Tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

1


Đ Ạ I HỌC THÁI

NGUYÊN

KHOA KHOA HỌC T ự NHIÊN V À X Ã HỘI

PHẠM THU HẰNG

T Ổ N G

H Ợ P

M Ộ T

S Ố

D A N X U Ấ T

C Ủ A

QUINOLIN

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
NGÀNH HOA HỌC
C h u y ê n n g à n h : H ữ u cơ

Giáo viên hướng dẫn: ThS. Khiêu Thị Tâm
OẠI HỌC THÁI NGUYỄN
TRƯỜNG DẠI HỌC KHOA HÓC
T H Ư

V I Ệ N

T H Á I N G U Y Ê N - 2008

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

2


L Ờ I CẢM ƠN

J?i/ậft fíătt riủ ự đit&e ft&à*t tAàtt/i

tại Ợ)ỉiè)ttợ &ỉh/ rtự/tiêm

J£iữá Ểttẵtấ

er>- 3ZA&a ũ&unt họe &ự tiẩtỉêti trà G&ã hội - /Sựt hạm &ihái <9íịfitựêềt.
£fft xút /'íỉ ty tá- /i)*ỉí/ 6iêí tín đâu Jííí> tói cà ự í/ít) đa tín //f/itte/ ựỉíiiỉ đẽ tài, /ộ li /ìtt/r /íttrí ti ợ í/íĩtt ồ tạt* điểu íùêtt ợ/típ đét em
tro tí ợ (/Ít tí /rìtt/i í/tt/e /litu /itận tui ti.
£*tt xin ehƠM. //ri/ti/i (títu f)'tt Ểềutự. ụ/tíf> /)/ru/n &íftế&i£nỉi đa ạiiífĩ đs
em ỉmttị/ tỊHíí ỉrĩtt/t /tìm íỉ/iriíí ỉítận đẽ t'/tf) luận tỉătt của. em //tiítt /tritin
thiên..
/,ttf t itt t'/tàtt ỉ/ràttỉt í t/tu eCn các ỉ/tầự, trì í//í/ri /rstítợ <2ìậ mèn Jó&á, ếti

fáft Aậ //rtisìs '/ỉ//ri ri// ~7//r ềtợAIềtn. Jfít**í, p/tfittự /)ếif< fạt% J£Jt/%a /nít' Ã
r

- ~K/ífi// XÀM/, họe Ĩ7'S nhiên Ồ 0t5ã. hét.
('tu sún tút tí tìCn. tơi ế ti/niti f/ hạn. tin// túên /tĩp @ii nin ỉ ti Jíõ&á Ồ
ạJa đĩềt/t đa ftff> 19104 điều ki tu tài n/iữĩ đẽ em ỉtr>ìift ỉ/tàtt/r tai /ưufá /min cùa
mỉti/r.
Ofji*t (Ắt Ít ti ỂẤMÍL rám ríu ĩ

ĩ~ĩ/tá/ Oếí/r/t/rtr. ỉ/lútỉ ợ 5 năm

200S


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

3


M Ụ C

T Ó M TẮT K Ế T QUẢ NGHIÊN

L Ụ C

cứu

M Ở ĐẦU

Ì

C H Ư Ơ N G 1: T Ổ N G Q U A N

2

1.1. V à i n é t v ề c ấ u t ạ o của q u i n o l i n

2

1.2. C á c p h ư ơ n g p h á p t ổ n g hợp q u ỉ n o l i n

3

1.2.1. Tổng hợp quinolỉn

theo phương pháp Scraup

3

1.2.2. Phương pháp Đobner — Miller
ỉ.2.3. Tổng hợp theo Fritlender

4

và Pfitzinger

6

1.2.4. Tổng hợp theo Combes

7

1.2.5. Tổng hợp theo Knorr và Comrad

— Limpach

7

1.3. T í n h c h ấ t của q u i n o l i n

8

1.3.1. Tính chất vật lý

8

1.3.2. Tính chất hoa học

8

1.3.2.1. Tính bazơ

8

1.3.2.2.

Phản ứng thếelectrophin

(S )

9

1.3.2.3.

Phản ứng thếnucleophin

(S )

10

1.3.2.4.

Phản ứng ơxi hoa

lo

1.3.2.5.

Phản ứng khử

lo

E

N

1.4. P h ổ của q u i n o l i n

li

1.4.1. Phổ tử ngoại của quinolỉn

li

1.4.2. Phổ hồng ngoại của quinolin

l i

1.4.3. Phổ cộng hưởng từproton

và C

12

Ì3

1.5. ứ n g d ụ n g của q u i n o l i n v à d ẫ n x u ấ t của q u i n o l i n

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

4

13


C H Ư Ơ N G 2: T H Ự C N G H I Ệ M

16

2.1. Sơ đ ồ điều c h ế các chất

16

2.2. Đ i ề u c h ế Ì - carboetoxiỉsopropenylamino - 5 - n i t r o q u i n o l i n ( H I ) ...16
2.2.1. Điều chế etyla xetoa xeta t
2.2.2. Điều chế Ì- carboetoxiisopropenylamino

16
- 5 — nitroquinolin

(HI ị..AI

2.3. Đ i ề u c h ế 2 - metyl - 7 - n i t r o - 4 - q u i n o l o n ( H 2 )

18

2.4. Đ i ề u c h ế 2 - metyl - 7 - n i t r o - 4 — a n k o x i q u i n o l i n ( H 3 )

18

2.5. Đ i ề u c h ế 4 - d o - 2 - metyl - 7 - n i t r o q u i n o l i n ( H 2 ' )

19

C H Ư Ơ N G 3: K Ế T Q U Ả V À T H Ả O L U Ậ N

20

3.1. Sơ đ ồ tổng hợp

20

3.2. Đ i ề u c h ế Ì - carboetoxiisopropenylamino - 5 - n i t r o q u i n o l i n ( H I ) . . .20
3.2.1. Điều chếetyla xetoa xeta t
3.2.2. Điều chế Ì - carboetoxiisopropenylamino

20
- 5 - nitroquinolin

(HI )...22

3.4. Đ i ề u c h ế 2 - metyl - 7 - n i t r o - 4 - a n k o x i q u i n o l i n ( H 3 )

26

3.5. Đ i ề u c h ế 4 - clo - 2 - metyl - 7- n i t r o q u i n o l i n ( H 2 )

27

KẾT LUẬN

28

TÀI L I Ệ U T H A M KHẢO

29

1

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

5


Ẩlnận

ơăn

tốt

nụhiệp.

T Ó M

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã

T Ắ T K Ế T Q U Ả N G H I Ê N

hội

c ứ u

Sau quá trình nghiên cứu khoa luận "Tổng hợp một số dẫn xuất của
q u i n o l i n " tôi đã đạt được một số kết quả sau:
1. L Ý T H U Y Ế T :
Tôi đã nghiên cứu:
> Cấu tạo của quinolin.
> Tính chất của quỉnolin.
> Phổ của quinolin.

> Úng dụng của quinolin và dẫn xuất.
2. T H Ự C N G H I Ệ M :
Tôi đã tổng hợp được:
> Đã tổng hợp được etylaxetoaxetat.
> Đã tổng hợp được Ì - carboetoxiisopropenylamino - 5 — nitroquinolin.
> Đã tổng hợp được 2 - metyl - 7 - nitro - 4 — ankoxiquinolin.
> Đã tổng hợp được 4 - clo - 2 - metyl - 7- nitroquinolin.
Cấu trúc của các sản phẩm thu được khẳng định bằng cách đo nhiệt độ
sôi, nhiệt đ ộ nóng chảy và phổ hồng ngoại.

^ịỉttạnt

'vĩhu

^ỹõắttg.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Lớp cử nhân Hoa

6

K2


Mn

ồn

tứ

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ì

m/ỉtiệp

M Ở ĐẦU

Nhân quinolin được tìm thấy trong rất nhiều ancaloit, ancaloit là Ì nhóm
hợp chất hữu cơ chứa dị vịng nitơ, có tính bazơ và tồn t ạ i trong Ì số thực vật nhất
đinh.
Các thực vật chứa nhân quinolin đều có hoạt tính sinh học rất cao và chúng
được sử dụng để làm thuốc chữa bệnh có hiệu quả. X ã hội càng phát triển con
nguôi càng phải đ ố i mặt với nhiều bệnh tật. Nghiên cứu và điều chế các loại
thuốc chữa bệnh có hiệu quả ln là m ố i quan tâm của toàn xã h ộ i . Chính vì
quinolin và cấc dẫn xuất của quinolin có các hoạt tính sinh học đáng q, vì vậy,
hiện nay việc nghiên cứu, tổng hợp các dẫn xuất quinolin đang là huống đi m ớ i
của các nhà khoa học trên t h ế giói.
Tuy nhiên,ở Việt Nam các cơng trình nghiên cứu về quinolin và dẫn xuất
vẫn cịn rất hạn chế mặc dù chúng là nhũng chất có tính kháng khuẩn, nhất là các
dẫn xuất 4-ankoxi, 4-amino, 4-thioquinolin. Chính vì vậy, trong bản luận văn này
em đã tiến hành nghiên ciỊu Tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin

nhằm g ó p

phần nghiên cứu những hợp chất chứa nhân quinolin có hoạt tính sinh học cao để
điều c h ế thuốc chữa bệnh.

(J)hạnt

'xThii

'TCằng,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Ì

Lớp cử nhàn Hoa

7

K2


Muộn

DÙ tì lốt

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ì

nạhiỂệt

CHƯƠNG Ì
TỔNG QUAN
1.1. Vài n é t v ề cấu tạo của Quinolin [4, 6,7, 9,19]
Quinolin là một loại hợp chất dị vịng có cơng thức cấu tạo:
6

5

7
8

4

3

í^2
N

Quinolin là hợp chất thơm đ i ể n hình có 10 e - 71. v ề mặt cấu tạo, một mặt
chúng tương tự như piridin và benzen, và mặt khác chúng cũng có những đ i ể m
tương tự như naphtalen. Tuy nhiên do sự đúc ghép hai vòng benzen và piridin với
nhau nên sự phân b ố mật độ e ở các vị trí trong vịng khơng đều, mật độ e trong
quinolin chuyển dịch một phần sang vòng benzen.
Quinolin giống naphtalen về mặt cấu tạo ở đ i ể m sau: l o e - 71 tuy là không
định chỗ nhưng các liên kết Ì - 2; 3 - 4; 5 - 6 và 7 - 8 mang tính chất liên kết đôi
nhiều hơn so với các liên kết 2 - 3 hay 6 - 7 . Chính điều này ảnh hưởng rất lớn
đến chiều hướng phản ứng trên vòng quinolin cũng như ảnh hưởng đ ế n k h ả năng
phản ứng của các nhóm t h ế ở trên vịng.
Sự phân bố mật đ ộ điện tích được thể hiện như sau:
-0,011 0,068

- 0, 805


Ĩ7ha

le ti tít Ị

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

2

Lớp cử nhăn Hoa

8

KI


ẨUiận

oàn, tốt

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ị

nụhiêft

Đ ộ dài liên kết trên phân t ử naphtalen và lon quinolin.
0, 145
0, 143Ị li 0. I39Ị0, 143
0, 136^C^ ^ £ - n . , ,
0, 143 °.

0, 13;

1 3 6

Trên dị tố nhơ của quinolin còn một cặp e tự do được phân bố trên mặt
phang vng góc với đ á m mây e - 7t của phân tử. N h ờ cặp e tự do này m à
quinolin có tính bazơ, d ễ dàng tạo muối amoni bậc bốn và được oxi hoá thành N oxit tương úng.
1.2. C á c p h ư ơ n g p h á p tổng h ọ p quinolin
Quinolin có thể lấy ra được từ nhựa than đá. N ó có thể tổng hợp từ dẫn
xuất của benzen, dưới đây là một số phương pháp chủ y ế u đ ể điều c h ế quinolin:
1.2.1. T ổ n g hợp quinolin theo p h ư ơ n g p h á p Scraup [4, 9]
Đ â y là phương pháp phổ biến nhất đ ể điều c h ế quinolin và các dẫn xuất
của nó. Quinolin được tổng hợp k h i cho anilin hoặc an Hin t h ế (cịn ít nhất một vị
trí ortho cịn tự do) phản ứng với glixerin trong sự có mặt H S 0 và chất oxi hoa
2

4

nhẹ thường là nitrobenzen.
/ ^
ti T

N

H
2

,
+ 2?- 2Ỹ
CH
OH OH OH
t j

H

H

2

H SO đặc,130°C
—
C H N0
2

4

6

5

2

Í

Ỵ l
+ 4 HO
-^ ^(85%)
z

l

N

Tổng hợp quinolin theo Scraup trải qua bốn giai đoạn k ế tiếp nhau:

> Đehidrat hoa glixerin thành acrolein (khơng sử dụng trực tiếp acrolein có
sẵn đ ể tránh sự polime hoa acrolein).
> Cộng hợp theo loại phản ứng Micheal của amin thơm bậc một vào hợp
phẩn cacbonyl - oe, p - không no.
> Sự t h ế electrophin n ộ i phân tử với sự loại nước đóng vịng.
t
ị)htf,n


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

3

láp

cử nhân Hoa

9

K2


j£t£Ộn. ồn

tốt

học Tự nhiên và Xã hộ ì

Khoa khoa

nụhiỀp.

> Sự đehidro hoa dẫn xuất 1,2 - đihidro trung gian thành quinolin dưới tác
dụng của các tác nhân oxi hoa.

H
Tác nhân oxi hoa ở đây có thể là 0 , SnCl , A s O nhưng tốt nhất thường
2

4

2

s

dùng các hợp chất nitro tương ứng với amin thơm được sử dụng chính vì lí do đ ó
m à nitrobenzen hay được dùng làm tác nhân cho phản ứng của Scraup.
Phản ứng xảy ra quá mãnh liệt vì vậy người ta thường cho t h ê m vào h ỗ n
hợp phản ứng FeS0 hoặc H B 0
4

3

3

(nhất là khi amin thơm có chứa các n h ó m t h ế

nhạy cảm với axit).
1.2.2. P h ư ơ n g p h á p Đ o b n e r - M i l l e r [ 4 , 9]

Đ â y là phương pháp được cải tiến từ phương pháp Scraup. Phản ứng xảy ra
khi đun nóng amin thơm bậc Ì vói anđehit no, chất oxi hoa được dùng là 0 ,
2

nhưng tốt hơn cả là dùng m - nitrobenzensunfonic. Xúc tác thường dùng là H S 0
2

4

đặc hoặc H a .


TỈ!li

7j()ầitff

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

4

Lớp cử nhân Hoa

10

K2


j£uậtt

OĂM, tốt

nụhiêp.

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ì

Có một số quan niệm về cơ c h ế của phản ứng. Trước kia người ta cho rằng
ban đầu hai anđehit ngưng tụ tạo hợp chất cacbonyl không no, sau đó phản ứng
với amin thơm tương tự như phản ứng của acrolein vào amin thơm.
-H o
2 CH3CHO
CHoCH = CHCHO
HN
H
2

2

H0

CH3CH = CH - CHO *

2

CH

3

Ngày nay, người ta cho rằng cơ chế của phản ứng không xảy ra theo kiểu
phản ứng của Scraup mà cố thể như sau:

x^gí)

" +

CH3CH0

2H O
z

fTV

N

H

2

,
+

H*

CH3CHO

( T V - N H - C H = CH
Ụ

2

Sau đó:

^NHC H
6

H^
) k e *ÍT NC H

5

1

N=CH-CH,

r?~S"ỉ

„+
" .

Ií

2

N—CH—CH
I
H

3

CH ^
2

/)tiạ„i

Ĩ7hu

7CằM#

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

5

Lớp cử nhân Hoa

K2

11


Khoa khoa

MãMỘM. OĂM, tốt WQtÙỀfL

học Tự nhiên và Xã

hội

1.2.3. T ổ n g hợp theo Fritlender v à Pfitzinger[4, 9]
Dựa trên sự ngùng tụ của các o_ axylanilin với hợp chất cacbonyl có chứa
n h ó m metylen (X xúc tác axit hoặc k i ề m .
^NH, . e -=3%- nrT° „ -r *- co
iỊ^I

ÒHO
3

NaOH

N=C^- H
C

3

^ ^ ~ N

Tổng hợp theo Friđlender gặp một số khó khăn sau:
> Trong trường hợp hợp chất cacbonyl là xeton không đ ố i xúng với hai n h ó m
metylen a khác nhau thì tuy thuộc vào đặc tính của xúc tác m à phản ứng
xảy ra ở C nào.
a

> Các nguyên liệu đầu o - axylanilin khó k i ế m và không bền nhất là trong
trường hợp muốn điều chế các quinolin có chứa n h ó m t h ế bền vịng
benzen.
K h ó khăn của phương pháp được khắc phục bằng cách sử dụng các dẫn
xuất của isatin làm nguyên l i ệ u đầu theo phương pháp tổng hợp vịng quinolin
của Fritlenđơ.


Ĩ7hn

Jơắttụ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

6

Lớp cử nhân Hoa

12

K2


Mỉ tạ ti ồn

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã

ní/ỉtiỉp

tết

hội

V í dụ:
/
* 0

C

H 3 Q v

Y^l

f°

KOH33%

H 3 C

"V^

/ C
ĩ

O

O

:

.

K

CH COCH OC H"
3

2

6

COOH
3 C

J

^ PY ^OC6H
[

5

^ ^ N ^ o
2
^ ^ N H
ỉỉẵ*'*
^ N ^ H
H
Dựa theo phương pháp này các dẫn xuất của axit quinolin - cacboxylic
H

0

3

được tổng hợp và được ứng dụng rất lớn trong nghiên cứu dược học và hoa dựơc.
1.2.4. T ổ n g hợp theo Combes [4, 9]
Bản chất của phương pháp này là sự ngùng tụ của các hợp chất 1,3 dicacbonyl với các amin thơm bậc một để tạo ra bước đầu các P-aminoenon và
tiếp theo dưới tác dụng của axit suníùric đặc phản ứng đóng vịng đehidrat hố
xảy ra dẫn t ớ i sự tạo thành vịng thơm quinolin.
V í dụ:
CH COCH COCH

3

2

3

Dun Sịi l h
H S0 đ, 100°
m

2

f

"ịí

1

+

2

H

2

°

4

1.2.5. Tổng hợp theo Knorr và Conrad - Limpach [4, 9]
Tổng hợp Knorr dựa trên sự ngưng tụ của amin thơm bậc m ộ t với p xetoeste trong môi trường axit như H S 0 ở 80° - 100° tạo quinolon - 2.
2

COCH

3
3

4 đ

- F.lOH

rr ^

^ 3
CH

- H 0

_

f"3

2

COOEt

|_j

Phản ứng xảy ra do có sự tấn cơng nucleophin vào n h ó m este của
etylaxetoaxetat.
N h ư n g trong phân tử xetoeste có hai n h ó m carbonyl. N ế u sự tấn cơng
nucleophin vào n h ó m xeto hoạt động hơn thì lúc đ ó dẫn xuất quinolon - 4 được

/)/iti»n

Hui

lf)ằntf

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

7

Lớp

cử nhân Hoa

13

K2


MMÌẨỊM. OĂM, lốt

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ì

nghiệp.

tạo thành qua enamin trung gian. Phản ứng xảy ra ở nhiệt độ cao hom và mang
tên tổng hợp Conrad - Limpach.
„
COCH,

0

I T

CH - COOEt
ÍT
_

_

í?
Ù

*

' t i
O r r x ,
^
C x X
COOEt
JỊ
Phương p h á p này được sử dụng đ ể tổng hợp trong bản khoa luận này.

C

H
CH

1.3. T í n h chất của q u i n o l i n
1.3.1. T í n h chất v ậ t lí [ 4 , 6 , 9,19]
Quinolin là chất lỏng, nhớt, khơng màu hoặc có màu vàng nhạt, thâm mầu
dần k h i tiếp xúc với khơng khí và ánh sáng, có mùi đặc trưng, có nhiệt độ sơi khá
cao t = 257°, t
s

Jtc

= - 19,5°, có tính bazơ. Quinolin tan trong nước lạnh, d ễ tan

trong nước nóng, có thể hoa tan toong nhiều dung mơi hữu cơ, tan trong etanol,
benzen, ete.

Quinolin làm dung môi hoa tan nhựa, làm nguyên liệu cho tổng hợp

phẩm nhuộm xianin, dược phẩm.
1.3.2. T í n h c h ấ t hoa học
1.3.2.1.

Tính bom

[4,6,9]

Quinolin là bazơ y ế u tương tự piriđin có p K của quinolin là 4,82 (piniđin
a

có p K , = 5,2). Quinolin có thể tạo m u ố i bậc bốn với R X gọi là m u ố i N - ankyl
quinolin halogenua. M u ố i này phản ứng được với A g 0 ẩm tạo bazơ amoni, đây
2

là một bazơ g i ả , sau đó chuyển thành N - ankyl 2 và N - ankyl 4 - hidroxiđihiđro
quinolin, r ồ i chuyển hoa tiếp thành N - ankyl 2 và N - ankyl 4 - quinolin.
1.3.2.2.

Phản ứng thếelectrophin

(SE) [4, 6, 9]

Phản ứng SE Ở quinolin xảy ra d ễ dàng hơn ở piriđin (xảy ra ở điều k i ệ n ê m
dịu hơn). Vì quinolin có tính bazơ nên cũng n h ư piriđin, chúng có thể đi vào phản
ứng ở dạng mi với axit hoặc ở dạng bazơ tự do tuy thuộc vào độ axit của m ơ i

8

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Lớp củ nhăn Hoa

14

s

3

K2

Ẩittân

/tăn

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ì

lất mị ít ì ép

trường. Trong mơi trường axit mạnh quinolin tồn tại ở dạng muối, phản ứng x ả y
ra ở vịng benzen ở vị trí 5 và 8.
NO;

2. bazơ

N0

2

Ngun nhân là do khi proton hoa thì vịng piriđin bị mất hoạt hoa. Trong
môi trường axit yếu, phản ứng SE ưu tiên ở vị trí số 3 r ồ i đến vị trí 6, 8 của vịng
quinolin với hiệu suất thấp.
0,7% các đồng phân 6 và 8
Điều này được giải thích là do lúc đầu quinolin được chuyển thành
ionquinolin N-thế. l o n này phản ứng với các tác nhân nucleophin ở vị trí 2 đ ể tạo
thành dẫn xuất 1,2- đihiđroquinolin. Chính sản phẩm trung gian này l ạ i tiếp tục
t h ế electrophin ở liên kết 3,4 r ồ i sau đó ở vị trí 6,8 và cuối cùng được thơm hoa
trở l ạ i vòng quinolin.
1.3.2.3. Phản ứng thế nucleophin

(S )[4,
N

6, 9]

Quinolin có thể tương tác với tác nhân nucleophin mạnh và có tính chọn
lọc cao tương tự piriđin. Phản ứng ưu tiên vị trí 2 của vịng quinolin.

Các hợp chất cơ k i m cũng có phản ứng tương tự.

9

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Lớp cử nhân Hoa

15

K2


MăMỘn. ồn

tất

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ í

nghiệp.

1.3.2.4. Phản ứng oxi hoá[4, 6, 9]

Quinolin tương đ ố i bền vững với tác nhân oxi hóa thơng thường. V ớ i tác
nhân o x i hóa manh như K M n 0 4 / H S 0
2

4

thì quinolin chuyển thành axit piriđin 2, 3

đicacboxylic (vòng benzen bị phá vỡ còn vòng piriđin được giữ nguyên).

1.3.2.5. Phản ứng khử[4, 6, 9]
Quinolin tương đ ố i bền với tác nhân khử yếu với chất khử mạnh như
Sn/HCl, Z n / H a , H /Pd, H / N i thì có thể chuyển hoa thành các dẫn xuất Ì, 2, 3, 4
2

2

tetrahiđro tương ứng (vòng piriđin bị khử).

1.4. P h ổ của quinolin
1.4.1. P h ổ t ử ngoại của quinolin[2, 3, 7, 9,13]
So sánh phổ tử ngoại của quinolin và naphtalen thấy có sự giống nhau
nhiều của các cực đ ạ i hấp thụ được quyết định bởi bước chuyển 71 —> lì.

Điều

này chứng minh cho sự giống nhau về cấu trúc của chúng. TÚI hiệu được quyết
đinh bởi bước chuyển n —> TÌ" trong phổ của quinolin bị che phủ bởi các túi hiệu
manh hơn của các bước chuyển ít —> 71*, do đó thường khơng thể tách ra thành
các cực đ ạ i riêng biệt như trong phổ của piriđin.

<J>hạnt &hu

"Tỗằng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

lo

Lớp cử nhân Hoa

16

K2


Muôn

gân lốt nợỉtiêịỉ

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ i

Phổ tử ngoại của quinolin, naphtalen, piriđin.
Dung môi
Quinolin

> w (lg e),nm

Nước (pH = 6,3)

226(4,36), 275(3,51), 299(3,46), 312(3,52).

Naphtalen

Hexan

221(5,07), 275(3,75), 297(2,47), 311(2,40).

Piriđin

Hexan

198(3,78), 256(3,28), 276(2,20), vai

1.4.2. P h ổ hồng ngoại của quinolin [ 2 , 1 3 ]
Phổ hồng ngoại của quinolỉn

V em"


như sau:

N h ó m chức

1

3050-3100

C-Hht

1620 - 1350

C-Cht

1037 - 1326

3 c - H bd

600 - 1000

Y c - H bd

1680 - 1630

C = Nht

"Xằng.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

li

Lớp cử nhân Hoa K2

17


Mlúịtl

OĂM, tốt

Hí/hiệp

Khoa khoa học Tự nhiên và Xa hộ ì

1.4.3. P h ổ cộng h ư ở n g t ừ proton và c [2, 3, 5, 7, 9,13]
1 3

8

1

ỌUINOLIN
s, ppm
'H-NMR
(màng mỏng)

V ị trí

(chuẩn: TMS)
'H-NMR
C-NMR
(trong c à u
(trong c c u
1 3

1
2

9,52

8,81

150,9

3

7,09

7,26

121,7

4

7,83

8,00

136,1

4a

-

-

128,9

5

7,58

7,68

128,5

6

7,35

7,43

127,0

7

7,60

7,61

129,9

8

9,43

8,05

130,5

8a

-

-

149,3

Hằng số tương tác spin - spin ' H , ' H trong phổ ' H - N M R của quinolin:
Tương tác ortho

Tương tác meta

(qua 3 liên kết)

(qua 4 liên kết)

J .3

4,3

J4
2t

1,8

J .8

0,9

J

3 4

8,3

J„

1,6

J .8

0,3

h

6

8.2

J ,8

1,1

J .5

0,4

J

6 7

6,8

J

7 8

8,3

2

f)hạnt

r

^7hu

6

Tít tí Hí/

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

12

Tương tác xa hơn
4

5

4

Lớp cử nhân Hoa K2

18


MăMỘM. gân

tốt

nghiệp.

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ỉ

Như vậy các chuyển dịch hoa học trong phổ ' H - N M R và c - N M R của
1 3

quinolin đã tương ứng với mất độ e với cấu trúc được đề nghị. Các proton ở vị trí
2, 4, 8 của vòng quinolin cũng như

13

c ở 2, 8a, 4 ,8 do làm mất sự chắn bởi

nguyên tử n h ơ nên cộng hưởng ở trường yếu hơn.
Hiđro ở C3 và cacbon C3 của vòng quinolin cộng hưởng trong vùng trường

rất mạnh do mật độ e ở vị trí này là lớn nhất.
1.5. ứ n g d ụ n g của quinolin và d ẫ n x u ấ t của q u i n o l i n [ l , 4, 6, 8, 9, l i , 14, 15]
Nhân quinolin được tìm thấy rất nhiều trong ancaloit và những chất này
được gọi là ancaloit loại quinolin.Ancaloit là Ì n h ó m hợp chất thiên nhiên mà
hầu hết là các dị vịng chứa nitơ, có tính bazơ có trong Ì số sinh vật nhất định.
Tên gọi ancaloit có nghĩa là giống như (oit) chất k i ề m (ancali). Con người biết
đến những thực vật chứa ancaloit từ rất sớm vì nó có độc tính cao và có tác dụng
làm thuốc chữa bệnh như lá ngón, nấm độc. Trong thực vật ancaloit tồn t ạ i ở dươí
dạng muối với axit hữu cơ.
Ancaloit tiêu biểu cho loại này là quinin và xinkhonin
4

(Quinin)

(Xinkhonin)

Quinin được tách ra từ vỏ cây Cinchona (cây thanh hao) vào năm 1820. Cấu
tạo của n ó được chứng minh bằng phương pháp phân huy oxi hoa. Tổng hợp toàn
phần quinin được Woodwoad thực hiện thành cơng vào n ă m 1944. Quinin là chất

PhtỊtn

r

CJhií K i! mị

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

13

Lớp cử nhản Hoa

19

K2


j£ttận
rắn

ồn, tốt

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ i

»tợẩtiêft.

có vị đắng, c ó nhiệt đ ộ nống chảy là 177°c. Cho đ ế n nay quinin vẫn là Ì

trong những loại thuốc chữa sốt rét tốt nhất.
Ngoài quinin c ò n có rất nhiều hợp chất chứa vòng quinolin được tổng hợp đ ể
làm thuốc chữa bệnh n h ư sopcain là chất gây m ê manh, plasmoxin và acrikhin
đ ề u là thuốc chống sốt rét có h i ệ u quả.

Acrikhin

Piperaquin là dẫn xuất thuộc nhóm 4-aminoquinolin, là một thuốc sốt rét
biquinolin c ó cơ c h ế tác dụng tương tự như các thuốc sốt rét n h ó m quinoỉin khác,
được Trung Quốc d ù n g thay cho cloroquin và đóng vai trị quan trọng trong việc
phòng chống sốt rét của Trung Quốc trong những n ă m thập k ỷ 80. Piperaquin c ó
tác dụng tốt trên c á c thể hồng cầu p.vivax. p.malariae và hầu hết các chủng p.

ílaciparum ( trừ thể giao tử). L i ề u L D 5 0 của piperaquin là 1098,5 ± 78,2 mg/kg
so với cloroquin là 437,9 ± 50,4 mg/kg. Piperaquin an tồn, khơng gây độc h ạ i
cho cơ t h ể .

14

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Lớp

cử nhàn Hoa K2

20


ẨLuâti oàn, tết tựgẵùAp.

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ì

Năm 1997, nhóm nghiên cứu của Marie-Gratia Kayiere đã tổng hợp được
các dẫn xuất 4 - ankoxi, 4- aminoankly và 4- ankylthioquinilin có k h ả năng
kháng nấm và kháng khuẩn [17].

^ịỉhtlttt

rTíltl Tịt tin íf

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

15

Lớp cử nhân Hoa

K2

21


Muộn.

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ i

OĂM. tói Hiịiiiệp

CHƯƠNG 2
THỰC N G H I Ệ M
2.1. Sơ đ ồ đ i ề u c h ế c á c c h ấ t [ 1 6 , 1 7 , 1 8 ]
Đ ể tổng hợp một số dẫn xuất của quinolin, chúng tôi thực hiện theo sơ đ ồ
phản ứng sau:

( ')

4-ankoxiquinolin
(H 3)

(H 2 )

H 2

Trong đó R = C H - , C j H

6

5

5

...

2.2. Đ i ề u c h ế Ì - carboetoxiisopropenylamino - 5 - nitrobenzen ( H I )
2.2.1. Đ i ề u c h ế etylaxetoaxetat[12]
Phương trình phản ứng:
2CH COOC H
3

/)ỈUUH

r

2

Na
5

... _
„ ,
CH COCH COOC H

~ỉhtí ~3(>ìtH(Ị

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

3

16

2

2

5

+

C H OH
2

5

Lớp cử nhân Hoa K2

22


Muộn

OĂM, tốt

Cách tiến

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã

nạhiêệt.

hội

hành:

Cho vào bình cầu 2 cổ có lắp sinh hàn h ồ i lưu (đầu trên của sinh hàn nối
với Ống đựng CaCl khan) 55ml etylaxetat khan và 5g Na cắt nhỏ. Lúc đầu khí H
2

2

thốt ra chậm (có thể đun nóng nhẹ bình cầu để khơi mào phản ứng).
Sau một thời gian phản ứng xảy ra mãnh liệt hem (nếu manh quá phải làm
lạnh bình đ ể etylaxetat đỡ bay hơi mất). K h i phản ứng ngừng sơi thì đun nóng
cách dầu h ỗ n hợp ở 1 0 0 ° c - 110°c cho đến k h i Na tan hết (khoảng 2 - 3 h).
Cuối cùng ta thu được Ì dung dịch màu đỏ trong suốt. L à m lanh dung
dịch, thận trọng axit hoa bằng 30 m i CH3COOH 50% đến khi giấy quì đỏ. Bão
hoa dung dịch bằng N a Q , tách lấy lớp este ra k h ỏ i nước. Rửa bằng dung dịch
N a H C 0 bão hoa. L à m k h ô bằng CaCl khan. Sau khi cất loại etylaxetat dư đến
3

2

95° thì cất l ấ y sản phẩm ở áp suất thấp. Etylaxetoaxetat là chất lỏng khơng màu
có nhiệt độ sôi là 181°c.
2.2.2. Đ i ề u c h ế Ì - carboetoxiisopropenylamino - 5 — nitrobenzen ( H l ) [ 1 6 , 1 7 ,
18]
Phương

trình phản

Cách tiến

ứng:

hành:

Cho vào bình cầu đáy trịn hỗn hợp gồm 56 mmol m - nitroanilin, 56 mmol
etyl axetoaxetat, 56 mmol M g S 0 , 30 m i QH-ịOH và Ì vài giọt CH3COOH. Đ u n
4

h ổ i lưu h ỗ n hợp phản ứng ở 8 0 ° c . Sau 2 g i ờ lọc để loại bỏ M g S 0 . Đ ể cho dung
4

môi bay hơi và kết tinh l ạ i sản phẩm bằng CịHgOH.

(J)hẹun.

&ÍUL

Jơằnjg,

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

17

Lớp củ nhân Hoa

K2

23


Mttộ»v oán

tốt

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ ị

nểịttivp

2.3. Đ i ề u c h ế 2 - metyl - 7 - n i t r o - 4 - quinolon (H2) [ 1 0 , 1 6 , 1 7 , 1 8 ]
Phương

trình phẩn

.

J

ứng:

C

18(? - 18^C
đẩu paraphin

D

H

-CH,

0,N

H Ì

Cách Hến

H 2

hành:

Cho vào bình cầu đáy trịn 75 m i dầu paraphin đun nóng đến 120°c. Sau
đ ó thêm vào bình cầu 2 g chất (1), nhiệt độ tăng lên nhanh chóng đến 180°c g i ữ
ở nhiệt độ đó trong vịng 15 phút đồng thời sục khí N . Sau đ ó làm lanh bình cầu
2

đến 60°C- 7 0 ° c . T h ê m vào đó 250 m i ete dầu hoa. Rửa tinh thể bằng ete dầu hoa
và khuấy bằng C H O H sau đó lọc và làm khơ. K ế t tinh l ạ i sản phẩm bằng
3

C,H OH.
5

2.4. Đ i ề u c h ế 2 - metyl - 7 - n i t r o - 4 - ankoxiquinolin ( H 3 ) [ 1 6 , 1 7 , 1 8 ]
Phương

trình phản

ứng:
OR
RX, DMSO
K C0 *
CH,
ON
2

OoN

rphẹụn

= C H -,
6

5

CH,

z

H2
Trong đóR

3

H 3

CH

2

5


Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

18

Lớp

cử nhân Hoa

K2

24


Ẩltiãn

oán

Cách tiến

tết

Khoa khoa học Tự nhiên và Xã hộ i

nghiệp.

hành:

Cho vào bình cầu đáy trịn 5 mmol chất (2) và 7,5 mmol RX, 15 m i DMSO
và 5 mmol K C O j . Đ u n nóng h ỗ n hợp đến 8 0 ° c , giữ ở nhiệt độ đ ó trong vịng 3 2

5 g i ờ (vừa đun vừa khuấy đ ề u thật cẩn thận).
T h ê m vào 100 m i H O . H ỗ n hợp được chiết bằng CHC1 sau đó làm khơ
z

3

bằng M g S 0 . Cho dung môi bay hơi, r ồ i rửa bằng etyl ete bằng cách khuấy và
4

lọc bỏ, sau đó kết tinh l ạ i sản phẩm.
2.5. Đ i ề u c h ế 4 - d o - 2 - metyl - 7 - n i t r o q u i n o l i n ( H2*) [ 1 6 , 1 7 , 1 8 ]
Phương

trình phản

Cách tiến

ứng:

hành:

Cho vào bình cầu đáy trịn 10 mmol chất H Ì, 710 mg PPA và 3,45 m i PCI5
(hoặc 3 m i POCI3). H ỗ n hợp được đun nóng đến 136°c trong vòng 4 g i ờ ( vừa
đ u n vừa khuấy đ ề u thật cẩn thận). H ỗ n hợp được được làm lạnh t ớ i nhiệt độ

phịng. Sau đ ó cho thêm vào h ỗ n hợp 10 m i EtOH (cho vào thật từ từ), h ỗ n hợp
đươc rót vào 20 m i nước, sau đ ó trung hoa bằng dung dịch N a H C 0 bão hoa. Sản
3

phẩm được kết l ạ i bằng metanol.

19

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – ĐHTN

Lớp cử nhân Hoa

KI

25