Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất Nitril của hai Auronol Alphitonin và Maesopsin và hoạt tính sinh học của chúng

ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-------------------------------------

DƢƠNG THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT PHÂN LẬP TỪ
LOÀI HẢI MIÊN Haliclona varia (Bowerbank, 1875)

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Hà Nội – 2015


ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
-------------------------------------

DƢƠNG THỊ HẢI YẾN

NGHIÊN CỨU THÀNH PHẦN HÓA HỌC VÀ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT PHÂN LẬP TỪ LOÀI HẢI
MIÊN Haliclona varia (Bowerbank, 1875)

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Chuyên ngành: Hoá hữu cơ
Mã số: 60440114

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC:
1. TS. HOÀNG LÊ TUẤN ANH

2. PGS. TS. PHAN MINH GIANG

Hà Nội – 2015


LỜI CẢM ƠN
Luận văn được hồn thành tại Viện Hóa sinh biển, Viện Hàn lâm Khoa học
và Công nghệ Việt Nam với sự hỗ trợ kinh phí của đề tài trọng điểm cấp Viện Hàn
lâm: “Nghiên cứu phát hiện và xây dựng quy trình phân lập các chất có hoạt tính
kháng ung thư của một số lồi Hải miên Việt Nam”.
Để hoàn thành luận văn tốt nghiệp này, bên cạnh sự cố gắng nỗ lực của bản
thân, tôi đã nhận được sự động viên và giúp đỡ rất lớn của nhiều cá nhân và tập thể.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới PGS. TS. Phan Minh Giang – Khoa
Hóa học, Đại học Khoa học Tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội và TS. Hoàng Lê
Tuấn Anh - Viện Hóa sinh biển - Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam,
những người đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ tơi trong suốt q trình nghiên cứu và
hồn thành luận văn. Tơi cũng xin gửi lời cảm ơn tới các đồng nghiệp thuộc phòng
Nghiên cứu cấu trúc, Viện Hoá sinh biển đã tạo điều kiện, hướng dẫn và giúp đỡ tôi
trong suốt thời gian làm luận văn.
Tôi xin chân thành cảm ơn các thầy cô giáo trong Trường Đại học Khoa học
Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã đào tạo và giúp đỡ tôi trong suốt thời gian
học tập tại trường.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn học viên lớp Cao học Hoá học K24,
Trường Đại học Khoa học Tự Nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội đã động viên và
giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập tại trường.
Tơi trân trọng và biết ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã động viên và giúp
đỡ tôi vượt qua mọi khó khăn để hồn thành luận văn này.
Hà Nội, 12/2015

Dương Thị Hải Yến

LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan các số liệu và các kết quả nghiên cứu trong luận văn này là
trung thực và chưa hề được sử dụng trong bất kì cơng trình nào khác.
Tơi xin cam đoan mọi sự giúp đỡ trong việc hoàn thành luận văn đã được
cảm ơn và các thơng tin trích dẫn trong luận văn này đã được ghi rõ nguồn gốc.
Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm về những số liệu trong luận văn này.

Hà Nội, 12/2015

Dương Thị Hải Yến


MỤC LỤC
MỞ ĐẦU ................................................................................................................ 1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Tổng quan về các loài hải miên .................................................................... 3
1.1.1. Giới thiệu chung về hải miên[5] ............................................................... 3
1.1.2. Giới thiệu chung về chi Haliclona............................................................. 4
1.1.3. Nghiên cứu hóa học và hoạt tính sinh học của chi Haliclona .................... 5
1.3.3.1. Trên thế giới .......................................................................................... 5
1.3.3.2. Ở Việt Nam ......................................................................................... 15
1.1.4. Vài nét về bệnh ung thư .......................................................................... 16
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ...................... 19
2.1. Đối tượng nghiên cứu ................................................................................. 19
2.2. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................... 19
Phư ng h
2.2.2. Phư ng h
3 Phư ng h

h n

c ch

ch t ....................................................... 19

c

nh c u t c h

học c c h

ch t ............................ 20

nh gi h ạt tính g y ộc tế bào in vitro ......................... 20

Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM ............................................................................... 23
3.1. Xử lý mẫu nghiên cứu ................................................................................. 23
3.2. Phân lập các hợp chất ................................................................................. 23
3.3. Các thơng số vật lí của các hợp chất đã phân lập ....................................... 25
3.3.1. H p ch t 1: 3β-hydroxycholest-5-en-7-one ............................................. 25
3.3.2. H p ch t 2: 22(E)-3β-hydroxycholesta-5,22-dien-7-one ......................... 25
3.3.3. H p ch t 3: 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene ............................................. 26
3.3.4. H p ch t 4: 3β,7β-dihydroxycholest-5-ene .............................................. 26
3.3.5. H p ch t 5: 5α,8α-epidioxycholesta-6,9(11)-dien-3β-ol ......................... 26
3.3.6. H p ch t 6: 5α,8α-epidioxycholest-6-en-3β-ol ........................................ 26
3.3.7. H p ch t 7: solomonsterol A .................................................................. 27
3.4. Đánh giá khả năng diệt tế bào ung thư in vitro của các hợp chất .............. 27
Chƣơng 4. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ........................................................... 28

4.1. Xác định cấu trúc hóa học các hợp chất ..................................................... 28
4.1.1. H p ch t 1: 3β-hydroxycholest-5-en-7-one ............................................. 28
4.1.2. H p ch t 2: 3β-hydroxycholest-5,22-dien-7-one ..................................... 33
4.1.3. H p ch t 3: 3β,7α-dihydroxycholest-5-ene ............................................. 38
4.1.4. H p ch t 4: 3β,7β-dihydroxycholest-5-ene ............................................. 43
4.1.5. H p ch t 5: 5α,8α-epidioxycholesta-6,9(11)-dien-3β-ol ......................... 46
4.1.6. H p ch t 6: 5α,8α-epidioxycholest-6-en-3β-ol ........................................ 51
4.1.7. H p ch t 7: solomonsterol A .................................................................. 55
4.2. Hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất đã phân lập .............................. 61
Kết luận ................................................................................................................ 63
Tài liệu tham khảo ............................................................................................... 64


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Kí hiệu
13

Tiếng Anh

Tiếng Việt

Carbon-13 Nuclear Magnetic

Ph cộng hưởng t hạt nhân

Resonance Spectroscopy

cacbon 13

Proton Nuclear Magnetic Resonance

Ph cộng hưởng t

Spectroscopy

proton

CC

Column chromatography

Sắc kí cột

DEPT

Distortionless Enhancement by

Ph DEPT

1

C-NMR

H-NMR

hạt nhân

Polarisation Transfer

DMSO

Dimethyl sulfoxide

HEPES

4-(2-hydroxyethyl)-1piperazineethanesulfonic acid

HepG2

Human hepatocellular carcinoma

Ung thư gan người

HMBC

Heteronuclear mutiple Bond

Ph tương tác dị hạt nhân qua

Correlation

nhiều liên kết

Heteronuclear Single-Quantum

Ph tương tác dị hạt nhân qua

Coherence

1 liên kết

Inhibitory concentration at 50%

Nồng độ ức chế 50% đối tượng

HSQC
IC50

thử nghiệm
KB

Human mouth epidemoid carcinoma

Ung thư biểu mô người

LNCaP

Human prostatic carcinoma

Ung thư tuyến tiền liệt người

LU-1

Human lung carcinoma

Ung thư ph i người

MCF-7

Human breast carcinoma

Ung thư vú người

OD

Optical Density

Mật độ quang học

P388

Human leukemia carcinoma

Ung thư bạch cầu chuột

RP-18

Reserve phase C-18

Chất hấp phụ pha đảo RP-18

SK-Mel-2

Human skin carcinoma

Ung thư da người

SW-480

Human colon adenocarcinoma

Ung thư đại tràng người

SRB

Sulforhodamine B

Sulforhodamine B

TLC

Thin layer chromatography

Sắc k lớp mỏng

TMS

Tetramethyl silane

Tetrametyl silan


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1. Số liệu phổ NMR của h p ch t 1 và ch t tham khảo ....................... 29
Bảng 2. Số liệu phổ NMR của h p ch t 2 và ch t tham khảo ....................... 34
Bảng 3. Số liệu phổ NMR của h p ch t 3 ..................................................... 39
Bảng 4. Số liệu phổ NMR của h p ch t 4 và ch t tham khảo ....................... 43
Bảng 5. Số liệu phổ NMR của h p ch t 5 và ch t tham khảo ....................... 48
Bảng 6. Số liệu phổ NMR của 6 và h p ch t tham khảo ............................... 52

Bảng 7. Số liệu phổ NMR của h p ch t 7 ..................................................... 56
Bảng 8. Kết quả

nh gi h ạt tính g y ộc tế bào của các h p ch t 2, 3,4, 5

và 7 .............................................................................................................. 61


DANH MỤC CÁC HÌNH

Hình 1. Hình ảnh một số lồi hải miên thuộc chi Haliclona .......................... 4
Hình 2. Hình thái tổ chức của mơ từ dạng bình thường ến khi phát triển
thành khối u[2]............................................................................................. 16
Hình 3. Mẫu hải miên Haliclona varia thu th p tại Cơ Tơ ........................... 23
Hình 4. S

ồ phân l p các h p ch t từ lồi hải miên H. varia.................... 25

Hình 5. C u trúc hóa học và c c tư ng t c HMBC chính của h p ch t 1 .... 28
Hình 6. Phổ khối ư ng của h p ch t 1 ........................................................ 30
Hình 7. Phổ 1H-NMR của h p ch t 1 ........................................................... 30
Hình 8. Phổ 13C-NMR của h p ch t 1 .......................................................... 31
Hình 9. Phổ DEPT của h p ch t 1............................................................... 31
Hình 10. Phổ HSQC của h p ch t 1 ............................................................ 32
Hình 11. Phổ HMBC của h p ch t 1 ........................................................... 32
Hình 12. C u trúc hóa học và c c tư ng t c HMBC chính của h p ch t 2 .. 33
Hình 13. Phổ khối ư ng của h p ch t 2 ...................................................... 35
Hình 14. Phổ 1H-NMR của h p ch t 2 ......................................................... 35
Hình 15. Phổ 13C-NMR của h p ch t 2 ........................................................ 36
Hình 16. Phổ DEPT của h p ch t 2 ............................................................. 36

Hình 17. Phổ HSQC của h p ch t 2 ............................................................ 37
Hình 18. Phổ HMBC của h p ch t 2 ........................................................... 37
Hình 19.C u trúc hóa học và c c tư ng t c HMBC chính của h p ch t 3 ... 38
Hình 20. Phổ khối ư ng của h p ch t 3...................................................... 40
Hình 21. Phổ 1H-NMR của h p ch t 3 ......................................................... 40
Hình 22. Phổ 13C-NMR của h p ch t 3 ........................................................ 41
Hình 23. Phổ DEPT của h p ch t 3 ............................................................. 41
Hình 24. Phổ HSQC của h p ch t 3 ............................................................ 42
Hình 25. Phổ HMBC của h p ch t 3 ........................................................... 42


Hình 26. C u trúc hóa học của h p ch t 4 .................................................. 43
Hình 27. Phổ khối ư ng của h p ch t 4 ...................................................... 44
Hình 28. Phổ 1H-NMR của h p ch t 4 ......................................................... 45
Hình 29. Phổ 13C-NMR của h p ch t 4 ........................................................ 45
Hình 30. Phổ DEPT của h p ch t 4 ............................................................. 46
Hình 31. C u trúc hóa học của h p ch t 5 và ch t tham khảo ..................... 46
Hình 32. C c tư ng t c HMBC chính của h p ch t 5 .................................. 47
Hình 33. Phổ 1H-NMR của h p ch t 5 ........................................................ 49
Hình 34. Phổ 13C-NMR của h p ch t 5 ....................................................... 49
Hình 35. Phổ DEPT của h p ch t 5 ............................................................. 50
Hình 36. Phổ HSQC của h p ch t 5 ............................................................ 50
Hình 37. Phổ HMBC của h p ch t 5 ........................................................... 51
Hình 38. C u trúc hóa học của h p ch t 6 .................................................. 51
Hình 39. Phổ khối ư ng của h p ch t 6 ..................................................... 53
Hình 40. Phổ 1H-NMR của h p ch t 6 ......................................................... 54
Hình 41. Phổ 13C-NMR của h p ch t 6 ........................................................ 54
Hình 42. Phổ DEPT của h p ch t 6 ............................................................. 55
Hình 43. C u trúc hóa học và c c tư ng t c HMBC, COSY của h p ch t 7 55
Hình 44. Phổ khối ư ng của h p ch t 7 ...................................................... 57

Hình 45. Phổ 1H-NMR của h p ch t 7 ......................................................... 58
Hình 46. Phổ 13C-NMR của h p ch t 7 ........................................................ 58
Hình 47. Phổ DEPT của h p ch t 7 ............................................................. 59
Hình 48. Phổ HSQC của h p ch t 7 ............................................................ 59
Hình 49. Phổ HMBC của h p ch t 7 ........................................................... 60
Hình 50. Phổ COSY của h p ch t 7 ............................................................. 60
Hình 51. C u trúc các ch t ư c phân l p từ loài Haliclona varia.............. 61


MỞ ĐẦU
Biển và đại dương chiếm khoảng 71% diện tích bề m t trái đất, là nguồn tài
nguyên vô c ng đáng qu do ở đó có tới 34 trong số 36 ngành sinh vật trên trái đất
sinh sống. Ước tính có trên 25 triệu lồi sống ở đại dương, bao gồm động thực vật
như rong biển, ruột khoang, rêu biển, thân mềm, các loài vi khu n biển. Biển cung
cấp cho con người những thực ph m đáng kể, chủ yếu là các loài cá, động vật giáp
xác, động vật có vú và rong biển.v.v. Ngồi vai trị to lớn trong ngành công nghiệp
thực ph m, những sản ph m của đại dương cũng đang dần được nghiên cứu và sử
dụng trong ngành công nghiệp dược ph m. Ban đầu là những dược ph m t cá như
viên dầu cá hồi omega-3, viên sụn cá mập, tiếp sau đó là các sản ph m t rong tảo.
Trong những năm gần đây, với sự hỗ trợ của các k thuật tiên tiến, nhiều hợp chất
có hoạt tính sinh học t

các lồi hải miên, san hơ mềm, sao biển, hải sâm đã được

phân lập, xác định cấu trúc, mô tả rõ đ c điểm của hợp chất, đánh giá hoạt tính sinh
học. Nhiều hợp chất trong số đó đã được nghiên cứu phát hiện và đang được sử
dụng làm thuốc điều trị bệnh ung thư như: cytarabine (ara-C), variabilin, và
agosterol A....
Việt Nam là quốc gia có ba m t tiếp giáp biển với bờ biển dài 3.260 km chạy
dọc t Bắc vào Nam, hàng nghìn hịn đảo lớn nhỏ. Thêm vào đó, Việt Nam là nước

nhiệt đới với bốn miền khí hậu chủ yếu. Các điều kiện này đã tạo ra nguồn tài
nguyên sinh vật biển phong phú với 12.000 loài đã biết bao gồm 2.038 loài cá, 6.000
loài động vật đáy, 635 loài rong biển và hàng ngàn loài động thực vật ph du... Việc
nghiên cứu về nguồn hợp chất tự nhiên biển của nước ta bắt đầu t những năm 70
của thế kỷ 20 nhưng t đó đến năm 2010 cũng chưa có nhiều cơng trình liên quan
được cơng bố.
Việc khảo sát thành phần hóa học và hoạt tính sinh học của các lồi sinh vật
biển nói chung, các lồi hải miên nói riêng đang là vấn đề quan tâm hiện nay. Các
nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt tính sinh học trên thế giới đã chỉ ra các lồi
Hải miên có cấu trúc hóa học đa dạng và phong phú, nhiều hợp chất đã được phát
hiện có hoạt tính sinh học lí thú. Xuất phát t điểm đó, chúng tơi đã lựa chọn đề tài

1


“Nghiên cứu thành phần hóa học và hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất
phân lập từ loài hải miên Haliclona varia (Bowerbank, 1875)”. Đề tài bao gồm
các nội dung sau:
1. Phân lập các hợp chất t loài hải miên Haliclona varia.
2. Xác định cấu trúc hóa học của các hợp chất phân lập được t loài hải miên
Haliclona varia.
3. Đánh giá hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất phân lập được trên một
số dòng tế bào ung thư ở người.

2


CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Tổng quan về các loài hải miên
1.1.1. Giới thiệu chung về hải miên[7]

Hải miên là các loài động vật thuộc ngành Porifera (động vật ăn lọc – pore
bearer). Cơ thể của chúng bao gồm một lớp trung mô dạng thạch được kẹp giữa hai
màng tế bào mỏng. Trong khi tất cả các loài động vật khác có các tế bào chưa biệt
hóa có thể chuyển thành các dạng tế bào chuyên biệt khác nhau thì duy nhất các lồi
hải miên có một số tế bào đã được biệt hóa mà vẫn có thể chuyển thành các dạng tế
bào khác, thông thường chúng di chuyển giữa các màng tế bào cơ bản và lớp trung
mô. Hải miên khơng có hệ thần kinh, hệ tiêu hóa ho c hệ tuần hồn. Thay vào đó,
hầu hết chúng dựa vào việc duy trì một dịng nước n định chảy qua cơ thể để thu
nhận thức ăn và oxy cũng như thải các chất c n bã và hình dáng cơ thể của chúng
thích nghi tối đa với việc duy trì hiệu quả của dòng nước chảy qua cơ thể. Tuy có
một số lồi hải miên nước ngọt, cịn lại đa phần hải miên là các loài động vật biển,
phân bố rộng khắp t các v ng triều cho tới tận độ sâu hơn 8800 m. Trong khi hầu
hết trong số khoảng t 5.000 đến 10.000 lồi hải miên đó được biết đến sống dựa
vào nguồn thức ăn là các vi khu n và các mảnh vụn trong nước, một số vi khu n
chủ t ng hợp quang năng thường sản xuất thức ăn và oxy nhiều hơn số chúng tiêu
thụ. Một số lồi hải miên sống trong các mơi trường nghèo dinh dưỡng và trở thành
động vật ăn thịt sống dựa vào các loài giáp xác nhỏ.
Hải miên được chia thành ba lớp chính, dựa trên thành phần cấu tạo bộ
khung cơ thể của chúng:
- Lớp Hexactinellida (hải miên đá – glass sponges) có các nhánh silicat, nhánh
lớn nhất có sáu cánh có thể tách rời ho c đính với nhau. Thành phần cơ thể chính của
chúng là hợp bào (syncytia) trong đó phần lớn các tế bào có chung một màng ngồi đơn.
- Lớp Calcarea có bộ khung cơ thể tạo bởi canxi, một dạng canxi cacbonat,
có thể tạo thành các nhánh riêng biệt ho c thành mạng lưới lớn. Tất cả các tế bào có
một nhân và màng.

3


- Lớp Demospongiae: Hầu hết có các nhánh silicat ho c sợi xốp ho c hỗn hợp cả

hai trong các mơ mềm của chúng. Tuy nhiên, một số lồi có chứa cơ quan ngoài đ c tạo
nên bởi aragnoit, một dạng canxi cacbonat khác. Tất cả các tế bào có một nhân và màng.
- Ngồi ra, cịn có lớp Archeocyatha chỉ được biết đến qua các hóa thạch t
thời Cambri.
1.1.2. Giới thiệu chung về chi Haliclona
Hải miên thuộc chi Haliclona thuộc họ Chalinidae, bộ Haploscleria, phân
lớp Haplosclerida, lớp Demospongiae. Chi Haliclona bao gồm khoảng 500 lồi,
điển hình như: H. subarmigera, H. oculata, H. caerulea, H. varia, H.crassiloba, H.
viscosa, H. simulans, H. aquarius, H. fulva và H. viridis … Chúng sinh sống ph
biến tại các vùng biển trên thế giới nói chung và ở Việt Nam nói riêng. Cũng như
các lồi hải miên khác, chi Haliclona chứa hàm lượng cao các hợp chất steroid, và
các hợp chất trao đ i thứ cấp này giữ vai trò quan trọng cho sự sống sót của hải
miên với các chức năng bảo vệ, cạnh tranh, sinh sản. Dưới đây là hình ảnh một số
lồi hải miên thuộc chi Haliclona:

Hình 1. Hình ảnh một số loài hải miên thuộc chi Haliclona

4


1.1.3. Nghiên cứu hóa học và hoạt tính sinh học của chi Haliclona
1.1.3.1. Trên thế giới
Trên thế giới có nhiều cơng trình nghiên cứu về thành phần hóa học và hoạt
tính sinh học các lồi thuộc chi Haliclona. Hiện nay các nhà khoa học đã phát hiện
được trên 100 hợp chất thuộc chi Haliclona. Thành phần chủ yếu của chi này là các
nhóm chất thuộc nhóm terpenoid, các alkaloid, các polyene, các hợp chất chứa
brom, và một số các hợp chất khác có cấu trúc phức tạp.
•C ch

ch t te en id

Hai hợp chất mới có tên là acid halicloic A (1) và B (2), được phân lập t
loài hải miên Haliclona sp. thu thập ở v ng biển của Philippine. Trong thử nghiệm
in vitro ức chế IDO chúng có nồng độ thấp và được d ng như một sản ph m thiên
nhiên mới định hướng việc thiết kế t ng hợp chất ức chế IDO (Indoleamine-2,3dioxygenase) [37].

5


Một loạt các hợp chất adociasulfate 1- 6 (3-8) đã được Christine và cộng sự
phân lập t một loài hải miên thuộc chi Haliclona thu tại v ng biển Palau. Trong
đó, hai hợp chất 4 và 8 được phát hiện là chất có khả năng kìm hãm đ c hiệu
enzyme ATPase [8]. Hai hợp chất steroid, haliclostanone sulfate (9) là hợp chất mới
và halistanol sulfate (10) được phân lập t loài hải miên Haliclona sp. [34].
Tám hợp chất mới đã được Yu và cộng sự phân lập t loài H. oculata,
oculatol (11), oculatolide (12), 2-ethoxycacbonyl-2β-hydroxy-A-nor-ergosta5,24(28)-dien-4-one (13), 2-ethoxycarbonyl-24-ethyl-2β-hydroxy-A-nor-cholesta-5en-4-one (14), 2-ethoxycarbonyl-24-ethyl-2β,7β-dihydroxy-A-nor-ergosta-5,24(28)dien-4-one (15), 2-ethoxycarbonyl-24-ethyl-2β,7β-dihydroxy-A-nor-cholesta-5-en4-one (16), 2-ethoxycarbonyl-2β,7β-dihydroxy-24-methyl-A-nor-cholesta-5,22(E)dien-4-one (17) và 2-ethoxycarbonyl-2β,7β-dihydroxy-A-nor-cholesta-5,22(E)dien-4-one (18). Kết quả thử hoạt tính cho thấy hợp chất 13 có hiệu quả diệt các
dòng tế bào ung thư người HL-60 (IC50 = 0,32 µg/mL), A-549 (IC50 = 0,47 µg/mL),
và BEL-7402 (IC50 = 0,73 µg/mL) [39].

6


T một loài hải miên Haliclona sp. được thu hái ở phía bắc Queensland,
Lyndon và cộng sự đã phân lập được 6 hợp chất, trong đó có 3 hợp chất
hydroquinone mới là: adociaquinol (19), adociasulfate 11 (20) và adociasulfate 12
(21) và 3 hợp chất đã biết: adociasulfate 2 (4), adociasulfate 4 (6), adociasulfate 6
(8) [36].

•C ch

ch t a ka id

Hai hợp chất densanin A (22) và B (23) được phân lập t loài hải miên H.
densaspicula (Hàn Quốc). Hai hợp chất này được phát hiện có khả năng ức chế mạnh
sự sản sinh NO trên đại thực bào với giá trị IC50 = 1,05 và 2,14 μM [18].

7


Một nghiên cứu khác cho biết hai hợp chất papuamine (24) và
haliclonadiamine (25), được phân lập t một loài hải miên Haliclona sp. thuộc v ng
biển Indonesia. Hợp chất (24) và (25) thể hiện hoạt tính ức chế sự phát triển các
dòng tế bào ung thư người: ung thư vú (MCF-7), ung thư tuyến tiền liệt (LNCaP),
ung thư đại trực tràng (Caco-7) với giá trị IC50 trong khoảng 0,93~4,44 µM [38].
Haliclonacyclamine A (26) được phân lập t loài hải miên Haliclona sp. (thu tại
quần đảo Solomon) thể hiện hoạt tính kháng chủng vi tr ng sốt rét Plasmodium
falciparum FCB1. Và trong thử nghiệm in vivo, hợp chất này có khả năng chống lại
chủng sốt rét Plasmodium vinckei petteri trên chuột [23]. T mẫu hải miên H.
vicosa được thu thập ở v ng biển Spitsbergen, Na Uy, Christoph và cộng sự đã
phân lập được 7 hợp chất mới: viscosamine (27), haliclamine C-F (28-31), cyclic

8


monome (32), trime vicosamine (33) và một chất đã biết cyclostellettamine C (34).
Kết quả sàng lọc cho thấy dịch chiết metanol t lồi H. vicosa có hoạt tính kháng
sinh mạnh [35]. Trong các hợp chất alkaloid được phân lập t một lồi hải miên
Haliclona sp. thu ở biển Thái Bình Dương, có 2 hợp chất mới là dimeric 3alkylpyridinium alkaloid (35) và trimeric 3-alkylpyridinium alkaloid (36) [11].

Hagit và cộng sự thông báo ba hợp chất alkaloid mới: isohalitulin (37),

haliclorensin B (38) và C (39) được phân lập t loài hải miên H. tulearensis thu ở
vịnh Salary. Các hợp chất 37, 38 và 39 thể hiện độc tính trung bình đối với ấu tr ng
tơm biển (Artemia salina). Trong đó, hợp chất 37 cho thấy một tiềm năng lớn hơn,
với giá trị LD50 0,9 µM, trong khi 38 và 39 có giá trị LD50 là 2,2 và 2,1 µM [33].
Cũng t lồi này thu ở vịnh Sodwana, Durban, nhóm nghiên cứu trên đã phân lập
được ba hợp chất halitulin (40), haliclorensin (41) và isohaclirensin (42).
T

loài Haliclona sp., Masayoshi và các cộng sự đã phân lập được ba

ankaloid, trong đó có một hợp chất mới là 22-hydroxyhaliclonacyclamine B (43) và
hai hợp chất đã biết, haliclonacyclamine A (44) và haliclonacyclamine B (45). Các
hợp chất 44 và 45 cho thấy khả năng kháng vi tr ng lao rất mạnh với hai chủng
Mycobacterium smegmatis và BCG [25].

9


Một hợp chất mới có tên là haliclonin A (46) thuộc khung diamine
macrocylic được Kyoung và cộng sự phân lập t loài hải miên thuộc chi Haliclona.
Hợp chất này được thơng báo có hoạt tính gây độc tế bào trung bình và kháng sinh
mạnh đối với các chủng vi khu n khác nhau [20]. Salicylihalamide A (47) và B (48)
được Karen và cộng sự được phân lập t loài hải miên Haliclona sp. Lớp chất này
được đánh giá có hoạt tính gây độc tế bào cực mạnh và có tiềm năng phát triển
thành thuốc chống ung thư [15]. Blaine và Phillip đã thông báo và xác định một hợp
chất thuộc khung sesquiterpene dị vịng, helianane (49), t lồi H. fascigera. Hợp
chất này lần đầu được phân lập t thiên nhiên. Trong thử nghiệm hoạt tính gây độc
tế bào, hợp chất 49 có khả năng kháng lại dịng tế bào bạch cầu ở chuột P-388, tế
bào ung thư ph i người A-549, dòng tế bào ung thư đại tràng người HCT-8, ung thư
vú người MCF-7 và nhiều dòng tế bào khác [16].

10


T loài hải miên H. nigra (v ng biển Papua New Guinea), Mohamad và cộng
sự đã phân lập được hai hợp chất mới có tên là haligramide A (50) và B (51). Cả hai
hợp chất này đều được thông báo là có hoạt tính gây độc tế bào đối với một số dòng
tế bào ung thư người (A-549, HCT-15, SF-539 và SNB-19). Giá trị IC50 của hợp
chất 50 trong khoảng 5,17-15,62 (µg/mL) và của hợp chất 51 trong khoảng 3,898,82 mg/mL [31]. Hợp chất mới haliclorensin (52) được Gainit và cộng sự phân lập
t loài hải miên H. tulearensis thu ở v ng vịnh Sodwana, Durban, Nam Phi ở độ sâu
15 m. Trước đó, dịch chiết thơ của lồi hải miên này được đánh giá là có hoạt tính
gây độc tế bào mạnh với dòng tế bào ung thư bạch cầu chuột P-388 với giá trị IC50
0,1 mg/mL [21].

Hai alkaloid isoquinolin được phân lập t

một loài hải miên thuộc chi

Haliclona (Philippine). Trong đó, một hợp chất mới là 1-hydroxymethyl-7methoxyisoquinolin-6-ol (53) và một hợp chất đã biết là mimosamycin (54). Trong
thử nghiệm hoạt tính gây độc tế bào, hợp chất 54 thể hiện hoạt tính kháng u đối với
khối u ác tính LOX và các dịng tế bào khối u buồng trứng người OVCAR-3 [32].

11


•C ch

ch t

yene

T loài Haliclona tubifera thu ở v ng biển Brazil, Taduesz và cộng sự đã phân
lập được 2 hợp chất sphingoid có tên là halisphingosine A (55) và B (56) [27]. T loài
hải miên Haliclona cyemaformis thu tại v ng biển Hàn Quốc, một loạt các hợp chất 1glyceryl ete được phân lập (57-62). Các hợp chất này được thơng báo là có khả năng
gây độc tế bào yếu với dòng tế bào ung thư c tử cung Hela [5]. Một axit béo không no
chứa brom được phân lập t một loài hải miên thuộc chi Haliclona và được xác định là
mới có tên là 6-bromoicosa-3Z,5E,8Z,13E,15E-pentaene-11,19-diynoic acid (63) [6].

12


T loài hải miên Haliclona sp. thu ở vịnh Eilat, một polyacetylen mới đã
được phân lập, đó là haliclonyne (64) [12]. Một hợp chất ceramide mới Ndocosanoyl-D-erythro-(2S,3R)-16-methyl-heptadecasphing-4(E)-enine (65) được
phân lập t lồi hải miên Haliclona koremella được thơng báo là có hoạt tính chống
gỉ và chống nấm tảo [17]. Richard và cộng sự đã công bố khả năng kháng nấm của
các rượu ankyl amino (66-80) được phân lập t

một loài hải miên thuộc chi

Haliclona thu ở v ng biển nhiệt đới. Các hợp chất thu được đều là những hợp chất
mới. Các hợp chất này đều có khả năng hoạt động như một tác nhân chống nấm và
ức chế sự phát triển của ấu tr ng Herdmania curvata [13].

13


Một loạt các chất mới cerebroside (81-88) đã được phân lập t một lồi hải
miên Haliclona sp [24]. Trước đó, lớp chất này đã được thơng báo có khả năng
kháng u, gây độc tế bào, kháng nấm, chống gỉ. T

loài hải miên Haliclona

lunisimilis thu tại Point Loma, California, mười hai hợp chất polyacetylene chứa clo
đã được phân lập 89-100 [14]. Trong đó, các hợp chất (1Z,3Z)-1-chlorohexadeca1,3-diene-5,7-diyne-14-ol

(98),

(1Z,3E,9Z)-15-acetoxy-1-chlorohexadeca-5,7-

diyne-1,3,9-triene (99) và (1Z,3E)-14-acetoxy-1-chlorohexadeca-1,3-diene-5,7diyne (100) là những chất mới.

14


1.1.3.2. Ở Việt Nam
Cho đến nay, có rất ít các nghiên cứu trong nước về thành phần hóa học cũng
như hoạt tính sinh học của chi Haliclona. Năm 2012, nhóm nghiên cứu của PGS.
TS Phan Văn Kiệm đã công bố phân lập được 5 hợp chất t

loài Haliclona

subarmigera [3].

Năm 2015, cũng nhóm nghiên cứu này đã cơng bố phân lập năm hợp chất
steroid (106-110) và hai hợp chất brominate lipid (111-112) t

lồi hải miên

Haliclona oculata, trong đó hợp chất 107 thể hiện hoạt tính khá mạnh trên các dịng
tế bào ung thư biểu mô KB và ung thư ph i LU-1 với giá trị IC50 trong khoảng 8,749,32 μM[29].

15