(Luận văn thạc sĩ) - Nghiên cứu tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học của các phức chất Cu(II) với phối tử hydrazone

BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

Đinh Thị Hồng Anh

TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT
TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC CHẤT Cu(II) VỚI PHỐI TỬ
HYDRAZONE

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

Hà Nội – 2020

BỘ GIÁO DỤC

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC

VÀ ĐÀO TẠO

VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên

cứu của tôi. Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong cơng trình này là trung
thực. Kết quả nghiên cứu này khơng trùng với bất cứ cơng trình nào đã được
cơng bố trước đó.
Tơi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình.
Hà Nội, ngày 2 tháng 11 năm 2020
Học viên

Đinh Thị Hồng Anh


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn
Quang Trung, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, thời gian tận tình hướng dẫn
và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hồn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn phịng Hóa Học Xanh, Viện Hóa học, các thầy
cơ giáo trong Khoa Hóa học, bộ mơn Hóa hữu cơ, Học viện Khoa Học và Cơng
Nghệ đã tạo điều kiện, giúp đỡ em hồn thành các mơn học và thực hiện đề tài
này.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự
giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vơ cùng q báu
giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong q trình thực hiện đề tài của
mình. Em vơ cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành cho
em.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 2 tháng 11 năm 2020
Học viên

Đinh Thị Hồng Anh

4

MỤC LỤC


5

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
Viết tắt
NMR
13
C-NMR
1
H-NMR
UV-Vis
IR
MS
q
s
t
m
d
MLCT
IC50
EtOH
MeOH
EtOAc
CH2Cl2
DMSO

Viết đầy đủ
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Phổ cộng hưởng từ cacbon
Phổ cộng hưởng từ proton
Phổ tử ngoại-khả kiến
Phổ hồng ngoại
Mass Spectrometry- Phổ khối lượng
Quartet
Singlet
Triplet
Multiplet
Doublet
Metal-to-ligand charge transfer
Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử
Ethanol
Methanol
Ethyl acetate
Dichloromethane
Dimethyl sulfoxide


6


7

DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Bước chuyển của các electron trong phân tử
Hình 2.2. Quan hệ giữa dịng điện cực đại với tốc độ quét thế
Hình 2.3. 3-t-butyl-salicylaldehyde(A1) (106)

Hình 2.4. 5–t–butyl–salicylaldehyde (A2) (107)
Hình 2.5. 3,5 di-t-butyl-salicylaldehyde (A3) (108)
Hình 2.6. 5–fluoro–salicylaldehyde (A4) (109)
Hình 2.7. Phối tử L1 (110)
Hình 2.8. Phối tử L2 (111)
Hình 2.9. Phối tử L3 (112)
Hình 2.10. Phối tử L4 (113)
Hình 2.11. Phối tử L5 (114)
Hình 2.12. Phức P1 (115)
Hình 2.13. Phức P2 (116)
Hình 2.14. Phức P3 (117)
Hình 2.15. Phức P4 (118)
Hình 2.16. Phức P5 (119)


8

MỞ ĐẦU
Từ lâu con người đã biết điều chế ra các loại thuốc để điều trị các loại
bệnh và công việc đó vẫn đang được tiếp diễn. Với thực trạng như hiện nay, ô
nhiễm môi trường, ăn uống không đảm bảo an toàn vệ sinh thực phẩm . . . làm
cho nguy cơ bị mắc các bệnh truyền nhiễm do virus, bệnh chân tay miệng,
dịch tả…. rất cao. Để phục vụ cho nhu cầu cuộc sống, các nhà khoa học đã
tổng hợp, khám phá cấu trúc của các hợp chất và tìm cách ứng dụng chúng
trong y học cũng như nhiều lĩnh vực khác của đời sống như hóa phân tích,
nơng nghiệp, hóa mơi trường, khoa học vật liệu... Hydrazone là một hợp chất
quan trọng, giàu tiềm năng bởi hoạt tính sinh học của nó khá phong phú, cũng
như khả năng ứng dụng của nó trong y học, dược phẩm. Chúng có thể làm tác
nhân kháng ung thư, kháng virus, kháng khuẩn, kháng nấm. Bên cạnh đó,
hydrazone cũng đóng vai trò là các phối tử tiềm năng tạo phức chất với các

ion kim loại chuyển tiếp tạo ra các phức chất có cấu trúc phong phú và hoạt
tính sinh học lý thú. Việc tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính sinh học của
hydrazone với phức kim loại chuyển tiếp hứa hẹn mang đến những kết quả
thú vị.
Mục tiêu của việc khảo sát hoạt tính sinh học là tìm kiếm các hợp chất
có hoạt tính cao, đồng thời đáp ứng tốt nhất các yêu cầu sinh – y học khác
như không độc, không gây tác dụng phụ... để dùng làm thuốc chữa bệnh cho
người và vật ni.
Trên cơ sở đó, chúng tôi đề xuất đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp và đánh
giá hoạt tính sinh học của các phức chất Cu(II) với phối tử hydrazone”.
Các phức chất Cu(II) – hydrazone được tạo ra với hi vọng có các hoạt tính
sinh học như hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm cao.
Đề tài sẽ tập trung vào những vấn đề chính sau: đầu tiên là tổng hợp các
dẫn xuất salicylaldehyt bằng phương pháp siêu âm từ các phenol tương ứng.
Thứ hai là tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng hydrazone. Sau đó, tổng hợp
các phức Cu(II) với các phối tử thu được. Các phức thu được sẽ khảo sát tính
chất đặc trưng và đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm.


9

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. GIỚI THIỆU VỀ HYDRAZONE VÀ DẪN XUẤT
1.1.1. Giới thiệu chung về hydrazone
Hydrazone là hợp chất hữu cơ có cấu trúc R1R2C=NNHR, chúng được
điều chế bằng cách ngưng tụ giữa hydrazin (RNHNH2) và carbonyl hoạt hóa
chẳng hạn như ketone (R1R2C꞊O) hoặc aldehyde (R1HC꞊O) trong dung môi
EtOH và xúc tác là acid. Chúng cũng có thể được tổng hợp bằng phản ứng
Japp – Klingemann (tức là sự kết hợp giữa muối aryl diazonium và β-keto
este hoặc axit) hoặc thay thế aryl halogenua.

Hydrazone là các azomethine được đặc trưng bởi sự hiện diện của
nhóm ba nguyên tử >C=N–N<. Chúng được phân biệt với các chất khác của
nhóm này (imine, oxime, v.v.) bởi chúng có hai nguyên tử nitrogen liên kết
với nhau (–N–N–) [1]. Tính phổ biến của hydrazone chủ yếu là do khả năng
tạo phức tốt, tính chất phong phú và dễ dàng tổng hợp cho hiệu suất cao [2].
Năm 2017, Sandeep J. Sonawane [3] và cộng sự đã tổng hợp hydrazone
theo các phương pháp khác nhau (Sơ đồ 1.1): (a) ngưng tụ giữa hydrazine và
ketone hoặc aldehyde (b) phản ứng Japp–Klingemann và (c) thay thế aryl
halogenua với hydrazone khơng nhóm thế.

Sơ đồ 1.1. Một số phương pháp tổng hợp hydrazone


10

Năm 2019, Mark A. W. Lawrence và cộng sự [1] đã tổng hợp hydrazone
bằng cách ngưng tụ carbonyl với hydrazine sử dụng xúc tác axit, dung môi là
ethanol (sơ đồ 1.2).

Sơ đồ 1.2. Tổng hợp hydrazone theo Mark A. W. Lawrence
Một đặc điểm cấu trúc phân tử khá lý thú của chúng là các aroyl
hydrazone có khả năng chuyển đổi giữa các đồng phân xeto–enol, theo đó
nguyên tử hydro ở dạng xeto (dạng I) chuyển từ nhóm amino sang nhóm
carbonyl, tạo thành một dạng enol (dạng II) (Sơ đồ 1.3). Ngồi ra, nếu có một
nhóm hydroxyl trên gốc aldehyde, nằm ở vị trí ortho đối với liên kết CN thì
phân tử cũng có thể tham gia tạo xeto–enol cân bằng (dạng III) [4].

Dạng II

Dạng I

Dạng III


11

Sơ đồ 1.3. Các dạng chuyển hóa đồng phân của aroyl hydrazone
Các phối tử hydrazone có thể được phân loại dựa vào số phối trí có
khả năng liên kết với ion kim loại. Khi trong phân tử hydrazone có O của
enolic, N của azomethine và O của hydroxyl ở vị trí ortho trên vịng benzene
có khả năng tạo liên kết phức chất thì chúng có thể được gọi là hydrazone
dạng ONO. Khi hydrazone có O của enolic, N của azomethine và N của
pyridine/Ar ở vị trí ortho trong phân tử thì chúng được gọi là hydrazone dạng
ONN. Ngồi ra hydrazone cịn có thể có dạng phối trí ON.

ONO

ONN

ON

Hình 1.1. Các dạng hydrazone
1.1.2. Một số nghiên cứu về hydrazone và dẫn xuất
Các hợp chất hydrazone được biết đến có hoạt tính sinh học đa dạng
như kháng khuẩn, chống viêm, giảm đau, kháng nấm, chống lao, chống vi rút,
chống ung thư, chống sốt rét, chống co giật, chống giun sán, antiprotozoal, [5]
antitrypanosomal, [6] antischistosomzheim,… [7]. Sự kết hợp của hydrazone
với nhóm chức khác tạo thành các hợp chất mới có đặc tính vt lý v húa hc
thỳ v [8].
Nm 2016, .Gỹniz Kỹỗỹkgỹzel và cộng sự [9] đã tổng hợp một loạt

các chất 2',4'–difluoro–4–hydroxyl–N'–(arylmethylidene)biphenyl–3–
Carbohydrazide (22–41) (sơ đồ 1.4) đồng thời đánh giá về khả năng chống vi
rút viêm gan C (HCV) và hoạt tính gây độc tế bào với các dịng tế bào ung
thư (Huh7, HepG2, Hep3B, Mahlavu, FOCUS và SNU–475). Kết quả thử


12

hoạt tính chống HCV chỉ ra rằng hầu hết các dẫn xuất hydrazone tổng hợp
được có khả năng ức chế sự nhân lên của virus. Hợp chất 2',4'–Difluoro–4–
hydroxyl –N'–[(pyridine–2– yl)methylidene]biphenyl–3–carbohydrazide (23)
với nhóm 2-pyridinyl trong phối tử hydrazone thể hiện hoạt tính gây độc tế
bào với tất cả các dịng tế bào có giá trị IC 50 lần lượt là 10; 10,34; 16,21; 4,74;
9,29 và 8,33 µM tương ứng với các dòng tế bào Huh7, HepG2, Hep3B,
Mahlavu, FOCUS và SNU–475.

Sơ đồ 1.4. Tổng hợp các hợp chất (22–41)
Năm 2017, Boryana Nikolova–Mladenova và cộng sự [10] đã tổng
hợp được 6 hydrazone từ 5–methoxysalicylaldehyde và dẫn xuất của
benzohydrazide. Các hợp chất đã được đánh giá về độc tính tế bào in vitro
chống lại năm dòng tế bào ung thư ở người (HL–60, SKW–3, BV–173,
MDA–MB–231 và MCF–7), và sử dụng Melphalan làm chất đối chứng. Kết
quả cho thấy tất cả các hydrazone đều có khả năng ức chế 50% sự tăng sinh tế
bào ác tính, với giá trị IC50 = 0,91-12,07 µM. Dữ liệu về độc tính tế bào cho
thấy rằng hydrazone 46 là mạnh nhất với dòng tế bào MCF–7 mạnh gấp 37
lần so với Melphalan.


13

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp dẫn xuất của 5–methoxy hydrazone
Năm 2019, Sachin H và cộng sự đã tiến hành tổng hợp và đánh giá hoạt
tính kháng khuẩn in vitro đối với hydrazone mới của eugenol. Các hợp chất
đã được đánh giá về khả năng chống vi khuẩn lao H37Rv bằng thí nghiệm
MABA (microplate alamar blue assay). Nghiên cứu cho thấy rằng tất cả các
hợp chất tổng hợp có hoạt tính tốt ở nồng độ 50 và 100 μg/ml. Nghiên cứu
này cho thấy hoạt tính kháng khuẩn của các dẫn xuất hydrazone mới của
eugenol có mối liên hệ chặt chẽ với vị trí của nhóm thế trên aldehyde thơm
hoặc ketone [11].
Một số hợp chất bazơ Schiff của các dẫn xuất benzohydrazide và
sulfonohydrazide:
N’–(2–hydroxy–3–methoxybenzylidene)–4–tert–butyl
benzohydrazide (49), N’–(5–bromo–hydroxy–zylidene) –4–tert–butyl
benzohydrazide (50) và N’– (2–hydroxy–3–methoxybenzylidene) –4–methyl–
benzenesulfonohydrazide (51). Các hợp chất trên đã được kiểm tra các hoạt
tính sinh học của chúng bao gồm các hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm,
chống oxy hóa, gây độc tế bào, cũng như tương tác với SS–DNA cho thấy
chúng có các hoạt tính đáng chú ý. Chúng cũng cho thấy có hoạt tính kháng
khuẩn tốt chống lại sáu chủng vi khuẩn và năm chủng nấm. Nồng độ ức chế
tối thiểu (MIC) cho hoạt tính kháng khuẩn nằm trong khoảng từ 1,95–500
µg/mL. Các hợp chất 49–51 cho thấy hoạt tính gây độc tế bào. Chúng cũng
được tìm thấy là chất chống oxy hóa hiệu quả với gốc 2,2–diphenyl–1–picryl
hydrazyl (DPPH) và cho thấy hoạt tính chống oxy hóa gần như tương đương
với chất chống oxy hóa tiêu chuẩn axit ascorbic [12].


14

Hình 1.2. Các hợp chất 49–51
1.2. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO- HYDRAZONE

Các phức kim loại với phối tử dạng hydrazone có chứa nitơ, oxy và
lưu huỳnh đã được nghiên cứu rộng rãi để thiết lập mối liên hệ giữa cấu trúc
hóa học và hoạt tính sinh học. Trong số đó, các hydrazone dạng bazơ Schiff
trong phân tử chứa nitơ đã thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học do các
tính chất đặc biệt về hóa học và vật lý, hóa học [13–16], sinh học [17–20] và
ứng dụng phân tích [21].
Tác dụng chống oxy hóa và độc tế bào in vitro của ba phức chất
organoruthenium(II)
carbonyl
với
axit
benzoic
pyridine–2–
ylmethylenehydrazide, axit benzoic(1–pyridin–2–yl–ethylidene) hydrazide và
axit benzoic(phenyl–pyridin–2–yl–metylen) hydrazit (hình 1.3) đã được P.
Sathyadevi và cộng sự [22] nghiên cứu. Kết quả được hiển thị rằng những


15

phức chất kim loại này có thể đóng vai trị là chất chống oxy hóa tiềm năng.
Hoạt tính gây độc tế bào cũng được nhóm nghiên cứu thử nghiệm với dòng tế
bào ung thư cổ tử cung ở người HeLa và dòng tế bào ung thư da người A431
với giá trị IC50 từ 7,5–250 mM.

R: H (52), CH3 (53), C6H5 (54)
Hình 1.3. Cấu trúc phức chất organoruthenium(II)
Một nghiên cứu của R. Fekri và cộng sự [23] đã tổng hợp phức của Cu(II),
Ni(II) và Co(III) với phối tử hydrazone, (HL1 = (E) -N '- (pyridin-2ylmethylene) benzohydrazide, H2L2 = (E) –2– (2–hydroxybenzylidene)
hydrazine–1–carboxamide và HL3 = (E) –2– (pyridin-2-ylmethylene)

hydrazine–1–carboxamide) được tổng hợp (sơ đồ 1.6) và đặc trưng bằng
quang phổ FT–IR, 1H–NMR, UV–Vis và X-ray đơn tinh thể. Các phức chất
tổng hợp được đánh giá hoạt tính kháng khuẩn với các chủng vi khuẩn E. coli,
K. pneumonia (Gram âm) và S. aureus, B. subtilis (Gram dương) theo nồng
độ ức chế tối thiểu (MIC), nồng độ tối thiểu diệt khuẩn (MBC) và hoạt tính
gây độc tế bào với dòng AGS và SW742 so với phối tử. Kết quả cho thấy các
phức chất (56–58) có hoạt tính kháng khuẩn và chống ung thư cao hơn các
phối tử tự do tương ứng.


16

Sơ đồ 1.6. Tổng hợp các phức Cu(II), Ni(II) và Co(III) với phối tử hydrazone
(56–58)
U. Caruso và cộng sự [24] đã tổng hợp hai phức chất của kẽm (II)
axetat với phối tử benzohydrazide trong pyridine (4–fluoro–N'–(pyridine–2–
ylmethylene) benzohydrazide (59) và 4– (hexyloxy) –N' – (pyridine–2–
ylmethylene)) (60) (sơ đồ 1.7) đồng thời đánh giá tính chất quang của phức
chất. Kết quả cho thấy các phức chất là tinh thể có màu vàng tươi trong ánh
sáng tự nhiên và màu xanh lam dưới ánh sáng nhìn thấy tia cực tím. Hiệu suất
lượng tử phát quang của chúng nằm trong khoảng 20–30%, điều này cho thấy
chúng có triển vọng làm chất chống thấm fluorophore cho các lớp phát xạ
màu xanh lam.


17

Sơ đồ 1.7. Tổng hợp phức Zn(II)hydrazone (61–62)
Các phức chất Sn(IV) với 2–hydroxy–1–naphthaldehyde 5–chloro–2–
hydroxy benzoylhydrazone (Hình 1.4) đã được tổng hợp, đặc trưng về cấu

trúc và đánh giá hoạt tính sinh học [25].

Hình 1.4. Cấu trúc của phức thiếc với dẫn xuất của 2–hydroxy–1–
naphthaldehyde 5–chloro–2–hydroxy benzoylhydrazone (63, 64)
Các phân tích cấu trúc cho thấy rằng phức chất cho thấy cấu trúc đơn phân
tử, trong đó tâm thiếc liên kết với phối tử ở dạng ONO hình tam giác. Tất cả
các hợp chất thể hiện hoạt tính gây độc tế bào in vitro đối với các tế bào ung
thư ruột kết ở người (HCT–8), tế bào ung thư phổi (A549) và tế bào bạch cầu
promyelocyticfina ở người (HL-60). Kết quả chỉ ra rằng cả hai nhóm alkyl
liên kết với tâm thiếc và cấu trúc của các hợp chất cơ thiếc đều có ảnh hưởng
đáng kể đến các hoạt tính gây độc tế bào.


18

M. P. Velayudhan và cộng sự [26] đã tổng hợp các phức M(II) với 3–
formyl chromone hydrazone (M= Ni, Cu, Zn) (65–67) và đánh giá hoạt tính
kháng khuẩn và chống oxy hoá. Cấu trúc của các phức chất được xác định
bằng phân tích nguyên tố, phổ hồng ngoại (IR) và phân tích nhiệt trọng lượng
(TGA), cũng như các phép đo độ dẫn điện và độ nhạy từ. Các phối trí với ion
M(II) là oxy pyrone, nitơ azomethine và oxy hydrazonic. Hydrazone và các
phức chất kim loại của chúng đã cho thấy hoạt tính kháng khuẩn chống lại vi
khuẩn Gram dương (S. aureus và B. subtilis), vi khuẩn Gram âm (P.
aeruginosa và E. coli) và nấm (C. albicans). Hoạt tính chống oxy hóa của
chúng được đánh giá bằng phương pháp DPPH và ABTS. Các hợp chất có
chứa nhóm hydroxyl phenolic ở vị trí imine (azomethine) có giá trị IC 50 thấp
hơn và kết quả cho thấy rằng tất cả hydrazone đều có hoạt tính chống oxy hóa
tốt hơn chất chuẩn Trolox.
Năm 2020, A. Zülfikaroglu và cộng sự [27] đã tổng hợp và nghiên cứu
phức kim loại Cu(II), Co(III) và Ni(II) với N'–(3–ethoxy–2–

hydroxybenzylidene) acetohydrazide (ehbahH2). Các phức K[Cu(ehbah)
(OAc)].2H2O (68), K[Co(ehbah)2].H2O (69) và [Ni(ehbah)2] (70) (hình1.5)
được xác định bằng phương pháp phân tích nguyên tố, LC-MS, phổ IR và
phân tích nhiệt (TGA và DTA). Tất cả các phức được đánh giá hoạt tính
kháng khuẩn và kháng nấm in vitro kết quả cho thấy phức chất (68) cho kết
quả tốt nhất với giá trị MIC là 750–3000 µM với các chủng Gram(+):
Staphylococcus aureus ATCC 25923 và Bacillus cereus ATCC 7064,
Gram(–): Escherichia coli W3110; Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 và
Candida albicans ATCC 10231. Các hoạt động phân cắt DNA của phối tử và
các phức chất được thử nghiệm trên DNA pBR322 siêu xoắn bằng phương
pháp điện di trên gel agarose với sự hiện diện và không có H 2O2 cho thấy chỉ
có phức chất 68 và 69 phân cắt hiệu quả DNA pBR322. Cuối cùng, tất cả các
hợp chất thu được trong nghiên cứu được đánh giá về khả năng chống oxy
hóa (ABTS) kết quả cho thấy phức chất 69 và phối tử ehbahH2 là có hoạt tính
với giá trị IC50 lần lượt là 1860 (± 122,6) và 119,9 (± 5,5) mM.


19

Hình 1.5. Cấu trúc của các phức K[Cu(ehbah)(OAc)].2H2O (68),
K[Co(ehbah)2].H2O (69) và [Ni(ehbahH)2] (70)
1.3. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT Cu(II)- HYDRAZONE
Đồng (Cu) là một nguyên tố vi lượng thiết yếu, các phức chất của
đồng được biết đến như một tác nhân trị liệu hóa học. Phức chất của Cu(II)
với phối tử hydrazone được nghiên cứu rộng rãi về ứng dụng hóa học và sinh
học của chúng [18].
Ba phức chất của Cu(II) với 3–methyl–N’–(pyridine–2–ylmethylene)
benzohydrazide (HL): ([CuBr(CH3OH)L] (71), [Cu(CH3OH)L(NCS)] (72), và
[CuL(HL)].ClO4 (73). Các phức chất được đặc trưng bởi phổ IR, UV-Vis, và
X–ray. Trong phức chất 71 và 72, kim loại Cu liên kết phối trí có dạng hình

chóp vng và trong phức chất 73, nguyên tử Cu thể hiện sự liên kết phối trí
hình bát diện (hình 1.6). Phức chất 71 cho thấy hoạt động ức chế men urease
hiệu quả, với giá trị IC50 là 1,46 ± 0,83µM [28].


20

72

71

73

Hình 1.6. Cấu trúc tinh thể của phức ([CuBr(CH3OH)L] (71),
[Cu(CH3OH)L(NCS)] (72), và [CuL(HL)].ClO4 (73))
Vukadin M. Leovac và cộng sự [29], đã tổng hợp được ba phức
Cu(II) với phối tử N2O ba phối trí di(2-pyridyl) ketone 1-adamantoyl
hydrazone (Addpy) có cơng thức [CuII2CuI2 (Addpy)2Br2(µ–Br4)] (74), catenapoly[CuCl(µ–Addpy)(µ–Cl)CuCl2]n (75) và [Cu(Addpy)(NCS)2] (76) (sơ đồ
1.8). Phức chất được đặc trưng bằng X-ray đơn tinh thể, quang phổ (UV–Vis,
FTIR) và tính chất điện hóa (CV). Hoạt tính gây độc tế bào cũng được nhóm
nghiên cứu thử nghiệm với các dịng tế bào ác tính (HeLa, LS174, A549,
K562 và MDA–MB–231) kết quả cho thấy tất cả các phức đều có hoạt tính
gây độc rất tốt với các dòng tế bào và tốt hơn cả chất chuẩn cisplatin với giá
trị IC50 từ 0,47–4,36 µM.


21

Sơ đồ 1.8. Tổng hợp các phức Cu(II) (74–76)
Nhóm nghiên cứu của A. sheela [30] đã tổng hợp phức [Cu(L 1)(imid)]

(hình 1.7) (L1 được điều chế bằng cách ngưng tụ 1,1,1–trifluoropentanedione
và 4–chlorobenzhydrazide) đồng thời đánh giá hoạt tính gây độc tế bào với
dòng tế bào MCF-7. Kết quả cho thấy phức chất Cu(II) thể hiện hoạt tính cao
hơn của phối tử (L1). Giá trị IC50 của phức chất Cu(II) là 5,8 μM trong khi L 1
là 31,21 μM. Như vậy hoạt tính gây tế bào của phối tử đã được cải thiện khi
tạo phức.

Hình 1.7. Cấu trúc của phức [Cu(L1)(imid)] (77)
Năm 2012, Kalagouda B. Gudasi và cộng sự [31] đã tổng hợp phức
[Cu(HL)Cl]H2O (78) đồng thời đánh giá hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm
và hoạt tính chống lao của phối tử so với phức chất. Cấu trúc của phức chất
được xác định bằng X-ray đơn tinh thể (hình 1.8). Kết quả nghiên cứu sinh


22

học chỉ ra rằng các chất được thử nghiệm thể hiện hoạt tính chống lại vi
khuẩn Gram dương cao hơn vi khuẩn gram âm. Hoạt tính chống lao cho kết
quả tốt với giá trị IC50 của phối tử và phức chất lần lượt là 391,7 và 136,4
µM/L. Các kết quả kháng khuẩn và chống lao cho thấy phức chất có hoạt tính
cao hơn so với phối tử.

78
Hình 1.8. Cấu trúc của phức chất [Cu(HL)Cl]H2O (78)
Năm 2017, Fathy A. El-Saied và cộng sự [32] đã tổng hợp phức Cu(II)
với
các
phối
tử
3–hydroxyimine–2–butanone–2–(phenylamino)

acetohydrazide
(H2L1)
(79)
và
3–hydroxyimine–2–butanone–2–
2
pyridylhydrazone (HL ) (80) và nghiên cứu hoạt tính gây độc tế bào in vitro
của chúng đối với ba dòng tế bào người: MCF–7, Hep–G2 và HL–60. Kết quả
cho thấy tất cả phối tử và phức chất đều có hoạt tính với cả 3 dịng tế bào với
giá trị IC50 từ 1,1–28,9 µM (MCF–7), 55,8–66,2 µM (Hep–G2) và 3,8–62,1
µM (HL–60).
Năm 2020, S.A. Aly và S.K. Fathalla [33] đãtổng hợp phức Cu(I) và
Cu(II) với phối tử ((Z)–2–(phenylamino)–N'–(thiophen–2–ylmethylene)
acetohydrazide). Nghiên cứu kháng khuẩn của các hợp chất đã được thử
nghiệm chống lại hai vi khuẩn gây bệnh. Hơn nữa, các phức chất chất này và
phối tử cho thấy các hoạt tính chống oxy hóa tuyệt vời và có thể hữu ích trong
việc chống lại các gốc tự do có liên quan chặt chẽ với các tế bào ung thư.
Điều đáng chú ý là hai phức chất Cu (I) và Cu(II) thể hiện tác dụng chống oxy
hóa mạnh hơn phối tử của chúng. Giá trị IC50 của phức Cu(I), Cu(II) là 0,019;
0,211 mg/mL và phối tử có giá trị IC50 = 0,514 mg/mL.


23

Cũng trong năm 2020, N. Galic và cộng sự [34] đã xác định công thức cấu
tạo của Cu(II) với hydrazone thơm bắt nguồn từ axit nicotinic hydrazide và
các dẫn xuất salicylaldehyde. Cấu trúc của phức được xác định bằng phương
pháp phân tích nguyên tố, phổ hồng ngoại và phổ Raman. Cấu trúc của các
phức Cu(II) bao gồm các phối tử với một nhóm hydroxyl (H 2L1), hai nhóm
hydroxyl (H2L2) và clo cạnh nhóm hydroxyl (H2L3) được điều chế khơng phụ

thuộc vào tỷ lệ mol giữa phối tử/Cu(II) (1/1 và 2/1) trong quá trình tổng hợp,
trong khi các dạng tautomeric khác nhau có liên quan đến sự hình thành phức
chất chứa hydrazone với nhóm thế hydroxyl và methoxy trên vịng phenyl
(H2L4), tùy thuộc vào lượng phối tử. Do đó tất cả hydrazone ở dạng enolimine khi liên kết với ion kim loại, ngoại trừ hydrazone được thay thế bằng
methoxy ở dạng xeto-amin có tỉ lệ mol giữa phối tử /Cu(II) là 2/1. Tất cả các
phối tử có hydroxyl ở vị trí ortho đối với liên kết C=N đóng vai trị là phối tử
ba phối trí tạo phức với Cu(II) qua O, N, O. Hơn nữa, tùy thuộc vào dạng
tautomer và deproton của nhóm hydroxyl ở vị trí ortho, hydrazone hoạt động
như các phối tử trung tính, monoanionic hoặc dianionic. Ngồi ra, hydrazone
chỉ có nhóm thế hydroxyl (H2L1 và H2L2) tạo thành phức Cu(II) đơn nhân,
chứa một phân tử nước bên cạnh một phân tử hydrazone. Các phức chất của
hydrazone với nhóm clo (H2L3) và methoxy (H2L4) là đa nhân, bao gồm hai
ion Cu(II) bắc cầu cho hai phân tử hydrazone trong cấu trúc của phức.


24

Hình 1.9. Các phức chất Cu(II) hydrazone (81–85)
1.4. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT Ở VIỆT NAM
Tác giả Nguyễn Tuấn Anh [35] đã tổng hợp được 4 phức chất Cu(II) và
Co(II) với 2 phối tử thiosemicacbazone 2–axetyl thiophen (Hthact) và N(4)–
phenyl thiosemicacbazone 2–axetyl thiophen (Hpthact) (86–89) đồng thời thử
hoạt tính kháng khuẩn của hai phối tử Hthact, Hpthact và 2 phức chất
Cu(thact)2, Cu(pthact)2 trên 7 chủng vi sinh vật thuộc các loại vi khuẩn gram
(+), vi khuẩn gram (–) và nấm. Kết quả cho thấy cả 2 phối tử và phức chất
Cu(pthact)2 chưa có hoạt tính kháng khuẩn ở các nồng độ đem thử, chỉ có
phức chất Cu(thact)2 có khả năng kháng khuẩn đối với 4 trong số 7 chủng vi
sinh vật đem thử với nồng độ ức chế 50% tương ứng với các chủng vi khuẩn:
Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis, Lactobacillus fermentum,
Escherichia coli lần lượt là: 68,00; 25,14; 59,43; 105,85 g/ml.

Các tác giả Hà Phương Thư và Dương Tuấn Quang [36, 37] đã tổng
hợp và nghiên cứu phức chất của Pt(II), Co(II), Ni(II), Cu(II) với một số
thiosemicacbazone. Kết quả cho thấy, các phức chất của Pt(II) với N(4) –
phenyl thiosemicacbazone isatin, thiosemicacbazone furanđehit có khả năng


25

ức chế sự phát triển của tế bào ung thư gan, ung thư màng tim, ung thư màng
tử cung. Phức chất của Pt(II) với N(4)–metyl thiosemicacbazone isatin, N(4)–
metyl thiosemicacbazone furandehide đều có khả năng ức chế tế bào ung thư
màng tim và ung thư biểu mô ở người.
Tác giả Phan Thị Hồng Tuyết đã tổng hợp 6 phối tử dẫn xuất
thiosemicacbazone và 14 phức Cu, Ni, Co (90–103) của chúng. Kết quả thử
hoạt tính gây độc tế bào ung thư trong đó có phức chất [Cu(thiomen)2]
(thiomen: thiosemicacbazone mentone) có IC50 4,3; 3,8 µg/ml lần lượt trên 2
dịng tế bào Hep–G2 và Lu [38].
Tác giả Nguyễn Quang Trung và cộng sự [39] đã tổng hợp và đánh giá
độc tính tế bào của phức Pd(II) với phối tử bazơ Schiff hai càng dạng N, O
quang hoạt (hình 1.10). Kết quả chỉ ra rằng phức Pd(II) với phối tử có tâm
quang hoạt R là [PdL2(R)] cho hoạt tính tốt hơn phối tử có tâm quang hoạt S
là [PdL2(S)], với giá trị IC50 tương ứng là 15,52 và 13,78 µg/ml.

Hình 1.10. Cấu trúc của phức [PdL2(R)] và [PdL2(S)] (104–105)