Nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm chất benzen, toluen, ethylbenzen và xylen lên biểu hiện của gen cyp2e1 ở người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-------***-------

NGUYỄN THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA NHÓM CHẤT BENZEN,
TOLUEN, ETHYLBENZEN VÀ XYLEN LÊN BIỂU HIỆN
CỦA GEN CYP2E1 Ở NGƯỜI LAO ĐỘNG
CÓ TIẾP XÚC NGHỀ NGHIỆP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC

Hà Nội - 2020


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN

NGUYỄN THỊ HIỀN

NGHIÊN CỨU ẢNH HƯỞNG CỦA NHÓM CHẤT BENZEN,
TOLUEN, ETHYLBENZEN VÀ XYLEN LÊN BIỂU HIỆN
CỦA GEN CYP2E1 Ở NGƯỜI LAO ĐỘNG
CĨ TIẾP XÚC NGHỀ NGHIỆP

Chun ngành: Hóa sinh học
Mã số: 9420101.16

LUẬN ÁN TIẾN SĨ SINH HỌC

HƯỚNG DẪN KHOA HỌC
1. PGS. TS. BÙI PHƯƠNG THUẬN
2. PGS. TS. NGUYỄN QUANG HUY

Hà Nội - 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của tơi, các kết quả trình bày
trong luận án này là trung thực, khách quan, một phần đã cơng bố trên các tạp chí
khoa học chun ngành khác. Phần cịn lại chưa được ai cơng bố trong bất kỳ cơng
trình nào.
Hà Nội, ngày 6 tháng 11 năm 2020
Tác giả

NCS. Nguyễn Thị Hiền

i


LỜI CẢM ƠN
Trong quá trình học tập và thực hiện luận án Tơi đã nhận được sự dạy dỗ tận
tình của các thầy cô, sự giúp đỡ động viên của đồng nghiệp gia đình và bạn bè. Với
tất cả sự kính trọng và lịng biết ơn sâu sắc Tơi xin chân thành cảm ơn:
PGS. TS. Bùi Phương Thuận và PGS. TS. Nguyễn Quang Huy là những
người Thầy hướng dẫn khoa học đã truyền đạt những kiến thức và kinh nghiệm để
tơi có thể hồn thành luận án.
Khoa Sinh học – Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà
Nội, nơi có những thầy cơ, bạn bè, đồng nghiệp đã tận tâm hướng dẫn và tạo mọi điều
kiện thuận lợi cho tơi trong suốt q trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án.

Ban giám hiệu, Phịng Sau đại học, Khoa Sinh học, Bộ mơn Hóa sinh và Sinh
học phân tử, Bộ môn Di truyền học, Trung tâm nghiên cứu Khoa học Sự sống, Khoa
Sinh học, Trường Đại học Khoa học Tự nhiên – Đại học Quốc gia Hà Nội.
Lãnh đạo Công ty TNHH Sơn Công nghiệp Hịa Phát, Cơng ty TNHH Cơng
nghệ cao Việt Tiệp, Công ty cổ phần Sơn Tổng hợp Hà Nội và các công nhân của
công ty đã tạo điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận án này.
Tơi xin chân thành cảm ơn Lãnh đạo Viện Khoa học an toàn và Vệ sinh lao
động, Lãnh đạo Trung tâm Sức khỏe nghề nghiệp và các đồng nghiệp đã luôn giúp
đỡ, ủng hộ tơi trong q trình học tập và cơng tác.
Cuối cùng, con xin cảm ơn bố mẹ, cảm ơn các thành viên đại gia đình yêu quý,
xin gửi lời cảm ơn đến các anh em, bạn bè đồng nghiệp đã ln giúp đỡ động viên tơi
trong q trình học tập vừa qua.
Hà Nội, ngày 6 tháng 11 năm 2020
NCS. Nguyễn Thị Hiền

ii


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tên đầy đủ

Chữ viết tắt
ACGIH

American conference of governmental industrial hygienists - Hội nghị
các nhà vệ sinh cơng nghiệp của Chính phủ Hoa Kỳ

BEI

Biological exposure index - Chỉ số tiếp xúc sinh học

BNN

Bệnh nghề nghiệp

BYT

Bộ Y tế

BTEX

Benzen, Toluen, Ethylbenzen, Xylen

Cre

Creatinin

CI

Confidence interval - Khoảng tin cậy

cDNA

Complementary deoxyribonucleic acid

DNA

Deoxyribonucleic acid

ĐTNC

Đối tượng nghiên cứu

dNTPs

Deoxyribonucleotide triphosphates

EDTA

Ethylene diamine tetra acetic acid

KTX

Không tiếp xúc

HA

Axit hippuric

HP

Cơng ty TNHH Sơn cơng nghiệp Hịa phát

HPLC

High Performance Liquid Chromatography - Sắc ký lỏng hiệu năng cao

GHCP

Giới hạn cho phép

GC/FID
GC/MS
IARC

Gas Chromatography - Flame Ionization Detector - Sắc ký ion hóa ngọn
lửa
Chromatography Mass Spectrometry - Sắc ký khí khối phổ
International Agency for Research on Cancer - Cơ quan Nghiên cứu
Ung thư Quốc tế

L

Lít

LC/MS

Liquid chromatography - Mass spectrometry - Sắc ký lỏng khối phổ

iii


Tên đầy đủ

Chữ viết tắt
NIOSH

National Institute for Occupational Safety and Health - Viện An toàn và
Sức khoẻ nghề nghiệp Quốc gia Mỹ

NLĐ

Người lao động

NAD(P)H

Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate

OSHA
PCR
qPCR

Occupational safety and health administration - Cục an toàn và Sức
khỏe nghề nghiệp Mỹ
Polymerase Chain Reaction - Phản ứng chuỗi trùng hợp
Quantitative Polymerase Chain Reaction - Phản ứng chuỗi trùng hợp
định lượng

TX

Tiếp xúc

TAE

Tris-acetate-EDTA

TNHH

Trách nhiệm hữu hạn

TCYT

Tổ chức y tế

TCCP

Tiêu chuẩn cho phép

TTMA

Axit t,t-muconic

RE

Restriction enzym - Enzym cắt giới hạn

SNPs

Đa hình đơn nucleotide

STH

Cơng ty cổ phần Sơn Tổng hợp

S

Styren

SD

Độ lệch chuẩn

VOCs

Volatile organic compounds - Hợp chất hữu cơ dễ bay hơi

VT

Công Ty TNHH Công nghệ cao Việt Tiệp

iv


MỤC LỤC

LỜI CAM ĐOAN .......................................................................................................i
LỜI CẢM ƠN ........................................................................................................... ii
MỤC LỤC ..................................................................................................................v
DANH MỤC BẢNG ................................................................................................ix
DANH MỤC HÌNH ................................................................................................ xii
MỞ ĐẦU ....................................................................................................................1
1. Tính cấp thiết của luận án ................................................................................. 1
2. Mục tiêu..................................................................................................................2
3. Nội dung nghiên cứu luận án ............................................................................ 2
4. Những đóng góp mới của luận án ..................................................................... 3
5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án ....................................................... 3
6. Địa điểm thực hiện luận án ............................................................................... 3
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN .....................................................................................4
1.1. KHÁI NIỆM DUNG MƠI HỮU CƠ, TÍNH CHẤT CỦA BENZEN,
TOLUEN, ETHYLBENZEN VÀ XYLEN .....................................................4

1.1.1. Dung môi hữu cơ ......................................................................................... 4
1.1.2. Tính chất lý – hóa của benzen, toluen, ethylbenzen, xylen ........................ 4
1.2. GIÁM SÁT SINH HỌC .....................................................................................7
1.3. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI HỮU CƠ ĐẾN SỨC KHỎE CON
NGƯỜI ..............................................................................................................8
1.3.1. Ảnh hưởng của benzen ................................................................................ 9
1.3.2. Ảnh hưởng của toluen ................................................................................. 9
1.3.3. Ảnh hưởng của ethylbenzen ...................................................................... 10
1.3.4. Ảnh hưởng của xylen ................................................................................ 10
1.3.5. Ảnh hưởng của nhóm BTEX..................................................................... 11

v


1.4. ĐA HÌNH ĐƠN NUCLEOTIDE, ĐẶC ĐIỂM CỦA GEN CYP2E1 VÀ MỘT
SỐ NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN...................................................................13
1.4.1. Đa hình đơn nucleotide (SNP) .................................................................. 13
1.4.2. Đặc điểm của gen CYP2E1 và một số nghiên cứu liên quan .................... 14
1.5. Nghiên cứu liên quan đến mức độ biểu hiện mRNA và đa hình của
CYP2E1 ...................................................................................................... 18
1.6. Một số nghiên cứu có liên quan tại Việt Nam ............................................. 20
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.....................24
2.1. ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .........................................................................24
2.2. HÓA CHẤT, THIẾT BỊ ...................................................................................25
2.2.1. Hóa chất..................................................................................................... 25
2.2.2. Dụng cụ, thiết bị nghiên cứu ..................................................................... 26
2.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP SỬ DỤNG .................................................................26
2.3.1. Cách chọn mẫu nghiên cứu và cỡ mẫu ..................................................... 26
2.3.2. Phương pháp phân tích nồng độ BTEX trong mẫu cá nhân ..................... 28
2.3.3. Lấy mẫu, bảo quản mẫu ............................................................................ 30

2.3.4. Phương pháp phân tích nồng độ BTEX trong máu, nước tiểu của đối tượng
nghiên cứu .................................................................................................. 31
2.3.5. Phương pháp phân tích sản phẩm chuyển hóa của BTEX trong nước
tiểu ............................................................................................................. 32
2.3.6. Phương pháp phân tích cơng thức máu ..................................................... 34
2.3.7. Tách chiết DNA tổng số ............................................................................ 34
2.3.8. Phương pháp khuếch đại gen bằng phương pháp PCR ............................. 35
2.3.9. Tinh sạch sản phẩm PCR và giải trình tự.................................................. 36
2.3.10. Tách chiết RNA tổng số .......................................................................... 36
2.3.11. Tổng hợp cDNA ...................................................................................... 37

vi


2.3.12. Phương pháp xác định mức độ biểu hiện mRNA bằng kỹ thuật Realtime
PCR ............................................................................................................. 37
2.3.13. Phân tích thống kê sinh học .................................................................... 39
2.4. ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU..............................................................................40
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN ...............................41
3.1. ĐẶC ĐIỂM CỦA ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ..........................................41
3.2. NỒNG ĐỘ BTEX TRONG MẪU CÁ NHÂN ...............................................42
3.2.1. Nồng độ benzen tại cơ sở nghiên cứu ....................................................... 42
3.2.2. Nồng độ toluen tại cơ sở nghiên cứu ........................................................ 45
3.2.3. Nồng độ ethylbenzen tại cơ sở nghiên cứu ............................................... 47
3.2.4. Nồng độ xylen tại cơ sở nghiên cứu.......................................................... 49
3.2.5. Giới hạn nồng độ tiếp xúc với BTEX của nhóm tiếp xúc......................... 50
3.3. NỒNG ĐỘ BTEX TRONG MÁU VÀ NƯỚC TIỂU ....................................53
3.3.1. Nồng độ BTEX trong máu của đối tượng nghiên cứu .............................. 53
3.3.2. Nồng độ BTEX niệu của đối tượng nghiên cứu........................................ 55
3.4. KẾT QUẢ PHÂN TÍCH SẢN PHẨM CHUYỂN HÓA CỦA BTEX ........ 56

3.4.1. Sản phẩm chuyển hóa của benzen niệu ..................................................... 56
3.4.2. Sản phẩm chuyển hóa của toluen niệu ...................................................... 57
3.4.3. Sản phẩm chuyển hóa của xylen niệu ....................................................... 59
3.4.4. Sản phẩm chuyển hóa của ethylbenzen niệu ............................................. 60
3.5. ẢNH HƯỞNG CỦA BTEX ĐẾN BIỂU HIỆN mRNA CỦA CYP2E1 ........64
3.5.1. Ảnh hưởng của BTEX đến mức độ biểu hiện mRNA của CYP2E1 ......... 65
3.5.2. Mức độ biểu hiện mRNA của CYP2E1 chia theo tuổi đời ....................... 67
3.5.3. Mức độ biểu hiện mRNA của CYP2E1 chia theo tuổi nghề ..................... 73
3.5.4. Các yếu tố ảnh hưởng đến biểu hiện mRNA của CYP2E1 qua mơ hình hồi
quy logistic.................................................................................................. 79

vii


3.6. MỐI TƯƠNG QUAN CỦA NỒNG ĐỘ BTEX TRONG MẪU CÁ NHÂN
VỚI MỘT SỐ CHỈ SỐ SINH HỌC TRONG CƠ THỂ ............................. 83
3.6.1. Mối tương quan của nồng độ benzen trong mẫu cá nhân với nồng độ benzen
trong máu, nước tiểu, TTMA và mức độ biểu hiện mRNA của CYP2E1.. 83
3.6.2. Mối tương quan của nồng độ toluen trong môi trường với nồng độ toluen
trong máu, nước tiểu, sản phẩm chuyển hóa của toluen và mức độ biểu hiện
mRNA của CYP2E1 ................................................................................... 85
3.6.3. Mối tương quan của nồng độ xylen trong môi trường với nồng độ xylen
trong máu, nước tiểu, sản phẩm chuyển hóa của xylen và mức độ biểu hiện
mRNA của CYP2E1 ................................................................................... 87
3.6.4. Mối tương quan của nồng độ ethylbenzen trong mẫu cá nhân với nồng độ
ethylbenzen trong máu, nước tiểu, sản phẩm chuyển hóa của ethylbenzen và
mức độ biểu hiện mRNA của CYP2E1 ...................................................... 89
3.6.5. Mối tương quan giữa nồng độ giới hạn tiếp xúc của BTEX với sản phẩm
chuyển hóa của từng chất trong nhóm BTEX và mức độ biểu hiện mRNA
của CYP2E1 ................................................................................................ 91

3.6.6. Mối tương quan giữa nồng độ giới hạn tiếp xúc của BTEX và mức độ biểu
hiện mRNA của CYP2E1 chia theo vị trí làm việc .................................... 95
3.7. XÁC ĐỊNH SỰ BIẾN ĐỔI CỦA GEN CYP2E1 ...........................................96
3.7.1. Khuếch đại và tinh sạch đoạn promoter của CYP2E1 .............................. 96
3.7.2. Giải trình tự và phân tích đa hình đoạn promoter của gen CYP2E1 ......... 97
3.8. TÌNH TRẠNG THIẾU MÁU DO TIẾP XÚC VỚI BTEX ..........................109
KẾT LUẬN ............................................................................................................117
KIẾN NGHỊ ...........................................................................................................118
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU CỦA TÁC GIẢ ................119
ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN ...................................................119
PHỤ LỤC .............................................................................................................. - 1 -

viii


DANH MỤC BẢNG

Bảng 2.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu ........................................................ 24
Bảng 2.2. Các cặp mồi được dùng cho nghiên cứu .............................................. 25
Bảng 3.1. Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu .................................................... 41
Bảng 3.2. Nồng độ benzen trong môi trường theo vị trí làm việc ........................ 42
Bảng 3.3. Nồng độ toluen trong mơi trường chia theo vị trí làm việc ................. 46
Bảng 3.4. Nồng độ ethylbenzen ở nhóm tiếp xúc chia theo vị trí làm việc ......... 48
Bảng 3.5. Nồng độ xylen trong mơi trường chia theo vị trí làm việc................... 49
Bảng 3.6. Giới hạn nồng độ tiếp xúc với BTEX của nhóm tiếp xúc theo vị trí ... 51
Bảng 3.7. Tổng hợp kết quả phân tích nồng độ BTEX và giới hạn nồng độ BTEX
cho phép tại cơ sở nghiên cứu............................................................... 52
Bảng 3.8. Nồng độ BTEX trong máu ................................................................... 53
Bảng 3.9. Nồng độ benzen, toluen, ethylbenzen, xylen trong nước tiểu.............. 55
Bảng 3.10. Kết quả phân tích nồng độ TTMA trong nước tiểu ........................... 56

Bảng 3.11. Kết quả phân tích nồng độ O-cresol trong nước tiểu ......................... 58
Bảng 3.12. Kết quả phân tích nồng độ mHA trong nước tiểu .............................. 59
Bảng 3.13. Kết quả phân tích nồng độ MA, PGA trong nước tiểu ...................... 61
Bảng 3.14. Kết quả phân tích sản phẩm chuyển hóa của BTEX trong nước tiểu 62
Bảng 3.15. Số đối tượng có chỉ số giám sát sinh học vượt tiêu chuẩn ................. 63
Bảng 3.16. Kết quả phân tích biểu hiện mRNA của CYP2E1.............................. 65
Bảng 3.17. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm tuổi đời 20 - 30 tuổi ............ 68
Bảng 3.18. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm tuổi đời 31 - 40 tuổi ............ 69
Bảng 3.19. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm tuổi đời từ 41 - 50 tuổi........ 70
Bảng 3.20. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm tuổi đời trên 50 tuổi ............ 71
Bảng 3.21. Mức biểu hiện mRNA của CYP2E1 theo tuổi đời ở nhóm tiếp xúc .. 72
Bảng 3.22. Mức biểu hiện mRNA của CYP2E1 theo tuổi đời nhóm khơng tiếp xúc
............................................................................................................... 73

ix


Bảng 3.23. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề 3 - 10 năm ...... 74
Bảng 3.24. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề 11 - 20 năm .... 75
Bảng 3.25. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề 21 - 30 năm .... 76
Bảng 3.26. Biểu hiện mRNA của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề trên 30 năm .... 77
Bảng 3.27. Mức biểu hiện mRNA của CYP2E1 theo tuổi nghề nhóm tiếp xúc... 78
Bảng 3.28. Mức biểu hiện mRNA của CYP2E1 theo tuổi nghề nhóm khơng tiếp
xúc ......................................................................................................... 78
Bảng 3.29. Phân tích hồi quy logistic đơn biến mối liên quan giữa mức độ biểu
hiện mARN của gen CYP2E1 với một số yếu tố .................................. 81
Bảng 3.30. Mối tương quan của nồng độ benzen trong mẫu cá nhân với nồng độ
benzen trong máu, nước tiểu, TTMA ................................................... 84
Bảng 3.31. Mối tương quan của nồng độ toluen trong môi trường với nồng độ
toluen trong máu, nước tiểu, sản phẩm chuyển hóa của toluen và mức độ

biểu hiện mRNA của CYP2E1 .............................................................. 86
Bảng 3.32. Mối tương quan của nồng độ xylen trong môi trường với nồng độ xylen
trong máu, nước tiểu, sản phẩm chuyển hóa của xylen và mức độ biểu
hiện mRNA của CYP2E1 ...................................................................... 88
Bảng 3.33. Mối tương quan của nồng độ ethylbenzen trong mẫu cá nhân với nồng
độ ethylbenzen trong máu, nước tiểu, sản phẩm chuyển hóa của
ethylbenzen và mức độ biểu hiện mRNA của CYP2E1........................ 90
Bảng 3.34. Mối tương quan giữa nồng độ giới hạn tiếp xúc của BTEX với sản
phẩm chuyển hóa của từng chất trong nhóm BTEX và mức độ biểu hiện
mRNA của CYP2E1 .............................................................................. 92
Bảng 3.35. Mối tương quan giữa nồng độ giới hạn tiếp xúc của BTEX và mức độ
biểu hiện mRNA của CYP2E1 .............................................................. 95
Bảng 3.36. Tần số các đa hình, tần số các alen trong quần thể nghiên cứu ......... 99

x


Bảng 3.37. Kết quả phân tích biểu hiện mRNA của gen CYP2E1 ở điểm đa hình
3739 G>C ở nhóm tiếp xúc ................................................................. 107
Bảng 3.38. Kết quả phân tích biểu hiện mRNA của gen CYP2E1 ở điểm đa hình
3468 T>A ở nhóm tiếp xúc ................................................................. 107
Bảng 3.39. Kết quả phân tích biểu hiện mRNA của gen CYP2E1 ở điểm đa hình
3519 T>G ở nhóm tiếp xúc ................................................................. 108
Bảng 3.40. Số lượng đối tượng nghiên cứu suy giảm các dòng tế bào máu ...... 110
Bảng 3.41. Ảnh hưởng của BTEX đến một trong ba dòng tế bào máu .............. 111
Bảng 3.42. Mối liên quan của tần số alen của các đa hình được phát hiện với tình
trạng thiếu máu do ảnh hưởng của dung môi hữu cơ ......................... 113
Bảng 3.43. Mối liên quan của tần số kiểu gen của các đa hình được phát hiện với
tình trạng thiếu máu do ảnh hưởng của dung môi hữu cơ .................. 114

xi


DANH MỤC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ vị trí lấy mẫu ....................................................................................... 29
Hình 3.1. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở các đối tượng nghiên cứu .......................... 66
Hình 3.2. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi đời ≤ 30 tuổi ........................ 69
Hình 3.3. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi đời từ 31 - 40 tuổi ............... 70
Hình 3.4. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi đời từ 41 - 50 tuổi ............... 71
Hình 3.5. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi đời trên 50 tuổi .................... 72
Hình 3.6. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề từ 3 đến 10 năm .......... 74
Hình 3.7. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề từ 11 - 20 năm ............ 75
Hình 3.8. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề từ 21 - 30 năm ............ 76
Hình 3.9. Mức độ biểu hiện của CYP2E1 ở nhóm có tuổi nghề trên 30 năm ................. 77
Hình 3.10. Sản phẩm PCR được tinh sạch ...................................................................... 97
Hình 3.11. Alen G của chuỗi CYP2E1 ở mẫu được giải trình tự với mồi ngược, tương
ứng với alen C của CYP2E1 3739 G> C ...................................................... 100
Hình 3.12. Các alen A của chuỗi CYP2E1 của mẫu được giải trình tự với mồi ngược,
tương ứng với alen T của CYP2E1 3620 C> T ............................................ 101
Hình 3.13. Alen C của chuỗi CYP2E1 của mẫu được giải trình tự với mồi ngược lại,
tương ứng với alen G của CYP2E1 3519 T> G ........................................... 102
Hình 3.14. Các alen T của chuỗi CYP2E1 của mẫu được giải trình tự với mồi ngược lại,
tương ứng với alen A của CYP2E1 3468 T> A ........................................... 103

xii


MỞ ĐẦU
1. Tính cấp thiết của luận án
Dung mơi hữu cơ là một nhóm các chất hữu cơ có khả năng hịa tan các chất

khác nhau. Dung mơi này chứa nhiều loại hydrocarbon kích thước nhỏ, bay hơi vào
mơi trường khơng khí tạo thành các hợp chất hữu cơ dễ bay hơi (Volatile organic
compounds VOCs). VOCs nói chung, một số chất như benzen, toluen, ethylbenzen,
xylen (nhóm BTEX) nói riêng với đặc điểm về khả năng hòa tan và độ bay hơi cao,
được sử dụng trong sản xuất nhựa tổng hợp, sản xuất sơn, keo dán. Đặc biệt, đối với
ngành sản xuất sơn việc sử dụng dung mơi hữu cơ nhóm BTEX là rất phổ biến. Nhóm
chất này có thể gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe của người lao động như
giảm sức nghe, gây bệnh điếc nghề nghiệp, giảm chức năng hô hấp, một số bệnh về
da,… Đặc biệt benzen, toluen là những chất có thể gây ung thư.
Mặc dù, benzen đã được hạn chế sử dụng và thay thế bằng nhóm toluen,
ethylbenzen, xylen (TEX) có độ độc thấp hơn, nhưng trong các ngành cơng nghiệp
có sử dụng dung mơi hữu cơ nói chung, đặc biệt đối với ngành sản xuất sơn có nguồn
ngun liệu chính là nhóm TEX vẫn cịn một lượng benzen nhất định. Chính vì thế,
người lao động trong ngành sơn vẫn thường xuyên phải tiếp xúc với nhóm BTEX,
những chất này khi thấm nhiễm vào cơ thể gây ảnh hưởng đến biểu hiện của gen mã
hóa cho cytochrome P450 2E1 là gen CYP2E1. Gen CYP2E1 mã hố cho enzym tham
gia vào q trình chuyển hóa của VOCs [74], styren [44], vinyl chloride monomer
[114] và nhiều chất độc khác bao gồm cả các tiền chất gây ung thư. Mối liên quan
giữa phơi nhiễm BTEX trong môi trường và mức độ biểu hiện mRNA của gen
CYP2E1 là hướng nghiên cứu đang được quan tâm. Mức độ biểu hiện mRNA của gen
CYP2E1 ở người lao động làm việc trong mơi trường có BTEX được coi là chỉ dấu
sinh học mới để giám sát người lao động có tiếp xúc với dung môi hữu cơ [74].
Nhiễm độc benzen và các đồng đẳng của benzen (nhóm BTEX) đã được Việt
Nam công nhận là bệnh nghề nghiệp. Giám sát sinh học cho người lao động có tiếp
xúc với 1 trong 4 dung môi trên đã được xác định, nhưng mỗi chỉ số giám sát sinh
học chỉ được sử dụng cho từng dung mơi riêng rẽ; trong khi đó, người lao động khi

1

tiếp xúc với dung môi hữu cơ thường là một nhóm chất. Ở Việt Nam, số lượng người
lao động thường xuyên phải tiếp xúc với BTEX ở các ngành như da giày, điện tử, in
ấn là khá cao, đặc biệt cao trong ngành sản xuất sơn. Tuy nhiên việc nghiên cứu chỉ
số giám sát sinh học cho người lao động tiếp xúc với nhóm chất như BTEX chưa
được quan tâm. Nghiên cứu về ảnh hưởng của dung môi hữu cơ đến người lao động
có tiếp xúc nghề nghiệp đã có nhưng chưa nhiều, chưa sâu, đa phần các nghiên cứu
chỉ dừng lại ở việc khảo sát: nồng độ ô nhiễm, hiện trạng sức khỏe của công nhân.
Để nghiên cứu sâu hơn về ảnh hưởng của dung mơi hữu cơ nói chung và ảnh hưởng
của BTEX nói riêng đến người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp, đặc biệt mong muốn
tìm ra chỉ số giám sát sinh học cho người lao động có tiếp xúc với BTEX, chúng tơi
thực hiện đề tài: “Nghiên cứu ảnh hưởng của nhóm chất benzen, toluen,
ethylbenzen và xylen lên biểu hiện của gen CYP2E1 ở người lao động có tiếp xúc
nghề nghiệp”.
2. Mục tiêu
- Xác định được mức độ thấm nhiễm của benzen, toluen, ethylbenzen và xylen ở
người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp tại cơ sở nghiên cứu.
- Xác định được ảnh hưởng của benzen, toluen, ethylbenzen và xylen lên biểu hiện
gen CYP2E1 ở đối tượng nghiên cứu.
3. Nội dung nghiên cứu luận án
- Xác định được mức độ thấm nhiễm của BTEX ở người lao động có tiếp xúc nghề
nghiệp.
+ Xác định nồng độ BTEX trong môi trường lao động của đối tượng nghiên cứu.
+ Xác định nồng độ axit t,t muconic (TTMA), O-cresol, methylhippuric (mHA),
axit mandelic (MA) và axit phenylglyoxylic (PGA) trong nước tiểu. TTMA, Ocresol, MA + PGA và mHA lần lượt là sản phẩm chuyển hóa của benzen, toluen,
ethylbenzen và xylen.
+ Xác định nồng độ của BTEX trong máu, nước tiểu của đối tượng nghiên cứu.

2

- Xác định biểu hiện của gen CYP2E1 của người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp
qua mức độ biểu hiện mRNA của gen CYP2E1.
- Đánh giá ảnh hưởng của BTEX đến mức độ biểu hiện của gen CYP2E1.
4. Những đóng góp mới của luận án
Luận án là cơng trình nghiên cứu đánh giá đồng thời mức độ tiếp xúc, thấm
nhiễm của một nhóm chất BTEX ở cơng nhân có tiếp xúc nghề nghiệp tại Việt Nam,
có 82,19% đối tượng nghiên cứu có giới hạn nồng độ tiếp xúc với nhóm BTEX vượt
tiêu ch̉n cho phép.
Luận án là cơng trình nghiên cứu đánh giá ảnh hưởng của nhóm BTEX đến
biểu hiện mRNA của gen CYP2E1 ở người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp tại Việt
Nam. Nhóm tiếp xúc có mức độ biểu hiện mARN của gen CYP2E1 cao hơn nhóm
khơng tiếp xúc 10,47 lần, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
5. Ý nghĩa khoa học và thực tiễn của luận án
Luận án đã đánh giá thực trạng tiếp xúc, thấm nhiễm của người lao động trong
một số cơ sở sản xuất sơn với nhóm chất BTEX. Kết quả nghiên cứu của luận án làm
cơ sở dữ liệu cho Bộ Y tế đưa ra quy định đầy đủ về các chỉ số giám sát môi trường,
giám sát sinh học cho người lao động có tiếp xúc nghề nghiệp với nhóm chất này.
Luận án đã phát hiện ảnh hưởng của nhóm BTEX làm tăng biểu hiện mRNA
của gen CYP2E1, mức độ biểu hiện mRNA của gen CYP2E1 có tương quan tuyến
tính với tổng giá trị tiếp xúc của nhóm BTEX. Kết quả nghiên cứu của luận án làm
cơ sở khoa học cho việc đề xuất sử dụng chỉ số mRNA của gen CYP2E1 làm chỉ số
giám sát sinh học cho người lao động có tiếp xúc đồng thời với nhóm chất BTEX.
6. Địa điểm thực hiện luận án
Khoa Sinh học trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội;
Trung tâm Sức khỏe Nghề nghiệp, Trạm quan trắc mơi trường Lao động Viện khoa
học An tồn và Vệ sinh lao động.

3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. KHÁI NIỆM DUNG MÔI HỮU CƠ, TÍNH CHẤT CỦA BENZEN, TOLUEN,
ETHYLBENZEN VÀ XYLEN
1.1.1. Dung mơi hữu cơ
Dung mơi hữu cơ là một nhóm các chất hóa học, khác nhau về cấu trúc nhưng
có chung các đặc tính quan trọng như tồn tại ở dạng lỏng và dễ bay hơi ở nhiệt độ
thường, có thể gây độc đối với hệ thần kinh trung ương nếu tiếp xúc thời gian dài,
trong môi trường công nghiệp với nồng độ cao [18].
Hiện nay, dung môi hữu cơ được sử dụng rất nhiều trong các ngành công
nghiệp đặc biệt là công nghiệp sơn, da giày... một số dung môi như toluen (T),
ethylbenzen (E), xylen (X) là những chất phổ biến. Bên cạnh đó, benzen (B) là dung
mơi đã bị cấm sử dụng trong cơng nghiệp, tuy nhiên rất khó để có thể loại trừ hồn
tồn benzen vì trong thành phần của toluen, ethylbenzen hoặc xylen thường chứa một
lượng benzen nhất định. Người lao động làm việc trong các ngành công nghiệp có sử
dụng VOCs thường chịu ảnh hưởng đồng thời của nhiều chất, đặc biệt là nhóm
benzen, toluen, ethylbenzen và xylen (BTEX) [64, 69, 78, 111].
1.1.2. Tính chất lý – hóa của benzen, toluen, ethylbenzen, xylen
Benzen là chất lỏng không màu, khối lượng riêng 0,8786 g/cm³, điểm nóng
chảy 5,5 °C, nhiệt độ sơi 80,1 °C, độ hịa tan trong nước 1,79 g/L ở 25 °C, dễ bay hơi,
tan ít trong nước nhưng dễ hịa tan trong dầu khống cũng như trong dầu, mỡ động
vật, dầu thực vật. Trong công nghiệp, benzen được dùng để tổng hợp các chất hữu cơ
như nitrobenzen, anilin, phenol... và được sử dụng để hòa tan các nguyên liệu cao su,
sơn, hóa chất trừ sâu hay dùng để tẩy mỡ ở xương, da, sợi vải, len, dạ và các dụng cụ
có chất mỡ bám bẩn... [17, 20]. Tuy nhiên, việc sử dụng benzen hiện nay đã được hạn
chế và benzen đã được thay bằng toluen – chất ít độc hơn. Mặc dù vậy, trong toluen
vẫn chứa một phần benzen thường là 5% [19]. Cơng thức hóa học của benzen là C6H6
cịn cơng thức cấu tạo là:

4

Toluen là chất lỏng không màu, nhẹ, dễ bay hơi, khối lượng riêng 0,8669
g/cm³, điểm nóng chảy -93 °C, nhiệt độ sơi 110,6 °C, độ hịa tan trong nước 0,053
g/100 mL (20-25 °C). Toluen được tách từ dầu mỏ, nhựa, than hoặc sản phẩm tổng
hợp. Toluen được sử dụng rộng rãi trong công nghiệp để tổng hợp các chất hữu cơ
như clorua benzyl, benzyliden, cloramin và trinitrotoluen. Toluen hòa tan được nhiều
chất nên được sử dụng trong công nghệ sơn, sản xuất dược phẩm, vecni, mực, keo,
da giày... [21, 24]. Cơng thức hóa học của toluen là C7H8, cịn cơng thức cấu tạo có
01 vịng benzen và 01 nhóm - CH3

Ethylbenzen là chất lỏng khơng màu, dễ cháy, có mùi tương tự xăng, khối
lượng riêng 0,867 g/cm3, điểm nóng chảy -95 oC, nhiệt độ sơi 136 oC, độ hịa tan
trong nước 0,015 g/100 mL (20 oC). Ethylbenzen là một hợp chất hữu cơ có cơng
thức C6H5CH2CH3. Ethylbenzen có vai trị quan trọng trong ngành cơng nghiệp hóa
dầu, như một chất trung gian trong sản xuất styren, tiền thân của polystyren, một chất
dẻo được sử dụng phổ biến. Ethylbenzen được tiêu thụ trong sản xuất styren, sử dụng
để tạo ra các hóa chất khác trong nhiên liệu ví dụ như dung mơi trong mực, chất kết
dính cao su, sơn dầu và sơn. Loại xylen cơng nghiệp có chứa khoảng 20% [23], thậm
chí có thể đạt đến 40,4% ethylbenzen [22]. Ethylbenzen xuất hiện lẫn trong các dung
môi hữu cơ khác, phổ biến trong môi trường của ngành sản xuất sơn [22]. Công thức
hóa học của ethylbenzen là C8H10 cịn cơng thức cấu tạo là:

Xylen là chất lỏng không màu, khối lượng riêng 0,864 g/mL, điểm nóng chảy
-47,4 °C, nhiệt độ sơi 138,5 °C, không tan trong nước. Xylen trong công nghiệp được
dùng trong công nghệ sơn, vecni, da giày, matit, điều chế dược phẩm, làm tăng chỉ
5


số octan của xăng máy bay. Xylen là loại dung mơi tốt đối với parafin, là ngun liệu
chính trong ngành sản xuất sơn [23]. Cơng thức hóa học là C8H10, công thức cấu tạo

của xylen là:

Đường xâm nhập của BTEX vào cơ thể
Dung môi hữu cơ là chất lỏng dễ bay hơi nên chủ yếu xâm nhập vào cơ thể
con người theo đường hô hấp. Đây là con đường gây ảnh hưởng nghiêm trọng nhất
đến sức khỏe con người, đặc biệt đối với NLĐ có tiếp xúc nghề nghiệp [21, 28, 29,
36, 38, 69, 79, 101, 102].
Ngồi ra, BTEX cịn có thể xâm nhập qua đường da, qua đường tiêu hóa
(nhưng rất hiếm gặp với trường hợp qua đường tiêu hóa).
Chuyển hóa và đào thải BTEX trong cơ thể
Khi dung môi hữu cơ xâm nhập vào cơ thể, chúng sẽ được đào thải nhanh
chóng. Nếu như ion kim loại xâm nhập vào cơ thể có thể tồn tại vài tháng, thậm chí
vài năm thì dung mơi hữu cơ có thể đào thải gần hết trong vài giờ. Khi xâm nhập vào
cơ thể, tùy chất cụ thể sẽ được chuyển hóa thành sản phẩm khác nhau rồi đào thải ra
ngoài qua đường tiết niệu. Một phần sẽ được đào thải ngay ra ngồi mơi trường thơng
qua con đường hơ hấp [20 - 23, 38].
Đối với BTEX, một phần thải ra ngoài qua đường hơ hấp. Phần cịn lại được
chuyển hóa và thải ra ngồi qua đường nước tiểu. Trong q trình chuyển hóa dung
mơi hữu cơ đặc biệt là nhóm BTEX thì cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) có vai trị
đặc biệt quan trọng, mặt khác thì dung mơi hữu cơ này có thể gây ảnh hưởng đến cấu
trúc DNA của gen CYP2E1 [15, 74, 92].

6


BTEX được đào thải theo 2 cách chính:
- Đào thải qua đường hô hấp.
- Đào thải qua đường tiết niệu. Cách đào thải này bao gồm cả dung môi hữu cơ
dạng mà nó được hấp thụ vào và dạng chuyển hóa [20 - 23, 38].
1.2. GIÁM SÁT SINH HỌC

Bệnh nghề nghiệp là bệnh phát sinh do điều kiện lao động có hại của nghề
nghiệp tác động đối với người lao động. Người lao động bị bệnh nghề nghiệp thuộc
Danh mục bệnh nghề nghiệp do Bộ Y tế ban hành được hưởng chế độ bảo hiểm theo
quy định [5]. Giám sát sinh học của các phơi nhiễm nghề nghiệp đối với các hóa
chất có nghĩa là đánh giá “liều lượng bên trong” của người lao động bằng cách xác
định nồng độ của hóa chất hay chất được tạo thành trong quá trình chuyển hóa ở
trong các dịch sinh học hoặc tóc, móng... [5]. Thơng thường trong giám sát sinh học,
sử dụng phương pháp định lượng sản phẩm chuyển hóa trong dịch sinh học. Tuy
nhiên, có thể xác định trực tiếp hàm lượng các chất được hấp thụ trong dịch sinh
học hay có thể sử dụng chỉ tiêu đặc trưng khác. Chỉ tiêu này có thể thay đổi tùy từng
tổ chức, quốc gia.
Một số khái niệm liên quan:
- Phơi nhiễm được xác định là sự tiếp xúc với yếu tố gây bệnh dẫn đến nguy
cơ mắc bệnh (nghề nghiệp).
- Thấm nhiễm là hiện tượng các yếu tố độc hại xâm nhập vào trong cơ thể gây
ra một số ảnh hưởng nhưng chưa đến mức độ gây ra các tổn hại bệnh lý.
- Nhiễm độc là một tình trạng hay một quá trình trong đó con người bị tổn hại
nghiêm trọng bởi một chất hóa học nào đó [5].
Đối với benzen
Hiện nay, một số nước như Anh, Pháp, Thụy Sỹ, Hàn Quốc... đã sử dụng chỉ
số TTMA (≥ 0,5 mg/g creatinin) làm chỉ tiêu giám sát sinh học cho người lao động

7


có tiếp xúc với benzen, ngồi ra có thể sử dụng chỉ số S-phenylmecapturic (≥ 25 µg/g
creatinin - ở người bình thường) trong nước tiểu làm chỉ tiêu giám sát sinh học [18].
Đối với toluen
Khoảng 80% lượng toluen được hấp thụ sẽ bài tiết qua nước tiểu dưới dạng
HA. Một phần nhỏ dưới dạng O-cresol, do vậy định lượng HA hoặc O-cresol trong

nước tiểu là phương pháp để giám sát sinh học đối với người lao dộng có tiếp xúc với
toluen hiệu quả. Hiện nay, giới hạn cho giám sát sinh học của toluen là 0,3 mg/g
creatinin đối với O-cresol [18, 21].
Đối với ethylbenzen
MA và PGA là sản phẩm chuyển hóa của ethylbenzen trong nước tiểu của
người lao động sau khi bị thấm nhiễm ethylbenzen. Tổng nồng độ MA và PGA có
mối quan hệ tuyến tính cao với nồng độ ethylbenzen trong môi trường, nên tổng MA
và PGA được coi là chỉ số giám sát sinh học cho người lao động có tiếp xúc nghề
nghiệp với ethylbenzen, với giá trị cho phép của tổng MA và PGA niệu là ≤ 0,15 g/g
creatinin [18, 55].
Đối với xylen
Chất chuyển hóa chính của xylen là mHA đã được đề xuất như một phương
tiện để giám sát sinh học tại nơi làm việc. Hội nghị các nhà Vệ sinh cơng nghiệp
chính phủ Mỹ (ACGIH, 2018) đã đề nghị sử dụng chỉ số giám sát sinh học cho
người lao động có tiếp xúc với xylen là mHA với giới hạn cho phép là ≤ 1,5 g/g
creatinin [18, 23].
1.3. ẢNH HƯỞNG CỦA DUNG MÔI HỮU CƠ ĐẾN SỨC KHỎE CON NGƯỜI
Dung mơi hữu cơ nói chung và nhóm (BTEX) nói riêng gây ảnh hưởng
nghiêm trọng đến sức khỏe con người, khi tiếp xúc với môi trường có nồng độ vượt
ngưỡng cho phép. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh nhóm BTEX, có thể gây ảnh
hưởng đến DNA ngay cả khi tiếp xúc ở nồng độ thấp. Do vậy, cần nghiên cứu để

8


thiết lập tiêu chuẩn cho phép đảm bảo an toàn cho con người nói chung và người
lao động nói riêng.
1.3.1. Ảnh hưởng của benzen
Nhiễm độc cấp tính
Benzen xâm nhập vào cơ thể qua da, mắt (tiếp xúc trực tiếp) và qua đường hơ

hấp - là con đường chính đi vào cơ thể. Ngay khi vừa tiếp xúc, benzen gây kích ứng
da, mắt, đường hơ hấp [20, 36].
Nhiễm độc mạn tính
Nếu người lao động thường xuyên tiếp xúc với benzen có thể gây nhiễm độc
mạn tính. Ban đầu triệu chứng là rối loạn tiêu hoá, ăn kém ngon, xung huyết niêm mạc
miệng, rối loạn thần kinh, đau đầu, chuột rút, cảm giác kiến bò, thiếu máu nhẹ, xuất
huyết trong, phụ nữ hay bị rong kinh, khó thở do thiếu máu. Tiếp theo là xuất huyết
trong nặng, thiếu máu nặng, giảm bạch cầu và cả hồng cầu (thiếu máu bất sản), phụ nữ
đẻ non hoặc sẩy thai. Đây là bệnh nguy hiểm vì benzen có thể tích luỹ lâu dài trong tuỷ
xương, có thể sau hai năm mới phát bệnh kể từ khi nhiễm benzen [20]. Benzen là một
trong những chất gây ung thư ở người với tỉ lệ rất cao và được xếp vào nhóm 1, nhóm
chất gây ung thư theo Cơ quan Nghiên cứu ung thư Quốc tế [20, 36, 99].
1.3.2. Ảnh hưởng của toluen
Nhiễm độc cấp tính
Theo báo cáo của cơ quan bảo vệ môi trường Mỹ năm 1980 toluen gây các
triệu chứng bao gồm: đau đầu, chóng mặt, mệt mỏi, yếu cơ thể, buồn ngủ, mất thăng
bằng cơ thể, dị cảm da, đột quỵ và hôn mê [21, 36, 99].
Nhiễm độc mạn tính
Toluen có thể gây các tổn thương khu trú hoặc gây tác hại đến toàn thân. Nó
có thể gây kích ứng mắt, đường hơ hấp và da. Lặp đi lặp lại hoặc tiếp xúc kéo dài với
toluen dạng lỏng có thể gây ra việc loại bỏ các chất béo tự nhiên của da, dẫn đến khô,

9


viêm nứt da. Tiếp xúc mạn tính cũng như phơi nhiễm cấp tính với toluen có thể dẫn
đến suy yếu hệ thần kinh trung ương và giảm trí nhớ [21, 36, 99].
1.3.3. Ảnh hưởng của ethylbenzen
Nhiễm độc cấp tính
Ethylbenzen gây ra nhức đầu, buồn nơn, chóng mặt, mất phương hướng và bất

tỉnh. Phơi nhiễm cấp tính với nồng độ cao có thể gây ra các dấu hiệu kích ứng hơ hấp
trên, tiếp theo là ngạt, yếu cơ, hôn mê và tử vong do suy hơ hấp... [21].
Nhiễm độc mạn tính
Ethylbenzen được phân loại là một chất có thể gây ung thư theo Cơ quan
Nghiên cứu ung thư Quốc tế và được xếp vào nhóm 2B. Nhiều nghiên cứu đã chứng
minh việc tiếp xúc lâu dài với ethylbenzen gây ảnh hưởng xấu đến chức năng gan,
thận, sinh sản, khả năng nghe, làm gia tăng u thận, u phổi, u gan... [20 - 23, 36, 99].
1.3.4. Ảnh hưởng của xylen
Nhiễm độc cấp tính
Xylen gây kích ứng mắt và đường hơ hấp trên, tắc nghẽn đường hơ hấp, chóng
mặt, nhức đầu, buồn nơn, rối loạn, mất thăng bằng.
Nhiễm độc mạn tính
Tiếp xúc nghề nghiệp trong thời gian dài, dù với nồng độ thấp có thể gây ảnh
hưởng mạn tính. Một số ảnh hưởng cụ thể có liên quan với bệnh học thần kinh và rối
loạn chức năng thần kinh, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, đau ngực với điện
tâm đồ bất thường, khó thở và tím tái [66]. Ngồi ra, xylen còn gây nên suy giảm thị
lực, co thắt cơ bắp, rối loạn tiêu hóa. Nhà chức trách y tế lao động tại Úc khuyến cáo
nồng độ tối đa của xylen trong mơi trường làm việc với mức trung bình cho 8 giờ làm
việc là 80 ppm [55].

10


1.3.5. Ảnh hưởng của nhóm BTEX
Nhiễm độc mạn tính hay cịn gọi là ngộ độc trường diễn (ngộ độc tích lũy) là
trạng thái nhiễm độc với liều lượng thấp, chưa ảnh hưởng ngay mà phải trải qua một
thời gian dài tích lũy chất độc trong cơ thể đến một mức độ nào đó làm biến đổi q
trình sinh lý, sinh hóa mới phát sinh ra triệu chứng ngộ độc [16, 17, 21]. Tùy từng
chất độc mà thời gian tiếp xúc tối thiểu là khác nhau, nhưng đối với nhóm BTEX
trong hướng dẫn chẩn đoán, giám định suy giảm khả năng lao động do bệnh nhiễm

độc benzen và đồng đẳng không có quy định về thời gian tiếp xúc tối thiểu [1].
Một đặc điểm nổi bật của nhiễm độc mạn tính do BTEX là gây thiếu máu,
thiếu máu nhẹ ngay ở giai đoạn khởi phát và rất nghiêm trọng ở giai đoạn toàn phát.
Cục An toàn vệ sinh lao động Hoa Kỳ (OSHA) và tổ chức Y tế thế giới (WHO) đưa
ra [59, 109] tiêu chuẩn đánh giá thiếu máu do nhiễm độc benzen và đồng đẳng của
benzen dựa trên số lượng tế bào hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu. Sự tăng hay giảm
của các chỉ số này là dấu hiệu của độc tính tiềm tàng, đặc biệt là nếu tất cả các chỉ số
trong máu giảm. Một số bất thường được tìm thấy thơng qua sàng lọc thường có ý
nghĩa rất lớn ở công nhân tiếp xúc với benzen và đồng đẳng của benzen cụ thể là:
- Giảm số lượng tế bào tiểu cầu.
- Xu hướng giảm số lượng tế bào bạch cầu, hồng cầu và tiểu cầu.
Sự bất thường trong các chỉ số huyết học khác nhau có ý nghĩa nhiều hơn là một
sự bất thường duy nhất của một chỉ số. Trường hợp số lượng bạch cầu thấp không
liên quan với bất kỳ bất thường trong các chỉ số tế bào khác có thể là một kết quả
thống kê bình thường, trong khi đó nếu số lượng bạch cầu thấp được đi kèm với sự
giảm số lượng tế bào tiểu cầu hoặc các chỉ số tế bào hồng cầu thì nhiễm độc benzen
phải xem xét đến.
Thiếu máu có nhiều cấp độ khác nhau. Tình trạng thiếu máu được phân loại theo
tổ chức Y tế thế giới [109] gồm: Chỉ số bình thường khi Hb ≥ 12 g/dL. Thiếu máu
chỉ số Hb < 12 g/dL, thiếu máu nhẹ chỉ số Hb từ 10 - 11,9 g/dL, thiếu máu vừa chỉ số
Hb 7 - 9,9 g/dL và thiếu máu nặng chỉ số Hb < 7 g/dL.
11