Khảo sát mối quan hệ giữa kĩ năng mô phỏng quỹ đạo bão và cường độ bão cho khu vực Tây Bắc Thái Bình Dương bằng hệ thống dự báo tổ hợp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
----------------*--------------

NGUYỄN THỊ KIM THƯỜNG

KHẢO SÁT TÍNH CHẤT ĐẶC TRƯNG VON-AMPE
CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT CĨ HOẠT TÍNH SINH HỌC
VÀ ỨNG DỤNG TRONG PHÂN TÍCH

Chun ngành: HĨA PHÂN TÍCH
Mã số: 62 44 29 01

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

HÀ NỘI - 2012


Cơng trình được hồn thành tại:
Bộ mơn Hóa phân tích, Khoa Hóa học, Trường Đại học
Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS. Trần Chương Huyến

Phản biện 1: ………………………………………………
Phản biện 2 ………………………………………………
Phản biện 3: ………………………………………………

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận án cấp nhà nước
họp tại…………………………………………………………………
vào hồi

giờ

ngày

tháng

năm

Có thể tìm hiểu luận án tại:
- Thư viện Quốc gia Việt Nam
- Trung tâm Thông tin - Thư viện, Đại học Quốc gia Hà Nội


MỤC LỤC
Trang
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT ............................................... ix
DANH MỤC CÁC BẢNG ...................................................................................... xi
DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ ..................................................................... xiii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN .......................................................................................3
1.1. TỔNG QUAN VỀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU .................................................. 3
1.1.1. Nhóm tim mạch ..................................................................................................... 3
1.1.1.1.Nifedipin.............................................................................................3
1.1.1.2. Amlodipin besylat .............................................................................5
1.1.2. Nhóm kháng sinh thuộc họ cephalosporin ....................................................... 7
1.2. TÍNH CHẤT ĐIỆN HĨA CỦA NIFEDIPIN, AMLODIPIN BESYLAT,
CEPHALEXIN .................................................................................................................... 9
1.2.1. Tính chất điện hóa của nifedipin ........................................................................ 9
1.2.2. Tính chất điện hóa của amlodipin besylat ...................................................... 10
1.2.3. Tính chất điện hóa của cephalexin .................................................................. 10

1.3. CÁC PHƢƠNG PHÁP XÁC ĐỊNH NIFEDIPIN, AMLODIPIN BESYLAT VÀ
CEPHALEXIN ..................................................................................................................11
1.3.1. Các phƣơng pháp xác định nifedipin .............................................................. 11
1.3.1.1.Phƣơng pháp chuẩn độ .....................................................................11
1.3.1.2.Phƣơng pháp HPLC……………………………………… ……...11
1.3.1.3. Phƣơng pháp trắc quang ..................................................................12
1.3.1.4. Phƣơng pháp von-ampe hòa tan ......................................................12
1.3.2. Các phƣơng pháp xác định amlodipin besylat .............................................. 12
1.3.2.1. Phƣơng pháp trắc quang ..................................................................12
1.3.2.2. Phƣơng pháp HPLC ........................................................................13
1.3.2.3. Phƣơng pháp von-ampe hòa tan ......................................................14
1.3.3. Các phƣơng pháp xác định cephalexin ........................................................... 14

iii


1.3.3.1. Phƣơng pháp HPLC ........................................................................14
1.3.3.2. Phƣơng pháp trắc quang ..................................................................14
1.3.3.3. Phƣơng pháp cực phổ ......................................................................15
1.4. GIỚI THIỆU PHƢƠNG PHÁP VON-AMPE HÒA TAN HẤP PHỤ ..............16
1.4.1. Nguyên tắc của phƣơng pháp von-ampe hoà tan hấp phụ (AdSV) ........... 16
1.4.1.1 Giai đoạn làm giàu...........................................................................16
1.4.1.2. Giai đoạn dừng................................................................................18
1.4.1.3. Giai đoạn hòa tan tĩnh ................................................................... 18
1.4.2. Các kỹ thuật ghi đƣờng von-ampe hòa tan hấp phụ .................................... 20
1.4.2.1. Kỹ thuật von-ampe xung vi phân (DP) ...........................................21
1.4.2.2. Kỹ thuật von-ampe xung thƣờng (NP) ............................................21
1.4.2.3. Kỹ thuật sóng vng .......................................................................21
1.4.3. Các yếu tố cần khảo sát khi xây dựng một quy trình phân tích theo phƣơng
pháp AdSV ...................................................................................................................... 22

1.4.4. Phƣơng pháp xử lý mẫu dịch sinh học trong phân tích von-ampe hịa tan ....23
CHƢƠNG 2: NƠI DUNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU...........................26
2.1. NỘI DUNG NGHIÊN CỨU ...................................................................................26
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...........................................................................27
2.2.1. Tiến trình thí nghiệm theo phƣơng pháp CV ................................................ 27
2.2.2. Tiến trình thí nghiệm theo phƣơng pháp DP-AdSV .................................... 28
2.2.3. Tiến trình thí nghiệm theo NP - AdSV .......................................................... 28
2.2.4. Tiến trình thí nghiệm khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ đến Ip .................. 28
2.2.5. Phƣơng pháp đo tổng trở ................................................................................... 29
2.2.6. Tiến trình thí nghiệm phản ứng thủy phân của cephalexin......................... 31
2.2.7. Tiến trình thí nghiệm xác định độ bền của sản phẩm phản ứng thủy phân.. ... 31
2.2.8. Tiến trình thí nghiệm theo kỹ thuật chiết pha rắn (SPE) ............................. 31
2.2.8.1. Chuẩn bị cột chiết C-18...................................................................31
2.2.8.2. Sơ đồ xử lý mẫu nƣớc tiểu xác định nifedipin bằng SPE ...............31
2.2.8.3. Sơ đồ xử lý mẫu nƣớc tiểu xác định cephalexin bằng SPE ............32

iv


2.2.9. Xử lý mẫu nƣớc tiểu theo phƣơng pháp kết tủa ............................................ 32
2.2.9.1. Sơ đồ xử lý mẫu nƣớc tiểu xác định nifedipin ................................32
2.2.9.2. Sơ đồ xử lý mẫu nƣớc tiểu xác định amlodipin besylat ..................33
2.2.10. Phƣơng pháp định lƣợng nifedipin, amlodipin besylat và cephalexin ... 33
2.2.11. Xử lý số liệu phân tích .................................................................................... 33
2.2.11.1. Độ lặp lại .......................................................................................33
2.2.11.2. Độ đúng .........................................................................................34
2.2.11.3. Giới hạn phát hiện (LOD) .............................................................34
2.2.11.4. Giới hạn định lƣợng (LOQ) .........................................................36
2.1.11.6. Giới hạn tuyến tính ........................................................................36
2.3. THIẾT BỊ DỤNG CỤ VÀ HÓA CHẤT.................................................................36

2.3.1. Thiết bị, dụng cụ ................................................................................................. 36
2.3. 2. Hóa chất ............................................................................................................... 37
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN ....................................38
3.1. NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT ĐIỆN HÓA CỦA NIFEDIPIN TRÊN HMDE ..38
3.1.1. Khảo sát các đặc tính von-ampe vịng của nifedipin ................................... 38
3.1.1.1. Tính chất hấp phụ của nifedipin ......................................................39
3.1.1.2. Khảo sát ảnh hƣởng của ν đến cƣờng độ dòng hấp phụ .................39
3.1.2. Các kỹ thuật ghi đo tín hiệu hịa tan của nifedipin ....................................... 41
3.1.3. Nghiên cứu các đặc tính hấp phụ của nifedipin bằng DP-AdSV .............. 42
3.1.3.1. Khảo sát ảnh hƣởng của thế tích lũy (Eacc) .....................................42
3.1.3.2. Khảo sát ảnh hƣởng pH ...................................................................43
3.1.3.3. Khảo sát các hệ đệm khác nhau ......................................................45
3.1.3.4. Khảo sát ảnh hƣởng của thời gian tích luỹ......................................46
3.1.3.5. Khảo sát ảnh hƣởng các thông số khác ...........................................48
3.1.3.6. Khảo sát ảnh hƣởng của metanol và etanol.....................................48
3.1.3.7. Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ ...................................................49
3.1.3.8. Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ nifedipin ...................................50
3.1.3.9. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp .............................................51

v


3.1.4. Nghiên cứu các đặc tính hấp phụ của nifedipin bằng NP-AdSV ............54
3.1.4.1. Khảo sát ảnh hƣởng của thế tích lũy (Eacc) .....................................55
3.1.4.2. Khảo sát ảnh hƣởng của pH ............................................................55
3.1.4.3. Khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế (ν) ....................................57
3.1.4.4. Khảo sát ảnh hƣởng của thời gian tích lũy (tacc) .............................57
3.1.4.5. Khảo sát ảnh hƣởng của thế nền (Eb) ..............................................58
3.1.4.6. Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ ....................................................59
3.1.4.7. Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ nifedipin ....................................60

3.1.4.8. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp NP-AdSV ...........................60
3.2. NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT ĐIỆN HĨA CỦA NIFEDIPIN TRÊN GCE ......63
3.2.1. Nghiên cứu tính chất điện hóa của nifedipin bằng CV................................ 63
3.2.2. Nghiên cứu tính chất điện hóa của nifedipin bằng DP-AdSV..................65
3.2.2.1. Tính oxi hóa, tính khử của nifedipin trên GCE ...............................65
3.2.2.2. Ảnh hƣởng của thế tích lũy đến đƣờng von-ampe hịa tan anot ....65
3.2.2.3. Khảo sát ảnh hƣởng của pH ............................................................66
3.2.2.4. Khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế .........................................68
3.2.2.5. Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ ....................................................68
3.2.3. Nghiên cứu các đặc tính điện hóa bằng phƣơng pháp phổ tổng trở .......... 69
3.3. NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT ĐIỆN HĨA CỦA AMLODIPIN BESYLAT ...74
3.3.1. Nghiên cứu tính chất điện hóa của amlodipin besylat bằng CV................ 74
3.3.1.1. Tính chất oxy hóa khử của amlodipin besylat ................................74
3.3.1.2. Tính chất hấp phụ của amlodipin besylat ........................................76
3.3.1.3. Khảo sát ảnh hƣởng của pH ............................................................78
3.2.1.4. Khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế .........................................78
3.3.2. Nghiên cứu đặc tính hấp phụ của amlodipin besylat bằng DP-AdSV...... 79
3.3.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng thế tích lũy (Eacc) ............................................79
3.3.2.2. Khảo sát ảnh hƣởng của pH ...........................................................79
3.3.2.3. Khảo sát ảnh hƣởng của thời gian tích lũy (tacc) .............................80
3.3.2.4. Khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế .........................................81

vi


3.3.2.5. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp DP-AdSV ...........................82
3.3.3. Nghiên cứu tính chất điện hóa của amlodipin besylat bằng phƣơng pháp
tổng trở ............................................................................................................................. 84
3.4. NGHIÊN CỨU TÍNH CHẤT ĐIỆN HĨA CỦA CEPHALEXIN ......................89
3.4.1. Nghiên cứu tính chất điện hóa của cephalexin bằng CV ............................ 90

3.4.1.1. Tính chất hấp phụ của cephalexin ...................................................90
3.4.1.2. Khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế ........................................91
3.4.1.3. Khảo sát ảnh hƣởng của thời gian tích lũy......................................92
3.4.1.4. Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ cephalexin ..................................93
3.4.1.5. Tính thuận nghịch của phản ứng .....................................................94
3.4.1.6. Cơ chế của phản ứng thủy phân cephalexin và quá trình điện cực .94
3.4.2. Khảo sát các điều kiện của quá trình thủy phân cephalexin ....................... 95
3.4.2.1. Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt độ ....................................................95
3.4.2.2. Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ kiềm đến phản ứng thủy phân ...95
3.4.2.3. Khảo sát độ bền của sản phẩm phản ứng thủy phân .......................96
3.4.3. Nghiên cứu đặc tính hấp phụ của cephalexin bằng DP- AdSV ................ 97
3.4.3.1. Tính chất hấp phụ của cephalexin ...................................................97
3.4.3.2. Khảo sát ảnh hƣởng của thế tích lũy (Eacc) .....................................98
3.4.3.3. Khảo sát ảnh hƣởng của thời gian tích lũy (tacc) .............................98
3.4.3.4. Khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế (ν) ..................................100
3.4.3.5. Khảo sát ảnh hƣởng của etanol .....................................................101
3.4.3.6. Khảo sát ảnh hƣởng của nồng độ cephalexin ................................101
3.4.3.7. Đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp phân tích ...........................102
3.5. ỨNG DỤNG PHƢƠNG PHÁP AdSV XÁC ĐỊNH NIFEDIPIN, AMLODIPIN
BESYLAT VÀ CEPHALEXIN TRONG MẪU THUỐC VÀ MẪU NƢỚC TIỂU..105
3.5.1. Ứng dụng phƣơng pháp AdSV xác định hàm lƣợng nifedipin, amlodipin
besylat và cephalexin trong mẫu thuốc........................................................................ 105
3.5.1.1. Mẫu thuốc nifedipin ......................................................................105
3.5.1.2. Mẫu thuốc amlodipin besylat ........................................................107

vii


3.5.1.3. Mẫu thuốc cephalexin ...................................................................108
3.5.2. Ứng dụng phƣơng pháp AdSV xác định hàm lƣợng nifedipin, amlodipin

besylat và cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu ................................................................. 109
3.5.2.1. Nghiên cứu quy trình xác định nifedipin trong mẫu nƣớc tiểu ........110
3.5.2.2. Nghiên cứu quy trình xác định amlodipin besylat trong mẫu nƣớc tiểu.. 113
3.5.2.3. Nghiên cứu quy trình xác định cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu .....114
3.5.2.4. Sơ đồ phân tích nifedipin, amlodipin besylat và cephalexin trong mẫu
nƣớc tiểu...................................................................................................................................................119
KẾT LUẬN ............................................................................................................121
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN ...............................................................................................................124
TÀI LIỆU THAM KHẢO .......................................................................................125

viii


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ TỪ VIẾT TẮT
Số

Tiếng Việt

TT

Tiếng Anh

Viết tắt,
ký hiệu

1

Biên độ xung

Pulse amplitude

E

2

Chiết pha rắn

Solid Phase Extraction

SPE

3

Cƣờng độ dịng píc hịa tan

Peak current

4

Dịng một chiều

Direct Current

DC

5

Đệm vạn năng

Britton-Robinson buffer

BR

6

Điện cực giọt thuỷ ngân treo

Hanging Mercury Drop Electrode

7

Điện cực than gƣơng

Glassy Carbon Electrode

8

Điện cực giọt thủy ngân tĩnh

9

Điện cực than mềm

Stationary Mercury Drop
Electrode

Ip

HMDE

GCE
SMDE

Carbon Past Electrode

CPE

10 Độ lệch chuẩn tƣơng đối

Relative Standard Deviation

RSD

11 Độ thu hồi

Recovery

12 Giới hạn định lƣợng

Limit of Quantification

LOQ

13 Giới hạn phát hiện

Limit of Detection

LOD

14 Quang phổ tử ngoại khả kiến Ultraviolet-Visible Spectroscopy

Rev

UV-VIS

15 Phổ hồng ngoại

Infra-Red spectroscopy

IR

16 Sai số tƣơng đối

Relative Error

Er

17 Sắc ký lỏng hiệu năng cao
18 Sắc ký lỏng - lỏng
19 Sắc ký lỏng - khối phổ

High Performane Liquid
Chromatography
Liquid - Liquid Chromatography
Liquid Chromatography-Mass
Spectrometric

HPLC
LLC
LC-MS

20 Sắc ký khí

Gas Chromatography

GC

21 Sóng vng

Square Wave

SW

22 Tần số

Frequency

ix

F


23 Thế nền (thế ban đầu)

Base potential

Eb

24 Thế đỉnh píc

Peak potential

Ep

25 Thế tích lũy

Accumulation potential

Eacc

26 Thời gian tích lũy

Accumulation time

tacc

27 Thời gian cân bằng

Equilibration time

tcb

28 Tốc độ quét thế

Sweep rate

ν

29 Phổ tổng trở điện hóa

Electrochemical Impedance
Spectroscopy

EIS

30 Von-ampe hịa tan anot

Anodic Stripping Voltammetry

ASV

31 Von-ampe hòa tan catot

Cathodic Stripping Voltammetry

CSV

32 Von-ampe hòa tan hấp phụ

Adsorptive Stripping Voltammetry

AdSV

33 Von-ampe vòng

Cyclic Voltammetry

CV

34 Xung vi phân

Differential Pulse

DP

35 Xung thƣờng

Normal Pulse

NP

x


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1: Các giá trị Ip,TB và độ lệch chuẩn ở hai giá trị nồng độ nifedipin khác nhau
và ngày đo khác nhau. ...............................................................................................52
Bảng 3.2: Các giá trị Ip,TB và RSD ở các giá trị nồng độ nifedipin khác nhau và ngày
đo khác nhau ............................................................................................................61
Bảng 3.3: Kết quả khảo sát ảnh hƣởng của tốc độ quét thế đến píc oxi hóa ............68
Bảng 3.4: Giá trị các thành phần trong sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng ....................72
Bảng 3.5: Lƣợng chất nifedipin hấp phụ trên bề mặt điện cực GCE ........................72
Bảng 3.6: Giá trị các thành phần trong sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng ....................87
Bảng 3.7: Lƣợng chất amlodipin besylat hấp phụ trên điện cực GCE .....................88
Bảng 3.8: Kết quả khảo sát độ bền của sản phẩm phản ứng thủy phân ....................97
Bảng 3.9: Các giá trị Ip,TB và độ lệch chuẩn ở các giá trị nồng độ cephalexin khác
nhau và ngày đo khác nhau .....................................................................................102
Bảng 3.10: Kết quả xác định hàm lƣợng nifedipin trong mẫu thuốc bằng DP-AdSV.. . 106
Bảng 3.11: Kết quả xác định hàm lƣợng nifedipin trong mẫu thuốc bằng NP-AdSV ... 106
Bảng 3.12: Kết quả xác định hàm lƣợng nifedipin trong mẫu thuốc bằng DP-ASV sử

dụng điện cực GC ....................................................................................................106
Bảng 3.13: Kết quả xác định hàm lƣợng amlodipin trong mẫu thuốc ...................107
Bảng 3.14: Kết quả xác định hàm lƣợng cephalexin trong mẫu thuốc ...................109
Bảng 3.15: Kết quả xác định hàm lƣợng nifedipin đƣợc bơm vào trong mẫu nƣớc tiểu
xử lý theo phƣơng pháp SPE ...................................................................................111
Bảng 3.16: Kết quả xác định hàm lƣợng nifedipin đƣợc thêm trực tiếp vào trong mẫu
nƣớc tiểu xử lý theo phƣơng pháp kết tủa ..............................................................112
Bảng 3.17: Kết quả xác định hàm lƣợng nifedipin trong mẫu nƣớc tiểu ................112
Bảng 3.18: Kết quả tính hiệu suất thu hồi của amlodipin besylat sau khi xử lý theo
phƣơng pháp tách kết tủa ........................................................................................114
Bảng 3.19: Kết quả xác định cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu không xử lý……..115
Bảng 3.20: Kết quả xác định cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu ...............................116

xi


Bảng 3.21: Kết quả xác định hàm lƣợng cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu của bệnh
nhân uống 2 viên thuốc hàm lƣợng 500mg. ............................................................117
Bảng 3.22: Kết quả xác định hàm lƣợng cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu của bệnh
nhân uống 2 viên thuốc hàm lƣợng 250mg. ...........................................................118

xii


DANH MỤC CÁC HÌNH, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo của nifedipin .................................................................3
Hình 1.2: Cơng thức cấu tạo của amlodipin besylat ...................................................6
Hình 1.3: Cơng thức chung của cephalosporin ...........................................................7
Hình 1.4: Cơng thức cấu tạo của cephalexin...............................................................8
Hình 3.1: A) Đƣờng CV của nifedipin. 1- tacc= 0s ; 2- tacc = 30s, Eacc= 0V; .............38

B) Đƣờng CV của nifedipin tại các giá trị pH = 2,0 pH = 4,0 và pH = 10,0. ….

38

Hình 3.2: Đƣờng von-ampe đa vịng của nifedipin...................................................39
Hình 3.3: Đƣờng CV của nifedipin phụ thuộc vào tốc độ quét thế ..........................40
Hình 3.4: Sự phụ thuộc logIp vào logν .....................................................................40
Hình 3.5: Đƣờng von-ampe hịa tan của nifedipin với các kỹ thuật ghi khác nhau..41
Hình 3.6: Sự phụ thuộc Ip vào Eacc ............................................................................43
Hình 3.7: Đƣờng von-ampe hịa tan xung vi phân phụ thuộc vào pH ......................44
Hình 3.8: Sự phụ thuộc Ip vào pH ...........................................................................44
Hình 3.9: Sự phụ thuộc Ep vào pH ..........................................................................45
Hình 3.10: Đƣờng DP-AdSV của một số đệm khác nhau ...................................... 46
Hình 3.11: Sự phụ thuộc Ip vào tacc của dung dịch nifedipin 10-6M, 10-7M ..............47
Hình 3.12: Sự phụ thuộc Ip vào thời tacc của dung dịch nifedipin 10-8M …… ….47
Hình 3.13: Sự phụ thuộc Ip vào % dung mơi ……….……………………………..48
Hình 3.14: Sự phụ thuộc Ip vào nhiệt độ của dung dịch……………………. …….50
Hình 3.15: Sự phụ thuộc cƣờng độ dịng hấp phụ vào nồng độ ................................51
Hình 3.16: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin trong khoảng 10-7M - 10-6M .. 52
Hình 3.17: Đƣờng AdSV của nifedipin .....................................................................52
Hình 3.18 : Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin trong khoảng 10-8M - 10-7M. ...53
Hình 3.19: Đƣờng AdSV của nifedipin ...................................................................53
Hình 3.20: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin trong khoảng 10-9 M - 10-8M....53
Hình 3.21: Đƣờng AdSV của nifedipin ...................................................................53
Hình 3.22: Sự phụ thuộc Ip vào Eacc ..........................................................................55
Hình 3.23: Sự phụ thuộc thế đỉnh píc Ep vào pH ......................................................56

xiii

Hình 3.24: Sự phụ thuộc Ip vào pH ..........................................................................56
Hình 3.25: Đƣờng NP-AdSV tại các tốc độ quét thế khác nhau ..............................57
Hình 3.26: Sự phụ thuộc Ip vào tacc tại 3 nồng độ nifedipin 10-8M, 10-7M, 10-6M ...58
Hình 3.27: Sự phụ thuộc Ip vào thế khởi điểm ..........................................................59
Hình 3.28 : Sự phụ thuộc Ip vào nhiệt độ dung dịch .................................................59
Hình 3.29: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin ...................................................60
Hình 3.30: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin trong khoảng 10-8M - 10-7M .....61
Hình 3.31: Đƣờng vơn-ampe hịa tan của nifedipin ..................................................61
Hình 3.32: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin trong khoảng 10-9M - 10-8M .....62
Hình 3.33 : Đƣờng vơn-ampe hịa tan của nifedipin .................................................62
Hình 3.34. Đƣờng CV của nifedipin ........................................................................64
Hình 3.35: Đƣờng DP-SV của nifedipin ...................................................................65
Hình 3.36: Sự phụ thuộc Ip vào Eacc ..........................................................................66
Hình 3.37: Đƣờng ASV tại các giá trị pH khác nhau ...............................................67
Hình 3.38: Sự phụ thuộc Ip vào pH ..........................................................................67
Hình 3.39: Đƣờng ASV của nifedipin phụ thuộc vào nồng độ .................................68
Hình 3.40: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ nifedipin 10-6M -50.10-6M.......................69
Hình 3.41: Đồ thị Nyquist của nifedipin tại các thế -0,7V đến 0,5V........................70
Hình 3.42: Sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng của điện cực…………………………...70
Hình 3.43: Đồ thị Nyquist của nifedipin tại thế -1,3V; 0,8V; 1,1V.........................71
Hình 3.44: Sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng tại thế -1,3V; 0,8V; 1,1V .......................71
Hình 3.45: Đƣờng CV của amlodipin besylat ...........................................................75
Hình 3.46: Đƣờng CV của amlodipin .......................................................................77
Hình 3.47: Đƣờng CV quét 5 vịng liên tục: ............................................................77
Hình 3.48: Sự phụ thuộc log ip vào log ν ................................................................78
Hình 3.49 : Sự phụ thuộc Ip vào Eacc .........................................................................79
Hình 3.50: Sự phụ thuộc Ep vào pH ..........................................................................80
Hình 3.51: Sự phụ thuộc của Ip vào pH ...................................................................80
Hình 3.52: Sự phụ thuộc Ip vào tacc ...........................................................................81

xiv


Hình 3.53: Sự phụ thuộc Ip vào tốc độ quét thế ν .....................................................82
Hình 3.54: Đƣờng von-ampe hịa tan anot của amlodipin ........................................83
Hình 3.55: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ amlodipin trong khoảng 10-7M - 10-6M ...83
Hình 3.56: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ amlodipin trong khoảng 10-8M - 10-7M ...84
Hình 3.57: Đồ thị Nyquist của amlodipin tại các thế từ 0V đến -0,8V.....................85
Hình 3.58: Sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng tại các thế từ 0V đến -0,8V....................85
Hình 3.59: Đồ thị Nyquist của amlodipin besylat tại các thế -0,9V đến -1,0V ........85
Hình 3.60: Đồ thị Nyquist của amlodipin besylat tại thế -1,1V ...............................86
Hình 3.61: Sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng tại các thế -0,8V đến -1,1V ...................86
Hình 3.62: Đồ thị Nyquist của amlodipin besylat tại thế -1,2V ...............................86
Hình 3.63: Sơ đồ mạch điện tƣơng đƣơng tại thế -1,2V ...........................................86
Hình 3.64: Đƣờng CSV của cephalexin trong môi trƣờng axit H2SO4 0,01M .........89
Hình 3.65: Đƣờng CSV của cephalexin trong NaOH 0,1M: ....................................89
Hình 3.66: Đƣờng CV của cephalexin 10-6M. ..........................................................90
Hình 3.67: Sự phụ thuộc Ip của đƣờng CV vào tốc độ quét thế ⱱ ............................91
Hình 3.68: Sự phụ thuộc Ip vào tacc trong phƣơng pháp quét CV..............................92
Hình 3.69: Sự phụ thuộc của Ip vào nồng độ cephalexin ..........................................93
Hình 3.70: Sự phụ thuộc Ip vào nhiệt độ thủy phân ..................................................95
Hình 3.71: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ NaOH .......................................................96
Hình 3.72: Đƣờng CSV của cephalexin ....................................................................97
Hình 3.73: Sự phụ thuộc Ip vào Eacc ..........................................................................98
Hình 3.74: Sự phụ thuộc Ip vào tacc ...........................................................................98
Hình 3.75: Sự phụ thuộc Ip vào tacc ...........................................................................99
Hình 3.76: Sự phụ thuộc Ip vào tacc ...........................................................................99
Hình 3.77: Sự phụ thuộc Ip vào tốc độ quét thế (ν);...............................................100
Hình 3.78: Sự phụ thuộc Ip vào % etanol ................................................................101
Hình 3.79: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ cephalexin .............................................101

Hình 3.80: Sự phụ thuộc Ip vào nồng độ cephalexin trong khoảng 10-7M - 10-6M 103
Hình 3.81: Đƣờng CSV của Cephalexin .................................................................103

xv


Hình 3.82: Sự phụ thuộc giữa Ip vào nồng độ cephalexin trong khoảng 10-8-10-7M 103
Hình 3.83: Đƣờng CSV của cephalexin ..................................................................103
Hình 3.84: Đƣờng ASV của mẫu thuốc amlodipin ................................................107
Hình 3.85 : Đƣờng SV của mẫu nƣớc tiểu ..............................................................109
Hình 3.86: Đƣờng von-ampe của mẫu nƣớc tiểu khơng có nifedipin.....................111
Hình 3.87: Đƣờng von-ampe hòa tan của mẫu nƣớc tiểu xử lý theo SPE tại các nồng
độ nifedipin khác nhau ............................................................................................111
Hình 3.88: Đƣờng ASV của mẫu nƣớc tiểu khơng xử lý ........................................114
Hình 3.89: Đƣờng ASV của mẫu nƣớc tiểu có xử lý ..............................................114
Hình 3.90: Sự phụ thuộc giữa Ip và nồng độ cephalexin trong mẫu nƣớc tiểu .......116
Hình 3.91: Đƣờng CSV của mẫu nƣớc tiểu ............................................................116

xvi


MỞ ĐẦU
Hiện nay, các hợp chất có hoạt tính sinh học dùng làm thuốc chữa bệnh cho
con ngƣời có rất nhiều loại (khoảng hơn 10.000 chất) mà hàm lƣợng các hoạt chất
có trong dƣợc phẩm có tính chất quyết định ảnh hƣởng đến liều dùng và khả năng
chữa bệnh, đồng thời khả năng chuyển hóa và đào thải của thuốc nhƣ thế nào trong
cơ thể ngƣời cần đƣợc theo dõi và kiểm tra.
Từ trƣớc đến nay, phƣơng pháp đƣợc sử dụng để định lƣợng các chất hữu cơ
có hoạt tính sinh học chủ yếu là nhóm phƣơng pháp sắc ký (HPLC, GC, GCMS/MS, LC-MS/MS) và nhóm phƣơng pháp quang phổ nhƣ UV-VIS, IR…Trong
đó phƣơng pháp thƣờng quy trong dƣợc điển thƣờng là phƣơng pháp sắc ký lỏng

hiệu năng cao (HPLC). Tuy nhiên, phƣơng pháp HPLC đòi hỏi thiết bị tƣơng đối
đắt tiền, quy trình phân tích khá phức tạp. Vì thế, việc nghiên cứu lựa chọn phƣơng
pháp phân tích đảm bảo độ đúng, độ chọn lọc, chi phí phân tích khơng cao, đơn
giản, có thể áp dụng để kiểm tra song hành với các phƣơng pháp trong dƣợc điển là
cần thiết và có ý nghĩa thực tiễn. Trong số các phƣơng pháp phân tích cơng cụ hiện
đại thì đối với một số hợp chất phƣơng pháp von-ampe hịa tan có thể đáp ứng đƣợc
yêu cầu đặt ra, vì vậy, chúng tơi chọn phƣơng pháp von-ampe hịa tan hấp phụ
(AdSV). Hơn nữa, ở nƣớc ta nhóm phƣơng pháp này với các hợp ch ất hữu cơ chƣa
đƣợc nghiên cứu nhiều, các đặc tính điện hóa chƣa đƣợc lý giải. Mặt khác, trong
phân tích kiểm nghiệm thuốc hiện nay ở Việt Nam, ngoài việc định lƣợng các thuốc
ở dạng nguyên liệu và các dạng bào chế, cần phải có phƣơng pháp có độ chọn lọc
cao để tiến hành phân tích một lƣợng nhỏ thuốc trong dịch sinh học phục vụ cho
việc thử tƣơng đƣơng sinh học cũng nhƣ sinh khả dụng của thuốc. Chính vì vậy,
chúng tơi đã thực hiện đề tài “Khảo sát tính chất đặc trưng von-ampe của một số
hợp chất có hoạt tính sinh học và ứng dụng trong phân tích.”, đây là đề tài có tính
thực tiễn, cấp thiết, khoa học và phù hợp với tình hình phát triển kinh tế của nƣớc ta
hiện nay.
Trong số các hợp chất có hoạt tính sinh học, chúng tơi đã chọn ba thuốc
nifedipin, amlodipin besylat và cephalexin, đó là những thuốc đƣợc sử dụng khá

1


phổ biến ở nƣớc ta. Cụ thể, nifedipin và amlodipin besylat (thuộc nhóm tim mạch)
là hai thuốc chẹn kênh canxi có tác dụng hạ huyết áp đƣợc sử dụng cho các bệnh
nhân bị bệnh cao huyết áp. Cephalexin là thuốc kháng sinh họ cephalosporin thế hệ
một có tác dụng diệt khuẩn, có hoạt tính trên nhiều loại vi khuẩn gram dƣơng và
gram âm.
Xuất phát từ những vấn đề trên, mục tiêu của luận án đặt ra là nghiên cứu
tính chất điện hóa của nifedipin, amlodipin besylat và cephalexin bằng phƣơng pháp

von-ampe hòa tan hấp phụ, phƣơng pháp tổng trở và ứng dụng phƣơng pháp vonampe hòa tan hấp phụ để phân tích một số mẫu thuốc dạng bào chế và mẫu dịch
sinh học. Để giải quyết đƣợc mục tiêu đặt ra, các phƣơng pháp đƣợc sử dụng để
nghiên cứu đó là phƣơng pháp von-ampe vòng, các phƣơng pháp von-ampe hòa tan
catot hoặc anot với kỹ thuật đo xung vi phân, kỹ thuật đo xung thƣờng, dòng một
chiều và phƣơng pháp tổng trở. Điện cực làm việc là điện cực giọt thủy ngân treo và
điện cực than gƣơng. Tuy nhiên, do hạn chế về thiết bị đo điện hóa, phổ tổng trở chỉ
đƣợc đo trên điện cực than gƣơng, không đo đƣợc trên điện cực giọt thủy ngân treo,
vì thế nhiệm vụ chính của luận án đặt ra nhƣ sau:
Nghiên cứu tính chất điện hóa của nifedipin, amlodipin besylat và cephalexin
bằng phƣơng pháp von-ampe hòa tan hấp phụ.
Lý giải các quá trình điện hóa xảy ra và chứng minh đặc tính hấp phụ trên
điện cực than gƣơng bằng phƣơng pháp tổng trở.
Ứng dụng phƣơng pháp von-ampe hòa tan hấp phụ để phân tích định lƣợng
các mẫu thuốc trên và các mẫu sinh học.

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU
Các hợp chất có hoạt tính sinh học có thể là những chất đƣợc chiết từ các sinh
vật (thực vật và động vật), các chất đƣợc bán tổng hợp và tổng hợp. Các chất có hoạt
tính sinh học thƣờng đƣợc nghiên cứu ứng dụng trong y học để điều trị, chữa bệnh cho
ngƣời cũng nhƣ động vật. Các chất có hoạt tính sinh học đƣợc chia thành nhiều nhóm
chất tùy theo tác dụng điều trị của chúng. Ở đây, chúng tơi đề cập đến hai nhóm chất có
liên quan đến đề tài luận án đó là nhóm tim mạch (nifedipin, amlodipin besylat) và
nhóm kháng sinh thuộc họ cephalosporin, cụ thể là kháng sinh thế hệ một cephalexin.
1.1.1. Nhóm tim mạch

1.1.1.1.Nifedipin [1, 2, 86, 115]

Nifedipin là thuốc thuộc nhóm tim mạch, đƣợc sử dụng khá phổ biến ở nƣớc
ta. Nifedipin có tên gọi hóa học là 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydro-3,5pyridin dicarboxylic, có cơng thức phân tử là C17H18O6N2 (M = 346,3) và công thức
cấu tạo nhƣ hình 1.1:
H
N

H3C

CH3
OCH3

H3CO

O
NO2

O

Hình 1.1: Cơng thức cấu tạo của nifedipin
Nifedipin là một hợp chất màu vàng, không mùi, không vị, khơng tan trong
nƣớc, tan trong aceton và chlorofom, ít tan trong etanol 96%. Khi tiếp xúc với ánh
sáng ban ngày và ánh sáng nhân tạo nó dễ dàng chuyển thành nitrosophenylpyridin,
dƣới ánh sáng tử ngoại nó sẽ tạo thành dẫn xuất nitrophenylpyridin. Chính vì vậy,
dung dịch phân tích cần đƣợc pha ngay trƣớc khi sử dụng hoặc dƣới ánh sáng có
bƣớc sóng dài (>420nm) và tránh ánh sáng chiếu vào.
- Dƣợc lý và cơ chế tác dụng [2]
Nifedipin là thuốc chẹn kênh canxi thuộc nhóm dihydropyridin, có tác dụng
chống cơn đau thắt ngực, chống tăng huyết áp và điều trị bệnh Raynaud.

3

Cơ chế tác dụng của nifedipin là ức chế chọn lọc dòng ion canxi đi vào trong
tế bào, bằng cách tƣơng tác đặc hiệu với kênh canxi ở màng tế bào. Thuốc có tác
dụng tƣơng đối chọn lọc trên cơ trơn mạch máu, ít có tác dụng hơn đối với tế bào cơ
tim. Vì vậy, ở liều điều trị thuốc khơng ảnh hƣởng trực tiếp trên co bóp và dẫn
truyền xung động tim.
- Tác dụng chống tăng huyết áp:
Nifedipin làm giảm sức căng cơ trơn các tiểu động mạch do đó làm giảm sức
cản ngoại vi và làm giảm huyết áp. Điều trị kéo dài sẽ làm giảm toàn bộ sức cản
ngoại vi một cách ổn định. Thuốc ít ảnh hƣởng đến nhịp tim và rất ít ảnh hƣởng đến
hiệu suất nhịp tim, kể cả khi nghỉ lẫn khi làm việc. Các chức năng sinh lý bình
thƣờng khơng bị ảnh hƣởng. Huyết áp sẽ ổn định sau 4-6 tuần điều trị. Khi điều trị
kéo dài, nifedipin cịn làm giảm phì đại tâm thất trái. Ngồi ra, thuốc cịn làm tăng
thải natri và lợi tiểu, giảm tái hấp thu natri và nƣớc ở ống thận nên làm giảm ứ muối
và nƣớc nhƣng khơng tăng thải kali. Nifedipin cịn làm tăng lƣợng máu qua thận,
tăng mức lọc cầu thận kể cả ở ngƣời có chức năng thận giảm.
Cho đến nay vẫn chƣa có dữ liệu về ảnh hƣởng của nifedipin đến tỉ lệ mắc
bệnh và tỉ lệ tử vong ở các ngƣời bệnh tim mạch, tuy nhiên có thể dùng nifedipin
nhƣ các thuốc chẹn kênh giao cảm beta, các thuốc lợi tiểu hoặc ức chế men chuyển.
- Tác dụng chống cơn đau thắt ngực:
Nifedipin có tác dụng chống cơn đau thắt ngực là do: thuốc gây giãn mạch
vành làm tăng lƣợng máu trở về tim vì vậy tăng cung cấp oxy cho cơ tim, đồng thời
thuốc làm giảm hậu gánh và làm giảm sức cản động mạch ngoại vi sau đó làm giảm
gánh nặng cho tim. Kết quả làm giảm co thắt mạch vành và làm giảm co thắt mạch
ngoại vi. Thuốc có tác dụng tốt đối với cơn đau thắt ngực kiểu khác (kiểu
prinzmmetal). Thời gian đầu điều trị có thể có hiện tƣợng tăng tần số tim nhƣng tác
dụng này có thể mất đi trong q trình điều trị. Dạng viên nén nói chung ít ảnh
hƣởng tới nhịp tim hơn dạng viên nang.
Khi cần, có thể phối hợp nifedipin với các thuốc chống đau thắt ngực khác

nhƣ: các thuốc chẹn giao cảm beta, các nitrat tác dụng ngắn hoặc kéo dài.

4


- Dƣợc động học:
Thuốc đƣợc hấp thu nhanh và gần nhƣ hồn tồn qua đƣờng tiêu hóa, nhƣng
do chuyển hóa bƣớc một mạnh ở gan nên sinh khả dụng sau cùng chỉ bằng 45 75%. Đối với dạng viên nang, sau khi uống 10 - 12 phút, thuốc bắt đầu có tác dụng,
sau 30 - 60 phút thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tƣơng và kéo dài tác dụng
đƣợc 6 - 8 giờ. Thời gian bán hủy trong huyết tƣơng là 1,7 - 3,4 giờ.
Đối với dạng viên nén: Sau khi uống thuốc khoảng một giờ bắt đầu phát huy
tác dụng, sau 2- 3 giờ thuốc đạt nồng độ tối đa trong huyết tƣơng, duy trì tác dụng
đƣợc 12 giờ. Thời gian bán hủy trong huyết tƣơng 6 -11 giờ.
Thức ăn làm chậm nhƣng không làm giảm hấp thu thuốc. Thuốc liên kết với
albumin huyết tƣơng từ 92% đến 98 %. Thể tích phân bố là 0,6 -1,2 lít/kg thể trọng.
Thuốc chuyển hóa gần nhƣ hồn tồn ở gan tạo thành các chuyển hóa khơng cịn hoạt
tính. Các chất chuyển hóa này thải trừ chủ yếu qua thận và khoảng 5 - 15% thải trừ
qua phân. Dƣới 1% thuốc thải trừ qua nƣớc tiểu dƣới dạng không đổi. Khi chức năng
gan, thận giảm thì độ thanh thải cũng nhƣ thời gian bán hủy của thuốc sẽ kéo dài.
- Vai trò và ứng dụng của nifedipin
Nifedipin là thuốc đƣợc sử dụng trong y học, nó có vai trị quan trọng trong
việc phòng chữa bệnh đau thắt ngực, chứng tăng huyết áp động mạch. Do vậy, việc
ứng dụng thuốc để điều trị trong một số trƣờng hợp nhƣ dự phòng cơn đau thắt ngực,
cơn cao huyết áp và điều trị triệu chứng do hiện tƣợng Raynaud nguyên phát hoặc thứ
phát. Tùy thuộc vào tình trạng của bệnh mà hàm lƣợng sử dụng thuốc khác nhau.

1.1.1.2. Amlodipin besylat [1, 2, 115]
Amlodipin besylat (3-Ethyl 5- methyl (4RS) 2-[(2-aminoethoxy) methyl]-4(2-chloro-phenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylat
benzensulphonat) là chất đối kháng canxi thuộc nhóm dihydropyridin. Cơng thức
cấu tạo của amlodipin besylat nhƣ sau:

5


H3C
H3C

H
N

O

O

NH2

O

O Cl

SO3

O
CH3

Hình 1.2: Cơng thức cấu tạo của amlodipin besylat
Amlodipin besylat có màu trắng, dạng bột, dễ tan trong metanol, hơi tan
trong etanol, khó tan trong nƣớc và propan-2-ol.
Amlodipin besylat là dẫn chất của dihydropyridin có tác dụng chẹn canxi qua
màng tế bào. Amlodipin ngăn chặn kênh canxi loại L phụ thuộc vào điện thế, tác

động trên các mạch máu ở tim và cơ.
Amlodipin besylat có tác dụng chống đau thắt ngực, chống tăng huyết áp,
với cơ chế tác dụng: Amlodipin besylat ức chế dòng canxi đi qua màng tế bào cơ
tim và cơ trơn của thành mạch máu bằng cách ngăn chặn những kênh canxi chậm
của tế bào. Nhờ tác dụng của thuốc mà trƣơng lực cơ trơn của các mạch máu giảm,
qua đó làm giảm sức kháng ngoại biên kéo theo hạ huyết áp.
Thuốc có tác dụng chống đau thắt ngực chủ yếu bằng cách giảm các tiểu
động mạch ngoại biên và giảm hậu tải tim. Sự tiêu thụ năng lƣợng và nhu cầu oxy
của cơ tim giảm vì thuốc khơng gây phản xạ nhịp tim nhanh. Ngƣời ta nghĩ rằng
thuốc làm giãn mạch vành (các động mạch và tiểu động mạch), cả ở vùng bình
thƣờng lẫn vùng thiếu máu. Sự giãn mạch vành làm tăng cung cấp oxy cho cơ tim.
Amlodipin besylat khơng có ảnh hƣởng xấu đến nồng độ lipid trong huyết
tƣơng hoặc chuyển hóa glucozơ, do đó có thể điều trị tăng huyết áp ở bệnh nhân bị
bệnh đái tháo đƣờng. Tuy nhiên, chƣa có những thử nghiệm lâm sàng dài ngày để
chứng tỏ rằng amlodipin besylat có tác dụng giảm tử vong.
-

Dƣợc động học của amlodipin besylat:
Sau khi uống amlodipin besylat đƣợc hấp thu chậm và gần nhƣ hồn tồn ở

đƣờng tiêu hóa. Sự hấp thu không bị ảnh hƣởng bởi thức ăn. Nồng độ cao nhất
trong huyết tƣơng đạt đƣợc sau 6 - 12 giờ uống thuốc. Hàm lƣợng thuốc trong huyết

6


tƣơng ở trạng thái ổn định đạt đƣợc sau 7 đến 8 ngày dùng thuốc liên tục mỗi ngày
một lần và thuốc liên kết với protein huyết tƣơng từ 95 - 98%. Trong gan thuốc
đƣợc chuyển hóa chủ yếu thành những chất bất hoạt, 10% thuốc chƣa chuyển hóa
và 60 % chất chuyển hóa bất hoạt đƣợc bài tiết theo nƣớc tiểu, sự thải trừ thuốc theo

hai pha, thời gian bán thải cuối cùng trung bình từ 30 - 40 giờ. Vì amlodipin besylat
hấp thu tốt sau khi uống nên phân bố rất rộng trong cơ thể. Tuy nhiên, sự đào thải
thuốc chậm dẫn đến tác dụng kéo dài, nên amlodipin besylat thích hợp cho liều
dùng 1 lần/ 1 ngày.
1.1.2. Nhóm kháng sinh thuộc họ cephalosporin [1, 2, 115]
Nhóm kháng sinh thuộc họ cephalosporin có cơng thức chung nhƣ hình 1.3:
R2

C

H
N

O

H
S
N
R1

O
O

OH

Hình 1.3. Cơng thức chung của cephalosporin
Nhìn vào cơng thức hình 1.3 thấy rằng, họ cephalosporin gồm có hai vịng,
vịng β-lactam 4 cạnh (azetidinon-2) gắn với một dị vòng 6 cạnh (2,3-dihidro-6H-1,3thiazin). Họ cephalosporin có chứa vịng β-lactam khơng bền vững, dễ bị mở vịng, tính
khơng bền vững này có thể đƣợc giải thích bằng sự tƣơng tác cộng hƣởng của các
nguyên tử O, N, C trong vòng β- lactam. Vịng β- lactam nhạy cảm với sự tấn cơng

của các tác nhân ái nhân (bazơ) hơn là các tác nhân ái điện tử (axít). Khi mở vịng
β- lactam tạo thành các dẫn xuất mới khơng có hoạt tính kháng sinh.
Các cephalosporin khá bền vững trong mơi trƣờng axít, sự bền vững này liên
quan đến liên kết của vòng β- lactam với vịng 6 cạnh của thiazin.
Nhóm R1 và R2 thay đổi tùy theo mỗi dẫn xuất của cephalosporin, ứng với
mỗi nhóm R1 và R2 sẽ có các thuốc kháng sinh thuộc các thế hệ khác nhau. Trong
phần luận án, nghiên cứu sinh đã nghiên cứu và xác định hoạt chất cephalexin, một

7


kháng sinh thuộc họ cephalosporin thế hệ 1. Khi đó tên hóa học và cơng thức cấu
tạo của cephalexin nhƣ sau:
Cephalexin (6R,7R)-7-{[(2R)-2-amino-2-phenylacetamido}- 3-methyl-8-oxo-5thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene- 2-carboxylic acid monohydrat là thuốc kháng sinh
diệt khuẩn có hoạt tính lên nhiều vi khuẩn gram dƣơng và gram âm. Cơng thức cấu tạo
của cephalexin nhƣ hình 1.4.
NH2

H
N

H

S

N

O
O

O

OH

Hình 1.4: Cơng thức cấu tạo của cephalexin
Cephalexin kết tinh màu trắng hoặc gần nhƣ trắng, hơi tan trong nƣớc, thực
tế khơng tan trong etanol 96%.
Cephalexin là kháng sinh nhóm cephalosporin thế hệ 1, có tác dụng diệt
khuẩn bằng cách ức chế tổng hợp vỏ tế bào vi khuẩn. Cephalexin là kháng sinh
uống, có phổ kháng khuẩn nhƣ các cephalosporin thế hệ 1.
- Dƣợc động học của cephalexin
Cephalexin hầu nhƣ đƣợc hấp thu hồn tồn ở đƣờng tiêu hóa và đạt nồng độ
đỉnh trong huyết tƣơng vào khoảng 9 đến 18 µg/ml sau 1 giờ với liều tƣơng ứng 250
và 500mg, liều gấp đơi thì nồng độ đỉnh gấp đơi. Uống cephalexin cùng với thức ăn
có thể làm chậm khả năng hấp thu nhƣng tổng lƣợng thuốc hấp thu không thay đổi.
Có tới 15% liều cephalexin liên kết với protein huyết tƣơng, thuốc đƣợc phân
bố rộng khắp cơ thể, nhƣng lƣợng thuốc trong dịch não tủy không đáng kể.
Cephalexin qua đƣợc nhau thai và bài tiết vào sữa mẹ với nồng độ thấp.
Chuyển hóa: Cephalexin khơng bị chuyển hóa
Thải trừ: Khoảng 80% liều dùng thải trừ ra nƣớc tiểu ở dạng không đổi trong
6 giờ đầu qua lọc cầu thận và bài tiết ở ống thận, với liều 500mg cephalexin, nồng
độ trong nƣớc tiểu cao hơn 1mg/ml. Probenecid làm chậm bài tiết cephalexin trong

8


nƣớc tiểu. Có thể tìm thấy cephalexin ở nồng độ có tác dụng trị liệu trong mật và
một ít cephalexin có thể thải trừ qua đƣờng này.
Nhƣ vậy, đối tƣợng nghiên cứu của luận án là ba hoạt chất nifedipin,
amlodipin besylat và cephalexin. Đây là những thuốc nằm trong danh mục thuốc

thiết yếu Việt nam.
1.2. TÍNH CHẤT ĐIỆN HĨA CỦA NIFEDIPIN, AMLODIPIN BESYLAT,
CEPHALEXIN
1.2.1. Tính chất điện hóa của nifedipin
Nifedipin có nhóm nitro nên tính chất khử của nifedipin tƣơng tự nhƣ các
chất hữu cơ có chứa nhóm nitro (nitrobenzen, nitrophenol), quá trình khử là bất
thuận nghịch, sản phẩm của phản ứng khử phụ thuộc vào môi trƣờng, dung môi và
loại điện cực làm việc [5, 9, 19, 55, 80, 98, 110, 121, 122, 124, 125 ].
Trên HMDE, trong môi trƣờng đệm Britton- Robinson pH = 2,0 – 11,0 đƣờng
CV chỉ quan sát đƣợc một píc catot bất thuận nghịch, đó là do sự khử của nhóm
nitrophenyl. Q trình khử của nhóm nitrophenyl xảy ra trên điện cực than gƣơng và
than mềm cũng tƣơng tự [23, 35, 106, 107, 116].
ArNO2 + 4e + 4 H+ = ArNHOH + H2O
Theo tài liệu [107, 108, 109], trong nền đệm Briton-Robinson pH = 1,5, quá
trình điện cực tách thành hai giai đoạn, cho 2 sóng. Tuy nhiên, theo tác giả Ellaithy
[37], khả năng tách píc khử của nifedipin trên điện cực than gƣơng chỉ có thể quan sát
đƣợc trong dung dịch kiềm mạnh hoặc khi vịng dihydropyridin bị oxy hố trƣớc.
- Trong mơi trƣờng axít (pH = 2,0 - 5,0), xuất hiện thêm 1 píc bất thuận nghịch
khác, đó là píc khử của hydroxyl amin thành amin [51, 107].
RNHOH2+ + 2e + H+ → RNH2 + H2O
- Trong mơi trƣờng kiềm, hoặc có mặt các chất ức chế hoặc các dung môi
cộng kết aprotic, tính chất điện hố của hợp chất nitro thay đổi, thay vì một píc khử 4
electron khơng thuận nghịch, hai píc khác nhau xuất hiện. Píc thứ nhất thuận nghịch
là do sự khử của 1 electron của nhóm nitro tạo thành anion gốc nitro (RNO2-.) và píc

9