ĐỀ CƯƠNG LUẬN văn TIẾN sỹ (y dược) đánh giá kết quả của phương pháp thô tinh trong ống kiệm cho – nhận noãn tại bệnh viện phụ sản trung ương

0
Bộ giáo dục và đào tạo

BỘ y tế

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ššš

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP
THÔ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CHO –
NHẬN NOÃN
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG

ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH

Hà Nội -


Bộ giáo dục và đào tạo

BỘ y tế

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
ššš

ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ CỦA PHƯƠNG PHÁP
THÔ TINH TRONG ỐNG NGHIỆM CHO – NHẬN
NOÃN
TẠI BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG
ĐỀ CƯƠNG NGHIÊN CỨU SINH
Chuyên ngành : Phô khoa

Mã số :

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

Hà Nội -


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BMI

: Body Mass Index (Chỉ số khối lượng cơ thể)

BTĐN

: Buồng trứng đa nang

BVPSTƯ

: Bệnh viện Phụ Sản trung ương

BVBMVTSS

: Bảo vệ bà mẹ và trẻ sơ sinh

CKKN

: Chu kỳ kinh nguyệt

CNTC

: Chửa ngoài tử cung

E2

: Estradiol

FSH

: Follicle Stimulating Hormone

GnRH

: Gonadotropin Releasing Hormone

GnRHa

: GnRH agonist (đồng vận)

GnRHant

: GnRH antagonist (đối vận)

hCG

: human Chorionic Gonadotropin

HTSS

: Hỗ trợ sinh sản

ICSI

: Intracytoplasmic Sperm Injection

IU

: International unit - Đơn vị quốc tế

IVF

: In - Vitro – Fertilization

KTBT

: Kích thích buồng trứng

LH

: Luteinizing Hormone

NMTC

: Niêm mạc tử cung

NXB

: Nhà xuất bản

PTTK

: Phẫu thuật tiểu khung

QKBT

: Q kích buồng trứng

TTTON

: Thơ tinh trong ống nghiệm

.


1

Đặt vấn đề
Thơ tinh trong ống nghiệm với nỗn người cho thành công đầu tiên trên
thế giới vào năm 1983 và đứa bé đầu tiên của kỹ thuật này ra đời 1984 tại
Monash, Ĩc [32], [64]. Từ đó đến nay, kỹ thuật thụ tinh trong ống nghiệm –
cho nhận noãn (TTTON cho – nhận noãn) ngày càng được phát triển rộng rãi
và trở thành một phương pháp điều trị thường quy ở các trung tâm thụ tinh
trong ống nghiệm. Tỷ lệ có thai của phương pháp này dao động từ 22 – 67%,
trung bình là 53,4% và tỷ lệ trẻ sinh sống là 42,6% [12], [100], [103]. Thành
tựu này đã mang lại niềm hạnh phúc lớn lao được làm mẹ, làm cha cho các
cặp vợ chồng vô sinh tưởng chừng như hồn tồn vơ vọng.
Với sự phát triển của khoa học kỹ thuật, nhất là trong lĩnh vực hỗ trợ
sinh sản, ngày càng nhiều phụ nữ buồng trứng khơng cịn hoạt động hoặc suy
giảm chức năng; các phụ nữ bị cắt 2 buồng trứng do u buồng trứng, ung thư
buồng trứng; xạ trị, hoá trị gây suy buồng trứng; các phụ nữ đã bị thất bại
nhiều chu kỳ TTTON với trứng của chính mình và các phụ nữ có bất thường

về nhiễm sắc thể mong muốn được làm mẹ, TTTON cho – nhận noãn đã đáp
ứng được điều mong mỏi đó. Vì vậy, TTTON cho – nhận nỗn là một kỹ thuật
mang tính nhân đạo, thể hiện sự tương thân tương trợ lẫn nhau trong cộng
đồng, mang lại niềm hy vọng làm mẹ cho hàng triệu phụ nữ bất hạnh.
Tiến kịp với các tiến bộ vượt bậc về lĩnh vực hỗ trợ sinh sản trên thế
giới, Việt Nam cho đến hiện nay đã có 10 trung tâm TTTON đĨ đáp ứng nhu
cầu điều trị vô sinh của hàng triệu cặp vợ chồng. Việc áp dụng sớm kỹ thuật
TTTON cho – nhận noãn sẽ giải quyết yêu cầu rất lớn từ bệnh nhân và từng
bước theo kịp các tiến bộ trên thế giới trong lĩnh vực này hiện nay.
Ngày 25/9/1998, Bộ Ytế đã có cơng văn số 6680/YT – BVBMTE cho
phép Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ tiến hành trường hợp TTTON cho - nhận noãn


2
đầu tiên. Em bé đầu tiên ở Việt Nam được ra đời bằng phương pháp này tại
Bệnh viện Phụ sản Từ Dũ đầu năm 2000 đã đánh dấu bước đột phá trong lĩnh
vực HTSS ở Việt Nam và kết quả đạt được rất khả quan với tỷ lệ có thai lâm
sàng là 55,9% [12]
Tiếp theo đó, Bệnh viện Phụ sản Trung ương - Trung tâm TTTON lớn
nhất miền Bắc đã thực hiện thành cơng TTTON cho – nhận nỗn vào năm
2002. Tuy nhiên, cho đến nay chưa có một nghiên cứu nào đánh giá một cách
toàn diện kết quả của phương pháp này [ 27]. Để không ngừng nâng cao chất
lượng phục vụ bệnh nhân, để tìm hiểu kết quả và các yếu tố ảnh hưởng lên kết
quả của phương pháp TTTON cho – nhận nỗn từ đó rót ra kinh nghiệm, nâng
tỷ lệ thành công của phương pháp và mở rộng kỹ thuật này cho các trung tâm
TTTON khác ở Việt Nam, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Đánh giá kết quả
của phương pháp TTTON cho – nhận noãn tại bệnh viện Phụ sản Trung
ương” với các mục tiêu sau:
1. Mô tả một số đặc điểm xã hội và sức khoẻ của người cho và người

nhận trong các trường hợp TTTON cho – nhận noãn
2. Đánh giá kÕt quả của phương pháp TTTON cho – nhận noãn tại

Bệnh viện Phụ sản Trung ương.
3. Phân tích một số yếu tố tiên lượng liên quan đến kết quả của

phương pháp TTTON cho – nhận noãn.


3

Chương 1
Tổng quan
1.1. Định nghĩa vô sinh

Theo Tổ chức Y tế Thế giới, vơ sinh là tình trạng khơng có thai sau một
năm chung sống vợ chồng mà không dùng một biện pháp tránh thai nào, đồng
thời tần suất giao hợp Ýt nhất phải 2 lần mỗi tuần. Đối với những phụ nữ trên
35 tuổi thì chỉ tính thời gian là 6 tháng [15], [17].
Đối với những trường hợp trong đó ngun nhân vơ sinh đã tương đối rõ
ràng thì việc tính thời gian khơng cịn được đặt ra.
Vơ sinh ngun phát là chưa có thai lần nào, cịn vơ sinh thứ phát là
trong tiền sử đã từng có thai Ýt nhất một lần.
Vơ sinh nữ là ngun nhân hồn tồn do người vợ, vơ sinh nam là vơ
sinh có ngun nhân hồn tồn do người chồng. Vơ sinh khơng rõ nguyên
nhân là trường hợp khám và làm các xét nghiệm thăm dị kinh điển mà khơng
phát hiện được ngun nhân nào khả dĩ giải thích được [15], [17], [87].
1.2. VAI trò Điều khiển hoạt động sinh dục của trục: vùng dưới đồi - tuyến yên buồng trứng

Tuổi hoạt động sinh dục ở người phụ nữ được tính từ khi hành kinh lần

đầu. Mặc dù sự xuất hiện đều đặn phóng nỗn có chu kỳ thường muộn hơn
khoảng 1 năm sau hành kinh lần đầu nếu khơng có bệnh lý kèm theo. Hiện
tượng phóng nỗn này xuất hiện trong khoảng 30 - 35 năm, trong thời kỳ hoạt
động sinh dục của người phụ nữ [15].
Chức năng của buồng trứng có liên quan mật thiết với hoạt động của trục
vùng dưới đồi - tuyến yên - buồng trứng. Trong mối liên quan của các hormon
được chế tiết tại mỗi tầng nói trên, sự đồng bộ nhịp điệu chế tiết được thực
hiện hài hồ nhờ có cơ chế hồi tác [5].


4
1.2.1. Vùng dưới đồi
Vùng dưới đồi (hypothalamus) thuộc trung não, nằm quanh não thất 3
và nằm chính giữa hệ thống viền.
Các nơron của vùng dưới đồi, ngoài chức năng dẫn truyền xung động
thần kinh cịn có chức năng tổng hợp và bài tiết hormon.
Các nơron vùng dưới đồi có khả năng tổng hợp các hormon giải phóng
(Releasing hormone) và các hormon ức chế (Inhibitory hormone) để kích
thích hoặc ức chế hoạt động của các tế bào thuỳ trước tuyến yên [5].
Trong số các hormon giải phóng nói trên có các hormon giải phóng
FSH và LH gọi là GnRH (Gonadotropin Releasing Hormone).
GnRH là một pepid có 10 a.amin (pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-ArgPro-Gly-NH2) được các tế bào thần kinh biệt hoá sản xuất ra. Các tế bào sản
xuất GnRH nằm ở nhân cung thuộc vùng dưới đồi. GnRH được giải phóng
vào hệ thống mạch máu tới thuỳ trước tuyến yên qua sợi trục thần kinh.
GnRH được bài tiết theo nhịp, cứ 1 đến 3 giê GnRH được bài tiết một
lần, mỗi lần kéo dài trong vài phút.
Tác dụng của GnRH là kích thích tế bào thuỳ trước tuyến yên bài tiết
FSH và LH theo cơ chế: gắn vào các thụ thể làm tăng tính thấm calci, khiến
calci nội bào tăng và hoạt hoá các tiểu đơn vị của Gonadotropin [82].
Mặt khác nếu sử dụng GnRH liều cao hoặc liên tục sẽ làm nghẽn kênh

calci và dẫn đến làm giảm thụ thể, do đó làm gián đoạn hoạt động của cả hệ
thống [90], [95].
Vì vậy thiếu GnRH hoặc nếu đưa GnRH liên tục vào máu đến tuyến n
thì cả FSH và LH đều khơng được bài tiết.
1.2.2. Tuyến yên
Tuyến yên là một tuyến nhỏ đường kính khoảng 1cm, nặng từ 0,5 - 1g
nằm trong hố yên của xương bướm thuộc nền sọ. Tuyến yên gồm 2 phần có


5
nguồn gốc cấu tạo từ thời kỳ bào thai hoàn tồn khác nhau đó là thùy trước và
thùy sau.
Thùy trước tuyến yên được cấu tạo bởi những tế bào có khả năng chế tiết
nhiều loại hormon khác nhau, trong đó có các tế bào bài tiết hormon hướng
sinh dục FSH và LH, trực tiếp điều hồ q trình bài tiết hormon sinh dục ở
buồng trứng và prolactin kích thích tuyến vú [5], [52].
FSH và LH có bản chất là glycoprotein: FSH được cấu tạo bởi 236 acid
amin với trọng lượng phân tử 32.000, cịn LH có 215 acid amin và trọng
lượng phân tử là 30.000 [5], [82].
GnRH ảnh hưởng đến sự hình thành và giải phóng hormon hướng sinh
dục FSH, LH. GnRH phóng ra từng đợt tương ứng với từng đợt giải phóng
FSH và LH. Thời gian bán huỷ của LH ngắn nên mức LH trong máu dao
động lớn. Mức dao động của FSH dao động Ýt hơn vì thời gian bán huỷ của
FSH dài hơn [3].
Mỗi hormon mang một đặc tính, tác dụng riêng nhưng có liên quan đến
tác dụng hiệp lực [5], [82].
* FSH: có tác dụng kích thích các nang nỗn của buồng trứng phát triển
và trưởng thành, kích thích phát triển lớp tế bào kẽ quanh các nang nỗn để từ
đó tạo thành lớp vỏ của nang nỗn.
* LH: có tác dụng:

- Phối hợp với FSH làm nang nỗn tiến tới chín.
- Phối hợp FSH gây hiện tượng phóng nỗn.
- Kích thích tế bào hạt và lớp vỏ cịn lại phát triển thành hồng thể, duy

trì sự tồn tại của hồng thể.
- Kích thích hồng thể bài tiết progesteron và tiếp tục bài tiết estrogen.

Trong chu kỳ kinh nguyệt (CKKN), nồng độ FSH và LH thay đổi, chúng
ở mức độ thấp khi bắt đầu CKKN, sau đó tăng dần lên và đạt đỉnh cao trước
phóng nỗn khoảng 1 ngày [5], [82]. Tuy nhiên, đỉnh FSH không cao đột


6
ngột như đỉnh LH, cũng không tăng nhiều như đỉnh LH. Vào ngày phóng
nỗn LH cao gấp 5-10 lần so với trước đó.
1.2.3. Buồng trứng
Mỗi phụ nữ có 2 buồng trứng. Kích thước mỗi buồng trứng trưởng
thành là (2,5 - 5) x 2 x 1 cm và nặng từ 4 - 8g, trọng lượng của chúng thay
đổi theo CKKN [5].
Buồng trứng có rất nhiều nang nỗn, số lượng nang nỗn này giảm rất
nhanh theo thời gian. Ở tuần thứ 30 của thai nhi, cả 2 buồng trứng có khoảng
6.000.000 nang nỗn ngun thủy, đến tuổi dậy thì chỉ cịn khoảng 40.000 nang.
Trong suốt thời kỳ sinh sản (30 năm) chỉ có khoảng 400 - 500 nang phát triển tới
chín và phóng nỗn hàng tháng. Số cịn lại bị thối hố [3], [5], [82].
Buồng trứng hoạt động chịu sự kiểm soát của tuyến yên qua 2 hormon
hướng sinh dục FSH và LH. Buồng trứng có 2 chức năng: Chức năng ngoại
tiết tạo ra noãn và chức năng nội tiết tạo các hormon sinh dục.
1.2.3.1. Chức năng ngoại tiết (sinh noãn)
Nang noãn ngun thủy có đường kính 0,05 mm. Dưới tác dụng của
FSH nang nỗn lớn lên, chín. Nang nỗn chín (nang Graaf) có đường kính

xấp xỉ 20 mm. Nỗn chứa trong nang này có đường kính khoảng 100 m [3].
Trong mỗi chu kỳ thường chỉ có một nang nỗn phát triển để trở thành
nang trưởng thành. Đó là nang nhạy nhất trong vòng kinh Êy. Nang này phát
triển từ một nang đã đang phát triển dở dang từ cuối vòng kinh trước [ 5],
[17].
1.2.3.2.. Chức năng nội tiết
Hai hormone chính của buồng trứng là: estrogen, progesterone - là các
hormon sinh dục có nhân steran cịn gọi là các steroid sinh dục.
a.Estrogen:
* Sinh tổng hợp và bản chất hoá học:


7
Ở phụ nữ bình thường khơng có thai, estrogen được bài tiết chủ yếu ở
buồng trứng, chỉ một lượng rất nhỏ do tuyến vỏ thượng thận bài tiết. Khi có
thai, rau thai bài tiết một lượng lớn estrogen.
Ở buồng trứng, estrogen do các tế bào vá lớp áo trong của nang noãn bài
tiết trong nửa đầu chu kỳ kinh nguyệt (CKKN) và nửa sau do hồng thể bài
tiết.
Có 3 loại estrogen có mặt với 1 lượng đáng kể trong huyết tương đó là
β – estradiol, estron và estriol trong đó chủ yếu là β – estradiol. Buồng trứng
cũng bài tiết estron nhưng chỉ với 1 lượng nhỏ. Hầu hết estron được hình thành
ở mơ đích từ nguồn androgen do vỏ thượng thận và lớp áo trong của nang noãn
bài tiết.
Tác dụng của β – estradiol mạnh gấp 12 lần estron và gấp 80 lần estriol
vì vậy β – estradiol được coi là hormone chủ yếu.
Cả 3 loại estrogen đều là các hợp chất steroid và được tổng hợp ở buồng
trứng từ cholesterol và cũng có thể từ acetyl coenzyme A [5].
* Vận chuyển và thoái hoá
Trong máu estrogen gắn lỏng lẻo chủ yếu với albumin của huyết tương

và globulin gắn đặc hiệu với estrogen. Máu sẽ vận chuyển và giải phóng
estrogen cho mơ đích trong khoảng thời gian 30 phót.
Tại gan estrogen sẽ kết hợp với glucuronid và sulfat thành những hợp
chất bài tiết theo đường mật (khoảng 1/5 tổng lượng) và theo đường nước tiểu
(khoảng 4/5). Gan cũng có tác dụng chuyển dạng estrogen mạnh là estradiol
và estron thành dạng estriol yếu. Do vậy nếu chức năng gan yếu, hoạt tính
estrogen tăng đơi khi gây cường estrogen [5].
* Tác dụng của estrogen
- Làm xuất hiện và bảo tồn đặc tính sinh dục nữ phát triển kể từ tuổi dậy
thì bao gồm: phát triển cơ quan sinh dục, lớp mỡ dưới da, giọng nói trong,
dáng mềm mại …


8
- Tác dụng lên tử cung
+ Làm tăng kích thước tử cung khi dậy thì và khi có thai.
+ Kích thích sự phân chia lớp nền là lớp tái tạo ra lớp chức năng trong
nửa đầu của CKKN.
+ Tăng tạo mạch máu mới ở lớp chức năng và làm cho các mạch máu
này trở thành các động mạch xoắn cung cấp máu cho lớp niêm mạc chức
năng. Tăng lưu lượng máu đến lớp niêm mạc chức năng.
+ Kích thích sự phát triển của các lớp niêm mạc. Tăng tạo glycogen chứa
trong tuyến nhưng không bài tiết.
+ Tăng khối lượng tử cung, tăng hàm lượng actin và myosin trong cơ đặc
biệt trong thời kỳ có thai.
+ Tăng co bóp cơ tử cung. Tăng tính nhạy cảm của cơ tử cung với
oxytocin.
- Tác dụng lên cổ tử cung.
Dưới tác dụng của estrogen, các tế bào biểu mô của niêm mạc cổ tử cung
bài tiết một lớp dịch nhày loãng, mỏng, dịch này có thể kéo thành sợi dài.

- Tác dụng lên vịi tử cung.
+ Làm tăng sinh mô tuyến của niêm mạc vòi tử cung.
+ Làm tăng sinh các tế bào biểu mô lông rung.
+ Làm tăng hoạt động của các tế bào biểu mơ lơng rung theo một chiều,
hướng về phía tử cung.
Tất cả các tác dụng của estrogen lên vòi tử cung đều giúp trứng đã thụ
tinh di chuyển dễ dàng vào tử cung.
- Tác dụng lên âm đạo


9
+ Estrogen làm thay đổi biểu mô âm đạo từ dạng khối thành biểu mô
tầng. Cấu trúc biểu mô tầng này vững chắc hơn do vậy tăng khả năng chống
đỡ với các chấn thương và nhiễm khuẩn.
+ Kích thích các tuyến của âm đạo bài tiết dịch acid.
- Tác dụng lên tuyến vú
+ Phát triển hệ thống ống tuyến.
+ Phát triển mô đệm ở vú
+ Tăng lắng đọng mỡ ở vú.
- Tác dụng lên chuyển hoá
+ Làm tăng tổng hợp protein ở các mơ đích nh tử cung, tuyến vú, xương.
+ Làm tăng nhẹ quá trình sinh tổng hợp protein của toàn cơ thể.
+ Tăng lắng đọng mỡ ở dưới da đặc biệt ở ngực, mông, đùi để tạo dáng nữ.
+ Tăng nhẹ tốc độ chuyển hoá, tác dụng này chỉ bằng 1/3 tác dụng của
testosterone.
- Tác dụng lên xương
+ Tăng hoạt động của tạo cốt bào (osteoblast). Vì vậy vào tuổi dậy thì
tốc độ phát triển cơ thể tăng nhanh.
+ Kích thích gắn đầu xương vào thân xương. Tác dụng này của
estrogen mạnh hơn nhiều so với testosterone nên phụ nữ thường cao sớm

hơn nam vài năm.
+ Tăng lắng đọng calci – phosphate ở xương. Tác dụng này cũng yếu
hơn testosterone.
+ Làm nở rộng xương chậu
- Tác dụng lên chuyển hoá muối nước.
Do cấu tạo hoá học của estrogen cũng giống như aldosteron và các
hormone vỏ thượng thận khác nên estrogen cũng có tác dụng tăng giữ ion Na


10
và tăng giữ nước. Tuy nhiên ở những người phụ nữ bình thường tác dụng này
rất yếu trừ khi có thai [5].
b. Progesterone
* Sinh tổng hợp và bản chất hoá học
Ở phụ nữ khơng có thai, progesterone được bài tiết chủ yếu từ hoàng thể
trong nửa sau của CKKN. Ở nửa đầu của CKKN nang noãn và tuyến vỏ
thượng thận chỉ bài tiết một lượng rất nhỏ progesterone.
Còng nh estrogen, progesterone cũng là hợp chất steroid được tổng hợp
từ cholesterol hoặc từ acetyl – coenzyme A [5].
* Vận chuyển và chuyển hoá
Progesteron được vận chuyển trong máu dưới dạng gắn chủ yếu với
albumin huyết tương và các globulin gắn đặc hiệu với progesterone.
Vài phót sau khi được bài tiết, hầu nh tất cả progesterone được thoái
hoá thành các steroid khác khơng có tác dụng progesterone. Gan là một cơ
quan đặc biệt quan trọng tham gia vào q trình chuyển hố này.
Sản phẩm thoái hoá cuối cùng chủ yếu của progesterone là
pregnanediol được bài tiết theo nước tiểu. Chỉ khoảng 10% được bài xuất ra
nước tiểu dưới dạng progesterone. Do vậy có thể đánh giá mức độ tạo thành
progesterone trong cơ thể thông qua mức bài xuất progesterone qua đường
nước tiểu [5].

* Tác dụng của progesterone
- Tác dụng lên tử cung
+ Tác dụng quan trọng nhất của progesterone là kích thích sự bài tiết ở
niêm mạc tử cung (NMTC) trong nửa sau của CKKN. Dưới tác dụng của
progesterone, NMTC lớp chức năng được tăng sinh nhờ ảnh hưởng của
estrogen nay được biến đổi trở thành cấu trúc có khả năng bài tiết. Các tuyến
của NMTC dài ra, cuộn lại cong queo và bài tiết glycogen. Tác dụng này có ý


11
nghĩa quan trọng là chuẩn bị NMTC ở trạng thái sẵn sàng đón nỗn đã thụ
tinh vào làm tổ.
+ Làm giảm co bóp cơ tử cung do đó ngăn cản đẩy nỗn đã thụ tinh ra
ngồi và tạo mơi trường yên ổn cho bào thai phát triển.
- Tác dụng lên cổ tử cung.
Progesterone kích thích các tế bào tuyến niêm mạc cổ tử cung bài tiết 1
lớp dịch nhày, quánh, dày.
- Tác dụng lên vịi tử cung
Progesterone kích thích niêm mạc vòi tử cung bài tiết dịch chứa chất
dinh dưỡng để ni dưỡng nỗn đã thụ tinh thực hiện q trình phân chia
trong khi di chuyển vào buồng tử cung.
- Tác dụng lên tuyến vú
+ Làm phát triển thuỳ tuyến.
+ Kích thích các tế bào bọc tuyến vú tăng sinh, to lên và trở nên có khả
năng bài tiết.
- Tác dụng lên cân bằng điện giải
Cũng như các hoạt chất steroid khác, progesterone với nồng độ cao có
thể làm tăng tái hấp thu ion Na, Cl và nước ở ống lượn xa. Tuy nhiên trong
thực tế progesterone thường gây tăng bài tiết ion Na và nước bởi vì
progesterone có khả năng cạnh tranh với aldosteron để gắn với receptor, làm

tăng tái hấp thu ion Na và nước. Nhưng tác dụng này của progesterone lại yếu
hơn nhiều so với aldosteron bởi vậy thực chất trong trường hợp này cơ thể
mất muối và nước vì chúng khơng được tái hấp thu nhiều như khi có tác dụng
của aldosteron. Tuy nhiên, do tăng lượng ion Na bài xuất nên lại làm tăng bài
tiết aldosteron từ tuyến vỏ thượng thận. Hiện tượng này thường gặp trong thời
kỳ có thai.
- Tác dụng lên thân nhiệt


12
Progesterone làm tăng thân nhiệt cơ thể do vậy ở nửa sau của CKKN
thân nhiệt của phụ nữ thường cao hơn nửa đầu từ 0,3 – 0,5 độ C.
Cơ chế làm tăng thân nhiệt của progesterone vẫn chưa rõ. Tuy nhiên có ý
kiến cho rằng có lẽ progesterone tác dụng lên trung tâm điều nhiệt ở vùng
dưới đồi [5].
1.3. Sự phát triển nang noãn, sự trưởng thành của noãn và sự phóng nỗn

Ở người phụ nữ, khả năng thụ tinh và phát triển của noãn chỉ đạt được
sau một thời gian dài phát triển và biệt hố trong nang nỗn. Q trình này bắt
đầu rất sớm trong phơi thai cho đến khi phóng nỗn. Hơn nữa, tồn bộ q
trình phát triển của noãn gắn chặt với sự tăng trưởng và sự trưởng thành về
mặt chức năng của tế bào vỏ, tế bào hạt của nang noãn, thể hiện qua sự chế
tiết các hormon sinh dục của những tế bào này. Vì vậy, sự phát triển và trưởng
thành của nỗn khơng thể tách rời với sự phát triển và trưởng thành của nang
noãn trong buồng trứng của một người phụ nữ [29].
1.3.1. Cu trỳc ca mt nang noón.
NoÃn

Các lớp tế bào hạt quanh noÃn
Khoang chứa dịch

(Nang
noÃn
đặc)

Các lớp tế bào hạt
Màng đáy
Tế bµo vá trong
TÕ bµo vá ngoµi

(Nang no·n
cã hèc)

Hình 1.1. Sự phát triển của nang noãn trong chu kỳ kinh nguyệt [18]

- Líp tÕ bào vỏ ngồi (Theca externa cells)


13
- Líp tÕ bào vỏ trong (Theca interna cells)
- Hệ thống lưới mao mạch (Capillary network)
- Màng đáy (Basement membrane)
- Các lớp tế bào hạt (Granulosa cells)
- Khoang chứa dịch nang (Follicular fluid)
- Noãn (Oocyte)
- Các lớp tế bào hạt bao quanh noãn (Cumulus and corona radiate cells)
1.3.2. Sinh lý sự phát triển nang noãn (Folliculogenesis)
Sự phát triển của nang noãn gồm một chuỗi các sự kiện xảy ra một
cách có trật tự dẫn tới sự phóng nỗn ở giữa chu kỳ, bao gồm: sự huy động
các nang noãn (recruitment), sự chọn lọc nang noãn (selection), sự vượt trội

của một nang nỗn (dominance), sự thối hố của nang nỗn (atresia) và sự
phóng nỗn (ovulation) [3], [29].
Q trình này bắt đầu từ sự phát triển của nang noãn nguyên thủy
(primordial follicle), qua các giai đoạn nang noãn sơ cấp (preantral follicle),
nang nỗn thứ cấp (antral follicle) và nang trước phóng nỗn (Graafian
follicle hay preovulatory follicle) (hình 1.1). Mét chu kỳ phát triển nang nỗn
trung bình kéo dài 85 ngày (khoảng 3 chu kỳ kinh) và thơng thường chỉ có
một nang trưởng thành và phóng nỗn trong mỗi chu kỳ kinh [ 3], [15], [18],
[29].
1.3.2.1. Sù huy động các nang noãn (recruitment)
Mỗi chu kỳ, có khoảng vài trăm nang nỗn ngun thủy được huy động
vào nhóm nang nỗn phát triển để sau khoảng 12 tuần có một nang nỗn đạt
đến giai đoạn trưởng thành và phóng nỗn. Cơ chế của sự huy động các nang
noãn nguyên thuỷ vẫn chưa được hiểu rõ, dường như không phụ thuộc vào sự


14
kiểm sốt của tuyến n và có thể phụ thuộc vào các yếu tố nội tại của buồng
trứng [3], [15], [18], [29].
Sự phát triển tiếp theo của các nang noãn nguyên thủy được huy động là
một quá trình phụ thuộc vào hormon ở cuối CKKN. Sự thối hố của hồng
thể dẫn tới sự tăng nồng độ FSH, khoảng 1 ngày trước khi bắt đầu chu kỳ mới
FSH tăng làm khởi phát sự phát triển của các nang noãn, tuy nhiên q trình
này địi hỏi phải thoả mãn một số điều kiện:
- Nồng độ FSH phải đạt đến một ngưỡng nhất định.
- Các thụ thể FSH phải có đầy đủ.
- Ngồi ra, phải có sự hiện diện của các hệ thống khác nh các yếu tố nội

tại buồng trứng [15], [18], [29].
Khi các nang noãn thứ cấp đã được huy động, các nang này sẽ phát triển

về kích thước và chức năng chế tiết hormon. Các tế bào hạt và các tế bào vỏ
nang bên ngoài của màng đáy gia tăng số lượng và có sự tạo khoang chứa
dịch nang bên trong nang. Các tế bào hạt chịu trách nhiệm dinh dưỡng cho sự
phát triển của noãn và thành phần của dịch nang chủ yếu là các chất thấm từ
huyết tương vào .
Vì vậy, mỗi nỗn được bao quanh bởi một môi trường đồng nhất. Song
song với sự phát triển về kích thước, chức năng chế tiết hormon của các nang
nỗn cũng được phát triển. FSH chủ yếu tác dụng trên tế bào hạt, trong khi
LH tác dụng chủ yếu trên tế bào vỏ và một phần trên tế bào hạt. Thụ thể của
LH hiện diện trên tế bào vỏ. LH gắn vào thụ thể của nó trên tế bào vỏ kích
thích tế bào vỏ sản xuất androgen (chủ yếu là androstenedion và testosteron)
từ cholesterole. Androgen được sản xuất từ tế bào vỏ được hấp thu vào dịch
nang và sau đó được tế bào hạt chuyển hoá thành estradiol [ 3], [15], [18],
[29].
1.3.2.2. Sự chọn lọc nang noãn (selection).


15
Khoảng ngày 7 của chu kỳ, sự chọn lọc của nang noãn được tiến hành.
Một số nang noãn trong số các nang thứ cấp sẽ được chọn lọc để chuẩn bị cho
sù phóng nỗn sau này. Các nang nỗn này thường là các nang đáp ứng tốt với tác
dụng của FSH, có nhiều thụ thể của FSH trên các tế bào hạt và chế tiết nhiều
estradiol. Cơ chế của quá trình chọn lọc này chưa được hiểu rõ [15], [18], [29].
1.3.2.3. Sự vượt trội của một nang noãn (dominance).
Khoảng ngày 8 - 10 của chu kỳ, một nang noãn đã được chọn lọc sẽ vượt
trội hơn những nang khác đó là do: estradiol tăng sẽ hạn chế giải phóng FSH
từ tuyến yên, từ đó làm hạn chế sản xuất estradiol. Bằng cách này, estradiol đã
tự hạn chế sự tổng hợp chính nó (hồi tác âm tính). Vì vậy sự phát triển của các
nang bị hạn chế mà chỉ có một nang trội có thể tiếp tục phát triển với nồng độ
FSH thấp hơn do có sự tăng về số lượng các thụ cảm với FSH [3], [15],

[29].
1.3.2.4. Sự thoái hoá của nang noãn (atresia)
Trong nang noãn vượt trội, hoạt động chế tiết ra estradiol tăng rất nhanh,
đồng thời dưới tác dụng của FSH, nang noãn vượt trội tiết ra inhibin. Inhibin
ức chế sự chế tiết FSH của tuyến yên, làm cho các nang khác thiếu FSH, làm
giảm khả năng chế tiết estradiol của các nang khác, dẫn đến sự tích lũy của
androgen và thoái hoá của các nang khác [3], [15], [29].
1.3.2.5. Sự chín muồi của nang nỗn, phóng nỗn (ovulation)
Sự phát triển của nang trội sẽ đảm bảo lượng estradiol tăng liên tục. Sau
đó các thụ cảm của LH xuất hiện trên tế bào hạt. Khi lượng estradiol trong
máu tăng trên mức cố định trong vài giờ thì cơ chế hồi tác âm tính lên tuyến
yên thay đổi thành hồi tác dương tính. Nói cách khác, estradiol khơng cịn hạn
chế được sự giải phóng LH lâu mà cịn kích thích chế tiết LH. Do vậy, xung
lượng LH cũng tăng lên cả về tần số và biên độ, sự giải phóng LH tăng lên
dẫn đến hiện tượng phân bào giảm nhiễm (sự trưởng thành noãn). Hơn nữa,


16
sự sản xuất estradiol giảm nhanh và các tế bào hạt được kích thích sản xuất
progesteron và các yếu tố cần thiết cho phóng nỗn [3], [15], [29].
Dưới tác dụng của LH, nang nỗn càng chín nhanh, lồi ra phần ngoại vi
của buồng trứng rồi vỡ, phóng nỗn ra ngồi. Sự phóng nỗn bắt đầu khoảng
10 - 12 giê sau đỉnh LH đạt tới mức cao nhất của LH (gấp 6 - 10 lần so với
thời điểm 16 giờ trước phóng nỗn) và 34 - 36 giê sau mức LH bắt đầu tăng.
Sau khi LH đạt tới mức cao nhất, lượng LH tụt nhanh xuống ngang với mức
LH ở thời điểm bắt đầu chu kỳ kinh nguyệt [15].
1.3.3. Sự hình thành và phát triển của noãn (Oogenesis)
Sự phát triển của nỗn là sự hình thành, lớn lên và trưởng thành của
nỗn. Q trình này bắt đầu từ rất sớm trong bào thai và chấm dứt vào tuổi
mãn kinh của người phụ nữ, gồm có 4 giai đoạn:

- Nguồn gốc ngồi cơ quan sinh dục của tế bào mầm nguyên thủy và sự
di chuyển các tế bào mầm vào cơ quan sinh dục.
- Sù gia tăng số lượng các tế bào mầm bằng gián phân.
- Sự giảm chất liệu di truyền bằng giảm phân.
- Sự trưởng thành về cấu trúc và chức năng của noãn.
* Cấu trúc của noãn
Giai đoạn trước khi chín, nỗn là một tế bào hình trịn lớn có nhân tương
đối to. Nhân này được gọi là nang mầm. Noãn bào được bao quanh bởi lớp
trong suốt gọi là màng trong suốt. Lớp tế bào hạt bao quanh màng trong suốt
có hình trụ có các nhánh bào tương Ên sâu vào nỗn bào. Đây là đường vận
chuyển thơng tin và cung cấp chất dinh dưỡng [3].
Noãn bào được bao bọc bởi một màng bào tương. Trên bề mặt nỗn có
nhiều vi nhung mao. Nằm ngay dưới màng tế bào là lớp hạt vá có vai trị là
một cơ quan nội bào [3].


17
Trong giai đoạn chín, các bào tương của tế bào hạt thu lại do đó nỗn có
thể phát triển thêm. Ngay trước khi được giải phóng ra khái nang nỗn, noãn
tiến hành phân chia giảm nhiễm và cực cầu thứ nhất được hình thành. Nỗn
bào I trở thành nỗn bào II chỉ còn lại 23 nhiễm sắc thể. Vào cuối thời kỳ
phân bào nguyên nhiễm, noãn bào II loại cực cầu II ra ngồi để trở thành tiền
nhân cái có 23 NST [3], [5], [33].
1.4. Sinh lý sự biến đổi của NMTC trong chu kỳ kinh nguyệt

Sù biến đổi ở NMTC trong CKKN trải qua 2 giai đoạn: giai đoạn
tăng sinh và giai đoạn bài tiết. Kinh nguyệt là kết quả của 2 giai đoạn biến
đổi này [5].
1.4.1. Giai đoạn tăng sinh (giai đoạn estrogen)
- Sau hành kinh, NMTC chỉ cịn lại một lớp mỏng của mơ đệm và sót

lại một Ýt tế bào biểu mô nằm tại đáy các tuyến.
- Dưới tác dụng của estrogen, các tế bào mô đệm và tế bào biểu mơ
tăng sinh nhanh chóng. Bề mặt của NMTC được biểu mơ hố trở lại trong
vịng

4 – 7 ngày sau hành kinh. Niêm mạc dày dần lên, các tuyến dài,

mạch máu phát triển. Đến cuối giai đoạn này NMTC dày khoảng 3 – 4mm
[5].
1.4.2. Giai đoạn bài tiết (giai đoạn progesterone)
- Trong giai đoạn này estrogen vẫn tiếp tục tác động làm tăng sinh líp
NMTC nhưng tác dụng này yếu hơn nhiều so với progesterone.
- Dưới tác dụng của progesterone, NMTC dày nhanh và bài tiết dịch.
Các tuyến càng dài ra cong queo, chứa đầy các chất tiết. Bào tương của các tế
bào đệm tăng lên, lắng đọng nhiều lipid và glycogen. Các mạch máu phát
triển, trở nên xoắn lại và cung cấp máu cho niêm mạc tử cung cũng tăng lên.
Một tuần sau phóng nỗn NMTC dày tới 5 – 6mm. Mục đích của tất cả những


18
thay đổi trên là tạo ra một kiểu NMTC chứa đầy chất dinh dưỡng để cung cấp
cho noãn đã thụ tinh khi được di chuyển vào buồng tử cung, tạo điều kiện
thuận lợi cho sự làm tổ phôi. Chất dịch bài tiết từ NMTC được gọi là: “Sữa tử
cung” [5].
1.5.Sinh lý phôI làm tổ và phát triển trong tử cung.

Sau khi chạm vào NMTC, phôi thường tiếp tục phát triển trong buồng
tử cung từ 1-3 ngày nữa rồi mới gắn vào NMTC. Như vậy sự làm tổ trong
NMTC thường xảy ra vào khoảng ngày thứ 5 -7 sau khi noãn được thụ tinh và
đó là lúc NMTC đã được chuẩn bị sẵn sàng để đón phơi vào làm tổ.

Hiện tượng làm tổ được bắt đầu bằng sự phát triển của các tế bào lá
nuôi (trophoblast cells) trên bề mặt túi phôi. Những tế bào bài tiết enzym
phân huỷ protein làm tiêu huỷ các tế bào biểu mô của NMTC đồng thời lấy
chất dinh dưỡng bằng hiện tượng thực bào để nuôi phôi. Các tế bào lá nuôi
phát triển ăn sâu vào NMTC làm cho túi phôi vùi sâu vào NMTC.
Ngay khi hiện tượng làm tổ xẩy ra, các tế bào lá nuôi của phôi và các tế
bào NMTC tại chỗ đều tăng sinh nhanh để tạo ra rau thai và các màng thai.
Trong 2 tuần đầu, phôi phát triển nhờ chất dinh dưỡng lấy từ dịch
NMTC. Sau đó hệ thống mạch máu của bào thai phát triển và nguồn dinh
dưỡng nuôi bào thai được lấy từ máu mẹ qua rau thai [5].
1.6. Miễn dịch và TTTON cho – nhận noãn

Cơ chế miễn dịch nói chung ở con người là nhằm bảo vệ cơ thể không
bị xâm hại bởi kẻ “lạ”. “Lạ” ở đây có nghĩa là khơng phải của mình, khơng
phải do mình sinh ra [24].
Cơ thể con người có 3 cơ chế miễn dịch để chống lại với sự xâm nhập
của các tác nhân bên ngoài gây hại cho cơ thể:


19
- Màng rào chắn cơ học là rào chắn đầu tiên và rất quan trọng: da bao phủ
cơ thể có diện rộng đến khoảng 2m2 ở người lớn và niêm mạc lót bên trong các
cơ quan tiêu hố, tiết niệu, sinh dục, hơ hấp có diện rộng khoảng 400m2.
- Hệ thống miễn dịch bẩm sinh gồm:
+ Các chất hoà tan trong cơ thể như: interferon, bổ thể, các proteins…
+ Các loại đại thực bào và bạch cầu.
+ Các natural killers cells.
- Hệ thống miễn dịch để thích nghi gồm: các tế bào T (từ tuyến ức) và
các tế bào B (từ tuỷ xương), các kháng thể, thụ thể. Hệ thống này gồm 4 điểm
đặc trưng là có bộ nhớ, đặc hiệu, đa dạng và nhận biết để chấp nhận cái “tơi”,

cái “bản ngã”.
Nhờ có hệ thống miễn dịch trên mà có hiện tượng thải mảnh ghép. Vấn
đề đặt ra trong sù mang thai “Tại sao thai nhi có chứa 50% chất liệu di truyền
của cha – là một thực thể xa lạ với cơ thể người mẹ – lại được cơ thể người mẹ
chấp nhận, khơng thải mà cịn cung cấp nuôi dưỡng đến 9 tháng 10 ngày” [24].
* Về việc phơi làm tổ, có các nghiên cứu đã khẳng định:
- Kháng nguyên từ cha – Ag(P) – chưa biểu lộ ở giai đoạn 2 tế bào mà
chỉ rõ rệt ở màng bao phôi với 6 - 8 tế bào.
- Ag(P) tăng dần khi phân bào nhưng kháng nguyên tương hợp bào
(histoimmunologic antigens) chưa xuất hiện trong giai đoạn phôi làm tổ.
- Nhiều nghiên cứu cho thấy có một số chất liên quan đến hormone có
tác dụng loại trừ miễn dịch nằm trong tế bào của NMTC giai đoạn chế tiết.
- Gần đây một số nghiên cứu đã tìm ra một chất protein có trọng lượng
phân tử nhỏ do progesterone kích thích tổng hợp, gọi là progesterone –
induced blocking factor (PIBF) [24].


20
* Trong giai đoạn phơi làm tổ: phơi kích thích NMTC, Th1 được đưa
đến cùng với các cytokines đặc trưng của nó là IFNγ (interferonγ), TNFα
(tumor necrosis factor α - yếu tố gây hoại tử khối u), IL2 (interleukin 2) là
các loại yếu tố gây hiện tượng viêm, làm tăng số các loại thực bào và natural
killers, phá huỷ NMTC để các nguyên bào nuôi của phôi bám và chui sâu vào
lớp màng rụng của NMTC [24].
Tuy nhiên, ngay sau khi phôi làm tổ xong, hiện tượng viêm này cần
được loại trừ ngay, nếu không các tế bào viêm, các loại thực bào và TNFα sẽ
phá huỷ các gai rau vừa bám vào màng rụng của NMTC và gây sẩy thai.
Để loại trừ được tác động của Th1 – cytokines, lượng progesterone
huyết thanh phải đủ. Khi đó, PIBF với nồng độ cao sẽ giúp cho Th2 và các
cytokines của nó lấn lướt được Th1 và Th1 – cytokines. Th2 – cytokines ngăn

chặn sản xuất TNFα và IL2 được thay bằng IL4,5,6,9,10,13 là các loại
interleukins chống hiện tượng viêm, hỗ trợ sự làm tổ của phơi thai [24].
Ở các lồi động vật có vú, thai kỳ là một sự ưu đãi về mặt miễn dịch,
không xảy ra hiện tượng thải ghép nh đối với các cơ quan khác [83]. Tận
dụng thuận lợi này, các nghiên cứu đã được tiến hành trên động vật và đã tạo
ra được những cá thể toàn vẹn ở bò và cừu vào năm 1981 và 1984 [ 58], [83],
[84]. Ở người, ca TTTON cho - nhận nỗn đầu tiên thành cơng vào năm 1983
tại Ĩc và hiện nay kỹ thuật này đã được thực hiện thường quy ở hầu hết trung
tâm TTTON trên thế giới [64].
1.7. Chương trình thụ tinh trong ống nghiệm cho - nhận nỗn

1.7.1. Định nghĩa:
- Thơ tinh trong ống nghiệm: Thơ tinh trong ống nghiệm là chọc hút
một hay nhiều noãn đã trưởng thành từ buồng trứng cho thô tinh với tinh
trùng (đã được lọc rửa) trong ống nghiệm. Sau khi noãn thụ tinh phát triển
thành phôi, chuyển phôi tốt vào buồng tử cung để phôi làm tổ và phát triển
thành thai nhi [6], [17], [21], [29], [49], [93].


21
- Tiêm tinh trùng vào bào tương noãn (ICSI - Intracytoplasmic Sperm
Injection): kỹ thuật ICSI được tiến hành như một trường hợp TTTON thông
thường nhưng ở giai đoạn thụ tinh, chỉ 01 tinh trùng được tiêm trực tiếp vào
bào tương của noãn dưới sự hỗ trợ của hệ thống vi thao tác [ 6], [17], [21],
[29], [49], [93], [94].
- Thô tinh trong ống nghiệm (TTTON cho – nhận noãn): Là chọc hút
noãn đã trưởng thành từ buồng trứng của người cho, sau đó cho thơ tinh với
tinh trùng (đã được lọc rửa) của chồng người nhận trong ống nghiệm. Sau khi
nỗn thụ tinh phát triển thành phơi, chuyển phơi tốt vào buồng tử cung của người
nhận để phôi làm tổ và phát triển thành thai nhi [10], [12], [34], [83], [94].

Hình 1.2. Thơ tinh trong ống nghiệm [56], [94]
1.7.2. Chỉ định TTTON cho – nhận noãn
1.7.2.1. Suy buồng trứng: được xác định vô kinh thứ phát khi xét nghiệm
FSH máu > 40IU/l [39].
- Suy buồng trứng sớm: các triệu chứng trên xuất hiện trước 40 tuổi [40].


22
- Suy buồng trứng sau các phẫu thuật trên buồng trứng hoặc ở vùng tiểu
khung [49], [80].
- Suy buồng trứng sau điều trị hố chất, tia xạ [83], [96].
1.7.2.2. Khơng quan sát được buồng trứng do dính trên siêu âm đầu dò âm
đạo [50], [93], [101].
1.7.2.3. Đáp ứng kém với kích thích buồng trứng: xảy ra ở 15 – 20% các chu
kỳ có kích thích buồng trứng trong TTTON [7], [9], [30], [49].
1.7.2.4. Thất bại trên 4 chu kỳ TTTON: Theo nghiên cứu của G. Burton và
cộng sù ở Anh năm 1992 cho thấy: TTTON cho – nhận noãn cải thiện cơ hội
có thai cho các chu kỳ TTTON thất bại. Tỷ lệ có thai lâm sàng chỉ đạt 2,5%
đối với các chu kỳ có tiền sử thất bại TTTON, trong khi đó tỷ lệ có thai lâm
sàng ở các chu kỳ TTTON cho – nhận nỗn có tiền sử thất bại với TTTON là
24,5% [39].
1.7.2.5. Tuổi tiền mãn kinh: là giai đoạn chuyển tiếp từ thời kỳ hoạt động
sinh sản với thời kỳ mãn kinh thật sự kéo dài khoảng 5 năm, có thể bệnh nhân
vẫn cịn kinh nhưng kinh nguyệt có rối loạn, xét nghiệm nội tiết cho thấy dự
trữ buồng trứng giảm. Ở lứa tuổi này muốn có thai biện pháp tối ưu là xin
nỗn làm TTTON [16], [35], [59].
1.7.2.6. Mãn kinh sinh lý: là tình trạng thôi hành kinh vĩnh viễn, là một vô
kinh thứ phát bị suy giảm tự nhiên hoạt động của buồng trứng và không hồi
phục [16], [69], [72], 81]

1.7.2.7. Người phụ nữ có bất thường di truyền: đột biến NST, chuyển đoạn
NST, hội chứng Turner……(những phụ nữ có tử cung để có thể mang thai
được) [83], [95].
1.7.3. Tiêu chuẩn người cho noãn
- Tuổi 18 – 35
- Đã có gia đình và có Ýt nhất một con bình thường khoẻ mạnh. Hoặc

phụ nữ độc thân nhưng đã có con khoẻ mạnh.