Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4 Acetyl và 4 Formylsydnone Per O Acetyl β D Glycopyranosyl Thiosemicarbazon
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (32.7 MB, 373 trang )
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------
HỒNG THANH ĐỨC
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP
CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Hà Nội – 1/2015
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
--------
HỒNG THANH ĐỨC
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA CÁC HỢP
CHẤT 4-ACETYL- VÀ 4-FORMYLSYDNONE
(PER-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)
THIOSEMICARBAZON
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số: 62.44.01.14
LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
Người hướng dẫn khoa học:
GS.TS. NGUYỄN ĐÌNH THÀNH
Hà Nội – 1/2015
Lời cam đoan
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi, các số
liệu đã nêu trong luận án là hoàn toàn trung thực và chưa được cơng bố ở
bất kỳ một cơng trình nào khác.
Tác giả
Hồng Thanh Đức
Lời cảm ơn
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS.
Nguyễn Đình Thành - Người đã giao đề tài và tận tình hướng dẫn em trong
suốt thời gian thực hiện đề tài.
Em cũng xin chân thành cảm ơn các thầy, cô trong bộ mơn hố Hữu Cơ,
khoa Hố học, trường đại học KHTN - ĐHQG Hà Nội đã giúp đỡ em trong
quá trình thực hiện đề tài này.
Tôi xin cảm ơn các anh, chị NCS, học viên Cao học phòng Tổng hợp Hữu
cơ 1, đã trao đổi và giúp đỡ tôi trong thời gian thực hiện đề tài.
Cuối cùng, với tất cả tấm lịng mình, tơi xin cảm ơn gia đình và người
thân của tôi - những người đã luôn bên cạnh, động viên và giúp đỡ tôi trong
suốt thời gian học tập và thực hiện luận án này.
Nghiên cứu sinh
Hoàng Thanh Đức
MỤC LỤC
CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ................................................................... 10
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... 11
DANH MỤC HÌNH VẼ ........................................................................................ 13
MỞ ĐẦU............................................................................................................... 16
Chương 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 18
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE ..................................................... .…..18
1.1.1. Cấu trúc của sydnone ..................................................................................................... .18
1.1.2. Tính chất của sydnone ..................................................................................................... 19
1.1.2.1. Tính chất hóa học của sydnone ...............................................................................19
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone ..................................................................... …....23
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYLTHIOSEMI
CARBAZID…………………………………………………………………………20
1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid ....................................................................... 24
1.2.1.1. Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin ......................................................25
1.2.1.2. Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH4 .................................................25
1.2.1.3. Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic ..................25
1.2.1.4. Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide .............................................25
1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin ......................................25
1.2.2. Tính chất của thiosemicarbazid....................................................................................... 26
1.2.2.1. Phản ứng với các hợp chất carbonyl.......................................................................26
1.2.2.2. Phản ứng đóng vịng của thiosemicarbazid tạo thành thiadiazol...........................26
1.2.3. Tính chất của glycosyl thiosemicarbazid........................................................................ 26
1.3. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZON ............................................................27
1.3.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazon..................................................................... 27
1.3.1.1. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với hợp chất carbonyl ...............27
1.3.1.2. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 1,4-naphthoquinon thế ........27
1.3.1.3. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid với 2-aminobenzophenon hoặc 4chlorobutyrophenon .............................................................................................................28
1.3.1.4. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với 4-acetylantipyrin ...........28
1.3.1.5. Tổng hợp bằng phản ứng giữa thiosemicarbazid thế với diketon ...........................28
1.3.2. Phản ứng của thiosemicarbazon ..................................................................................... 30
1.3.2.1. Phản ứng tạo thành thiazolidine-4-on, thiazolin và thiazol ....................................30
1.3.2.2. Phản ứng tạo thành hợp chất pyrazol .....................................................................30
1.3.2.3. Phản ứng tạo thành hợp chất thiadiazol .................................................................31
1.3.2.4. Phản ứng tạo thành các hợp chất pyridazin, benzophthalazin, thiazin, triazin và
pyrrolothiadiazin ..................................................................................................................31
1.3.2.5. Phản ứng tạo phức với các ion kim loại ..................................................................32
1.4. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT 1,3,4-THIADIAZIN................................................32
1.4.1. Tính chất của 1,3,4-thiadiazin ......................................................................................... 32
1.4.1.1. Tác dụng của nhiệt và quang hố............................................................................32
1.4.1.2. Sự tấn cơng của electrophil vào nguyên tử nitro.....................................................33
1.4.1.3. Sự tấn công của electrophil vào nguyên tử carbon .................................................36
1.4.1.4. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử lưu huỳnh.............................................37
1.4.1.5. Sự tấn công của nucleophil vào nguyên tử hydro ...................................................37
1.4.1.6. Phản ứng của các nhóm thế gắn với nguyên tử cacbon của vòng ..........................37
1.4.2. Các phương pháp tổng hợp 1,3,4-thiadiazin................................................................... 38
1.4.2.1. Tổng hợp từ hợp chất acyclic ..................................................................................38
1.4.2.2. Tổng hợp vịng 1,3,4-thiadiazin bằng cách chuyển hóa từ một vịng khác .............41
1.4.3. Hoạt tính sinh học và ứng dụng của 1,3,4-thiadiazin ..................................................... 42
1.5. SỬ DỤNG LÒ VI SĨNG TRONG HỐ HỌC CACBOHYDRAT ........................43
Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ...................... 46
A. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .................................................................................46
2.1. PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÀ XÁC ĐỊNH CẤU TẠO CÁC CHẤT ..............46
2.1.1. Phương pháp tổng hợp hữu cơ ........................................................................................ 46
2.1.2. Phương pháp tinh chế và kiểm tra độ tinh khiết của các chất ..................................46
2.1.3. Phương pháp phân tích cấu trúc các chất ..................................................................46
2.1.4. Thăm dị hoạt tính sinh học của các chất đã tổng hợp được.....................................48
B. THỰC NGHIỆM.............................................................................................................48
2.2. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE .........................51
2.2.1. Tổng hợp các chất 3-arylsydnone (4a-t) ......................................................................... 51
2.2.2. Tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) ...................................................58
2.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL SYDNONE ...........61
2.3.1. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone ............................................................. 61
2.3.2. Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) ........................................ 63
2.4. TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPY
RANOSYL) THIOSEMICARBAZID ...............................................................................66
2.4.1. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid ................ 66
2.4.2. Tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid... 67
2.5. TỔNG HỢP CÁC CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNOE N-(2’,3’,4’,6’-TETRAO-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ............................68
2.5.1. Tổng hợp các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) ........................................................... 68
2.5.2. Tổng hợp các hợp các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q).............................................. 72
2.6. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-(2’,3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO
PYRANOSYLAMINO)-5-(3”-ARYLSYDNONE-4-YL)-6H-1,3,4-THIADIAZIN........76
2.6.1. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l).............................................................. 76
2.6.2. Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l).............................................................. 80
2.7. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON CỦA CÁC HỢP
CHẤT (GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON ..............................................83
2.7.1. Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) ........................................... 83
2.7.2. Tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (13a-f) ........................................... 85
2.8. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL TỪ CÁC HỢP CHẤT
THIOSEMICARBAZON ...................................................................................................87
2.8.1. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f)....................................... 87
2.8.2. Tổng hợp các hợp chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (15a-e) ...................................... 89
2.9. TỔNG HỢP CÁC PHỨC CHẤT BIS[GLYCOPYRANOSYLTHIOSEMICAR
BAZO NATO] Kẽm(II) ......................................................................................................90
2.9.1. Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (16a-d) ............................. 90
2.9.2. Tổng hợp các phức chất bis [thiosemicarbazonato]kẽm(II) (17a-b) ............................. 92
2.10. THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT THIOSEMI
CARBAZON, THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT .........................................................93
2.10.1. Thăm dị hoạt tính kháng vi sinh vật............................................................................. 93
2.10.2. Thăm dò khả năng bắt gốc tự do DPPH....................................................................... 94
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .............................................................. 96
3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE......96
3.1.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-arylsydnone ............................................................... 96
3.1.2. Kết quả tổng hợp các chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-r) ............................................ 99
3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-BROMOACETYL
SYDNONE.........................................................................................................................102
3.2.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone (6a-l) ..................................... 102
3.2.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-bromoacetylsydnone (7a-l) .......................... 103
3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC CHẤT N-(2,3,4,6-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCO
PYRANOSYL)THIOSEMICARBAZID.........................................................................105
3.3.1. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid . .105
3.3.2. Kết quả tổng hợp N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid.107
3.4. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 3-ARYL-4-FORMYLSYDNONE N-(2’,
3’,4’,6’-TETRA-O-ACETYL-β-D-GLYCOPYRANOSYL)THIOSEMICARBAZON.. 109
3.4.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-βD-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q) ........................................................................... 109
3.4.1.1 Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q).................................................... 111
3.4.1.2 Phổ 1H và 13C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q) ............................. 113
3.4.1.3. Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q).......................................... 122
3.4.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-βD-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q) ........................................................................ 125
3.4.2.1. Phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q)................................................... 126
3.4.2.2. Phổ 1H, 13C NMR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q) ................................. 128
3.4.2.3 Phổ ESI-MS của các hợp chất (9a-q) ......................................................................... 133
3.5. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT GLYCOPYRANOSYLAMINO 1,3,4THIA DIAZIN ...................................................................................................................135
3.5.1. Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l)....................................................... 135
3.5.1.1. Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l)............................................................. 137
3.5.1.2. Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) ................................................ 139
3.5.1.3. Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l) ................................................... 144
3.5.2. Kết quả tổng hợp các chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l)....................................................... 146
3.5.2.1. Phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) ..................................................... 147
3.5.2.2. Phổ NMR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) ........................................... 149
3.5.2.3. Phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l) ....................................... 153
3.6. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 2-IMINOTHIAZOLIDIN-4-ON TỪ
CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON .................................................................154
3.6.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) ................................. 154
3.6.2. Phổ IR của các chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f, 13a-f) ............................... 158
3.6.3. Phổ 1H và 13C NMR của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f và 13a-f) . 158
3.6.4. Phổ ESI-MS của các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và (13a-f) ...... 165
3.7. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT 4,5-DIHYDRO-1,3,4-THIADIAZOL
TỪ CÁC HỢP CHẤT THIOSEMICARBAZON ...........................................................166
3.7.1. Kết quả tổng hợp các chất 4,5-dihydro-1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) ................ 166
3.7.2. Phổ IR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) ............................................... 169
3.7.3. Phổ NMR của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e)....................................... 170
3.7.4. Phổ ESI-MS của các chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e) ..................................... 176
3.8. KẾT QUẢ TỔNG HỢP MỘT SỐ PHỨC CHẤT BIS[THIOSEMICARBAZO
NATO] KẼM(II) ..............................................................................................................177
3.8.1. Kết quả tổng hợp các phức chất (16a-d, 17a-b)............................................................ 177
3.8.2. Phổ IR của các phức (II) (16a-d, 17a-b). ...................................................................... 178
3.8.3. Phổ 1H và 13C NMR của các phức (16a-d, 17a-b) ....................................................... 179
3.8.4. Phổ ESI-MS của các phức (16a-d, 17a-b) .................................................................... 182
3.9. KẾT QUẢ THĂM DỊ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC CHẤT
THIOSEMICARBAZON, CÁC CHẤT THIADIAZIDIN VÀ PHỨC CHẤT .............183
3.9.1. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất thiosemicarbazon (8a-q).............................. 183
3.9.2. Hoạt tính kháng vi sinh vật của các chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất
(16a-d, 17a-b)........................................................................................................................... 184
3.9.3. Tác dụng chống oxy hoá của các thiosemicarbazon (9a-q). ........................................ 187
KẾT LUẬN ......................................................................................................... 188
KIẾN NGHỊ VỀ NHỮNG NGHIÊN CỨU TIẾP THEO ..................................... 191
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH KHOA HỌC CỦA TÁC GIẢ LIÊN QUAN ĐẾN
LUẬN ÁN ........................................................................................................... 192
TÀI LIỆU THAM KHẢO ................................................................................... 193
PHỤ LỤC (Bảng kết quả giải phổ 1H NMR, 13C NMR; Phổ 1H NMR, 13C NMR; Kết
quả thử nghiệm hoạt tính sinh học của các chất)…………………………………..200
CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT
Ac
Nhóm acetyl
13
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân carbon 13 (13C Nuclear Magnetic Resonance)
COSY
Phổ tương quan 1H-1H (Correlated Spectroscopy)
DABCO
1,4-diazabicycloro[2,4,2]octan
DMF
Dimethyl fomamid
DMSO
Dimethyl sulfoxide
C NMR
DMSO-d6 Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
DPPH
2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl
Đnc
Điểm nóng chảy
Glc-TSC
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazid
Gal-TSC
N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-ß-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazid
1
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance)
H NMR
HMBC
Phổ tương tác xa 13C-1H (Heterronuclear Multiple Bond Coherence)
HRMS
Phổ khối lượng phân giải cao (High Resolution Mass Spectrometry)
HSQC
Phổ tương tác gần 13C-1H (Heterronuclear Single Quantum Correlation)
IR
Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)
ESI-MS
Phổ khối lượng (Mass Spectrometry)
PƯ
Phản ứng
Độ chuyển dịch hóa học
TFA
Trifluoroacetic Acid
TLTK
Tài liệu tham khảo
DANH MỤC CÁC BẢNG
Trang
Bảng 3.1. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-arylsydnone
95
Bảng 3.2. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-arylsydnone (4a-t)
95
Bảng 3.3. Kết quả tổng hợp các chất 4-formyl-3-arylsydnone
96
Bảng 3.4. Các dữ kiện phổ của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone (5a-s)
97
Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện phổ của các chất 3-aryl-4-
99
acetylsydnone
Bảng 3.6. Các dữ kiện vật lý của các chất 3-aryl-4-bromoacetyl sydnone
100
Bảng 3.7. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (8a-q)
102
Bảng 3.8. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N- 103
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
Bảng 3.9. Tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
114
Bảng 3.10. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 1H NMR của một số hợp chất 116
thiosemicarbazon (8a-d)
Bảng 3.11. Độ chuyển dịch hóa học trong phổ 13C NMR của một số hợp chất 117
thiosemicarbazon (8a-d)
Bảng 3.12. Phổ ESI-MS của các hợp chất thiosemicarbazon (8a-q)
118
Bảng 3.13. Kết quả tổng hợp và các dữ kiện vật lý của các hợp chất (9a-q)
122
Bảng 3.14. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q)
124
Bảng 3.15. Các tương tác HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
128
Bảng 3.16. Dữ kiện phổ MS của các hợp chất thiosemicarbazon (9a-q)
130
Bảng 3.17. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các 1,3,4-thiadiazin (10a-l) 133
Bảng 3.18. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a-l)
134
Bảng 3.19. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
139
Bảng 3.20. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
139
Bảng 3.21. Một số mảnh ion trong phổ ESI-MS của các 1,3,4-thiadiazin (10a-l)
141
Bảng 3.22. Kết quả tổng hợp và dữ kiện vật lý của các 1,3,4-thiadiazin (11a-l) 143
Bảng 3.23. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4- thiadiazin (11a-l)
144
Bảng 3.24. Phổ HSQC của 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl 145
amino)-5-[3’’-(4-bromophenyl)sydnone]-6H-1,3,4-thiadiazin (11d)
Bảng 3.25. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11a-l)
146
Bảng 3.26. Kết quả khảo sát phản ứng của hợp chất thiosemicarbazon (8d) 152
với ethyl bromoacetat
Bảng 3.27. Kết quả tổng hợp các hợp chất 2-iminothiazolidin-4-on (12a-f) và 153
(13a-f)
Bảng 3.28. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất thiazolidin-4-on (12a-f) và 154
(13a-f)
Bảng 3.29. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất (12a-f) và (13a-f)
162
Bảng 3.30. Kết quả tổng hợp các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và (15a-e)
164
Bảng 3.31. Các dữ kiện phổ IR của các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) và 165
(15a-e)
Bảng 3.32. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các hợp chất 1,3,4-thiadiazol (14a-f) 172
và (15a-e)
Bảng 3.33. Các tính chất vật lý của các phức chất (16a-d, 17a-b)
173
Bảng 3.34. Các dữ kiện phổ IR của các phức chất (16a-d, 17a-b)
175
Bảng 3.35. Các dữ kiện phổ ESI-MS của các phức chất (16a-d, 17a-b)
178
Bảng 3.36. Hoạt tính sinh học của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N- 180
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
Bảng 3.37. Kết quả thử hoạt tính kháng vi sinh vật của các hợp chất
182
1,3,4-thiadiazin (10a-l, 11a-l) và phức chất (16a-d, 17a-b)
Bảng 3.38. Kết quả thử hoạt tính chống oxy hóa DPPH của các hợp chất 183
galactopyranosyl thiosemicarbazon (9a-q)
DANH MỤC HÌNH VẼ
Trang
Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone
14
Hình 1.2. Biểu diễn điện tích trong vịng sydnone
15
Hình 2.1. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các chất thiosemicarbazon và 1,3,4-
46
thiadiazin
Hình 2.2. Sơ đồ phản ứng chuyển hố các chất thiosemicarbazon thành các
47
chất thiazolidin-4-on, thiadiazol và phức chất kẽm kim
Hình 2.3. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-
66
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
Hình 2.4. Sơ đồ phản ứng tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl)thiosemicarbazon (9a-q)
70
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)sydnone (4d)
81
Hình 3.2. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-formylsydnone (5d)
98
Hình 3.3. Phổ IR của hợp chất 3-(4-methylphenyl)-4-bromoacetylsydnone (7d)
68
Hình 3.4. Phổ IR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemi 101
carbazid (Glc-TSC)
Hình 3.5. Phổ 1H NMR của N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl) 102
thiosemicarbazid
Hình 3.6. Phổ IR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galactopyra-
99
nosyl)thiosemicarbazid (Gal-TSC)
Hình 3.7. Phổ 1H NMR của hợp chất N-(2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-galacto 104
pyranosyl)thiosemicarbazid
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (8i)(R=4-OEt)
109
Hình 3.9. Phổ HSQC của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
111
Hình 3.10. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
112
Hình 3.11. Phổ HMBC (vùng thơm) của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
112
Hình 3.12. Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
113
Hình 3.13. Phổ 1H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
114
Hình 3.14. Phổ 13C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (8h)
115
Hình 3.15. Phổ MS củahợp chất thiosemicarbazon (8d)
119
Hình 3.16. Sự phân cắt cơ bản của cáchợp chât 3-aryl-4-formylsydnone N- 120
(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl)thiosemicarbazon (8a-q)
Hình 3.17. Phổ IR của hợp chất thiosemicarbazon (9d)
124
Hình 3.18. Phổ HSQC (vùng thơm) của hợp chất (9b)
125
Hình 3.19. Phổ HSQC (vùngđường) của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
126
Hình 3.20. Phổ COSY của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
126
Hình 3.21. Phổ HMBC của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
127
1
Hình 3.22. Phổ H NMR của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
128
Hình 3.23. Phổ 13C NMR của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
129
Hình 3.24. Phổ ESI-MS của hợp chất thiosemicarbazon (9b)
131
Hình 3.25. Cơ chế phản ứng tổng hợp các hợp chất glucopyranosylamino-1,3,4- 132
thiadiazin
Hình 3.26. Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
134
Hình 3.27. Phổ 13C NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
136
Hình 3.28. Phổ COSY của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
137
Hình 3.29. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
138
Hình 3.30. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
138
Hình 3.31. Phổ 1H NMR giãn của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
140
Hình 3.32. Phổ ESI-MS của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (10a)
141
Hình 3.33. Phổ IR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11d)
144
Hình 3.34. Phổ HSQC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h)
146
Hình 3.35. Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất thiadiazin (11h) (R=4-Br)
146
Hình 3.36. Phổ HMBC của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br)
147
Hình 3.37. Phổ 1H NMR của hợp chât 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br)
148
Hình 3.38. Phổ 13C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazin (11h) (R=4-Br)
149
Hình 3.39. Phổ hồng ngoại của hợp chất thiazolidin-4-on (12d)
155
Hình 3.40. Phổ COSY (vùng đường)của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
156
Hình 3.41. Phổ COSY của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
156
Hình 3.42. Phổ HSQC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
157
Hình 3.43. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
158
Hình 3.44. Phổ HMBC của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
158
Hình 3.45. Phổ 1H NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
159
Hình 3.46. Phổ 13C NMR của hợp chất thiazolidin-4-on (12a)
160
Hình 3.47. Phổ ESI-MS của hợp thiazolidin-4-on (12d)
161
Hình 3.48. Phổ hồng ngoại của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
165
Hình 3.49. Phổ 1H NMR (giãn) của 1,3,4-thiadiazol (15a)
168
Hình 3.50. Phổ 1H NMR của 1,3,4-thiadiazol (15a)
168
13
Hình 3.51. Phổ C NMR của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
169
Hình 3.52. Phổ COSY (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
169
Hình 3.53. Phổ COSY (vùng thơm) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
170
Hình 3.54. Phổ HSQC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
170
Hình 3.55. Phổ HSQC vùng thơm của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
171
Hình 3.56. Phổ HMBC (vùng đường) của hợp chất 1,3,4-thiadiazol (15a)
171
Hình 3.57. Phổ IR của phức chất (16a)
175
Hình 3.58. Phổ 1H NMR của phức chất (16a)
177
Hình 3.59. Phổ 13C NMR của phức chất (16a)
177
Hình 3.60. Phổ MS của phức chất (16a)
178
MỞ ĐẦU
Hóa học các hợp chất carbazon, nhất là những hợp chất thiosemicarbazon
trong những năm gần đây nhận được sự quan tâm đặc biệt bởi hàng loạt tính chất hố
học và hoạt tính sinh học đáng chú ý. Nhiều hợp chất thiosemicarbazon mới được
tổng hợp và nghiên cứu tính chất, hoạt tính sinh học [1, 2, 3, 7, 9, 13, 15, 25, 29, 39,
81-83, 100].
Thiosemicarbazon là một lớp hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng: Kháng
khuẩn, kháng nấm, kháng virut [3, 9, 10, 11, 24, 29, 40, 41, 46, 100], chống ung thư,
chống sốt rét [15, 20, 26, 47, 48], ức chế ăn mòn kim loại và chống gỉ sét [16, 31,
66]. Các hợp chất thiosemicarbazon được ứng dụng rộng rãi trong nhiều lĩnh vực
khoa học như tinh thể học, hóa học đại phân tử và quang điện tử [7, 9, 29, 47, 48].
Ngoài ra, các hợp chất được điều chế từ thiosemicarbazon như thiazolidin-4-on,
thiadiazol và phức chất kim loại cũng có những hoạt tính sinh học q giá khác [10,
30-32, 39, 60, 61, 70, 94]. Vì vậy, hợp chất thiosemicarbazon ngày càng được quan
tâm nghiên cứu, tổng hợp từ các chất và hợp phần có cấu tạo khác nhau, để tạo ra
những thiosemicarbazon có các tính chất và hoạt tính sinh học mới, có thể ứng dụng
được trong y, dược học và trong đời sống.
Tính chất lưỡng cực là một đặc tính đặc thù trong những hợp chất mesoionic
[23, 33, 34, 71, 73, 74] nó khiến cho hợp chất này có nhiều tính chất riêng biệt và
được ứng dụng nhiều trong thực tế. Sydnone là hợp chất mesoionic điển hình, trong
phân tử có chứa dị vịng 1,2,3-oxadiazoli-5-olat. Sydnone là họ hợp chất được
nghiên cứu khá nhiều và được cho là một loại hợp chất có nhiều hoạt tính sinh học
q giá, có thể ứng dụng trong y học như: Tính kháng khuẩn, kháng viêm, chống vi
rút, giảm đau, trừ giun sán, chống ung thư… [23, 42, 50, 57, 73-75, 95, 96, 97, 113].
Các hợp chất có chứa hợp phần monosaccaride cũng có nhiều hoạt tính sinh
học đáng chú ý, đặc biệt là khi trong phân tử của chúng có hệ thống liên hợp. Các dẫn
xuất của carbohydrate là những hợp chất quan trọng có mặt trong nhiều phân tử sinh
học như acid nucleic, coenzyme, trong thành phần cấu tạo của một số virut, một số
vitamin nhóm B [11, 16, 27, 28, 109]. Do đó, các hợp chất này được dùng nhiều trong
dược học, kể cả trong nông nghiệp nhờ khả năng kích thích sự sinh trưởng, phát triển
cây trồng, ức chế sự phát triển hoặc diệt trừ cỏ dại và sâu bệnh [3, 11, 51, 109, 113].
Những nghiên cứu gần đây [1, 3, 7, 9, 41, 66, 81, 82, 111, 112] đã cho thấy các
thiosemicarbazon của monosaccaride có hoạt tính sinh học cao là nhờ sự có mặt hợp
phần phân cực của monosaccaride, nó làm các hợp chất này dễ hồ tan trong các dung
môi phân cực như nước, ethanol…
Với hy vọng rằng, một hợp chất thiosemicarbazon có chứa cả hai hợp phần
sydnone và thiosemicarbazid của monosaccaride trong phân tử thì sẽ cho nhiều tính
chất hóa học và hoạt tính sinh học mới. Đồng thời, nhằm góp phần vào những nghiên
cứu trong lĩnh vực hóa học các hợp chất thiosemicarbazon, chúng tôi đã lựa chọn và
triển khai nghiên cứu đề tài: “Tổng hợp và tính chất của các hợp chất 4-acetyl- và
4-formylsydnone(per-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon”.
Trong luận án này, chúng tôi đã triển khai nghiên cứu các nội dung:
- Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone và 3-aryl-4-formylsydnone;
- Tổng hợp các hợp chất N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl)
thiosemicarbazid từ hợp chất isothiocyanat tương ứng của D-glucose, D-galactose;
- Tổng hợp các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone N-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl
-β-D-glycopyranosyl)thiosemicarbazon bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng;
- Tổng hợp các hợp chất 2-(2’,3’,4’,6’-tetra-O-acetyl-β-D-glycopyranosyl
amino)-5-(3”-arylsydnone)-6H-1,3,4-thiadiazin của hợp chất 3-aryl-4-acetylsydnone
bằng phương pháp chiếu xạ vi sóng;
- Nghiên cứu phản ứng của các hợp chất 3-aryl-4-formylsydnone glycopyranosyl
thiosemicarbazon với ethyl bromoacetat, anhydrid acetic, và phản ứng tạo phức với ion
Zn(II). Chuyển hoá các hợp chất thiosemicarbazon thành các hợp chất thiazolidin-4-on,
thiadiazol và phức chất bis[thiosemicarbazonato]kẽm(II);
- Thăm dị hoạt tính sinh học của các thiosemicarbazon và các thiadiazin đã
tổng hợp được, bằng cách thử hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, xác định hoạt tính
bắt gốc tự do DPPH của các hợp chất này.
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ HỢP CHẤT SYDNONE
1.1.1. Cấu trúc của sydnone
Sydnone là hợp chất dị vòng được phát hiện đầu tiên vào năm 1935 bởi hai
nhà hoá học người Úc là Earl và Mackney thuộc trường đại học Sydney Australia,
bằng việc đóng vịng dehydrat hố các hợp chất N-nitrosophenyl glycine. Vì vậy hợp
chất này được gọi tên là sydnone. Kể từ khi được phát hiện, sydnone đã được nghiên
cứu nhiều nhất trong nhóm các hợp chất dị vịng. Do có sự phân bố điện tích đối
ngược nhau trong phân tử, mà sydnone thường được gọi là hợp chất mesoionic [23].
Trong số các sydnone, N-phenylsydnone nhận được sự phân tích kĩ lưỡng nhất.
Cơng thức quy chuẩn khơng có điện tích của một hợp chất mesoionic đã gây ra
nhiều tranh luận về cơng thức hợp lí nhất cho hợp chất này. Tuy nhiên, sydnone
thường được biểu diễn bằng một vòng thơm mang điện tích dương và một nguyên tử
oxy enolat ngồi vịng (Hình 1.1):
O
-
O
N
O
N
-
N
O
R
O
O
N
+
N
O6
R
N
C5
O1
H C4
N3
O
O
N
R
+
+
R
N2
O
R
-
O
N
+
N
N
O
O
N
+
R
N
-
R
Hình 1.1. Sự phân bố electron trong phân tử sydnone
Sự phân bố electron trong phân tử sydnone được tính tốn từ thuyết orbital
phân tử. Dạng mơ tả cấu tạo ở (a) thể hiện bậc liên kết đã được tính toán, cho thấy
liên kết dạng enolat cho nguyên tử oxy ngồi vịng (Hình 1.2). Điều này được khẳng
định bởi điện tích tổng hợp thể hiện ở cấu dạng (b) và (c). Dạng cấu tạo (d) cho thấy
sự biểu diễn momen lưỡng cực theo tỉ lệ của sydnone, cũng cho thấy điện tích âm
ln ở ngun tử oxy ngồi vịng. Tuy nhiên, có vẻ như α-carbon (C4) có dạng liên
kết hóa học của ngun tử C enolat nhưng nó lại khơng có những đặc trưng về
electron mà người ta dự tính so sánh (a) và (b) với (c) và (d) (Hình 1.2). Điều này
cịn phức tạp hơn bởi vì H ở C4 có pKa ~18-20 nên có sự làm bền của base liên hợp
bởi carbon bên cạnh có dạng như keton. Hơn thế nữa, phổ hồng ngoại của hàng loạt
sydnone thể hiện sự hấp thụ ở băng sóng ~1730 cm–1 [23, 43, 53, 68, 75] điều này
cũng ám chỉ sự tồn tại của nhóm chức carbonyl.
O 1.52
-0.88
O 1.41
1.37
N
1.64
1.64
N
1.64
+0.19
+0.03
O +0.03
N -0.34
N+0.73
Ph
Ph
a
b
-0.71 O
O
+0.24
+0.11
O
+0.21
N -0.43
N +0.57
-0.35O
O
+0.08
+0.01
Ph
c
+0.35
N-0.14
N
+0.3
Ph
d
Hình 1.2. Bậc liên kết và mật độ điện tích trong vịng sydnone.
1.1.2. Tính chất của sydnone
1.1.2.1. Tính chất hóa học của sydnone
Nhờ sự phân bố điện tích đặc biệt, vị trí C4 của vịng sydnone vừa có tính acid
vừa có tính nucleophil, do đó sydnone có hai khả năng xảy ra phản ứng [23]:
1. Sự thế electrophil tương tự như vịng thơm benzen
2. Sự deproton hóa, sau đó là sự tấn công electrophil
Nhìn chung, các hợp chất sydnone tuân thủ các quy tắc chung của cả 2 dạng
hoạt tính và cịn có những đặc tính và tính chất hóa học đặc biệt của dị vịng này.
1. Phản ứng thế electrophil
* Acyl hóa trực tiếp:
Browne [23] đã đề cập đến sự phát hiện đầu tiên của Zhang và các đồng
nghiệp về phản ứng Friedel-Crafts nội phân tử của (I) có thể thực hiện được khi dùng
3,2 đương lượng của BF3, Et2O và aceton. Phản ứng xảy ra qua trạng thái trung gian
hoạt động oxocarbeni để tạo ra (II).
O
-
O
O
+
N
aceton
N
OH
H 3C
O
CH 3
(i)
+
N
N
O
BF3, Et2O
Ar
-
(ii) Ar
Phản ứng acyl hóa trực tiếp với acid percloric và anhydrid acetic được kích
thích bằng sóng âm thanh (sonication) với xúc tác dị thể trên đất sét (clay) do
Turnbull [107] phát hiện.
O
-
O
O
+
-
O
Ac2O, HClO4
O
N
N
hay K10 Clay, Ac2O, 110 °C
N
+
N
H 3C
R
R
Dưới tác dụng của xúc tác P2O5, sydnone phản ứng với acid acetic băng ở
nhiệt độ sôi của dung môi tạo thành acetyl sydnone [41, 57, 98, 99, 105].
R
N
COCH3
CH3COOH băng
N
N
+
O
O
P2O5, benzen khan,
R
N
+
O
O
Phn ng formyl hóa sydnone bằng DMF và POCl3 được thực hiện đầu tiên
bởi Tien [104, 106, 108] sau đó được nhiều nghiên cứu khác phát triển [23, 34, 53,
71, 75, 76] ở nhiệt độ giai đoạn đầu của phản ứng là 0oC, sau đó là 70oC, cho hiệu
suất từ 30-76% 4-formylsydnone.
DMF, POCl3
R
N
0 - 70 oC
N
O
O
CHO
R
N
N
O
O
* Halogen hóa
Một loạt các phương pháp halogen hóa vị trí C4 đã được phát triển. Cho đến
nay, hợp chất có chứa nhóm thế Cl, Br và I đã được tổng hợp, sử dụng khá nhiều tác
nhân halogen hóa tiêu biểu. Azarifa và Dumitrascu [17] tổng hợp một dãy các 4halogen sydnone khi sử dụng acid acetic, CH3COONa và halogen thích hợp:
O
-
O
O
+
O
AcOH, NaOAc
N
N
R
O
-
XY
XY= Cl2, Br2 hay ICl
N
X
N
R
-
O
O
-
+
N
N
O
AcOH, NaOAc
ICl
+
I
R
+
N
N
R
Cả N-alkyl và N-arylsydnone đều có thể chuyển hóa bằng phương pháp này
với hiệu suất cao. Phản ứng brom hóa là phản ứng halogen hóa được nghiên cứu
nhiều nhất đối với sydnone. Người ta đã chỉ ra rằng phản ứng brom hóa của vịng
sydnone được ưu tiên ngay cả với sự hiện diện của nhóm thế dimethoxyphenyl
sydnone [23, 105, 107].
2. Phản ứng lithi hóa
Phản ứng lithi hóa sydnone đã mở ra một phương pháp tiện lợi để đưa hàng
loạt các nhóm thế khác nhau vào vịng sydnone qua 2 q trình chính: Sự deproton
hóa, tiếp theo là tác dụng với electrophil; hoặc sự lithi hóa, tiếp theo là sự chuyển
kim loại và các q trình hóa học khác kèm sau. Lithi hóa proton ở C4 của sydnone
là tương đối dễ dàng và thường được tiến hành với n-butyl lithi [23].
O
-
O
O
+
-
O
n BuLi, -50 °C
N
N
Li
N
+
N
R
R
3. Chuyển hóa C4-halosydnone
Mei Fang và Shaw Lin [78] khi tiến hành nghiên cứu phản ứng thế electrophil
của sydnone và tính chất của C4-bromo-N-phenylsydnone. Họ đã thực hiện được một
loạt phản ứng thế như brom hoá, nitro, formyl hố ở vị trí C4 của vịng sydnone. Họ
cũng nhận thấy rằng khi đun nóng hợp chất C4-bromo-N-phenylsydnone với Mg kim
loại, sau đó dừng phản ứng bằng nước sẽ thu được sydnone khơng thế ban đầu. Hoặc
có thể loại bỏ brom bằng hydrazin monohydrat, NaHS, Na2S và Na-thiocresolat.
Một cách khác, natri borohydrid có thể được dùng để loại bỏ brom. Tien
[106]. đã phát triển một phương pháp được tăng tốc bởi sóng siêu âm và xúc tác bởi
Zn để loại brom khỏi một loạt các sydnone:
O
-
O
O
Br
-
+
N
N
R
O
Zn bôt
MeOH
+
N
N
R
Browne [23] đã nghiên cứu phương pháp ghép chéo Suzuki-Miyaura với C4bromo-N-phenylsydnone. Ông phát hiện ra rằng một số lớn các cơ chất chứa Bor có
thể phản ứng ghép cặp thành cơng với xúc tác khác nhau. Cả phương pháp truyền
thống và gia nhiệt bằng vi sóng đều tạo thành sản phẩm với hiệu suất cao. Charles,
Mei Fang, Shaw Lin, Tien [34, 79, 105, 106, 107] đã đưa ra một số phương pháp aryl
hóa, alkenyl hóa và alkynyl hóa trực tiếp để tổng hợp hợp chất thế C4 của sydnone.
4. Chuyển hóa C4 carbonyl sydnone
Gần đây, Shih và cộng sự [98] đã thực hiện phản ứng ở C4-carbonyl sydnone
để tổng hợp imidazol thế của sydnone. Xử lý 4-formyl sydnone với glyoxal thơm với
sự có mặt của CH3COONH4 và CH3COOH tạo ra imidazol với hiệu suất cao:
O
O
-
O
-
O
+
NH4OAc/AcOH
N
N
Ar1
+
N
N
N
R1
Ar2
N
H
R1
5. Phản ứng cộng đóng vịng với alkyn
Ứng dụng tổng hợp quan trọng nhất của sydnone là phản ứng cộng đóng vịng
với alkyn. Q trình này tạo ra pyrazol qua phản ứng cộng đóng vịng (4+2) với sự
loại CO2. Phản ứng này được công bố lần đầu vào năm 1973 bởi Tien [105], sau đó
người đã tìm ra được phản ứng cộng hợp - đóng vịng của sydnone với một loạt các
hợp chất thế hydrocarbon đơn giản của alkyn, cũng như các chất có chứa nhóm chức
rượu, acetal, acyl và ester. Chẳng hạn, với các chất có độ hoạt động cao như dienophil,
dimethyl acetylen dicarboxylat phản ứng dễ dàng với C4 ở sydnone, tính chất này đã
được sử dụng để tổng hợp các sản phẩm pyrazol có chứa nhóm chức:
N
N
+
O
CO2Me
benzen, reflux, 6h
S
N
CO2Me
-
N
CO2Me
S
O
O
-
O
MeO 2 C
+
N
I
CO2Me
CO 2 Me
N
CO 2 Me
CO 2 Me
I
benzen, reflux, 6h
R
N
N
R
1.1.3. Các phương pháp tổng hợp sydnone
Theo phương pháp cổ điển [23, 34, 53, 105] sydnone được tổng hợp chỉ qua
hai bước, từ N- aminoacid thế:
O
O
-
N
H
CO 2 H
N
R1
R2
NaNO 2, H 2 O
HCl
CO 2 H
N
R1
R2
O
c2O,
R2
+
N
N
R1
Người ta cũng có thể dùng TFA để thay thế cho (CH3CO)2O nhằm tăng tốc
độ đóng vịng. Phản ứng nitroso hóa sử dụng isoamyl nitrit (IAN) với các chất đầu
nhạy cảm với acid do Turnbull thực hiện đã được đề cập bởi Browne [23] như sau:
O
N
H
CO 2 H
N
R1
O
CO 2 H
N
IAN
R1
DME
O
TFAA
+
N
R2
R2
R2
-
N
R1
Browne [23] đã kiểm chứng một số phản ứng tổng hợp sydnone của Azarifa
[17] chỉ qua một phản ứng, đó là một trong các phương pháp sử dụng
dibromodimethylhydantoin (DBH). Quy trình này tránh được việc phải tách chất
trung gian nitrosamin độc hại:
NH
O
DBH, NaNO2
CO 2 H
R1
-
O
+
N
Ac2O, DCM, 0-5 °C
N
R1
Gần đây, sydnone được tổng hợp từ các amin bậc một, thường là dẫn xuất của
anilin thế, cho phản ứng với ethyl cloroacetat hoặc acid cloroacetic, phương pháp
này cho hiệu suất phản ứng khá cao [42, 43, 52, 56, 57, 63, 64, 95, 97, 104, 108].
H3C
NH2
1, ClCH2COOC2H5
CH3COONa
NaNO2
NH CH2COOH
H3C
0-5oC
2, NaOH
H3C
NCH2COOH
(CH3CO)2O
H3C
N O
N
N
+
O
-
O
1.2. TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID VÀ GLYCOSYL THIOSEMI
CARBAZID
1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiosemicarbazid
Thiosemicarbazid là hydrazid của acid thiocarbamic. Thiosemicarbazid có thể
được tổng hợp theo một số phương pháp sau [1,11,17,27,28,31,51,81,112]:
1.2.1.1. Bằng phản ứng của isothiocyanat với hydrazin
R3
R4
R1
N
C
+
S
R5
N
N
R4
R2
R5
S
R1
N
N
N
R2
R3
1.2.1.2. Bằng phản ứng khử thiosemicarbazon bởi NaBH4
S
H
NaBH 4
N
R4
N
NH
R3
R1
S
R1
N
N
N
R4
H
R3
1.2.1.3. Bằng phản ứng của hydrazin với các dẫn xuất của acid thiocarbamic
Các hydrazin thế phản ứng với các dẫn xuất của acid thiocarbamic cho các
thiosemicarbazid tương ứng. Hiệu suất của phản ứng này dao động từ 66-73% và
phụ thuộc vào ảnh hưởng của các phản ứng phụ:
S
R3
R5
N
NH
+
N
X
R4
R5
R1
S
R1
N
R4
R2
N
N
R2
R3
X= C l; O A nk; S A nk; N H 2 (C = S )S ; (R O O C )S
1.2.1.4. Bằng phản ứng của cyanohydrazin với hydro sulfide
R5
R5
R3
N
H 2S
N
H
N
R4
CN
R4
S
N
N
H
R3
1.2.1.5. Tổng hợp dẫn xuất di và trithiosemicarbazid từ các amin
Phản ứng đi qua hai bước: Bước một cho amin phản ứng với 1,2,4-triazolyl
hoặc bis(imidazoyl)methylthion trong dung môi dicloromethan ở nhiệt độ phòng.
Bước 2 cho sản phẩm thu được tác dụng với dẫn xuất của hydrazin trong dung môi
dicloromethan để tạo thành thiosemicarbazid.
S
X
X
+
R1
NH
R2
+
R5
R3
N
R5
NH
R4
S
R1
N
R4
N
R3
X= C l; O A nk; S A n k; N H 2 (C = S )S ; (R O O C )S
N
R2
