Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan điều trị tại bệnh viện đa khoa trung ương thái nguyên

..

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

ĐINH THỊ ÁNH NGUYỆT

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC Y DƢỢC - ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN

ĐINH THỊ ÁNH NGUYỆT

NGHIÊN CỨU TÌNH TRẠNG KHÁNG INSULIN
Ở BỆNH NHÂN XƠ GAN ĐIỀU TRỊ TẠI BỆNH VIỆN
ĐA KHOA TRUNG ƢƠNG THÁI NGUYÊN

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: NT 62.72.20.50

LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ NỘI TRÚ

NGƢỜI HƢỚNG DẪN KHOA HỌC
PGS. TS. DƢƠNG HỒNG THÁI

THÁI NGUYÊN - NĂM 2013


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu khoa học của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được cơng bố
trong bất kỳ một cơng trình khoa học nào khác.
Thái Nguyên, tháng 11 năm 2013
Tác giả
Đinh Thị Ánh Nguyệt


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn này,
tơi đã nhận được sự giúp đỡ quý báu của các thầy cô, các anh chị, bạn bè
đồng nghiệp và gia đình. Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin được
bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới:
Ban giám hiệu, phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên đã tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp đỡ tôi trong q trình học
tập và hồn thành luận văn.
Ban giám đốc, Ban lãnh đạo cùng tập thể Khoa Tiêu hóa - Tiết niệu Huyết học lâm sàng Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên đã tạo điều
kiện thuận lợi cho tơi trong q trình học tập và hồn thiện luận văn.

Tôi xin trân trọng cảm ơn các thầy cô giáo trong Bộ môn Nội Trường
Đại học Y Dược Thái Ngun đã giúp đỡ tơi trong suốt q trình học tập và
hồn thiện luận văn.
Tơi xin trân trọng cảm ơn các thầy cơ trong Hội đồng bảo vệ đã đóng
góp nhiều ý kiến q báu cho luận văn.
Với lịng kính trọng và biết ơn sâu sắc tôi xin chân thành cảm ơn
PGS. TS Dương Hồng Thái, người thầy đã trực tiếp dạy dỗ, hướng dẫn tôi
thực hiện luận văn này. Thầy ln hết lịng giúp đỡ, động viên và tạo mọi
điều kiện thuận lợi cho tơi hồn thành luận văn.
Tơi xin trân trọng cảm ơn bạn bè đồng nghiệp và đặc biệt ghi nhớ cơng
lao của bố, mẹ, gia đình đã luôn động viên và là chỗ dựa vững chắc về mọi
mặt cho tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Thái Nguyên, tháng 11 năm 2013
Tác giả
Đinh Thị Ánh Nguyệt


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ADA

American Diabetes Association (Hội Đái tháo đường Mỹ)

ADP

Adenosine Diphosphate

Akt

Serine - threonin kinase

ALTMC

Áp lực tĩnh mạch cửa

AMP

Adenosine Monophosphat

Anti HCV

Antibodies against hepatitis C virus
(Kháng thể chống virus viêm gan C)

ATP

Adenosine Triphosphate

BMI

Body Mass Index (Chỉ số khối cơ thể)

DNA

Acid Deoxyribo Nucleic

EDTA

Ethylen diamin tetra acetic

EHC

Euglycaemic hyperinsulinaemic clamp
(Kẹp đẳng glucose huyết - cường insulin)

G0

Glucose máu lúc đói

GGT

Gamma Glutamyl Transferase

GLTU

Glucose Transporter (Chất vận chuyển glucose)

GMBT

Glucose máu bình thường

HBsAg

Hepatitis B surface antigen
(Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B)

HBV

Hepatitis B Virus (Virus viêm gan B)

HCV

Hepatitis C Virus (Virus viêm gan C)

HOMA

Homeostasis Model Assessment
(Đánh giá mẫu hằng định nội môi)

HOMA - IR

Homeostasis Model Assessment Insulin Resistance
(Đánh giá kháng insulin theo mẫu hằng định nội môi)


I0

Insulin máu lúc đói

IL

Interleukin

IR

Insulin Receptor (Thụ thể Insulin)

IRS

Insulin receptor substrate (Cơ chất thụ thể insulin)

NAD

Nicotinamide adenine dinucleotide

OGTT

Oral glucose tolerance test
(Nghiệm pháp dung nạp glucose đường uống)

PI3K

Phosphatidylinositol - 3 kinase

QUICKI

Quantitative Insulin Sensitivity Check Index
(Chỉ số kiểm tra độ nhạy insulin định lượng)

RLDNG

Rối loạn dung nạp glucose

SGOT

Aspartate aminotransferase

SGPT

Alanin aminotransferase

TGF - β

Transforming growth factor - β
(Nhân tố tăng trưởng chuyển hóa β)

TIPS

Nối thơng tĩnh mạch trên gan qua tĩnh mạch cảnh

TNF - α

Tumour necrosis factor - alpha (Yếu tố hoại tử u)

UI

International Unit (Đơn vị Quốc tế)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế Thế giới)


MỤC LỤC
Trang phụ bìa ...............................................................................................................................................................................................
Lời cam đoan.................................................................................................................................................................................................
Lời cảm ơn ........................................................................................................................................................................................................
Danh mục các chữ viết tắt ..........................................................................................................................................................
Mục lục ..................................................................................................................................................................................................................
Danh mục các bảng .............................................................................................................................................................................
Danh mục các biểu đồ ......................................................................................................................................................................

ĐẶT VẤN ĐỀ .............................................................................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................................................................................ ……..3
1.1. Đại cương về xơ gan ......................................................................................................................................................... 3
1.2. Insulin..................................................................................................................................................................................................... 8
1.3. Kháng insulin .......................................................................................................................................................................... 10
1.4. Chuyển hóa glucose ở bệnh gan mạn tính - xơ gan.......................................................... 20
1.5. Các phương pháp xác định sự kháng insulin ............................................................................. 21
1.6. Nghiên cứu về kháng insulin và rối loạn dung nạp glucose ở bệnh
nhân xơ gan tại Việt Nam và trên thế giới ..................................................................................... 25
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ................. 29
2.1. Đối tượng nghiên cứu.................................................................................................................................................. 29
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu .............................................................................................................. 29
2.3. Phương pháp nghiên cứu ........................................................................................................................................ 29
2.4. Chỉ tiêu nghiên cứu......................................................................................................................................................... 30
2.5. Phương pháp thu thập số liệu ........................................................................................................................... 30
2.6. Phương pháp xử lý số liệu .................................................................................................................................... 37
2.7. Đạo đức trong nghiên cứu ..................................................................................................................................... 37
CHƢƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU .................................................................................................... 39


3.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ............................ 39
3.2. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng
nghiên cứu với RLDNG và kháng insulin...................................................................................... 43
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .................................................................................................................................................... 51
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng nghiên cứu ............................ 51
4.2. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng
nghiên cứu với RLDNG

.........................................................................................................................................

60

4.3. Liên quan giữa đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của đối tượng
nghiên cứu với tình trạng kháng insulin theo chỉ số HOMA - IR .............. 67
KẾT LUẬN ........................................................................................................................................................................................... 74
KHUYẾN NGHỊ ........................................................................................................................................................................... 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO .....................................................................................................................................................
PHỤ LỤC .........................................................................................................................................................................................................
DANH SÁCH BỆNH NHÂN ............................................................................................................................................


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1. Đặc điểm về tuổi của đối tượng nghiên cứu ........................................................... 39
Bảng 3.2. Đặc điểm về thời gian phát hiện bệnh của đối tượng nghiên cứu ... 40
Bảng 3.3. Đặc điểm lâm sàng xơ gan của đối tượng nghiên cứu ................................. 40
Bảng 3.4. Đặc điểm một số x t nghiệm huyết học, sinh hóa của đối tượng
nghiên cứu ................................................................................................................................................... 41
Bảng 3.5. Nguyên nhân xơ gan của đối tượng nghiên cứu ................................................. 41
Bảng 3.6. Mức độ xơ gan theo Child - Pugh của đối tượng nghiên cứu .............. 42
Bảng 3.7. T lệ kháng insulin theo HOMA - IR của đối tượng nghiên cứu .... 43
Bảng 3.8. Liên quan giữa nhóm tuổi với rối loạn dung nạp glucose ....................... 43
Bảng 3.9. Liên quan rối loạn dung nạp glucose theo giới

................................................

44

Bảng 3.10. Liên quan giữa thời gian phát hiện bệnh với rối loạn dung nạp glucose ... 44
Bảng 3.11. Liên quan nguyên nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose ...... 45
Bảng 3.12. Liên quan giữa mức độ xơ gan theo Child - Pugh với rối loạn

dung nạp glucose ................................................................................................................................ 45
Bảng 3.13. Liên quan giữa một số đặc điểm về siêu âm và RLDNG ..................... 46
Bảng 3.14. N ng độ glucose, insulin trung bình của đối tượng nghiên cứu .. 46
Bảng 3.15. Liên quan giữa nhóm tuổi và kháng insulin ........................................................ 47
Bảng 3.16. Liên quan giữa kháng insulin theo giới của đối tượng nghiên cứu .. 47
Bảng 3.17. Liên quan giữa thời gian phát hiện xơ gan và kháng insulin ............ 48
Bảng 3.18. Liên quan giữa nguyên nhân xơ gan và kháng insulin............................. 48
Bảng 3.19. Liên quan giữa mức độ xơ gan theo Child - Pugh và kháng
insulin ............................................................................................................................................................... 49
Bảng 3.20. Liên quan giữa một số đặc điểm về siêu âm và kháng insulin ........ 49
Bảng 3.21. Tương quan giữa các x t nghiệm sinh hóa với chỉ số kháng
insulin ở đối tượng nghiên cứu ............................................................................................. 50
Bảng 4.1. N ng độ insulin máu của một số nghiên cứu ........................................................ 66


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về giới của đối tượng nghiên cứu .................................................... 39
Biểu đồ 3.2. T lệ rối loạn dung nạp glucose của đối tượng nghiên cứu ............ 42
Biểu đồ 3.3. Biểu đ tương quan giữa HOMA - IR với insulin máu lúc đói... 50


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Gan là tạng lớn nhất trong cơ thể, đóng vai tr quan trọng trong tiêu hóa,
hấp thu, chiếm vị trí chủ chốt trong chuyển hóa những chất có tính sinh mạng
như protid, carbohydrate và chuyển hóa lipid, tất cả đều được kiểm soát chặt
ch bởi một loạt các hormon tiết ra từ các cơ quan khác nhau. Trong những
hormon này, sự có mặt của insulin đ được chứng minh là có liên quan đến
các chức năng chuyển hóa của gan và của toàn cơ thể 57 , 70 , 73 .

Xơ gan là bệnh phổ biến ở Việt Nam và trên thế giới, bệnh có xu hướng
phát triển nhanh, song cho đến nay vẫn chưa có con số thống kê chính xác
trên phạm vi tồn cầu. Bệnh do nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó nguyên
nhân thường gặp là do rượu và do nhiễm virus viêm gan B, C. Đây là bệnh có
nhiều biến chứng nguy hiểm, tiên lượng nặng, đặc biệt khi xơ gan ở giai đoạn
muộn thì t lệ tử vong rất cao dù đ được điều trị tích cực.
Bệnh nhân xơ gan thường có một loạt các rối loạn chuyển hóa khác
nhau, trong đó bao g m kháng insulin, không dung nạp glucose và đái tháo
đường.

háng insulin là một biểu hiện lâm sàng chính của hội chứng chuyển

hóa, một trong những vấn đề lớn về sức kh e trên tồn thế giới. Xơ gan có thể
gây ra tình trạng kháng insulin ở gan, dẫn đến tăng insulin máu và đái tháo
đường. Theo một số nghiên cứu gần đây hầu hết bệnh nhân xơ gan có kháng
insulin ở các mức độ khác nhau. 60 - 80% có rối loạn dung nạp glucose và
20% có biểu hiện đái tháo đường 22 , 41 . Như vậy đái tháo đường và
chuyển hóa glucose bất thường phát triển như là một biến chứng của xơ gan
và kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của
bệnh, do đó chúng làm trầm trọng thêm các kết quả lâm sàng của bệnh nhân
xơ gan, đặc biệt là xơ gan giai đoạn tiến triển 36 , 49 .


2

Trên thế giới đ có nhiều cơng trình nghiên cứu về kháng insulin và
bệnh gan mạn tính, xơ gan bằng các phương pháp như kẹp insulin, HOMA 1,
HOMA 2 22 , 38 ...Tuy nhiên, ở Việt Nam c n rất ít nghiên cứu về kháng
insulin ở bệnh nhân xơ gan dựa vào phương pháp HOMA 1. Chính vì vậy
chúng tơi tiến hành đề tài "Nghiên cứu tình trạng kháng insulin ở bệnh

nhân xơ gan điều trị tại Bệnh viện Đa khoa Trung ƣơng Thái Nguyên"
nhằm hai mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, tình trạng rối loạn dung
nạp glucose và kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan.
2. Xác định mối liên quan giữa các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng
của bệnh nhân xơ gan với rối loạn dung nạp glucose và kháng insulin.


3

CHƢƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về xơ gan
Xơ gan được xác định như một q trình xơ hóa lan t a và sự hình
thành các khối tăng sinh (nodules) với cấu trúc bất thường. Đây được gọi là
kết quả cuối cùng của quá trình tăng sinh xơ xuất hiện cùng với tổn thương
gan mạn tính 12].
1.1.1. Dịch tễ học của xơ gan
Từ năm 1819 Laennec đ mô tả xơ gan là bệnh mạn tính tiến triển với
dấu hiệu suy chức năng gan và tăng áp lực tĩnh mạch cửa.
Bệnh xơ gan khá phổ biến trên thế giới, t lệ mắc bệnh giữa các nước
rất khác nhau. Ở các nước phương Tây như Anh, Pháp, Đức, Mỹ...có thói
quen uống nhiều rượu mạnh và k o dài 5 - 10 năm thì có 10 - 15% người bị
xơ gan.
Ở Mỹ mỗi năm có 26.000 - 35.000 trường hợp tử vong do viêm gan
mạn tính và xơ gan, trong đó xơ gan là nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ 9
chiếm 1,2%. Thống kê cũng cho thấy nhiều bệnh nhân xơ gan chết ở tuổi
50, 60 và nguyên nhân hàng đầu là do rượu 18].
Ở các nước Đông Nam Á, nam Châu Phi viêm gan virus B, C là nguyên
nhân chủ yếu đưa đến xơ gan. hoảng 15% dân số nhiễm virus viêm gan B và

khoảng 1/4 số người này bị chuyển thành viêm gan mạn tính và xơ gan. Cứ
100.000 người bị nhiễm virus viêm gan B có 10.000 dẫn đến viêm gan mạn
và 4.000 người xơ gan.
Ở Việt Nam, xơ gan là bệnh thường gặp. Tuy nhiên cho đến nay, hiện
vẫn chưa có con số thống kê chính xác. Ngun nhân chủ yếu là do rượu, và


4

do nhiễm virus viêm gan B, C, sau đó là do thuốc, hóa chất...Năm 1998 tại
khoa Tiêu hóa Bệnh viện Bạch Mai có 224 bệnh nhân xơ gan và năm 2002 có
440 bệnh nhân vào điều trị, đứng hàng thứ nhất trong các bệnh tại khoa Tiêu
hóa 19]. T lệ mắc bệnh và tử vong do xơ gan gia tăng một cách nhanh
chóng.
Những năm gần đây và dự báo trong thời gian tới, bệnh có khuynh
hướng tăng lên do tình trạng sử dụng bia, rượu tăng ở nhiều khu vực của các
châu lục. Ước tính mỗi năm trên thế giới có khoảng 800.000 trường hợp chết
vì xơ gan 12].
1.1.2. Phân loại xơ gan theo nguyên nhân [12]
Xơ gan do nhiều nguyên nhân gây nên, trong đó nguyên nhân thường
gặp là do rượu và do nhiễm virus viêm gan B, C. Đây là những nguyên nhân
chính chiếm trên 90% các trường hợp xơ gan. Ngồi ra có thể gặp một số
ngun nhân khác như:
- Nhiễm khuẩn: sán máng, giang mai, HIV gây viêm đường mật xơ hóa.
- Các bệnh chuyển hóa, bệnh di truyền: bệnh Wilson, bệnh gan ứ đọng
glycogen, bệnh gan xơ hóa dạng nang, tăng tyrosin, tăng galactose máu, thiếu
hụt alpha 1 - antitripsin...
- Do bệnh đường mật: tắc mật trong và ngoài gan.
- Do bệnh tự miễn: viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát, viêm
đường mật xơ hóa tiên phát.

- Bệnh mạch máu: hội chứng Budd - Chiari, suy tim.
- Do thuốc và nhiễm độc: Isoniazide, Diclofenac, Aflatoxin, Halouracil,
Methotrexate.
- Các nguyên nhân khác: suy dinh dưỡng, thiếu máu, sarcoidosis.


5

1.1.3. Chẩn đoán xác định xơ gan: dựa vào các dấu hiệu lâm sàng và cận
lâm sàng [12].
1.1.3.1. Lâm sàng
* Xơ gan còn bù
- Cơ năng:
+ Mệt m i, giảm cân, chán ăn, đau hạ sườn phải.
+ Có thể có các đợt chảy máu mũi hay các đám bầm tím dưới da.
+ hả năng làm việc cũng như hoạt động tình dục k m.
- Thực thể:
+ Có thể có vàng da hoặc sạm da.
+ Gi n mao mạch dưới da - thường thấy ở cổ, mặt, lưng, ngực dưới
dạng tĩnh mạch chân chim hoặc sao mạch.
+ Gan có thể to, mật độ chắc hoặc cứng, bờ sắc, lách mấp m bờ sườn.
* Xơ gan mất bù
- Hội chứng suy tế bào gan:
+ Sức kh e sa sút, ăn k m.
+ Xuất huyết dưới da.
+ Chảy máu mũi, chảy máu chân răng.
+ Vàng da từ nhẹ đến nặng.
+ Phù hai chi: phù mềm, ấn lõm.
+ Rối loạn tiêu hóa: đầy bụng, chướng hơi, ăn uống k m.
+ Có thể có sốt nhẹ k o dài do tổn thương gan tiến triển.

+ Gan nếu sờ thấy - mật độ cứng.
- Hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa:
+ Cổ trướng ở các mức độ.
+ Lách to: với các mức độ khác nhau - phần lớn giới hạn ở độ 1 và 2.
+ Tuần hoàn bàng hệ cửa - chủ, chủ - chủ.


6

+ Gi n tĩnh mạch thực quản với các mức độ khác nhau (thường phát
hiện qua nội soi hoặc khi bệnh nhân nơn nhiều máu).
+ Có thể có các rối loạn về thần kinh và tâm thần: run tay, chậm chạp,
mất ngủ.
1.1.3.2. Cận lâm sàng
- SGOT/AST và SGPT/ALT: có thể bình thường hoặc cao vừa phải.
- GGT: thường cao trong xơ gan, nhất là những trường hợp nghiện rượu
hoặc vàng da.
- Albumin thấp, gamaglobulin tăng, IgG, IgM tăng.
- T lệ prothrombin giảm.
- Cơng thức máu: thường có thiếu máu nhược sắc, tiểu cầu giảm.
- Siêu âm:
+ Bờ gan không đều, gan to hay teo nh , phần thùy dưới to.
+ Tĩnh mạch cửa gi n rộng, đường kính > 1,2 cm. Tĩnh mạch lách, tĩnh
mạc mạc treo tràng trên bị giãn.
+ Lách tăng kích thước, có thể có cổ trướng.
+ Tràn dịch màng phổi.
- Nội soi thực quản - dạ dày: gi n tĩnh mạch thực quản từ độ 1 đến độ 3.
Gi n tĩnh mạch tâm vị và phình vị (thường ít gặp). Bệnh lý dạ dày do tăng áp
lực tĩnh mạch cửa, có vằn đ trên niêm mạc dạ dày.
- Chụp cắt lớp vi tính: vừa có giá trị chẩn đoán vừa giúp phát hiện ung

thư gan.
- Sinh thiết gan: thường được dùng với các trường hợp xơ gan giai đoạn
sớm để chẩn đoán xác định hoặc để phân biệt với các khối tăng sinh trong xơ
gan với ung thư gan.


7

1.1.4. Chẩn đoán giai đoạn xơ gan: Theo bảng điểm Child - Pugh [3]
Tiêu chuẩn để đánh giá

1 điểm

2 điểm

3 điểm

Bilirubin huyết thanh (µmol/l)

< 35

35 - 50

> 50

Albumin huyết thanh (g/l)

> 35

28 - 35

< 28

Prothrombin (%)

> 60

40 - 60

< 40

Hội chứng n o gan

Khơng có

Tiền hơn mê

Hơn mê

Cổ trướng

Khơng có

Ít

Nhiều

Child - Pugh A: 5 - 6 điểm, xơ gan c n bù, tiên lượng tốt
Child - Pugh B: 7 - 9 điểm, xơ gan mất bù, tiên lượng d dặt
Child - Pugh C: 10 - 15 điểm, xơ gan mất bù, tiên lượng xấu.

1.1.5. Các biến chứng của xơ gan [12]
- Xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa: thường gặp nhất là
do gi n vỡ tĩnh mạch thực quản, tĩnh mạch phình vị. Đây là một biến chứng
nặng, có t lệ tử vong cao. T lệ xuất huyết và tử vong phụ thuộc vào mức độ
xơ gan.
- Bệnh lý não gan: đây cũng là biến chứng thường gặp, ảnh hưởng
nhiều đến chất lượng cuộc sống cũng như khả năng sống thêm của người
bệnh. Có nhiều yếu tố gây nên bệnh lý này, trong đó quan trong nhất là vai tr
của amoniac máu.
- Nhiễm trùng dịch cổ trướng: là biến chứng thường gặp ở bệnh nhân
xơ gan. Phần lớn là tự phát, không phát hiện được đường vào. Chẩn đoán xác
định khi bạch cầu đa nhân trong dịch cổ trướng > 250/mm3.
- Hội chứng gan - thận: là tình trạng suy thận xuất hiện ở bệnh nhân xơ
gan cổ trướng x t nghiệm creatinin > 133 mmol/l và khơng có bệnh lý thận
phát hiện trước đó.
- Ung thư biểu mô tế bào gan: xơ gan được coi là yếu tố hàng đầu gây


8

ung thư gan nguyên phát. Có khoảng > 80% các trường hợp ung thư gan xuất
hiện trên nền gan xơ.
- Huyết khối tĩnh mạch cửa: có khoảng gần 40% bệnh nhân xơ gan có
nguy cơ gặp biến chứng này, trong khi chảy máu tiêu hóa chỉ khoảng 10%.
- Rối loạn glucose máu: Tăng glucose máu nhẹ thường gặp trong xơ
gan do tăng kháng thứ phát ở ngoại biên với insulin. Điều trị tăng glucose
máu này khó, chống chỉ định dùng sulfamid hạ glucose máu và biguanid vì có
nguy cơ hạ glucose máu và nhiễm toan acid lactic. Trên thực tế chỉ thực hiện
chế độ ăn bệnh lý và tiêm insulin.
1.2. Insulin

1.2.1. Sinh tổng h p và c u tr c của insulin
Insulin là hormon chính chịu trách nhiệm trong chuyển hóa glucose, nó
được tổng hợp từ tế bào β của tiểu đảo Langerhans của tuyến tụy.
Tế bào β chủ yếu có ở phần trước đầu, thân và đi tụy (70 - 80%),
phần sau đi tụy chỉ có 15 - 20%. Các tế bào β nằm ở trung tâm của đảo tụy,
d ng máu chảy từ trung tâm mang theo hàm lượng insulin cao ra ngoại vi s
ức chế các tế bào α bài tiết glucagon.
Ở người, gen điều h a bài tiết insulin nằm trên nhánh ngắn của nhiễm
sắc thể 11. Q trình sinh tổng hợp insulin có thể tóm tắt qua các bước sau:
- Đầu tiên ở ribosom tổng hợp chất preproinsulin, một polypeptid có
đoạn g m 23 acid amin ở đầu N - tận, có trọng lượng phân tử khoảng 11.500.
Chuỗi này có tác dụng như một chuỗi tín hiệu, giúp protein được tổng hợp bởi
Polyribosom.
- Chất preproinsulin được chuyển đến lưới nội nguyên sinh và chuyển
thành proinsulin có trọng lượng phân tử khoảng 9.000.
- Tiếp đó, phần lớn các proinsulin được chuyển đến bộ Golgi, ở đó xảy
ra quá trình cắt chuỗi peptid nối g m 31 acid amin, tức C - peptid. Sự tạo


9

thành insulin từ proinsulin tiếp tục ở nang bài tiết. Dưới tác dụng của ion
Ca++, các nang bài tiết được chuyển đến sát màng tế bào, những nang này s
giải phóng insulin và C - peptid bởi hiện tượng ngoại thực bào. Như vậy
preproinsulin và proinsulin không hoạt động và là những tiền thân của insulin
hoạt động. Có khoảng 1/6 sản phẩm được bài tiết dưới dạng proinsulin. Ở
trong máu insulin chủ yếu ở dưới dạng tự do, phần nh ở dạng kết hợp với
protein kiềm, dạng tự do là dạng hoạt động c n dạng kết hợp và proinsulin là
dạng khơng hoạt động. Do đó một số trường hợp dạng kết hợp của insulin có
n ng độ bình thường, nhưng dạng insulin tự do giảm vẫn gây nên bệnh đái

tháo đường 1 , 2 .
- Cơ chế kích thích tổng hợp insulin
Nhiều kích thích tham gia vào sự tổng hợp insulin, quá trình tổng hợp
insulin chậm hơn so với q trình đẩy những hạt bài tiết insulin ra ngồi tế
bào. Glucagon từ tế bào alpha của tiểu đảo Langerhans kết hợp với những thụ
thể màng của tế bào bêta, những thụ thể này (sau khi kết hợp với hormon)
hoạt hóa protein G, protein G được hoạt hóa, hoạt hóa hệ thống adenylat cyclase (AC), tạo ra AMP v ng (AMPc). Những yếu tố peptid khác bài tiết
bởi ruột, cũng tới và kết hợp với thụ thể màng tế bào bêta của tiểu đảo tụy,
hoạt hóa hệ AMPc. Những yếu tố trên cấu thành một trục ruột - tụy , từ ruột
tới tiểu đảo Langerhans có thể điều chỉnh sự bài tiết của insulin theo nhu cầu
tăng lên bởi sự tiêu hóa. Cholecystokinin tạo thành bởi tế bào tá tràng hoạt
hóa sự tổng hợp và bài tiết insulin.
Những yếu tố trên (Glucagon, Cholecystokinin) hoạt hóa adenylat cyclase và hoạt hóa protein - kinase A của tế bào bêta. Nhiều protein được
phosphoryl hóa bởi kinase trên có thể một số yếu tố phiên m như HNF - 1
(Hepatic nuclear factor - 1) được phosphoryl hóa, tới nhân, ở đó yếu tố phiên
m kết hợp với những trình tự đặc hiệu của DNA, có thể hoạt hóa sự phiên
m của gen insulin 1 .


10

1.2.2. Tiết insulin
Tuyến tụy của người bình thường bài tiết khoảng 30 đơn vị
insulin/ngày. N ng độ insulin cơ bản trong máu ở người khi đói trung bình là
10 UI/mL (0,4 ng/mL hoặc 61 pmol/L). Ở nhóm chứng kh e mạnh, n ng độ
insulin hiếm khi tăng vượt quá 100 UI/mL (610 pmol/L) sau một bữa ăn
chuẩn. N ng độ insulin ở ngoại vi tăng lên sau ăn 8 - 10 phút và đạt đỉnh sau
30 - 45 phút.

o theo đó là sự giảm nhanh chóng của n ng độ glucose sau ăn

và trở về giá trị cơ bản bình thường sau 90 - 120 phút [17].
1.3. Kháng Insulin (Insulin resistance)
1.3.1. ại c ơng
háng insulin là sự suy giảm hiệu quả tác dụng sinh học của insulin
trên tế bào đích, biểu hiện thông thường bằng gia tăng n ng độ insulin trong
máu. Có thể nói cách khác kháng insulin xảy ra khi tế bào của mơ đích khơng
đáp ứng hoặc bản thân các tế bào chống lại sự tăng insulin máu. Một trong
những tác dụng chính của insulin là giúp chuyển hóa glucose, vì thế bất thường
về tác dụng của insulin s đưa đến một số biểu hiện bệnh lý lâm sàng. Insulin từ
tế bào bêta lưu hành trong máu tác dụng đến tế bào đích, các biến cố xảy ra ở bất
cứ khâu nào cũng s ảnh hưởng tác dụng của hormon này 1 , 2 , [20].
1.3.2. Kháng insulin ở bệnh nhân xơ gan
háng insulin máu xảy ra khi tế bào của mơ đích khơng đáp ứng hoặc
bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu.

háng insulin được

xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này
thường kết hợp với các rối loạn khác.

háng insulin dẫn đến tăng glucose

máu, tăng insulin máu và một số rối loạn chuyển hóa khác. Người ta đ đặt ra
giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động của insulin nội sinh. Sự suy giảm
này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong
bài tiết insulin và cuối cùng vừa giảm độ nhạy, vừa giảm đáp ứng.


11

Vị trí kháng insulin t n tại cả ở gan và các mơ ngoại vi. Hình thức
kháng insulin cũng rất phong phú bao g m: giảm khả năng ức chế sản xuất
glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả
năng sử dụng glucose (ở các cơ quan).
Sau khi ăn, glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra s ức chế
glucose được sản xuất từ gan.
Ở người bình thường vào ban đêm, khi người bệnh đ ngủ, lượng
glucose cần với t lệ từ 1,8 - 2,0 mg/kg/phút. Lượng glucose cung cấp chủ
yếu cho n o và các mơ thần kinh khác, trong đó n o chiếm 50 - 60% tổng số
năng lượng. hi n ng độ insulin máu lúc đói tăng cao gấp hai lần bình thường
s ức chế mạnh sản xuất glucose từ gan. Chính điều này buộc phải có tình
trạng kháng insulin tại gan thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng
theo yêu cầu của cơ thể.
Mặt khác khi glucose máu lúc đói (GMLĐ) tăng lên, từ mức nhẹ đến
mức trung bình (7,8 - 11,0 mmol/l), lượng các sản phẩm glucose từ gan s
tăng khoảng 0,5 mg/kg/phút.
Chính tình trạng tăng gánh glucose máu này buộc gan phải có phản ứng
kháng lại tăng insulin máu. Từ đó gây ra các hậu quả:
- Làm nặng lên quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan.
- Những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn
tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo hai con đường là
tăng sản xuất glucose mới và tăng phân hủy glycogen 16 .
Một trong những yếu tố có thể đóng vai tr kháng insulin rõ rệt đó là sự
giảm tuyệt đối khả năng của gan trong chuyển hóa một lượng glucose lớn vì
giảm số lượng lớn tế bào gan chức năng. Cũng có bằng chứng cho rằng có sự
giảm đáp ứng của insulin do thiếu hụt của cả thụ thể (receptor) và hậu thụ thể
trong các tế bào gan của bệnh nhân xơ gan. Thêm nữa, cả việc tăng insulin

12

máu và tăng glycogen máu ở bệnh nhân xơ gan đều có thể xuất hiện do gan
giảm thanh thải các hormon này, hậu quả của lu ng thông cửa - chủ. Tuy
nhiên, ở những bệnh nhân bị nhiễm sắt, n ng độ insulin có thể thực sự thấp do
sự lắng đọng sắt ở tụy và đôi khi là đ ng phát với bệnh đái tháo đường. Các
bệnh nhân xơ gan cũng có thể gặp hạ glucose máu nhưng thường gặp trong xơ
gan giai đoạn cuối, có thể do giảm dự trữ glycogen, giảm độ nhạy glucagon
hoặc giảm khả năng tổng hợp glycogen do sự phá hủy nhu mô lan rộng.
Năm 1985 Cavalloperin P và cộng sự đ tìm ra cơ chế kháng insulin ở
bệnh nhân xơ gan, nêu ra được bằng chứng của sự khiếm khuyết receptor và
hậu receptor 27 . Một số tác giả lại cho rằng kháng insulin ở bệnh nhân xơ
gan là hậu quả của thối hóa mỡ và xơ hóa ở gan có nguyên nhân từ viêm gan
virus C. Kháng insulin c n liên quan đến yếu tố viêm 34 .
Michael F và cộng sự đ nghiên cứu và thấy rằng rối loạn dung nạp
glucose (RLDNG) là đặc điểm nổi bật ở bệnh nhân xơ gan, đó có thể là kết
quả từ việc sản xuất glucose quá mức, giảm sử dụng glucose, thiếu hụt sự bài
tiết insulin hoặc kết hợp tất cả các yếu tố trên. Ở người kh e mạnh, n ng độ
glucose hiếm khi vượt quá 8 mmol/l. Ở bệnh nhân xơ gan sự chuyển hóa
cacbohydrat làm tăng glucose máu một cách bền vững. Có một vài rối loạn có
thể chứng minh được điều này, đó là sự bài tiết insulin có thể bị chậm lại hoặc
bị giảm. Hơn nữa ở người xơ gan có đặc điểm là kháng insulin, làm thay đổi
dung nạp glucose 58 .
hi glucose máu lúc đói cao ở bệnh nhân xơ gan đ ng nghĩa với đái
tháo đường. Những bệnh nhân xơ gan có n ng độ insulin lúc đói cao bất
thường và sau khi uống glucose thể hiện tình trạng kháng insulin ở bệnh nhân
xơ gan, phản ánh độ tập trung của insulin và C - peptid huyết thanh ở máu
ngoại vi. Gan bình thường chuyển hóa 50% insulin được bài tiết vào tĩnh
mạch cửa, nhưng ở người xơ gan thì phần lớn insulin được bài tiết ra tuần

13

hồn ngoại vi. Bất cứ ngun nhân gì dẫn đến tăng ALTMC hoặc tăng insulin máu
thì bệnh nhân xơ gan đều có nguy cơ tăng glucose máu phản ứng và sự kháng
insulin có thể là chuyển hóa thích nghi cho việc chống lại giảm glucose máu.
1.3.2.1. Tăng áp lực tĩnh mạch cửa và kháng insulin (trích từ [67])
Giả thuyết về kháng insulin gây ra do tăng áp lực tĩnh mạch cửa c n
chưa được thống nhất, kết quả của các nghiên cứu gần đây tập trung về vấn đề
này vẫn c n đang tranh c i. Một số biến đổi thích nghi của tuần hồn tạng chủ
yếu do tăng áp lực tĩnh mạch cửa, như shunt cửa - chủ tự phát được coi là
nguyên nhân gây tăng insulin tuần hoàn hệ thống. Các dấu hiệu chính ủng hộ
giả thuyết này là cung lượng tạng của glucagon tăng lên và độ thanh thải
insulin giảm đi bởi vì do giảm chuyển hóa bước đầu qua gan, gây tăng hàm
lượng insulin so với hàm lượng bình thường của C - peptid, và kết quả là
giảm t lệ của C - peptid/insulin thấy ở các bệnh nhân xơ gan có tăng áp lực
tĩnh mạch cửa. Trong khi đó rất hiếm thấy tình trạng kháng insulin và dung
nạp glucose bình thường sau làm nghiệm pháp dung nạp đường uống, nhưng
có sự tăng insulin máu ngoại vi đáng kể. Điều này ủng hộ cơ chế của giảm
chuyển hóa bước đầu qua gan và tăng insulin ngoại vi đối với sự kháng
insulin. Một nghiên cứu h i cứu gần đây ở các bệnh nhân đái tháo đường
được làm thủ thuật nối thông tĩnh mạch trên gan qua đường tĩnh mạch cảnh
(TIPS) nhằm đánh giá vai tr của các shunt cửa - chủ đối với rối loạn chuyển
hóa glucose, người ta thấy sự kiểm soát glucose máu bị suy giảm sau làm
TIPS thơng qua việc có tới gần 20% số bệnh nhân đ i h i cần phải tăng liều
thuốc hạ đường huyết. Một nghiên cứu khác về các bệnh nhân xơ gan không
đái tháo đường được làm TIPS cho thấy, trong khi thủ thuật không làm ảnh
hưởng đến việc kiểm soát glucose máu cơ bản, và hàm lượng C - peptid cũng
như tiền chất insulin không thay đổi thì hàm lượng insulin trong tuần hồn
vẫn tăng lên có ý nghĩa so với trước khi làm thủ thuật; và điều này gợi ý rằng

14

shunt tĩnh mạch cửa - chủ làm cho giảm thanh thải insulin bởi gan, tăng
insulin máu và vì vậy gây ra tình trạng kháng insulin. Những quan sát này gợi
ý là tăng áp lực tĩnh mạch cửa ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose chủ yếu
thơng qua tăng hàm lượng insulin hệ thống, và điều này có thể đóng góp tới
sự tiến triển kháng insulin, có thể giảm điều h a thụ thể insulin.
1.3.2.2. Bệnh gan do rượu và kháng insulin (trích từ [67])
Nhiễm độc rượu mạn tính ít làm tổn thương trực tiếp lên các tiểu bào
quan dạng ống, ty lạp thể, màng bào tương và làm thay đổi các protein của
gan hoặc chất độc hoạt động như là một hapten kết hợp với protein của gan
tạo thành tự kháng nguyên, gây lên viêm gan tự miễn, gặp nhiều ở người có
HLA - B8 hoặc HLA - DRw3, trong huyết thanh của họ có các tự kháng thể
kháng nhân, kháng cơ trơn, kháng ty lạp thể. Các lympho bào ở bệnh nhân
viêm gan do rượu này có thể gây độc trực tiếp cho nhu mơ gan. Các
acetaldehyt, chất chuyển hóa của rượu không ngừng là chất độc với các
enzym của gan mà c n có vai tr kích thích sinh kháng thể chống kháng
nguyên của màng tế bào gan.
Hiện nay có nhiều bằng chứng cho rằng uống quá nhiều rượu có thể
gây suy giảm sự chuyển hóa glucose. Thực tế các nghiên cứu dịch tễ đ ước
tính đái tháo đường tăng gấp hai lần ở các trường hợp nghiện rượu so với
những người uống vừa phải. Tổn thương tụy mạn tính do ethanol có thể do
giảm giải phóng insulin bởi tụy đảo vì vậy gây suy giảm kiểm sốt đường
huyết. Tuy nhiên ngoài việc gây tổn thương tế bào tụy đảo, sự hấp thu ethanol
mạn tính c n ảnh hưởng đáng kể đến chuyển hố glucose trực tiếp thơng qua
rối loạn chuyển hóa cả lipid và carbohydrat. Các nghiên cứu thực nghiệm trên
người thấy rằng, sau khi thu nạp ethanol cấp tính, ethanol s thay thế cả chất
b o và carbohydrat trở thành ngu n nguyên liệu chính cho chuyển hóa oxy

hóa, đ ng thời làm giảm q trình khơng oxy hóa của glucose, và đó gọi là


15

kháng insulin cấp tính (hiệu quả gây đái tháo đường của ethanol). Tuy vậy, ở
các giai đoạn sớm hiệu quả này của ethanol thường không phát hiện được
bằng lâm sàng do nó khơng ảnh hưởng đến dung nạp glucose, bởi vì tình
trạng kháng insulin được bù trừ bởi tăng tiết insulin kích thích bởi glucose.
Theo thời gian cùng với sự tiến triển của bệnh gan, hàm lượng glucose s
giảm xuống và phát triển rối loạn dung nạp glucose.
Các hiệu quả sinh đái tháo đường (diabetogenic effects) của ethanol
không chỉ thấy ở gan mà c n thấy ở các mô ngoại vi. Nghiên cứu trên các
mẫu động vật chỉ ra rằng sự suy giảm hoạt tính của insulin xảy ra cả ở gan và
các mô mỡ. Sự hấp thu ethanol mạn tính vừa làm suy giảm khả năng gắn kết
của insulin đối với các thụ thể ở gan, vừa làm thay đổi chuyển hóa glucose do
giảm tổng hợp glycogen và tăng phân giải glycogen ở trên gan chuột được
truyền ethanol.
Các kết quả này cũng được xác nhận invivo, cả sự hấp thu ethanol cấp
tính và mạn tính đều gây suy giảm ức chế điều h a của insulin đối với sản
xuất glucose của gan và giảm việc thu nạp glucose của các tế bào gan được
điều h a bởi insulin. Các hiệu quả tương tự cũng được thấy ở cơ xương, trong
đó sự hấp thu rượu cấp tính và mạn tính cũng gây ra suy giảm hoạt động của
insulin, ảnh hưởng đến sự thu nạp glucose kích thích bởi insulin. Cơ chế
kháng insulin sau phơi nhiễm với ethanol đ được nghiên cứu ở cấp độ phân
tử, ảnh hưởng trực tiếp đến glucose ở gan, cơ xương và mô mỡ. Ở chuột sự
phơi nhiễm ethanol cấp tính và mạn tính làm thúc đẩy sự phosphoryl hóa gây
ra bởi insulin của các IR, IRS - 1, IRS - 2 (IRS - 2 chỉ có ở gan), đ ng thời
làm tăng hoạt tính của PI3

ở cơ xương, gan và mô mỡ. Tuy nhiên tăng

phosphoryl hóa các IR và các IRS cũng như tăng hoạt tính của PI3

thứ phát

sau phơi nhiễm với ethanol khơng giải thích đầy đủ sự xuất hiện của tình
trạng kháng insulin. Trái lại, chúng dường như chỉ điểm sự tắc ngh n trên