>

dùng là 20/1 đến 1/0,5 [7]. Trong nghiên cứu này, khi không dùng HPMC, chỉ cho chất
diện hoạt KTTP (2828,1 nm) cao hơn hẳn so với khi sử dụng HPMC với tỉ lệ
HPMC/DC (kl/kl) là 1% (603,8 nm), do khi khơng có polyme thì hệ kém ổn định, các
tiểu phân có xu hướng bị kết tụ vào nhau dẫn đến KTTP lớn; khi không dùng NaLS và
chỉ dùng HPMC thì thấy KTTP thay đổi nhưng khơng có sự khác biệt lớn với khi sử
dụng NaLS cho thấy chất ổn định polyme ảnh hưởng nhiều tới KTTP hơn so với chất
diện hoạt. Kết quả cuối cùng, HPMC và NaLS được lựa chọn với tỉ lệ 2,5g aspirin:
0,25g HPMC (10% so với dược chất (kl/kl)); 0,125g NaLS (5% so với dược chất
(kl/kl)) trong 12,5 ml nước cất, tỉ lệ dược chất cao ( 85% dược chất/tá dược (kl/kl)).
Khi bào chế nano aspirin với tỉ lệ này nano aspirin trong hỗn dịch thu được có kích
thước tiểu phân bé (464,3 nm).

Trị tuyệt đối thế zeta của hỗn dịch nano aspirin thấp (< 11 mV). Khi sử dụng
chất diện hoạt NaLS, trị tuyệt đối thế zeta của hỗn dịch nano aspirin (-4,2 mV) cao hơn
so với khi sử dụng Poloxame 407 (0,6 mV) và Tween 80 (0,1 mV), nguyên nhân là do
NaLS là chất diện hoạt ion hóa cịn Tween 80 và Poloxamer 407 là các chất diện hoạt
không ion hóa do vậy sự có mặt của NaLS đã làm tăng giá trị tuyệt đối thế zeta của hệ.

Đồng thời, PDI của hệ cao trong tất cả các thực nghiệm (> 0,3) cho thấy hệ hỗn dịch
nano aspirin có độ ổn định khơng q cao.

3.5.3. Về quy trình bào chế hỗn dịch nano aspirin

Khi bào chế hỗn dịch nano aspirin sử dụng các loại bi có kích cỡ khác nhau thì
KTTP khơng có sự khác biệt đáng kể, sử dụng kích cỡ bi to hơn thì trị tuyệt đối thế
zeta lớn hơn giúp hỗn dịch ổn định hơn.

Khi bào chế hỗn dịch nano aspirin ở các tần số nghiền khác nhau, ở tần số 30 Hz
hỗn dịch nano có KTTP nhỏ nhất, lúc này xuất hiện cả lực mài mòn và lực va chạm do
bi rơi tự do làm gãy vỡ tiểu phân. Khi tần số thấp hơn, lực va chạm do bi rơi tự do còn
yếu, lực mài mịn là lực chủ yếu làm giảm kích thước tiểu phân; khi tăng tần số, lực ly
tâm làm các viên bi có xu hướng ép vào thành, dẫn đến q trình mài mịn và va đập
giảm làm hiệu suất quá trình giảm.

</div>
(57)<div class='page_container' data-page=57>

3.5.4. Về phương pháp loại bỏ dung môi khi đưa hỗn dịch nano aspirin về dạng 
bột

Sau khi nghiền, hỗn dịch nano tiếp tục được xử lí bằng hai phương pháp đơng
khơ và phun sấy. Từ các kết quả thực nghiệm cho thấy rằng các đánh giá về KTTP, thế
zeta, PDI của bột nano được bào chế từ hỗn dịch nano bằng hai phương pháp đông khô
và phun sấy cho kết quả gần tương tự nhau. Hiệu suất của phương pháp phun sấy xấp
xỉ 44%, trong khi đó hiệu suất của phương pháp đông khô xấp xỉ 100%; tuy nhiên
phương pháp phun sấy giúp nano aspirin tơi, mịn và tốc độ hòa tan cao hơn so với
phương pháp đông khô đồng thời phương pháp đông khô chậm, tốn thời gian, cần có
thiết bị đặc biệt và khó nâng cấp lên quy mô công nghiệp [4] trong khi đó sử dụng
phương pháp phun sấy để loại bỏ dung mơi khi chuyển hỗn dịch nano thành bột có thể

thực hiện liên tục và nhanh chóng thích hợp khi triển khai ở quy mô công nghiệp [19].
Nên để loại bỏ dung môi sử dụng phương pháp phun sấy, tuy nhiên hiệu suất còn thấp
nên cần tối ưu hóa các yếu tố ảnh hưởng tới q trình phun sấy để tăng hiệu suất phun
sấy.

3.5.5. Về các đặc tính của nano aspirin sau bào chế

Bột nano aspirin thu được bằng cách phun sấy hoặc đông khơ hỗn dịch aspirin
có kích thước tiểu phân tương đôi nhỏ (499,6 khi sử dụng phương pháp đông khô;
502,3 khi sử dụng phương pháp phun sấy), tuy nhiên kích thước tiểu phân cịn phân bố
khá rộng (PDI=0,42 khi sử dụng phương pháp đông khô ; PDI = 0,405 khi sử dụng
phương pháp phun sấy), trị tuyệt đối thế zeta còn thấp (-10,4 mV khi sử dụng phương
pháp đông khô ; -10,2 khi sử dụng phương pháp phun sấy)

Tốc độ hòa tan của nano aspirin trong đệm phosphat tăng đáng kể so với aspirin
nguyên liệu, sau 10 phút, nano aspirin bào chế đã hịa tan gần như hồn tồn trong đệm
phosphat pH 6,8; trong khi aspirin nguyên liệu chỉ hòa tan 64,34%. Kết quả này được
giải thích là do khi kích thước tiểu phân giảm dẫn đến tăng diện tích tiếp xúc bề mặt
giữa tiểu phân với mơi trường hịa tan giúp làm tăng độ hòa tan bão hòa và tốc độ hịa
tan của aspirin. Cho thấy aspirin khơng bị ảnh hương bởi nhiệt, ẩm trong quá trình bào
chế.

</div>
(58)<div class='page_container' data-page=58>

KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 
KẾT LUẬN

Trong suốt quá trình thực hiện đề tài, tôi đã tiến hành một loạt các thực nghiệm bám sát
mục tiêu nghiên cứu và rút ra được các kết luận sau:

1) Nghiên cứu đã bào chế được nano aspirin bằng kỹ thuật nghiền bi. Công thức hỗn dịch
gồm 2,5g aspirin, 0.25g HPMC (10% so với dược chất), 0,125g NaLS (5% so với dược
chất) và 12,5 ml nước. Quy trình nghiền bi sử dụng bi zirconium oxid đồng thời cả bốn
cỡ bi 25; 10; 5,5 và 2g, thời gian nghiền 50 phút, tần số nghiền 30 Hz. Hỗn dịch nano
aspirin có KTTP trung bình 464,3 nm; PDI = 0,41; giá trị tuyệt đối của thế zeta 9,1
mV. Hỗn dịch được phun sấy ở nhiệt độ 1700C; áp lực súng phun là 3,5 atm; tốc độ

phun dịch là 1200 ml/h; tốc độ thổi khí là 800 l/h và đông khô ở nhiệt độ -800C, trong

24 giờ để thu được bột nano aspirin

2) Nghiên cứu đã đánh giá được một số đặc tính của bột nano aspirin như hình thức,
KTTP (499,6 nm khi sử dụng phương pháp đông khô; 502,3 nm khi sử dụng phương
pháp phun sấy), phân bố kích thước tiểu phân (PDI=0,42 khi sử dụng phương pháp
đông khô ; PDI = 0,405 khi sử dụng phương pháp phun sấy), giá trị tuyệt đối thế zeta
(-10,4 mV khi sử dụng phương pháp đông khô ; -10,2 mVkhi sử dụng phương pháp phun
sấy), tốc độ hòa tan trong đệm phosphat pH 6,8 (hịa tan hồn tồn sau 10 phút), phân
tích nhiệt vi sai (phương pháp nghiền bi không làm thay đổi trạng thái kết tinh của
aspirin), qt phổ IR (khơng có sự tương tác giữa dược chất và tá dược).

ĐỀ XUẤT

1. Tiếp tục khảo sát và hồn thiện quy trình nâng cao hiệu suất và nâng lên quy mô công
nghiệp

</div>
(59)<div class='page_container' data-page=59>

TÀI LIỆU THAM KHẢO 
Tiếng Việt

1. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học 
2. Dược thư quốc gia Việt Nam (2018), Nhà xuất bản Y học.

3. GS. TS. Nguyễn Thanh Hải (2018), Giáo trình Cơng nghệ dược phẩm, NHà 
xuất bản Đại học quốc gia Hà Nội.

4. Từ Minh Koong (2009), Kỹ Thuật sản xuất dược phẩm tập III, nhà xuất bản Y 
học, nhà xuất bản Y học.

5. La Vũ Thùy Linh (2010), "Công nghệ nano -cuộc cách mạng trong khoa học kỹ
thuật thế kỉ 21", Đại học Tôn Đức Thắng.

6. Vũ Văn Thưởng (2019), Ngiên cứu bào chế và đánh giá một số đặc tính tiểu

phân nano aspirin, Đại học Quốc gia Hà Nội.

Tiếng Anh

7. Zhang S., Sun M., Zhao Y., Song X., He Z., Wang J., Sun J. (2017), "Molecular
mechanism of polymer-assisting supersaturation of poorly water-soluble

loratadine based on experimental observations and molecular dynamic
simulations", Drug Delivery and Translational Research, 7(5), 738-749.

8. Abdelwahed W., Degobert G., Stainmesse S., Fessi H. (2006), "Freeze-drying of
nanoparticles: formulation, process and storage considerations", Advanced Drug

Delivery Reviews, 58(15), 1688-1713.

9. Abdulkadir M. Q. (2009), "Colorimetric assay of Aspirin using modified
method".

10. Affonso A., Naik VR. (1971), "Microcrystallization methods for aspirin,
mebutamate, and quinine sulfate", Journal of pharmaceutical sciences, 60(10), 
1572-1574.

11. Bae S. K. (2008), "determination of acetylsalicylic acid and its major
metabolite, salicylic acid, in human plasma using liquid
chromatogarphy-tandem mass spectrometry: apllication to pharmacokinetic study of Astrixx in
Korean healthy volunteers", Biomedical Chromatography, 22, 213-219. 
12. Benet L.Z., Wu C.Y. (2009), "Using a biopharmaceutics drug disposition

</div>
(60)<div class='page_container' data-page=60>

13. Bhowmik D., Harish G., Duraivel S. (2012), "Nanosuspension-A novel

approaches in drug delivery system", The pharma innovation - Journal 50-63. 
14. Chen H., Khemtong C., Yang X. (2011), "Nanonization strategies for poorly

water-soluble drugs", Drug Discov Today, 16, 354-360.

15. Dandah O., Najafzadeh M., Isreb M., Linforth R., Tait C., Baumgartner A.,
Anderson D. (2018), "Aspirin and ibuprofen, in bulk and nanoforms: Effects on
DNA damage in peripheral lymphocytes from breast cancer patients and healthy
individuals", Mutat Res Genet Toxicol Environ Mutagen, 826, 41-46.

16. Das S., Bellare J. R., Banerjee R. (2012), "Protein based nanoparticles as

platforms for aspirin delivery for ophthalmologic applications", Colloids Surf B

Biointerfaces, 93, 161-8.

17. Das S. K., Roy S., Kalimuthu Y., Khanam J., Nanda A. (2012), "Solid

dispersions: an approach to enhance the bioavailability of poorly water-soluble
drugs", International Journal of Pharmacology and Pharmaceutical

Technology, 1(1), 37-46.

18. De Jong W. H., Borm P. J. (2008), "Drug delivery and

nanoparticles:applications and hazards", Int J Nanomedicine, 3(2), 133-49. 
19. Filková I., Huang L. X., Mujumdar A. S. (2006), Industrial spray drying

systems, Taylor & Francis Group215-254

20. Gao L., Zhang D., Chen M. (2008), "Drug nanocrystals for the formulation of
poorly soluble drugs and its application as a potential drug delivery system", J

Nanopart Res.

21. Gulsun T., Gursoy R.N., Oner L. (2009), "Nanocrystal technology for oral
delivery of poorly water-soluble drugs", FABAD J Pharm Sci, 55-65.

22. Harris R. E., Beebe-Donk J., Doss H., Burr D. D. (2005), "Aspirin, ibuprofen,
and other non-steroidal anti-inflammatory drugs in cancer prevention: a critical
review of non-selective COX-2 blockade (review)", Oncol Rep, 13(4), 559-83. 
23. Harris R. E., Beebe J., Alshafie G. A. (2012), "Reduction in cancer risk by

selective and nonselective cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors", J Exp

Pharmacol, 4, 91-6.

24. Hutchins K.M., Rupasinghe T.P., Oburn S.M., Ray K. K., Tivanski A.V.,

</div>
(61)<div class='page_container' data-page=61>

upon reducing crystal size to nanoscale dimensions via sonochemistry",

CrystEngComm, 21(13), 2049-2052.

25. Jin S., Wang Y., Zhu H., Wang Y., Zhao S., Zhao M., Liu J., Wu J., Gao W.,
Peng S. (2013), "Nanosized aspirin-Arg-Gly-Asp-Val: delivery of aspirin to
thrombus by the target carrier Arg-Gly-Asp-Val tetrapeptide", ACS Nano, 7(9), 
7664-73.

26. Katteboinaa S., Chandrasekhar V., Balaji S. (2009), "Drug nanocrystals: a novel
formulation approach for poorly soluble drugs", International Journal of

Pharmtech Research, 1, 682-694.

27. Keck C. M., Müller R. H. (2006), "Drug nanocrystals of poorly soluble drugs
produced by high pressure homogenisation", European journal of

pharmaceutics and biopharmaceutics, 3-16.

28. Keck C. M., Müller R. H. (2010), SmartCrystals – review of the second

generation of drug nanocrystal.

29. Kesisoglou F., Mitra A. (2012), "Crystalline nanosuspensions as potential
toxicology and clinical oral formulations for BCS II/IV compounds", AAPS J, 
14(4), 677-87.

30. Martindale (2014), Pharmaceutical Press.

31. Möschwitzer J., Müller R.H. (2007), "Drug nanocrystals – the universal
formulation approach for poorly soluble drugs", Informa Healthcare, 71-88. 
32. O'Neil M. J. (2006), The Merck index: an encyclopedia of chemicals, drug and

biologicals.

33. Peltonen L. (2018), "Design space and QbD approach for production of drug
nanocrystals by wet media milling techniques", Pharmaceutics, 10(3), 104. 
34. Rabinow B. E. (2004), "Nanosuspensions in drug delivery", Nat Rev Drug

Discov, 3(9), 785-96.

35. Raghava S.K.M., Mishra B. (2016), "“Drug nanocrystals: A way toward
scale-up", Saudi Pharmaceutical Journal, 24, 386–404.

36. Rahman M. M., Moniruzzaman M., Haque S., Azad M. A. K., Aovi F. I.,
Sultana N. A. "Effect of Poloxamer on release of poorly water soluble drug
Loratadine from solid dispersion: Kneading method", Antimicrobial activity of

</div>
(62)<div class='page_container' data-page=62>

37. Shegokar R., Muller R. H. (2010), "Nanocrystals: industrially feasible

multifunctional formulation technology for poorly soluble actives", Int J Pharm, 
399(1-2), 129-39.

38. Tang S. Y., Sivakumar M., Ng A. M., Shridharan P. (2012), "Anti-inflammatory
and analgesic activity of novel oral aspirin-loaded nanoemulsion and nano
multiple emulsion formulations generated using ultrasound cavitation", Int J

Pharm, 430(1-2), 299-306.

39. Tsotsas E., Mujumdar A. S. (2011), "Product Quality and Formulation",

WILEY-VCH Verlag GmbH&Co. KGaA, Germany, 231-284.

40. Varaporn B. J. (2015), "“Nanocrystals for enhancement of oral bioavailability of
poorly water – soluble drugs", 13 - 23

41. Vijaykumar N., Venkateswarlu V., Raviraj P. (2009), "“Drug Nanoparticles –
An Overview”", Hyderabad India, 111-132.

42. Woo M. W., Mujumdar A. S., Daud W. R. W. (2010), "Spray Drying
Technology", 1, 37-60, 113-156.

43. Yancai W., Lieg Z., Qiwei W., Diatrui Z. (2013), "Stability issue of
nanosuspensions in drug delivery", Journal of Controlled Release.

44. Zi H., LohaAsim K.S., Paul W.S.H. (2015), "Overview of milling techniques for
improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian Journal of

</div>
(63)<div class='page_container' data-page=63>

PHỤ LỤC 
Phụ lục 1: Xác định điểm hấp thụ cực đại

Hình 1.1.

Phụ lục 2: KTTP, phân bố KTTP, thế zeta của hỗn dịch nano aspirin

</div>
(64)<div class='page_container' data-page=64></div>


Nghiên cứu đa dạng di truyền của quần thể nấm Corynespora cassiicola wei gây bệnh trên cây cao su tại trại thực nghiệm lai khê, viện nghiên cứu cao su việt nam bằng kỹ thuật RAPD