nguy n nh n ung th

BS PHÙNG PHƯỚNG


NGUYÊN NHÂN UNG THƯ


CÁC NGUN NHÂN BÊN TRONG
• YẾU TỐ DI TRUYỀN
_Có 2 loại ung thư mang tính di truyền rõ rệt:
+Ung thư liên bào võng mạc mắt
+Ung thư tuyến giáp thể tuỷ.
_Ung thư liên quan đến di truyền:
+U Wilms :tổn thương nhiểm sắc thể 11p 13
+Bệnh đa polip trực tràng
+Bệnh Xeroderma pigmentosum
+Bệnh đa u xơ thần kinh của Recklinghausen
+Hội chứng Gardner



GEN

YẾU TỐ DI TRUYỀN

HỘI CHỨNG DI TRUYỀN

UNG THƯ TỰ PHÁT

APC

Bệnh đa polip tuyến gia đình

Ung thư đại tràng

BRCA1,2

Ung thư vú và buồng trứng

Không biết

DCC

Không biết

Ung thư đại tràng

HMSH2

Ung thư đại tràng khơng đa polip có Khơng biết
tính cách gia đình
(HNPCC )

RB1

Ung thư nguyên bào võng mạc di Ung thư bàng quang,vú
truyền

p53

Hội chứng Li-Fraumeni

Nhiều dạng ung thư lên tới
50% tất cả ung thư


YẾU TỐ DI TRUYỀN


CÁC NGUYÊN NHÂN BÊN TRONG
• Từ năm 1980 các tác giả đã phân lập được:
1.Các gen sinh ung thư (Oncogen)
2.Tiền gen sinh ung thư (Proto-oncogen)
3. Gen ức chế sinh ung thư (Anti-oncogen): gen p53, gen
WT1, Gen NF1
4.Sự tăng sinh mạch (angiogenesis)
5.Chết tế bào theo lập trình( apoptosis )
6.Sự sửa chữa vốn di truyền (genome repair)
7.Telomere có vai trị trong sinh ung thư
Áp dụng lâm sàng về nghiên cứu gen sinh ung thư đang mở ra
một hướng nghiên cứu mới


GEN SINH UNG (ONCOGENE)

* Lịch Sử
– 1911 Peyton rous : gợi ý virút gây ra sarcôm ở gà
con.
– 1950 Howard Temin và David Baltimore khám phá ra
enzyme reverse transcriptase ở virút đảo ngược sao
chép RNA  DNA khi gây nhiễm
– 1976 Michael Bishop và Harold Varmus : gen gây

chuyển dạng trong virút đảo ngược : gen src (virút
sarcôm Rous) rất giống với gen ở loài vật (gen
này không bị đột biến gọi là protooncogene)
– 1979 : Robert Weinberg : nghiên cứu chuyển nhiễm
DNA từ bướu ở người (không bị virút đảo ngược)
tạo ra được sự chuyển dạng tế bào ở chuột. Các
gen sinh ung gây chuyển dạng bướu bởi virút
cũng bị đột biến tương tự trong các bướu ở
người không do virút.
– 1983 : gen sinh ung nắm mã một protein dẫn
truyền tín hiệu tăng trưởng
– 1995 : hiểu được gần hoàn toàn đường dẫn
truyền tín hiệu tế bào.


SINH HỌC PHÂN TỬ TẾ BÀO
• Cấu trúc DNA

CẤU TRÚC PHÂN TỬ DNA


PHÂN LOẠI GEN SINH UNG THEO CHỨC
NĂNG
Chức năng

Protein

Tiền
gen sinh
ung

Ung thư ở
người

1. Yếu tố tăng
trưởng

Yếu tố tăng
trưởng xuất
phát từ tiểu
cầu
(PDGF)

sis

Sarcôm xương

2. Thụ thể yếu tố
tăng trưởng

Thụ thể yếu
tố tăng trưởng
biểu mô
(EGFR)

erbB

Ung thư vú,
phổi, buồng
trứng

3. Yếu tố dẫn
truyền tín hiệu

Protein G
(Protein có gốc
GTP)

ras
abl

Ung thư phổi,
đại tràng, tụy
tạng,
bệnh
bạch cầu tủy
mạn

4. Yếu tố điều
hòa sao chép

protein myc

myc

Ung thư vú,
phổi, đại
tràng,

GEN UNG THƯ(ONCOGENES)
Yếu tố
tăng
trưởng

Thụ thể
bề mặt
Thu tín hiệu protein
bào tương hoạt hóa

Gắn kết yếu
tố sao chép
DNA

Protein tổng hơ
thích phân ba
phản ứng với


Bảng tóm lược hoạt hoá các tiền gen sinh ung ở ung
thư người

Tiền
Cơ chế hoạt
gen sinh hoá
ung

Các thay
đổi nhiễm
sắc thể

Các ung thư
có liên
quan

c-myc

Tái sắp xếp di
truyền

Chuyển vị
8-14, 8-2 hay 822

Lymphôm
Bukitt

c-abl

Tái sắp xếp di
truyền

Chuyển vị
9-22

c-H-ras

Đột biến điểm

Carcinôm bọng
đái

c-K-ras

Đột biến điểm

Carcinôm phổi
và đại tràng

N-myC

Khếch đại gen

Bướu nguyên
bào thần kinh

Bệnh bạch
cầu tuỷ mạn


1.Thụt
hể

ONCOGEN-ĐƯỜNG DẪN
TRUYỀN TÍN HIỆU TẾ
BÀO

2.Dẫntru
yền tín
hiệu

3.Diển tiến chu
trình tế bào

Sao chép gen
Diễn tiến chu trình
tế bào

4.kiểu hình

Tăng
Tế bào
inh/Biệt hóa sống/Tế bào

Sinh
mạch

Di
căn


CHU KỲ TẾ BÀO
G1: Tổng hợp Protein
S: Tổng hợp DNA
G2: Tiền phân bào
M: Phân bào
G0: Giai đoạn nghỉ phân bào
•
•

Những tế bào trong chu kỳ đóng

góp phát triển khối u
Những tế bào chết hoặc đã
trưởng thành khơng đóng góp vào
sự phát triển khối u


CHU KỲ TẾ BÀO


CÁC LIỆU PHÁP CHỐNG
THỤ THỂ YẾU TỐ TĂNG
TRƯỞNG BIỂU BÌ (EGFR)

Các kháng thể
đơn dòng

Liga
n

Các yếu tố ngăn cản
Tyrosin Kinaz

Dẫn truyền


GEN ỨC CHẾ BƯỚU
(TUMOR SUPPRESSOR GENES)
GEN SINH UNG

GEN ỨC CHẾ BƯỚU

1. Có ở dạng vius

1. Khơng có ở dạng vius

2. Hoạt động theo tính trội,một

2. Hoạt động theo kiểu lặng,hai allele đột

allele đột biến trong bướu

biến trong bướu

3. Chức năng protein của gen là
trực tiếp điều hoà sự phát triển tế
bào,thúc đẩy đột biến để tăng
chức năng trong bướu

3.

4. Khoâng di truyền như
đột biến dòng tế bào
mầm, đòi hỏi một
đột biến thân thể

4. Có tính di truyền hoặc đòi
hỏi một đột biến thân thể

Chức năng protein của gen là trực tiếp điều
hoà tăng trưởng tế bào,ngăn cản đột biến thành

bất hoạt hố trong bướu

Đặc điểm của gen sinh ung và gen ức chế
bướu


 Yếu tố sinh mạch
(Angiogenesis)
 1971 Folkman :bướu 2-3 ngủ
mm3

yên không cần

mạch máu
 1990 Folkman : Yếu tố sinh mạch cần cho phát triển
sang thương tiền ung thành ung thư
 1995 Folkman : áp dụng lâm sàng: chẩn đoán và
dự hậu- điều trị chống sinh mạch
1991 Weidner : tân sinh mạch máu bướu – dự hậu ung
thư vú
 2001 Ronie Tung Ping Poon (Hồng Kông) : đo yếu tố
sinh mạch trong tuần hoàn để đánh giá diễn tiến dự
hậu ung thư
 2002 - 2004 THALIDOMIDE, AVASTIN: Điều trị phối hợp
trong ung thư thận, ung thư đại tràng


Giả thuyết
cũ

Dãn nở
mạch máu

Giả thuyết
mới

Sinh mạch

SỰ SINH MẠCH VÀ UNG THƯ


SỰ THÔNG THƯƠNG MẠCH MÁU –
MẠCH LYMPHÔ Ở BƯỚU


CÁC YẾU TỐ HOẠT HÓA
SINH MẠCH

BASIC FIBROBLAST GROWTH
FACTOR (bFGF)
VASCULAR ENDOTHELIAL
GROWTH FACTOR (VEGF)
Các
Protein

CÁC YẾU TỐ ĐIỀU
HÒA SINH MẠCH
CÁC YẾU TỐ KHÁNG
SINH MẠCH

ANGIOSTATIN
ENDOSTATIN

THROMBOSPONDIN

Các
protein

Các tiểu
phân tử


Tế
bào
ung
Interferon
thư
α
Kháng
thể
kháng
VEGF
Thụ
AVASTIN
thể
Tế
bào
nội
THALIDOMIDE
mô

Chất
ngoại
bào

Marimistat
AG
3340
COL-3
Neo vastat
BMS275291


CƠ CHẾ SINH UNG THƯ
 Ở người 1014 tế bào
 Có 250 tỉ bạch cầu đa nhân trung tính
và hồng cầu được thay thế mỗi ngày
 Mỗi tế bào có 6 tỉ nucleotide
 DNA sao chép trong 100 năm : (1014 tế
bào/người ) (10 phân chia mỗi tế
bào /năm) (100 năm đời sống của
người) (6 x 109nucleotide/phân bào) #
1027
 DNA tế bào ở người # 7 x 10-12g  700kg
DNA được tạo ra trong cuộc sống


 Các yếu tố sinh ung : hoá học, phóng xạ,
Hố chất sinh ung

virut ...

Giải độc

Hoạt hố trung
gian

Cơ chế sinh ung do hố chất

Gắn kết vào DNA

Đột biến

Clơn tế bào bướu

Thương tổn được sửa
chữa
Thương tổn không được sửa
chữa


 Sự sinh ung đa giai đoạn
Đột biến thụ thể yếu tố tăng trưởng
Bành trướng
clôn chậm

Đột biến p53

Đột biến hoạt hố đường
dẫn truyền tín hiệu
protein G

Bành trướng
clơn nhanh

Tiến
triển clơn
nhanh

Ung thư xâm nhập
biệt hoá kém


 Các yếu tố liên quan đến cơ chế
sinh ung
 Sự phát triển bướu
* Tế bào đi vào chu trình phân chia nhiều
* Tế bào chết theo lập trình ít