LUẬN văn THẠC sỹ HOÀN CHỈNH (y học) nghiên cứu biến chứng và biểu hiện độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng tủy
Bạn đang xem bản rút gọn của tài liệu. Xem và tải ngay bản đầy đủ của tài liệu tại đây (937.56 KB, 101 trang )
1
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
HIÊN CỨU BIẾN CHỨNG VÀ BIỂU
HIỆN
ĐỘC TÍNNGH CỦA MỘT SỐ PHÁC ĐỒ HÓA CHẤT ĐIỀU
TRỊ
BỆNH NHÂN LƠXÊMI CẤP DÒNG
TỦY
Chuyên ngành: Huyết học - Truyền máu
Mã số:
LUẬN VĂN THẠC SỸ Y HỌC
Hướng dẫn khoa học:
HÀ NỘI
LỜI CẢM ƠN
Để hồn thành luận văn này, tơi xin trân trọng cảm ơn Ban giám hiệu,
Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội đã tạo điều kiện thuận
lợi cho tơi trong q trình học tập tại trường.
Tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc nhất tới TS Vũ Minh Phương, ngườ i
thầy hướng dẫn đã đào tạo, tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tơi trong suốt q trình
thực hiện đề tài này.
Tơi xin chân thành cảm ơn PGS. TS Phạm Quang Vinh, Chủ nhiệm Bộ
môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nơi, Phó Viện trưởng Viện
Huyết học và Truyền máu Trung ương cùng tồn thể các thầy các cơ trong B ộ
môn Huyết học Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội đã chỉ bảo, cung cấp
những kiến thức quí báu và tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong q trình
học tập và thực hiện đề tài.
Tơi xin gửi lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban giám đốc Bệnh
viện E, Khoa Nội Tổng hợp Bệnh viện E đã giúp đỡ và tạo mọi điều thuận lợ i
cho tơi hồn thành tốt khóa học.
Tơi xin chân thành cảm ơn Viện Huyết học và Truyền máu Trung ương,
Phòng Kế hoạch Tổng hợp Bệnh viện Bạch Mai, Khoa huyết học và lâm sàng
các bệnh máu Bệnh viện Bạch Mai đã giúp đỡ và tạo điều kiện thuận lợi cho
tôi trong quá trình học tập cũng như nghiên cứu khoa học.
Tơi xin chân thành cảm ơn những ý kiến đóng góp và sự giúp đỡ nhiệt
tình của bạn bè, đồng nghiệp trong q trình thực hiện đề tài này.
Tơi xin được gửi lời cảm ơn chân thành tới tất cả những bệnh nhân đã
cung cấp cho tôi nhiều số liệu quí giá để thực hiện đề tài này.
Cuối cùng, với lịng biết ơn sâu sắc nhất tơi xin gửi tới tồn thể gia đình
đặc biệt là người vợ thân u và hai con trai u q đã ln ở bên cạnh động
viên, giúp đỡ tôi về mọi mặt vật chất cũng như tinh thần để tơi hồn thành tốt
luận văn này.
LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan rằng nghiên cứu này là của riêng tôi. Những số liệu
trong nghiên cứu là có thật, do tơi thu thập một cách tỷ mỉ và chính xác tại
Bệnh viện Bạch Mai.
Kết quả thu thập trong nghiên cứu chưa được đang tải trên tạp chí hay
cơng trình khoa học nào. Các bài trích dẫn tài liệu đều là những tài liệu đã
được công nhận. Kết quả của cơng trình nghiên cứu này khơng phục vụ mục
đích nào khác ngồi mục đích khoa học.
Hà nội, ngày 21 tháng 9 năm
Học viên
CÁC CHỮ VIẾT TẮT TRONG LUẬN VĂN
AML……………... Acute Myeloid Leukemia (lơxêmi cấp dòng tủy)
ALT………………
Alanin Aminotransferase
AST………………
Aspartate Aminotransferase
BC …………….....
Bạch cầu
BCHTT…………..
Bạch cầu hạt trung tính
BN………………..
Bệnh nhân
CTM……………..
Cơng thức máu
FAB………………
French - American - British
G - CSF…………..
Granulocyte - Colony Stimulating Factor
GM - CSF………..
Granulocyte Macrophage - Colony Stimulating Factor
G/l………………... Giga/lít (× 10 9/lít)
g/l…………………
Gam/lít
Hb………………... Hemoglobin
HC………………..
Hồng cầu
HLA……………… Human Leukocyte Antigen (kháng nguyên bạch cầu
người)
HST……………… Huyết sắc tố
IL………………… Interleukin
IU………………… International Unit
LDH……………… Lactate Dehydrogenase
SHM……………...
Sinh hóa máu
TC………………..
Tiểu cầu
XQ………………..
X - Quang
6 - MP……………
6 - Mecaptopurin
MỤC LỤC
Đặt
vấn
đề…………………………………………………………………
Chƣơng
1:
Tổng
quan…………………………………………………….
1.1. Bệnh
lơxêmi
cấp
dịng
tủy…………………………………………...
1.1.1.
Triệu
chứng
lâm
sàng
và
xét
nghiệm………………………….
1.1.2.
Phân
loại
bệnh…………………………………………………
1.1.3. Cơ chế tác dụng và cơng thức hóa học của một số thuốc điều
trị
lơxêmi
cấp
dịng
tủy………………………………………………
1.1.4.
Điều
trị………………………………………………………...
1.2. Độc tính của các hóa chất thường dùng trong điều trị lơxêmi cấp
dịng
tủy……………………………………………………………...
1.2.1.
Độc
tính
huyết
học…………………………………………….
1.2.2.
Độc
tính
trên
tiêu
hóa………………………………………….
1.2.3.
Độc
tính
trên
da
do
thốt
mạch
của
thuốc……………………..
1.2.4.
Độc
tính
trên
gan………………………………………………
1.2.5.
Độc
tính
trên
thận……………………………………………...
1.2.6.
Độc
tính
trên
hệ
thần
kinh……………………………………..
1.2.7.
Biến
chứng
ở
phổi……………………………………………..
1.2.8.
Độc
tính
trên
tim
mạch………………………………………..
1.2.9.
Độc
tính
trên
hệ
sinh
dục……………………………………...
1
3
3
3
5
7
8
13
15
17
21
21
22
22
23
23
24
1.2.10.
Độc
tính
mắt…………………………………………………
1.3. Bảng phân độ độc tính và biến chứng thường gặp của hóa trị
liệu…..
Chƣơng
2:
Đối
tƣợng
và
phƣơng
pháp
nghiên
cứu…………………….
2.1. Đối
tượng
nghiên
cứu………………………………………………..
2.2. Phương
pháp
tiến
hành
nghiên
cứu…………………………………..
2.3. Địa
điểm
và
thời
gian
nghiên
cứu........................................................
2.4. Phương
pháp
xử
lý
số
liệu...................................................................
2.5. Phương
pháp
xử
lý
số
liệu...................................................................
Chƣơng
3:
Kết
quả
nghiên
cứu…………………………………………..
3.1. Kết
quả
về
đặc
điểm
bệnh
nhân...........................................................
3.1.1.
Đặc
điểm
tuổi.............................................................................
3.1.2.
Đặc
điểm
về
giới........................................................................
3.1.3.
Đặc
điểm
thể
bệnh
theo
FAB.....................................................
3.1.4.
Đặc
điểm
xét
nghiệm
trước
điều
trị...........................................
3.2. Kết quả độc tính trên hệ tạo máu thơng qua những thay đổi chỉ số
tế
bào
máu
ngoại
vi
sau
điều
trị
hóa
chất.................................................
3.2.1.
Bạch
cầu.....................................................................................
3.2.2.
Bạch
cầu
hạt
trung
tính..............................................................
3.2.3.
Hồng
cầu....................................................................................
24
24
26
26
26
36
36
36
37
37
37
38
38
39
40
40
42
44
3.2.4.
Tiểu
cầu......................................................................................
3.3. Kết quả một số biến chứng và biểu hiện độc tính trên các cơ quan
khác
3.3.1.
Sốt..............................................................................................
3.3.2.
Biến
chứng
nhiễm
trùng.............................................................
3.3.3.
Phân
độ
xuất
huyết.....................................................................
3.3.4.
Độc
tính
trên
hệ
tiêu
hóa............................................................
3.3.5.
Độc
tính
trên
hệ
tiết
niệu............................................................
3.3.6.
Các
biến
chứng
và
độc
tính
khác...............................................
Chƣơng
4:
Bàn
luận....................................................................................
4.1. Đặc
điểm
bệnh
nhân
nghiên
cứu..........................................................
4.1.1.
Tuổi............................................................................................
4.1.2.
Giới............................................................................................
4.1.3.
Thể
bệnh.....................................................................................
4.1.4. Đặc điểm xét nghiệm hóa sinh trước điều
trị.............................
4.2. Độc tính trên hệ tạo máu thơng qua những thay đổi chỉ số tế bào
máu
ngoại
vi
sau
điều
trị
hóa
chất.......................................................
4.2.1.
Độc
tính
trên
dịng
bạch
cầu......................................................
4.2.2.
Độc
tính
trên
dịng
tiểu
cầu........................................................
4.2.3.
Độc
tính
trên
dịng
hồng
cầu......................................................
47
49
49
50
52
52
55
55
57
57
57
58
58
59
60
60
63
65
4.3. Độc tính và biến chứng của hóa chất trên các cơ quan
khác...............
4.3.1.
Biến
chứng
nhiễm
trùng.............................................................
4.3.2.
Biến
chứng
xuất
huyết...............................................................
4.3.3.
Độc
tính
và
biến
chứng
trên
hệ
tiêu
hóa....................................
4.3.4.
Độc
tính
trên
thận.......................................................................
4.3.5.
Độc
tính
khác.............................................................................
Chƣơng
5:
Kết
luận.....................................................................................
Kiến
nghị......................................................................................................
Tài
liệu
tham
khảo......................................................................................
Phụ lục
67
67
70
71
75
76
79
80
81
DANH SÁCH CÁC BẢNG VÀ BIỂU ĐỒ TRONG LUẬN VĂN
DANH SÁCH CÁC BẢNG
Bảng
1
-
1:
Phân
loại
lơxêmi
cấp
dịng
6
tủy………………………………...
Bảng 1 - 2: Độc tính các hóa chất trong điều trị lơxêmi cấp dòng 14
tủy…….
Bảng 1 - 3: Thời gian giảm BCHTT của các hóa chất điều trị lơxêmi cấp
dòng
16
tủy
Bảng 1 - 4: Phân độ các độc tính thường gặp của hóa trị liệu chống ung thư 25
Bảng 2 - 1: Tiêu chuẩn đánh giá các chỉ số sinh hóa máu của Khoa Sinh
hóa
Bệnh
viện
Bạch
28
Mai…………………………………………………...
Bảng
3
-
1:
Tuổi
trung 37
bình………………………………………………...
Bảng
3
-
2:
Phân
bố
tuổi
giới
của
theo 37
nhóm………………………………………..
Bảng
3
-
3:
Kết
quả
nghiên 38
cứu…………………………………...
Bảng
3
-
4:
Kết
quả
phân
loại
theo 38
FAB…………………………………...
Bảng
3
-
5:
Kết
quả
xét
quả
xét
nghiệm
huyết
học
trước
điều 39
hóa
sinh
trước
điều 39
trị…………………..
Bảng
3
-
6:
Kết
nghiệm
trị……………………
Bảng
3
-
7:
Độ
giảm
số
lượng
bạch 40
cầu……………………………………
Bảng
3
-
8:
Số
lượng
bạch
cầu
giảm
thấp 41
nhất…………………………….
Bảng
3
-
9:
Thời
gian
số
lượng
bạch
cầu
giảm
số
lượng
bạch
giảm
thấp 42
hạt
trung 42
nhất…………………..
Bảng
3
-
10:
Độ
cầu
tính…………………...
Bảng 3 - 11: Số lượng bạch cầu hạt trung tính giảm thấp
43
nhất…………….
Bảng
3
-
12:
Thời
gian
số
lượng
BCHTT
giảm
thấp 44
nhất………………….
Bảng 3
-
13:
Thời
gian
-
14:
số
lượng
BCHTT
giảm
giảm
huyết
dưới
1
44
sắc
45
G/l………………...
Bảng
3
Độ
tố…………………………………………
Bảng
3
-
15:
Nồng
độ
huyết
sắc
tố
giảm
thấp 46
nhất………………………...
Bảng 3 - 16: Thời gian
nồng độ huyết sắc tố giảm
thấp
46
17:
tiểu
47
48
nhất……………...
Bảng
3
-
Độ
giảm
cầu……………………………………………..
Bảng
3
-
18:
Số
lượng
tiểu
cầu
giảm
thấp
cầu
giảm
thấp 48
nhất…………………………….
Bảng 3 - 19: Thời
gian
số
lượng
tiểu
nhất………………….
Bảng 3 - 20: Thời gian
số lượng tiểu cầu giảm
dưới 20
49
G/l……………….
Bảng
3
-
21:
sốt…………………………………………………...
Phân
độ 49
Bảng
3
-
22:
Thời
gian
xuất
hiện 50
sốt
kéo 50
sốt……………………………………….
Bảng
3
-
23:
Thời
gian
dài…………………………………………
Bảng
3
-
24:
Phân
độ
nhiễm
51
trí
nhiễm
51
trùng…………………………………………
Bảng
3
-
25:
Vị
trùng…………………………………………….
Bảng
3
-
26:
Phân
độ
xuất 52
huyết…………………………………………...
Bảng
3
-
27:
Phân
độ
nơn
và
buồn
52
độ
ỉa
53
nơn…………………………………….
Bảng
3
-
28:
Phân
chảy………………………………………………
Bảng
3
-
29:
Độ
tăng 53
Độ
tăng 54
AST…………………………………………………
Bảng
3
-
30:
ALT…………………………………………………
Bảng
3
-
31:
Độ
tăng
Bilirubin
54
TP…………………………………………
Bảng
3
-
32:
Độ
tăng 55
creatinin…………………………………………….
Bảng
3
-
33:
Phân
độ
rụng
55
tóc……………………………………………...
Bảng
3
-
34:
Tỷ
lệ
ban
đỏ 56
da……………………………………………….
Bảng
3
-
35:
Tỷ
lệ
biến
chứng
viêm
kết
mạc 56
mắt………………………….
Bảng 4 - 1: Phân bố thể bệnh theo FAB của AML trong các nghiên cứu gần
đây
DANH SÁCH BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3
-
1: Biến
đổi số
lượng
bạch
59
cầu
trong
điều 41
BCHTT
trong
điều 43
trị…………………..
Biểu
đồ
3
-
2:
Biến
đổi
số
lượng
trị…………………...
Biểu đồ 3 - 3: Biến đổi nồng độ huyết sắc tố trong điều 45
trị………………..
Biểu đồ
3
-
4:
Biến
đổi
số
lượng
tiểu
cầu
trong
điều 47
trị……………………
ĐẶT VẤN ĐỀ
Lơxêmi cấp dòng tủy là một bệnh lý ác tính đơn dịng của tổ chức tạo
máu, bệnh đặc trưng bởi sự tăng sinh của tế bào non bất thường trong tủy
xương và làm suy giảm quá trình tạo máu của cơ thể. Đây là một bệnh máu ác
tính thường gặp nhất ở người lớn, ở Mỹ tỷ lệ mắc bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
khoảng 2,5 người/100000 dân chiếm 40% tổng số các trường hợp lơxêmi,
trong đó người lớn chiếm 80% còn lại trẻ em chiếm khoảng 15 - 20% [5],
[13], [51]. Tỷ lệ mắc bệnh tăng dần theo tuổi và đạt cao nhất ở lứa tuổi trên 65
[13], bệnh nhân ở tuổi 60 tỷ lệ mắc bệnh AML là 11.4 người/100000 dân thì
BN ở tuổi 85 tỷ lệ này là 85 người/100000 dân. Ở Việt Nam, theo nghiên cứu
của Trần Thị Minh Hương (2000) trên 2089 BN điều trị tại Viện Huyết học
Truyền máu trong 3 năm 1997 - 1999, lơxêmi cấp dòng tủy chiếm 54,6% [8].
Mặc dù hóa trị liệu đã được sử dụng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy
từ lâu nhưng cho đến nay vẫn là liệu pháp căn bản và giữ vai trị quan trọng
trong điều trị bệnh. Hiện nay có rất nhiều phác đồ điều trị AML nhưng một số
phác đồ hóa trị liệu như “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình được sử
dụng phổ biến đã cải thiện đáng kể hiệu quả trong điều trị bệnh lơxêmi cấp
dòng tủy. Tác giả Bronno van der Holt (2005) trên 211 BN điều trị phác đồ “3
+ 7” có tỷ lệ lui bệnh hoàn toàn đạt 48% [29]. Một tác giả khác là Xavier
Thomas (2011) trên 459 BN điều trị phác đồ cytarabin có tỷ lệ lui bệnh hồn
tồn là 89% [58]. Ở Việt Nam tác giả Nguyễn Anh Trí (2008) nghiên cứu trên
38 BN được điều trị phác đồ ADE có tỷ lệ lui bệnh hồn tồn đạt 65.8% [18],
Huỳnh Văn Mẫn (2004) tỷ lệ này là 80% [12].
Bên cạnh hiệu quả mà các phác đồ hóa trị liệu điều trị bệnh lơxêmi cấp
dịng tủy mang lại thì lại gặp rất nhiều độc tính và biến chứng của hóa trị ở
mức độ khác nhau nhẹ và thống qua như nơn, ỉa chảy. Nặng nề hơn như
nhiễm trùng, xuất huyết, suy gan, suy thận cấp có thể làm diễn biến bệnh nặng
hơn, gián đoạn điều trị thậm chí gây tử vong cho BN. Ở Việt Nam tác giả
Trương Thị Như Ý (2004) nghiên cứu trên 100 BN điều trị phác đồ “3 + 7” có
tới 85% BN bị nhiễm trùng và 100% BN có biểu hiện xuất huyết [21] và đây
cũng là hai nguyên nhân gây tử vong chính ở BN lơxêmi cấp dịng tủy sau
điều trị hóa chất. Cũng trong nghiên cứu này BN tử vong sau điều trị hóa chất
khá cao chiếm tỷ lệ 15% trong đó do nguyên nhân nhiễm trùng là 66.7%, xuất
huyết não là 33.3% [21]. Để lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp nhằm nâng
cao hiệu quả và giảm tỷ lệ tử vong trong q trình điều trị một số phác đồ hóa
chất cho BN lơxêmi cấp dòng tủy chúng ta cần theo dõi, phát hiện sớm và
đánh giá đúng mức độ các biểu hiện độc tính và biến chứng của từng phác đồ.
Vì vậy chúng tơi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu biến chứng và biểu hiện
độc tính của một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh nhân lơxêmi cấp dòng
tủy” với mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu độc tính trên hệ tạo máu thơng qua những thay đổi chỉ số
tế bào máu ngoại vi của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình.
2. Nghiên cứu một số biến chứng và độc tính trên các hệ cơ quan khác
của 3 phác đồ “3 + 7”, ADE và cytarabin liều trung bình.
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. Bệnh lơxêmi cấp dòng tủy
1.1.1. Triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm
1.1.1.1. Triệu chứng lâm sàng
a/ Triệu chứng cơ năng
- Bệnh có thể khởi phát từ từ hoặc đột ngột với các triệu chứng không đặc
hiệu và thể hiện mối liên quan với quá trình giảm sinh của các dòng tế bào tạo
máu do sự tăng sinh và xâm nhiễm của các tế bào lơxêmi vào các cơ quan.
- BN có thể biểu hiện các triệu chứng cơ năng như: mệt mỏi, hoa mắt,
chóng mặt, chán ăn, đau các xương dài, xương ức, xương sườn (25%), đau
xương khớp nhất là những khớp lớn, sốt giảm cân và toàn thân suy sụp.
b/ Triệu chứng thực thể
Lâm sàng điển hình của một lơxêmi cấp dịng tủy đó là sự có mặt của ba
hội chứng thiếu máu, xuất huyết và nhiễm trùng [1], [2].
- Hội chứng thiếu máu nghiên cứu của tác giả Đỗ Trung Phấn và cộng
sự thì hội chứng này có thể gặp ở 97,3% [13] các bệnh nhân lơxêmi cấp dòng
tủy, Nguyễn Hữu Thắng (2008) gặp 95% BN có biểu hiện thiếu máu trong đó
thiếu máu mức độ vừa và nặng chiếm 75% [15], theo Nguyễn Anh Trí gặp
97.5% BN có thiếu máu [18].
- Hội chứng xuất huyết hay gặp có thể lên tới 72% trong đó chủ yếu là
xuất huyết trên da, niêm mạc, kết mạc ở giai đoạn đầu của bệnh [18], còn
những xuất huyết nặng hơn như xuất huyết tiêu hóa, xuất huyết trong phổi hoặc
chảy máu não hiếm gặp hơn và thường gặp ở BN lơxêmi cấp thể M3. Tuy
nhiên xuất huyết nặng có thể gặp ở BN lơxêmi cấp dịng tủy do rối loạn đông
máu khi số lượng tiểu cầu giảm nặng và bạch cầu tăng quá cao. Tác giả JF
Bishop (1996) nghiên cứu 149 BN gặp 23% BN có hội chứng DIC [38].
- Hội chứng nhiễm trùng do giảm về số lượng và chức năng BCHTT gặp
ở đa số các bệnh nhân, theo tác giả JF Bishop (1996) nghiên cứu 156 BN gặp
48% BN có biểu hiện nhiễm trùng [38]. Nhiễm trùng gặp với bất kỳ nguyên
nhân nào và bất cứ tác nhân nào hay gặp là viêm đường hô hấp, nhiễm trùng
đường tiêu hóa, viêm cơ… Nhiễm trùng huyết, viêm phổi, viêm màng não
xảy ra khi số lượng BCHTT giảm nặng hoặc sau khi điều trị hóa chất [28].
Theo nghiên cứu của Nguyễn Hữu Thắng và cộng sự (2008) khi BCHTT
giảm dưới 1G/l thì có 45.5% BN có biểu hiện nhiễm trùng trên lâm sàng [15].
- Gan, lách to chỉ gặp ở khoảng 1/3 trường hợp BN lơxêmi cấp dòng tủy,
hạch to hiếm gặp hơn ngoại trừ thể M4, M5 [48], đây là triệu chứng rất đáng
chú ý để phân biệt với các lơxêmi cấp dòng lympho hoặc các lơxêmi cấp xuất
hiện sau một số bệnh cơ quan tạo máu khác [50]. Thâm nhiễm tế bào non vào
lợi da, mô mềm, tim phổi, ống tiêu hóa hoặc màng não thường xảy ra ở bệnh
nhân lơxêmi cấp dịng tủy thể M4, M5.
1.1.1.2. Hình ảnh xét nghiệm của lơxêmi cấp dòng tủy
a/ Tế bào máu ngoại vi
- Thiếu máu là triệu chứng luôn gặp ở BN lơxêmi cấp dịng tủy, thường
là thiếu máu bình sắc, kích thước hồng cầu bình thường. Ngun nhân của sự
thiếu máu chủ yếu là do sinh hồng cầu bị tổn thương và lấn át ngồi ra có thể
là do tuổi thọ tối đa của hồng cầu ngắn hơn.
- Tỷ lệ hồng cầu lưới 0.5 - 2%, có thể phản ứng Comb (+) nhưng không
phổ biến và không đặc hiệu [50].
- Số lượng bạch cầu có thể từ dưới 1 G/l cho đến 200 G/l trong đó 25 40% trường hợp dưới 5 G/l, 20% trên 100 G/l khoảng 5% BN khơng có tế bào
non ra máu ngoại vi [5], [51]. Theo Lichtman A.M và cộng sự ở Mỹ có đến
50% các BN vào lúc chẩn đốn có số lượng bạch cầu dưới 5 G/l [50]. Ian M.
Hann (1997) có 45% BN có số lượng BC từ 0 G/l - 9 G/l và 40% BN có số
lượng BC từ 10 G/l - 99 G/l, BC trên 200 G/l ch ỉ chiếm 4%n [48]. Bạch cầu
hạt trung tính có rối loạn về chức năng thực bào, bất thường về hình thái như
nhân chia múi bất thường và có ít hạt đặc hiệu trong bào tương.
- Số lượng tiểu cầu giảm, 30% các trường hợp có tiểu cầu dưới 25 G/l, cả
hình thái và chức năng tiểu cầu bị rối loạn [51].
b/ Xét nghiệm tủy xương
- Tủy đồ thường cho thấy các tế bào non ác tính dịng tủy chiếm 30 95%, thậm chí là đến 100% tại thời điểm chẩn đốn hoặc tái phát, các tế bào
dòng hồng cầu, tiểu cầu và bạch cầu hạt giảm nặng.
- Sinh thiết tủy xương cho thấy quá trình rối loạn sinh máu ở 30 - 50%
bệnh nhân với nguyên hồng cầu quá lớn hoặc q nhỏ có các rối loạn về hình
thái nhân tế bào, các mẫu tiểu cầu quá nhỏ hoặc có nhân khơng phân thùy, các
bạch cầu hạt có nhân ít phân thùy hoặc chứa ít hạt trong bào tương.
- Nồng độ a.uric, LDH thường tăng ở 50% BN và đặc biệt ở thể M4, M5,
điện giải đồ rối loạn nhẹ, đường máu giảm nhẹ.
- Thời gian prothrombin và APTT bình thường hoặc biến đổi nhẹ. Yếu tố
4 tiểu cầu và thromboxan B2 rất hay gặp, còn α2 - antiplasmin, protein C và
antithrombin III thường bị giảm.
1.1.2. Phân loại bệnh
- Lơxêmi cấp dòng tủy được phân thành các dưới nhóm dựa vào đặc
điểm hình thái, hóa học tế bào, miễn dịch và những biến đổi di truyền của các
tế bào non ác tính (Bảng 1 - 1). Phân loại về hình thái học và hóa học tế bào
dựa theo hệ thống phân loại của FAB, chia lơxêmi cấp dòng tủy thành 8 nhóm
từ chính M0 đến M7, khác nhau về dịng tế bào tủy và mức độ biệt hóa của tế
bào non ác tính và cịn một số thể hiếm gặp khác như lơxêmi cấp bạch cầu ưa
acid, lơxêmi bạch cầu ưa base… Phân loại theo đặc điểm miễn dịch và các rối
loạn di truyền của tế bào non có ý nghĩa trong ch ẩn đốn và điều trị và tiên
lượng bệnh nhưng ít được thực hiện trên lâm sàng do tốn kém và đòi hỏi trang
thiết bị hiện đại.
Bảng 1 - 1: Phân loại lơxêmi cấp dòng tủy [5], 13], [25], [26]
Thể FAB
M0: chưa biệt hóa
M1: biệt hóa ít
TL
%
2- 3
10 20
M2: biệt hóa, có tế 30bào chín
40
M3: tiền tủy bào
810
M4: lơxêmi cấp
hạt mono
2025
M5: lơxêmi cấp
dòng mono
2025
M6: lơxêmi cấp
dòng hồng cầu
M7: lơxêmi cấp
dịng tiểu cầu
5
1- 2
Hóa học tế bào
Hình thái học
Per/ Sud
đen
< 3% (+)
Chưa biệt hóa
Một số tế bào có hạt ưa
> 3%
azure, thể Auer hoặc cả 2
(+)
Hạt ưa azure, thể Auer
+
thường gặp. M2 bazơ: Tế
bào non với hạt ưa bazơ
Tiền tủy bào tăng hạt đặc
+
hiệu với nhiều thể Auer
M3v: ít hạt đặc hiệu
Tế bào non dịng hạt và
+/dịng mono
M4Eo: Tăng bạch cầu ái
toan trong tủy
M5a: Ít biệt hóa
M5b: Biệt hóa
Hồng cầu non > 50% tế
bào có nhân trong tủy
Tế bào non dịng hạt >
30% các tế bào khơng
thuộc dịng hồng cầu
Mẫu tiểu cầu non > 30%
tế bào có nhân trong tủy
Est không
đặc hiệu
+
+
+/-
-
-
-
Dấu ấn miễn
dịch
CD34,
CD33,
CD13
CD13,
CD33,
Biến đổi di
truyền
CD33
CD34,
CD15, t(8,21)
CD34
(p22,q22)
CD13, CD15,
CD33
HLA - DR CD11b,
CD13, CD14,
CD15, 33.
HLA - DR +
CD11, CD13,
CD14, CD15,
CD33
HLA - DR +
CD33
HLA - DR +
CD41, CD61
Không
liên
quan yếu tố
VIII (+)
t(15,17)
(q22,
q1112)
M4Eo: ivn
(16)
(p13,
q22)
M5a: t(9,11)
(p21, q23)
M5b: t(8,16)
(p1,q23)
Trisom 8
Del (5q và/
hoặc 7q)
1.1.3. Cơ chế tác dụng và cơng thức hóa học của một số thuốc điều trị
lơxêmi cấp dòng tủy
Các thuốc cytarabine (Ara - C) và anthracycline là những thuốc cơ bản
được sử dụng trong điều trị tấn công lơxêmi cấp dòng tủy hiện nay [5].
1.1.3.1. Cytarabine
a/ Cơ chế tác dụng: thuộc nhóm kháng chuyển hóa đặc hiệu cho pha S, là dẫn
chất pyrimidine, tác dụng độc tế bào phụ thuộc vào chất chuyển hóa hoạt
động là arabinosyl - cytosinetriphosphate (ara - CTP), chất này liên kết với
AND tạo ra cấu trúc bất thường làm rối loạn chuyển hóa tế bào, ức chế cạnh
tranh AND - polymerase và sinh tế bào.
b/ Cơng thức hóa học của cytarabine
1.1.3.2. Daunorubicine
a/ Cơ chế tác dụng: là kháng sinh kìm tế bào ung thư thuộc họ
anthracycline, phá vỡ chuỗi AND bởi tác dụng trung gian của
anthracycline vào topoisomerase II, xen vào giữa AND và ức chế men
AND polymerase làm ức chế tổng hợp AND và ARN.
b/ Cơng thức hóa học daunorubicine
1.1.3.3. Etoposide
a/ Cơ chế tác dụng: là dẫn chất bán tổng hợp của podophyllotoxin, có tác
dụng ức chế chu kỳ phân chia tế bào ở pha S muộn và G2 do tác động vào
men topoisomerase II gây phá vỡ chuỗi AND
b/ Cơng thức hóa học etoposide
1.1.4. Điều trị
Điều trị lơxêmi cấp dòng tủy chia làm hai giai đoạn: giai đoạn tấn công
nhằm mục đích tiêu diệt tế bào non ác tính và đạt được lui bệnh hoàn toàn,
giai đoạn sau lui bệnh để kéo dài thời gian lui bệnh và sống sót của BN.
1.1.4.1. Điều trị tấn cơng
- Mục tiêu quan trọng của hóa trị tấn cơng trong lơxêmi cấp dịng tủy là
đạt được lui bệnh hoàn toàn theo tiêu chuẩn sau: 1/ BCHTT > 1 G/l, 2/ Khơng
có tế bào non ở máu ngoại vi, 3/ Tế bào Blast tủy < 5% (trong 200 tế bào), 4/
Tiểu cầu > 100 G/l và không phụ thuộc vào truyền máu [18].
- Nguyên tắc điều trị: 1/ Đa trị liệu hiệu quả hơn đơn trị liệu, 2/ Hiệu quả
tối ưu chỉ đạt được khi hóa trị liệu đủ gây tình trạng giảm sản toàn bộ tủ y
xương.
- CALGB (Cancer and Acute Leukemia Group B) đã xây dựng phác đồ
tấn công chuẩn, phác đồ “3 + 7‟‟ bao gồm: 1/ Daunorubicine 45 - 60 mg/m2
da trong 3 ngày, 2/ Ara- C 100 - 200 mg/m2 trong 7 ngày. Tỷ lệ lui bệnh của
phác đồ này ở người lớn đạt trung bình 65 - 75% [1], [2], trong đó 2/3 số bệnh
nhân đạt lui bệnh sau một đợt điều trị. Wiernik (1992) nghiên cứu 113 BN
điều trị phác đồ “3 + 7” có tỷ lệ lui bệnh hồn tồn 58%, thời gian trung bình
sống sót là 478 ngày trong đó 8% BN sống sót vượt quá 2 năm [55]. Sau 4
tuần tế bào non vẫn tồn tại dai dẳng hoặc xuất hiện trong tủy xương thì có thể
tái tấn cơng theo phác đồ “3 + 7‟‟ hoặc phác đồ “2 + 5‟‟ . Có thể tăng liều ara C trong phác đồ “3 + 7‟‟ từ 100, 200, đến 500 mg/m2 da hoặc thay đổi thời
gian điều trị từ 7 đến 10 ngày nhưng không cải thiện đáng kể thời gian lui
bệnh [34].
- Phác đồ chuẩn được cải tiến bằng cách bổ sung thêm một loại thuốc
chống kháng chéo là etoposid (phác đồ ADE) bao gồm: 1/ Daunorubicine 45
mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày 1, 3, 5. 2/ Cytarabin 100 - 200 mg/m2 da
truyền tĩnh mạch ngày 1 - 10. / Etoposid 100mg/m2 da truyền tĩnh mạch ngày
1 - 5. Nghiên cứu của ALSG (Australan Leukemia Study Group) cho thấy
phác đồ ADE giúp thời gian sống trên 5 năm và 10 năm là 25% và 25%.
Nguyễn Anh Trí và cộng sự (2008) nghiên cứu điều trị lơxêmi cấp dòng tủy
bằng phác đồ ADE đạt tỷ lệ lui bệnh trên 65,8% BN [18], cao hơn phác đồ „‟3
+ 7‟‟ cổ điển [24]. Tác giả Ian M. Hann (1997) cũng phác đ ồ này tỷ lệ
lui bệnh đạt tỷ lệ lui bệnh rất cao tới 83% trong đó thời gian sống không bệnh
tại năm thứ 6 là 43% [48].
1.1.4.2. Điều trị sau lui bệnh
Thời gian kéo dài của đợt lui bệnh đầu tiên có ý nghĩa quan trọng đối với
thời gian sống của bệnh nhân. Do đó việc điều trị sau lui bệnh nhằm ngăn
ngừa tình trạng tái phát là rất quan trọng trong điều trị lơxêmi cấp dòng tủy.
Các phương pháp chủ yếu bao gồm: 1/ Đa hóa trị liệu củng cố, 2/ Ghép tủy
đồng loài, 3/ Ghép tủy tự thân.
- Hóa trị liệu: điều trị hóa chất sau lui bệnh nhằm tiêu diệt nốt những tế
bào non còn sót lại. Có ba phương pháp là điều trị duy trì, điều trị củng cố và
điều trị tăng cường (điều trị liều hóa chất cao hơn liều tấn cơng). Phác đồ
thường được dùng là cytarabin đơn thuần hoặc phối hợp với daunorubicin
mỗi tháng một lần trong vòng 6 tháng đ ến 1 năm, thời gian lui bệnh trung
bình đạt 1 năm đến 1,5 năm, chỉ có khoảng 10% đến 20% BN duy trì được
thời gian lui bệnh trên 3 năm [34].
- Ghép tủy đồng loài: ghép tủy đồng loài được chỉ định cho BN dưới 45
tuổi, khơng có tổn thương tim, gan, thận, phổi và có người cho tủy xương
HLA tương đồng cùng huyết thống hoặc bệnh nhân dưới 55 tuổi có người cho
tủy xương HLA tương đồng khơng cùng huyết thống. Tỷ lệ BN sống trên 3
năm đạt 40% đến 60% và tỷ lệ tái phát trong đợt lui bệnh đầu tiên dưới 20%.
Các biến chứng thường gặp là nhiễm trùng, viêm tắc tĩnh mạch và bệnh ghép
chống chủ [14], do tỷ lệ biến chứng cao nên phương pháp này ch ỉ giới hạn ở
BN dưới 55 tuổi. Nhiều nghiên cứu cho thấy khơng có sự khác biệt giữa ghép
tủy đồng lồi và hóa trị liệu ở người lớn về thời gian lui bệnh và thời gian
sống [30].
- Ghép tủy tự thân: phương pháp này được tiến hành ở những BN khơng
có người cho tủy có HLA tương đồng. Nguy cơ lớn của của ghép tủy tự thân
là nhiễm trùng và xuất huyết, tỷ lệ sống trên 3 năm của phương pháp này đạt
45% đến 55%.
1.1.4.3. Điều trị hỗ trợ
- Yếu tố kích thích phát triển và biệt hóa dịng bạch cầu (GM - CSF, G CSF) được sử dụng sau điều trị hóa chất giảm được thời gian hồi phục
BCHTT trung bình 5 ngày đến 7 ngày [45], [7]. Theo một số nghiên cứu, phối
hợp GM - CSF hoặc G - CSF với phác đồ chuẩn làm tăng tỷ lệ lui bệnh và
thời gian sống sót của BN, giảm tỷ lệ nhiễm trùng đặc biệt ở BN trên 60 tuổi
và nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao [27], [45].
- Truyền máu và các chế phẩm máu
+ Khối tiểu cầu được truyền để duy trì số lượng tiểu cầu trong máu ngoại
vi trên 20 G/l, số lượng tiểu cầu cần nâng cao hơn nữa ở những BN đang có
sốt, xuất huyết hoặc đơng máu nội mạch rải rác, đặc biệt trong thể M3, ở
những bệnh nhân không nâng được tiểu cầu nên truyền khối tiểu cầu tương
đồng HLA hoặc chỉ định imonoglobulin.
+ Khối hồng cầu được truyền để duy trì nồng độ hemoglobin đạt tối
thiểu 85 g/l, nên sử dụng khối hồng cầu đã loại bỏ hết bạch cầu để giảm bớt
phản ứng miễn dịch và phản ứng sốt của cơ thể.
- Điều trị và dự phịng nhiễm khuẩn: trong trường hợp giảm BCHTT và
có sốt, ngay sau khi thực hiện các xét nghiệm thăm dò để tìm ổ nhiễm khuẩn,
các kháng sinh phổ rộng nên được dùng phối hợp để bao phủ cả vi khuẩn
Gram âm và Gram dương. Kháng sinh chống nấm nên được chỉ định khi bệnh
nhân sốt kéo dài hơn 7 ngày không rõ nguyên nhân hoặc sốt trong khi đang
dùng kháng sinh phổ rộng. Chỉ định truyền khối BCHTT khi số lượng
BCHTT giảm dưới 0.5 G/l [14]. Acyclovir được chỉ định cho các tổn thương
niêm mạc do Herpes hoặc dự phòng tái phát. Nấm đường tiêu hóa có thể điều
trị hoặc dự phòng với nystatin hoặc clotrimazole.
- Điều trị các trường hợp số lượng bạch cầu tăng cao: khi số lượng bạch
cầu tăng cao trên 100 G/l, bệnh nhân có nguy cơ cao bị xuất huyết hoặc nhồi
máu ở các vi mạch đặc biệt mạch phổi và mạch não do vậy cần giảm nhanh số
lượng bạch cầu trong tuần hoàn. Truyền dịch để tăng thể tích tuần hồn là
biện pháp đơn giản và hiệu quả, có thể dùng hydroxyurea đường uống 40 - 50
mg/kg cân nặng 2 lần ngày, nếu không hiệu quả hoặc khơng dung nạp được
có thể tiến hành gạn bạch cầu. Những BN có triệu chứng thần kinh, số lượng
bạch cầu tăng cao có thể tia xạ tồn bộ não.
- Các điều trị hỗ trợ khác: chỉ định allopurinol và truyền natri
bicarbonate để kiềm hóa nước tiểu khi lượng a.uric tăng quá cao. Điều chỉnh
điện giải đồ, chế độ ăn đảm bảo vệ sinh và đầy đủ dinh dưỡng. Hướng dẫn
bệnh nhân vệ sinh răng miệng.
1.1.4.4. Các phương pháp điều trị mới
- Chất ức chế gen kháng thuốc: gen kháng đa hóa trị liệu thường có mặt
ở các tế bào non của bệnh nhân lơxêmi cấp dịng tủy khơng đáp ứng với điều
trị chuẩn. Nghiên cứu phối hợp những thuốc ức chế các gen này (Cycloporin,
PSC 833) với các hóa chất chống ung thư ở bệnh nhân kháng điều trị chuẩn
hoặc có yếu tố nguy cơ cao cho thấy sự cải thiện về tỷ lệ lui bệnh và thời gian
sống so với điều trị hóa chất đơn thuần.
- Điều trị miễn dịch: kháng thể kháng CD33, dấu ấn miễn dịch có mặt
trên 90% của các bệnh nhân lơxêmi cấp dịng tủy, đã được sử dụng thành
công ở bệnh nhân lơxêmi cấp tiền tủy bào nhờ tác dụng gây độc tế bào.
Gemtuzumab ozoganmicin là sự phối hợp giữa một loại hoạt chất gây độc tế
bào mạnh là Calicheamycin với một kháng thể đơn dòng chống CD33, khi
dùng phối hợp với ILII ở bệnh nhân tái phát trên 60 tuổi đạt tỷ lệ lui bệnh 30 60% [43]. Khi dùng đơn độc GO với liều 9 mg/m2 da, tỷ lệ đáp ứng toàn bộ
đạt 24%, tỷ lui bệnh hoàn toàn là 12%. Một số nhóm nghiên cứu ở Anh và Mỹ
đưa ra một tiếp cận mới là sử dụng GO liều thấp (3mg/m2 da) để điều trị cho
BN trên 55 tuổi không thích hợp điều trị hóa chất [59].
1.2. Độc tính của các hóa chất thƣờng dùng trong điều trị lơxêmi cấp
dịng tủy
- Các tế bào bình thường của cơ thể đang trong giai đoạn phân chia như
tế bào tiền thân sinh máu, tế bào biểu mô niêm mạc, tế bào nang tóc… thường
rất nhạy cảm với các thuốc gây độc tế bào. Điều này giải thích tình trạng
nhiễm độc ở những cơ quan chứa tế bào này xảy ra trong quá trình điều trị
