Xác định đồ ng thờ i paracetamol phenylpropanolamin và clopheniramin maleat trong thuốc decolgen forte ps theo phương pháp trắc quang

..

ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
---------------------------------

HOÀNG THÙY LINH

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI
PARACETAMOL, PHENYLPROPANOLAMIN VÀ
CLOPHENIRAMIN MALEAT TRONG
THUỐC DECOLGEN FORTE PS
THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Thái Nguyên - 2010

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM
--------------------------------HOÀNG THÙY LINH

XÁC ĐỊNH ĐỒNG THỜI
PARACETAMOL, PHENYLPROPANOLAMIN VÀ
CLOPHENIRAMIN MALEAT TRONG
THUỐC DECOLGEN FORTE PS

THEO PHƢƠNG PHÁP TRẮC QUANG

Chuyên ngành: Hoá Phân tí ch
Mã số:

60.44.29

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC

Người hướng dẫn khoa học: TS. MAI XUÂN TRƢỜNG

Thái Nguyên – 2010

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên




MỤC LỤC
Trang
MỤC LỤC

1

Danh mục các từ viết tắt của luận văn

4

Danh mục các bảng của luận văn

5

Danh mục các hình của luận văn

7

MỞ ĐẦU

8

Chƣơng 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU

9

1.1.Tổng quan về paracetamol, phenylpropanolamin và clopheniramin maleat

9

1.1.1. Paracetamol

9

1.1.1.1. Giới thiệu chung

9

1.1.1.2. Tổng hợp

9

1.1.1.3. Dược lý cơ chế tác dụng

11

1.1.1.4. Độc tính của paracetamol

15

1.1.1.5. Dạng thuốc

16

1.1.1.6. Tính chất của paracetamol

16

1.1.2.Phenylpropanolamin

18

1.1.2.1. Giới thiệu chung

18

1.1.2.2.Tính chất hóa học

18

1.1.2.3. Tình trạng pháp lý

19

1.1.3. Clopheniramin maleat

19

1.1.3.1. Giới thiệu chung

19

1.1.3.2. Tổng hợp

21

1.1.3.3. Dạng thuốc

21

1.1.3.4.Tính chất hóa học

22

1.2. Một số loại chế phẩm chứa paracetamol, phenylpropanolamin
23

và clopheniramin maleat
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

1

1.2.1. Thuốc Decolgen Forte PS

23

1.2.2. Thuốc Tiffy

24

1.2.3. Thuốc Bilucol

24

1.3. Các định luật cơ sở của sự hấp thụ ánh sáng

24

1.3.1. Định luật Bughe - Lămbe – Bia

24

1.3.2. Định luật cộng tính

24

1.3.3. Những nguyên nhân làm cho sự hấp thụ ánh sáng của dung
dịch không tuân theo định luật Bughe – Lămbe – Bia

25

1.4. Một số phƣơng pháp xác định đồng thời các cấu tử

26

1.4.1. Phương pháp Vierordt

27

1.4.2. Phương pháp phổ đạo hàm

28

1.4.3. Phương pháp mạng nơ ron nhân tạo

30

1.4.4. Phương pháp lọc Kalman

32

Chƣơng 2: THỰC NGHIỆM

33

2.1. Nội dung và phƣơng pháp nghiên cứu

33

2.1.1. Nội dung nghiên cứu

33

2.1.2. Phương pháp nghiên cứu

33

2.2. Hóa chất, dụng cụ và thiết bị thí nghiệm

34

2.2.1. Hóa chất

34

2.2.2. Dụng cụ, thiết bị

35

2.3. Đánh giá độ tin cậy của quy trình phân tích

35

2.3.1. Xác định giới hạn phát hiện, giới hạn định lượng

35

2.3.1.1. Giới hạn phát hiện (LOD)

35

2.3.1.2. Giới hạn định lượng (LOQ)

36

2.3.2. Đánh giá độ tin cậy của phương pháp

36

2.3.3. Đánh giá kết quả phép phân tích theo thống kê

37

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

2




Chƣơng 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ THẢO LUẬN

38

3.1. Khảo sát sơ bộ phổ hấp thụ phân tử của paracetamol,
phenylpropanolamin và clopheniramin maleat

38

3.2. Khảo sát sự phụ thuộc
hấđộ
p thụ quang của PAR
, PPA và CPM vào pH

39

3.3. Kiểm tra tính cộng tính độ hấp thụ quang của dung dịch hỗn hợp
40

PAR, PPA và CPM
3.4. Khảo sát khoảng tuyến tính sự tuân theo định luật Bughe- Lămbe- Bia
của dung dị ch PAR
, PPA và CPM, xác định LOD và LOQ

41

3.4.1. Khảo sát khoảng tuyến tính của PAR

41

3.4.2. Xác định LOD và LOQ của PAR

42

3.4.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của PPA

43

3.4.4. Xác định LOD và LOQ của PPA

44

3.4.3. Khảo sát khoảng tuyến tính của CPM

44

3.4.4. Xác định LOD và LOQ của CPM

45

3.5. Khảo sát sự phụ thuộ c độ hấp thụ quang của PAR, PPA và
CPM theo thời gian

46

3.6. Khảo sát sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của PAR, PPA và
CPM theo nhiệt độ

47

3.7. Khảo sát, đánh giá độ tin cậy của phƣơng pháp nghiên cứu
trên các hỗn hợp tự pha

49

3.7.1. Xác định hàm lượng PAR và CPM trong hỗn hợp tự pha

49

3.7.2. Xác định hàm lượng PAR và PPA trong hỗn hợp tự pha

54

3.7.3. Xác định hàm lượng PPA và CPM trong hỗn hợp tự pha

59

3.7.4. Xác định hàm lượng PAR, PPA, CPM trong các hỗn hợp tự pha

64

66
3.8. Đánh giá độ đúng của phép phân tí ch theo phƣơng pháp thêm chuẩn
KẾT LUẬN

69

TÀI LIỆU THAM KHẢO

71

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

3




DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT CỦA LUẬN VĂN

Tiếng việt

Tiếng Anh

Viết tắt

Paraxetamon

Paracetamol

PAR

Phenylpropanonamin

Phenylpropanolamine

PPA

Clopheniramin maleat

Chlorpheniramine maleat

CPM

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

High

Performance

Chromatography

Liquid

HPLC

Giới hạn phát hiện

Limit Of Detection

LOD

Giới hạn định lượng

Limit Of Quantity

LOQ

Bình phương tối thiểu

Least Squares

LS

Sai số tương đối

Relative Error

RE

Độ lệch chuẩn

Standard Deviation

S hay SD

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

4




DANH MỤC CÁC BẢNG CỦA LUẬN VĂN

STT

Tên bảng

Trang

1

Bảng 3. 1. Độ hấp thụ quang của PAR
, PPA và CPM ở ác
c giá trị pH

39

2

Bảng 3.2. Độ hấp thụ quang của PAR, PPA, CPM và hỗn hợp
ở một số bước sóng

41

3

Bảng 3.3. Độ hấp thụ quang của dung dịch PAR ở các giá trị nồng độ42

4

Bảng 3.4. Kết quả xác đị nh LOD và LOQ của paracetamol

5

Bảng 3.5. Độ hấp thụ quang của dung dịch PPA ở các giá trị nồng độ43

6

Bảng 3.6. Kết quả tính LOD và LOQ của phenylpropanolamin

7

Bảng 3.7. Độ hấp thụ quang của dung dịch CPM ở các giá trị nồng độ44

8

Bảng 3.8. Kết quả tính LOD và LOQ của clopheniramin maleat

9

10

11

12

13

14

15

Bảng 3.9. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dị ch PAR
, PPA
và CPM theo thời gian
Bảng 3.10. Sự phụ thuôc̣ độ hấp thụ quang của dung dịch PAR, PPA
và CPM theo nhiệt độ
Bảng 3.11. Nồng độ PAR , CPM trong hỗn hợp tự pha chế khi
hàm lượng PAR >CPM
Bảng 3.12. Nồng độ PAR , CPM trong hỗn hợp tự pha chế khi
hàm lượng CPM>PAR
Bảng 3.13. Kết quả tính tốn nồng độ PAR và CPM trong hỗn
hợp tự pha khi hàm lượng PAR > CPM
Bảng 3.14. Kết quả tính tốn nồng độ PAR và CPM trong hỗn
hợp tự pha khi hàm lượng CPM > PAR
Bảng 3.15. Nồng độ PAR,PPA trong hỗn hợp tự pha chế
khi hàm lượng PAR >PPA

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

5



43

44

45
46

48

49

50

52

53

54


16

17

18

19

20

21

22

23

24

25

26

Bảng 3.16. Nồng độ PAR, PPA trong hỗn hợp tự pha chế
khi hàm lượng PPA >PAR
Bảng 3.17. Kết quả tính toán nồng độ PAR và CPM trong hỗn
hợp tự pha khi hàm lượng PAR > PPA
Bảng 3.18. Kết quả tính toán nồng độ PAR và CPM trong hỗn
hợp tự pha khi hàm lượng PPA > PAR
Bảng 3.19. Nồng độ PPA , CPM trong hỗ n hợp tự pha chế khi
hàm lượng PPA >CPM
Bảng 3.20. Nồng độ PPA ,CPM trong hỗn hợp tự pha chế khi
hàm lượng CPM > PPA
Bảng 3.21. Kết quả tí nh toán nồng độ PPA và CPM trong hỗn
hợp tự pha khi hàm lượng PPA > CPM

Bảng 3.22. Hàm lượng PPA và CPM trong các hỗn hợp tự pha
khi hàm lượng CPM > PPA
Bảng 3.23. Thành phần dung dịch chuẩn PAR, PPA, CPM và hỗn
hợp của chúng
Bảng 3.24. Kết quả tính nồng độ, sai số của PAR, PPA và CPM
trong cáchỗn hợp của chúng
Bảng 3.25. Thành phần các dung dịch chuẩn PAR, PPA và
CPM thêm vào dung dịch mẫu Decolgen Forte PS
Bảng 3.26. Kết quả xác đị nh độ thu hồi PAR

, PPA và CPM

trong mẫu thuốc Decolgen F orte PS

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

6



55

57

58

59

60

62

63

64

65

67

68


DANH MỤC CÁC HÌNH CỦA LUẬN VĂN

STT

Tên hình

Trang

1

Hình 1.1. Q trình tổng hợp paracetamol

10

2

Hình 1.2. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol

13

3

Hình 1.3. Q trình tổng hợp clopheniramin maleat

21

4

Hình 1.4. Mơ hình hoạt động của mạng nơron

31

5

6

7

8

9

10

Hình 3.1. Phở hấp thụ của dung dịch chuẩn PAR

(3),

PPA (1), CPM (2)
Hình 3.2. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc
của độ hấp thụ quang A vào nồng độ PAR
Hình 3.3. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc
của độ hấp thụ quang A vào nồng độ PPA
Hình 3.4. Đường hồi quy tuyến tính biểu diễn sự phụ thuộc
của độ hấp thụ quang A vào nồng độ CPM.
Hình 3.5. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch
PAR(1), PPA (2), CPM(3) theo thời gian
Hình 3.6. Sự phụ thuộc độ hấp thụ quang của dung dịch
PAR(1), PPA (2), CPM(3) vào nhiệt độ

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

7

38

42

43

45

47

48

MỞ ĐẦU
Hiện nay, trên thị trường có nhiều loại thuốc giảm đau, hạ sốt, chống
viêm... với những thành phần rất khác nhau. Để định lượng các chất trong các
thuốc này, theo tiêu chuẩn của các nhà sản xuất thì phải chiết tách riêng từng
chất rồi định lượng bằng các phương pháp khác nhau, kĩ thuật tiến hành rất
phức tạp, tốn nhiều thời gian, dung mơi, hóa chất. Bên cạnh đó với sự thiếu
thốn về cơ sở vật chất ở nhiều địa phương, việc định lượng đồng thời các chất
mà không phải tách riêng các chất ra khỏi hỗn hợp là một vấn đề đang rất
được quan tâm hiện nay.
Một hướng nghiên cứu mới trong phân tích là xác định đồng thời các
chất trong cùng một hỗn hợp mà không cần phải tách loại trước khi tiến hành
phân tích. Hướng nghiên cứu này bao gồm một số phương pháp phân tích kết
hợp với kỹ thuật tính tốn, thống kê và đồ thị. Trên thế giới và ở Việt Nam
hiện nay đã có nhiều cơng trình nghiên cứu đã áp dụng các phương pháp sai
phân, phương pháp phổ đạo hàm, phương pháp bình phương tối thiểu, phương
pháp lọc Kalman, các phương pháp phân tích hồi quy đa biến tuyến tính,
phương pháp hồi quy đa biến phi tuyến tính…để xác định đồng thời các chất
trong cùng hỗn hợp [6, 7, 8, 9, 10, 11].
Sử dụng phương pháp trắc quang trong việc xác định thành phần các
chất rất hiệu quả vì trong phương pháp trắc quang, người ta sử dụng nguyên
lý của định luật Bughe-Lămbe-Bia, ở đó có sự tỉ lệ thuận của độ hấp thụ
quang của chất vào nồng độ chất có trong dung dịch. Phương pháp trắc quang
có nhiều ưu điểm về độ nhạy, độ lặp, độ chính xác, độ tin cậy của phép phân
tích; phân tích nhanh, tiện lợi.
Với những lí do nêu trên, chúng tôi chọn đề tài nghiên cứu: Xác định
đồng thời Paracetamol, Phenylpropanolamin và Clopheniramin maleat trong
thuốc Decolgen Forte PS theo phương pháp trắc quang
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

8




Chƣơng 1

TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Tổng quan về Paracetamol, Phenylpropanoamin Clopheniramin maleat.
1.1.1. Paracetamol
1.1.1.1. Giới thiệu chung
Paracetamol hay Acetaminophen là thuốc có tác dụng hạ sốt và giảm
đau, tuy nhiên khơng như aspirin nó khơng hoặc ít có tác dụng chống viêm.
So với các thuốc chống viêm không steroit (nonsteroidal antiinflammatory
drugs, viết tắt là NSAIDs), paracetamol có rất ít tác dụng phụ với liều điều trị
nên được cung cấp không cần kê đơn ở hầu hết các nước.
Paracetamol có cơng thức phân tử là: C8H9NO2
Công thức cấu tạo

Tên IUPAC: N-(4-hydroxyphenyl) acetamit hay N-acetyl-P-aminophenol.
Khối lượng mol phân tử: 151,17 (g/mol).
Khối lượng riêng: 1.263 (g/cm3).
Nhiệt độ nóng chảy: 1690C.
Độ tan trong nước: 0.1-0.5g/100 ml tại 220C
1.1.1.2. Tổng hợp
Cấu trú c phân tử của paracetamol là một hệ thống liên kết đôi rộng rãi:
cặp eclectron tự do của nguyên tử oxi trong nhóm OH, đám mây  của vòng
benzen, cặp electron tự do nitơ chứa nhóm NH, quỹ đạo p trong nhóm CH3,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

9




và cặp electron tự do của nguyên tử C trong nhóm CO; tất cả đều tạo được nối
đơi. Sự có mặt của hai nhóm hoạt tính cũng làm cho vịng benzen phản ứng
lại với các chất thay thế có ái lực điện. Khi các nhóm thay thế là đoạn mạch
thẳng ortho và para đối với mỗi cái khác, tất cả các vị trí trong vịng đều ít
nhiều được hoạt hóa như nhau. Sự liên kết cũng làm giảm đáng kể tính bazơ
của oxi và nitơ, khi tạo ra các hydroxyl có tính axit.
Q trình điều chế:
Từ ngun liệu ban đầu là phenol, paracetamol có thể được tạo ra theo
sơ đồ hì nh 1.1.
O
NH2

NH
O
+

OH
p aminophenol

CH3 C O

C

CH3

O
C

O
CH3

+

CH3 C OH

OH
anhidrit axetic

paracetamol

axit axetic

Hình 1.1. Q trình tổng hợp paracetamol
Phenol được nitrat hóa bởi axit sunfuric và natri nitrat (phenol là chất
có hoạt tính cao, sự nitrat hóa của nó chỉ địi hỏi điều kiện thông thường trong
khi hỗn hợp hơi axit sunfuric và axit nitric cần có nitrat benzen).
Chất đồng phân para được tách từ chất đồng phân ortho bằng thuỷ phân.
Chất 4-nitrophenol được biến đổi thành 4-aminophenol sử dụng một
chất khử như natri borohydrit trong dung môi bazơ. 4-aminophenol phản ứng
với anhydrit axetic để cho paracetamol.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

10

1.1.1.3. Dược lý cơ chế tác dụng
Paracetamol là chất chuyển hóa có hoạt tính của phenacetin Với liều
ngang nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau và hạ sốt tương
tự như aspirin.
Paracetamol làm giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm khi làm
giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên vùng dưới đồi gây
hạ nhiệt, tỏa nhiệt tăng do giãn mạch và tăng lưu lượng máu ngoại biên.
Paracetamol với liều điều trị, ít tác động đến hệ tim mạch và hô hấp,
không làm thay đổi cân bằng axit - bazơ, khơng gây kích ứng, xước hoặc chảy
máu dạ dày như khi dùng salicylat, vì paracetamol khơng tác dụng trên
cyclooxygenat tồn thân, chỉ tác động đến cyclooxygenat/prostaglandin của
hệ thần kinh trung ương. Paracetamol khơng có tác dụng trên tiểu cầu hoặc
thời gian chảy máu.
Khi dùng quá liều paracetamol, một chất chuyển hóa là N -acetylbenzoquinonimin gây độc nặng cho gan. Liều bình thường, paracetamol
dung nạp tốt, khơng có nhiều tác dụng phụ như của aspirin. Tuy vậy, quá
liều cấp tính (trên 10 g) làm thương tổn gan gây chết người, và những vụ
ngộ độc và tự vẫn bằng paracetamol đã tăng lên một cách đ áng lo ngại
trong những năm gần đây.
Paracetamol hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%,
hầu như khơng gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một
phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sunfo-hợp, thải trừ qua thận.
Cũng như các thuốc chống viêm khơng chứa steroit khác,
paracetamol có tác dụng hạ sốt và giảm đau, tuy nhiên lại khơng có tác
dụng chống viêm và thải trừ axit uric, khơng kích ứng tiêu hóa, khơng
ảnh hưởng đến tiểu cầu và đơng máu.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

11




Cơ chế tác dụng của paracetamol đang còn được tranh cãi, do thực tế là
nó cũng có tác dụng ức chế men cyclooxygenat (COX) làm giảm tổng hợp
prostaglandin giống như aspirin, tuy nhiên paracetamol lại khơng có tác dụng
chống viêm. Các nghiên cứu tập trung khám phá cách thức ức chế COX của
paracetamol đã chỉ ra hai con đường [20, 21].
Các men COX chịu trách nhiệm chuyển hóa axit arachidonic thành
prostaglandin H2, là chất khơng bền vững và có thể bị chuyển hóa thành
nhiều loại chất trung gian viêm khác. Các thuốc chống viêm kinh điển như
NSAIDs tác động ở khâu này. Hoạt tính của COX dựa vào sự tồn tại của nó
dưới dạng oxy hóa đặc trưng, tyrosin 385 sẽ bị oxy hóa thành một gốc. Người
ta đã chỉ ra rằng, paracetamol làm giảm dạng oxy hóa của men này từ đó ngăn
chặn nó chuyển hóa các chất trung gian viêm [20]. Nghiên cứu sâu hơn cho
thấy, paracetamol còn điều chỉnh hệ cannabinoit nội sinh. Paracetamol bị
chuyển hóa thành N-(4-hydroxyphenyl) arachidonoylethanolamit (AM404),
một chất có các hoạt tính riêng biệt; quan trọng nhất là nó ức chế sự hấp thu
của cannabinoit nội sinh bởi các neuron. Sự hấp thu này gây hoạt hóa các thụ
thể đau tổn thương của cơ thể. Hơn nữa, AM404 còn ức chế kênh natri giống
như các thuốc tê lidocain và procain. Một giả thiết rất đáng chú ý nhưng hiện
nay đã bị loại bỏ cho rằng paracetamol ức chế men COX-3 [23]. Men này khi
thí nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men COX khác, đó là làm
tăng tổng hợp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi paracetamol. Tuy
nhiên trên người và chuột, thì men COX-3 lại khơng có hoạt tính viêm và
khơng bị tác động bởi paracetamol.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

12




Hình 1.2. Sơ đồ chuyển hóa paracetamol
Paracetamol trước tiên được chuyển hóa tại gan, nơi các sản phẩm
chuyển hóa chính của nó gồm các tổ hợp sunfat và glucuronit khơng hoạt
động rồi được bài tiết bởi thận. Chỉ một lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được
chuyển hóa qua con đường hệ enzim cytocrom P450 ở gan (các CYP2E1 và
isoenzymes CYP1A2) và có liên quan đến các tác dụng độc tính của
paracetamol do các sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ (N-acetyl-p-benzo-quinone
imine, viết tắt là NAPQI) [22]. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa
"rộng rãi," "cực nhanh," và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của
CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành NAPQI, dù tác
động kém hơn các P450 isozyme khác, hoạt tính của nó có thể tham gia độc
tính của paracetamol trong dạng chuyển hóa rộng rãi và cực nhanh và khi
paracetamol được dùng với liều rất lớn [24].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

13




Cấu trúc của N-Acetyl-p-benzochinonimin (NAPQI)

Sự chuyển hóa của paracetamol là ví dụ điển hình của sự ngộ độc, bởi
vì chất chuyển hóa NAPQI chịu trách nhiệm trước tiên về độc tính hơn là bản
thân paracetamol. Ở liều thơng thường chất chuyển hóa độc tính NAPQI
nhanh chóng bị khử độc bằng cách liên kết bền vững với các nhóm
sunfuhydryl của glutathion hay sự kiểm soát của một hợp chất sunfuhydryl
như N-acetylcystein, để tạo ra các tổ hợp không độc và thải trừ qua thận [22].
Hơn nữa, methionin đã được nhắc đến trong một số trường hợp, mặc dù các
nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng N-acetylcystein là thuốc giải độc quá liều
paracetamol hiệu qủa hơn [19].
Uống paracetamol liều cao dài ngày có thể làm tăng nhẹ tác dụng
chống đơng của coumarin và dẫn chất indandion.
Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở người bệnh
dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
Các thuốc chống giật (như phenytoin, babiturat, cacbamazepin...) gây
cảm ứng enzym ở microsom thể gan, có thể làm tăng tính độc hại gan của
paracetamol do tăng chuyển hoá thuốc thành những chất độc hại với gan.
Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazit với paracetamol cũng có thể dẫn đến tăng
nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định được cơ chế chính xác của
tương tác này. Nguy cơ paracetamol gây độc tính gan gia tăng đáng kể ở
người bệnh uống liều paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang
dùng thuốc chống co giật hoặc isoniazit. Thường không cần giảm liều người
bệnh dùng đồng thời liều điều trị paracetamol và thuốc chống co giật, tuy vậy
người bệnh phải hạn chế tự dùng paracetamol khi đang dùng thuốc chống co
giật hoặc isoniazit.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

14

Ở liều thơng thường, paracetamol khơng gây kích ứng niêm mạc dạ
dày, không ảnh hưởng đông máu, không ảnh hưởng chức năng thận. Tuy
nhiên, một số nghiên cứu cho biết dùng paracetamol liều cao (trên
2000mg/ngày) có thể làm tăng nguy cơ biến chứng dạ dày.
Đôi khi xảy ra ban da và những phản ứng dị ứng khác. Thường là ban
đỏ hoặc ban mày đay, nặng hơn có thể kèm theo sốt do thuốc và thương tổn
niêm mạc. Người bệnh mẫn cảm với salicylat hiếm khi mẫn cảm với
paracetamol và những thuốc có liên quan.
Ở một số ít trường hợp riêng lẻ, paracetamol đã gây giảm bạch cầu
trung tính, giảm tiểu cầu và giảm tồn thể huyết cầu.
1.1.1.4. Độc tính của paracetamol
Với liều điều trị hầu như khơng có tác dụng phụ, khơng gây tổn thương
đường tiêu hóa, khơng gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn
đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>4g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24
giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
- Biểu hiện khi ngộ độc paracetamol: Buồn nôn, nôn và đau bụng
thường xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau khi uống quá liều gây ngộ độc.
Chứng xanh tím da, niêm mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng
nhiễm độc cấp tính dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sunfuhemoglobin
cũng có thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng bị nhiễm độc cấp tính paminophenol dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
Khi bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê sảng. Sau đó
có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh,
nông, mạch nhanh, yếu, không đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
Truỵ mạch do giảm oxy huyết tương đối và do tác dụng ức chế trung
tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lớn.

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

15

Sốc có thể xảy ra nếu giãn mạch nhiều. Cơn co giật ngẹt thở gây tử
vong có thể xảy ra.
- Nguyên nhân gây ngộ độc
Do paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N-acetyl parabenzoquinonimin.
Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion
của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa
(glutathion của gan sẽ khơng cịn đủ để trung hồ nữa) sẽ gắn vào protein của
tế bào gan và gây hoại tử tế bào.
- Điều trị khi ngộ độc
Cần rửa dạ dày trong mọi trường hợp, tốt nhất trong vòng 4 giờ sau khi
uống paracetamol.
Liệu pháp giải độc chính là dùng những hợp chất sunfuhydryl, có lẽ tác
động một phần do bổ sung dự trữ glutathion ở gan. N - acetylcystein (NAC) là
tiền chất của glutathion có tác dụng khi uống hoặc tiêm tĩnh mạch. Phải dùng
thuốc giải độc ngay lập tức nếu chưa đến 36 giờ kể từ khi uống paracetamol,
nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả điều trị sẽ kém.
Ngồi ra có thể dùng than hoạt tính hoặc thuốc tẩy muối, hoặc nước chè
đặc để làm giảm hấp thu paracetamol.
1.1.1.5. Dạng thuốc
Paracetamol có các dạng khác nhau như: Dạng uống là viên nang, dạng
gói để pha dung dịch, dạng dung dịch để uống hay truyền [1].
1.1.1.6. Tính chất của paracetamol
Paracetamol được hấp thu nhanh chóng và hầu như hồn tồn qua
đường tiêu hóa. Thức ăn có thể làm viên nén giải phóng kéo dài paracetamol
chậm được hấp thu một phần và thức ăn giàu cacbon hydrat làm giảm tỷ lệ
hấp thu của paracetamol. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt trong vòng 30

đến 60 phút sau khi uống với liều điều trị.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

16




Paracetamol phân bố nhanh và đồng đều trong phần lớn các mô của cơ
thể. Khoảng 25% paracetamol trong máu kết hợp với protein huyết tương.
Thời gian bán hủy trong huyết tương của paracetamol là 1,25 - 3 giờ,
có thể kéo dài với liều gây độc hoặc ở người bệnh có thương tổn gan.
Sau liều điều trị, có thể tìm thấy 90 đến 100% thuốc trong nước tiểu
trong ngày thứ nhất, chủ yếu sau khi liên hợp trong gan với axit glucuronic
(khoảng 60%), axit sunfuric (khoảng 35%) hoặc cystein (khoảng 3%); cũng
phát hiện thấy một lượng nhỏ những chất chuyển hóa hydroxyl - hố và khử
axetyl. Trẻ nhỏ ít khả năng glucuro liên hợp với thuốc hơn so với người lớn.
Paracetamol bị N-hydroxyl hóa bởi cytocrom P450 để tạo nên
N-acetyl-benzoquinonimin, một chất trung gian có tính phản ứng cao. Chất
chuyển hóa này bình thường phản ứng với các nhóm sunfuhydryl trong
glutathion và như vậy bị khử hoạt tính. Tuy nhiên, nếu uống liều cao
paracetamol, chất chuyển hóa này được tạo thành với lượng đủ để làm cạn
kiệt glutathion của gan; trong tình trạng đó, phản ứng của nó với nhóm
sunfhydryl của protein gan tăng lên, có thể dẫn đến hoại tử gan.
- Chỉ định: Paracetamol được dùng rộng rãi trong điều trị các chứng
đau và sốt từ nhẹ đến vừa.
Paracetamol được dùng giảm đau tạm thời trong điều trị chứng đau nhẹ
và vừa. Thuốc có hiệu quả nhất là làm giảm đau cường độ thấp có nguồn gốc
khơng phải nội tạng. Paracetamol khơng có tác dụng trị thấp khớp.
Paracetamol là thuốc thay thế salicylat (được ưa thích ở người bệnh chống chỉ

định hoặc không dung nạp salicylat) để giảm đau nhẹ hoặc hạ sốt.
Paracetamol thường được dùng để giảm thân nhiệt ở người bị bệnh sốt,
khi sốt có thể có hại hoặc khi hạ sốt người bệnh sẽ dễ chịu hơn. Tuy vậy, liệu
pháp hạ sốt nói chung khơng đặc hiệu, khơng ảnh hưởng đến tiến trình của
bệnh cơ bản, và có thể che lấp tình trạng bệnh của người bệnh.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

17




- Chống chỉ định: Người bệnh nhiều lần thiếu máu hoặc có bệnh tim,
phổi, thận hoặc gan. Người bệnh quá mẫn với paracetamol. Người bệnh thiếu
hụt glucozơ-6-phosphat dehydro-genat (G6PD) [1]
1.1.2.Phenylpropanolamin
1.1.2.1. Giới thiệu chung
Phenylpropanolamin (PPA hay Accutrim), cũng gọi là norephedrin và
oxyamphetamin, là một loại thuốc thần kinh của phenethylamin và
amphetamin, được sử dụng như một chất kích thích, trực tiếp làm co mạch
máu ở mũi và đường hô hấp trên, do đó làm giảm nghẹt mũi. Thường được sử
dụng trong đơn thuốc và các chế phẩm lạnh. Ở Hoa Kỳ, phenylpropanolamin
được bán theo đơn thuốc do nguy cơ gia tăng đột quỵ ở phụ nữ trẻ. Tại Châu
Âu vẫn còn có sẵn cả hai thuốc theo đơn và khơng kê đơn.
Phenylpropanolamin có cơng thức phân tử là: C9 H13NO
Cơng thức cấu tạo

Tên IUPAC: (1R, 2S) – 2 – amino – 1 – phenyl – propan – 1 – ol
hoặc (1R, 2S) – 2 – amino – 1 – phenyl – propan – 1 – ol.
Khối lượng mol phân tử: 151,206 (g/mol)

1.1.2.2.Tính chất hóa học
Phenylpropanolamin có bốn đồng phân quang học là: D- ephedrin và
L- ephedrin, D- pseudoephedrin và L- pseudoephedrin. D- pseudoephedrin
cịn được gọi là cathin.
Cũng như ephedrin có thể bị khử vào trong methamphetamin,
phenylpropanolamin có thể bị khử vào trong amphetamin. Phenylpropanolamin
cũng có thể được sử dụng trong việc tổng hợp phenmetrazin và 4 methylaminorex .
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

18




Tổng hợp: Dùng phản ưng giữa benzandehyt và nitroetan để điều chế
phenylpropanolamin
1.1.2.3. Tình trạng pháp lý
Tại châu Âu, phenylpropanolamin vẫn có sẵn trong toa thuốc thơng mũi.
Ở Anh, phenylpropanolamin có sẵn trong nhiều thuốc ho và thuốc cảm
lạnh và thường cũng có những nét đặc trưng như paracetamol hoặc thuốc
giảm đau và caffein . Nó cũng có thể được mua riêng.
Tại Hoa Kỳ, cục quản lý Thực phẩm và Dược (FDA) đã đưa ra một tư
vấn y tế công cộng chống lại việc sử dụng của thuốc vào tháng 11 năm 2000.
Trong tư vấn này, FDA yêu cầu tất cả các công ty thuốc không tiếp tục tiếp
thị các sản phẩm có chứa phenylpropanolamin. Cơ quan này ước tính rằng
phenylpropanolamin gây ra khoảng 200 và 500 cơn đột quỵ/ năm trong những
người dùng từ 18 đến 49 tuổi. Phenylpropanolamin được dùng trong thú y:
chữa bệnh ở chó, điều trị cho bệnh tiết niệu (đái dầm).
1.1.3. Clopheniramin maleat
1.1.3.1. Giới thiệu chung

Clopheniramin thường được bán trên thị trường ở dạng clopheniramin
maleat là một thế hệ đầu tiên alkylamin kháng histamin được sử dụng trong dự
phòng các triệu chứng của dị ứng các điều kiện như viêm mũi và nổi mề đay. Tác
dụng an thần của nó là tương đối yếu so với các thuốc kháng histamin thế hệ đầu
tiên. Clopheniramin maleat là một trong những thuốc kháng histamin thường được
sử dụng trong thực tế thú y động vật nhỏ. Nói chung clopheniramin maleat không
được chấp thuận như là một thuốc chống trầm cảm hoặc lo âu.
Clopheniramin maleat là một phần của một loạt các thuốc kháng histamin
bao gồm pheniramin (Naphcon) và các dẫn xuất halogen hóa của nó và những chất
khác bao gồm fluorpheninamin, dexclorpheninamin (Polaramin), brompheniramin

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

19




(Dimetapp), dexbrompheninamin(Drixoral), desclorpheninamin, dipheninamin (còn
gọi là triprolidin với tên thương mại Actifed ) và iotpheninamin.
Clopheniramin maleat là một kháng histamin có rất ít tác dụng an thần.
Như hầu hết các kháng histamin khác, clopheniramin maleat cũng có tác dụng
phụ chống tiết acetylcholin, nhưng tác dụng này khác nhau nhiều giữa các cá
thể.
Tác dụng kháng histamin của clopheniramin maleat thông qua phong
bế cạnh tranh các thụ thể H1 của các tế bào tác động.
Clopheniramin maleat có cơng thức phân tử là: C16H19ClN2.C4H4O4
Công thức cấu tạo

Tên IUPAC: 3-(4-clorophenyl)- N , N -dimethyl- 3 - (4-clorophenyl) - N,

N-dimethyl- 3-pyridin-2-yl-propan-1-amine 3-pyridin-2-YL-propan-1-amin.
Tên

gọi

khác:

3-(4-clorophenyl)-3-(2-pyridyl)

propyldimethylamim

hydromaleat, clopheniramin hydrogen maleat; 1-p-Clorophenyl-1-(2-pyridyl)-3dimethylaminopropanmaleat; 1-(N,N-Dimethylamino)-3-(p-chlorophenyl)-3-(alphapyridyl)propan maleat Clopheniramin hydro maleat; 1-p–Cloopheny l–1–(2– pyridyl)
– 3 – dimethylaminopropan maleat; 1 - (N, N-Dimethylamino) -3 - (p-clorophenyl) 3 - (alpha-pyridyl) propan maleat .
Clopheniramin maleat là bột tinh thể trắng, không mùi. Tan trong nước và
pH = 4-5; etanol, cloroform; ít tan trong ether, benzen.
Nhiêt độ chảy: 132-1350C
Độ tan trong nước: 0,55 g/100 ml ở 200C
Khối lượng mol phân tử: 390,87(g/mol)

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

20




1.1.3.2. Tổng hợp
Ngưng tụ 2-[p-cloro-α-(2-cloroethylzobenzyl] pyridin với dimethylamin,
có mặt sodimit, sau đó tạo muối với đồng phân từ của axit maleic.

Hình 1.3. Quá trình tổng hợp clopheniramin maleat
Xác định muối maleat kiềm hóa dung dịch nước của chế phẩm bằng
dung dịch NaOH loãng; tách riêng clopheninamin bazơ bằng ete (chiết 3 lần).
Lấy một phần lớp nước (có chứa muối maleat) thêm dung dịch resorcinol
trong axit sunfuric đặc. Đun cách thủy 15 phút; khơng xuất hiện màu. Lấy
phần cịn lại của lớp nước, thêm nước brom, đun cách thủy 15 phút, để nguội
rồi thêm dung dịch resorcinol trong axit sunfuric đặc và đun cách thủy như
trên thì xuất hiện màu xanh.
Dung dịch chế phẩm, thêm dung dịch axit picric (1%), có kết tủa picrat
pheniramin; lọc lấy kết tủa rửa và kết tinh lại trong etanol 50%; lấy kết tủa
sấy khô; đo độ chảy được 196-2000C [2]
1.1.3.3. Dạng thuốc
Clopheniramin maleat có các dạng khác nhau như: dạng viên nén, dạng
siro và dạng thuốc tiêm.
Clopheniramin maleat 2mg hoặc 4 mg phối hợp với các thành phần
khác như paracetamol, pseudoephedrin, phenylephrin, phenylpropanolamin,
dextromethorphan trong nhiều chế phẩm đa thành phần [1]
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

21




1.1.3.4.Tính chất hóa học
Clopheniramin maleat hấp thu tốt khi uống và xuất hiện trong huyết
tương trong vòng 30 - 60 phút. Nồng độ đỉnh huyết tương đạt được trong
khoảng 2,5 đến 6 giờ sau khi uống. Khả dụng sinh học thấp, đạt 25 - 50%.
Khoảng 70% thuốc trong tuần hoàn liên kết với protein. Thể tích phân bố
khoảng 3,5 lít/kg (người lớn) và 7 - 10 lít/kg (trẻ em).

Clopheniramin maleat chuyển hóa nhanh và nhiều. Các chất chuyển
hóa gồm có desmethyl - didesmethyl- clopheniramin và một số chất chưa
được xác định, một hoặc nhiều chất trong số đó có hoạt tính. Nồng độ
clopheniramin maleat trong huyết thanh khơng tương quan đúng với tác dụng
kháng histamin vì cịn một chất chuyển hóa chưa xác định cũng có tác dụng.
Thuốc được bài tiết chủ yếu qua nước tiểu dưới dạng không đổi hoặc
chuyển hóa, sự bài tiết phụ thuộc vào pH và lưu lượng nước tiểu. Chỉ một
lượng nhỏ được thấy trong phân. Thời gian bán thải là 12 - 15 giờ và ở người
bệnh suy thận mạn, kéo dài tới 280 - 330 giờ. Một số viên nén clopheniramin
maleat được bào chế dưới dạng tác dụng kéo dài, dưới dạng viên nén 2 lớp.
Lớp ngồi được hịa tan và hấp thu giống như viên nén thông thường. Lớp
trong chỉ được hấp thu sau 4 - 6 giờ. Tác dụng của những viên nén kéo dài
bằng tác dụng của hai viên nén thông thường, uống cách nhau khoảng 6 giờ.
- Chỉ định: Viêm mũi dị ứng mùa và quanh năm.
Những triệu chứng dị ứng khác như: mày đay, viêm mũi vận mạch
do histamin, viêm kết mạc dị ứng, viêm da tiếp xúc, phù mạch, phù
Quincke, dị ứng thức ăn, phản ứng huyết thanh; côn trùng đốt; ngứa ở
người bệnh bị sởi hoặc thủy đậu.
Hiện nay, clopheniramin maleat thường được phối hợp trong một số
chế phẩm bán trên thị trường để điều trị triệu chứng ho và cảm lạnh. Tuy
nhiên, thuốc khơng có tác dụng trong điều trị triệu chứng nhiễm virus.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

22




- Chống chỉ định
+ Quá mẫn với clopheniramin maleat hoặc bất cứ thành phần nào của chế phẩm.

+ Người bệnh đang cơn hen cấp.
+ Người bệnh có triệu chứng phì đại tuyến tiền liệt. Tắc cổ bàng quang.
+ Loét dạ dày, tắc môn vị - tá tràng.
+ Người cho con bú, trẻ sơ sinh và trẻ đẻ thiếu tháng .
Người bệnh dùng thuốc ức chế monoamin oxidatx (MAO) trong vòng 14
ngày, tính đến thời điểm điều trị bằng clopheniramin maleat vì tính chất chống tiết
axetylcholin của clopheniramin bị tăng lên bởi các chất ức chế MAO [1]
1.2. Một số loại chế phẩm chứa Paracetamol, Phenylpropanolamin
và Clopheniramin maleat.
1.2.1. Thuốc Decolgen Forte PS
SĐK: VNB-0526-00
Dạng thuốc: Viên nén
Đóng gói: Hộp 25 vỉ bấm x 20 viên nén
Nhà sản xuất: Công ty UNITED PHARMA - Việt Nam
Nhóm Dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm khơng
Steroit, Thuốc điều trị Gút và các bệnh xương khớp
Thành phần: Paracetamol, Clopheniramin maleat, Phenylpropanolamin
1.2.2. Thuốc Tiffy
SĐK: VNB-1308-02
Dạng thuốc: Viên nén
Đóng gói: Hộp 25 vỉ x 4 viên nén
Nhà sản xuất: Công ty TNHH Thái Nakorn Patana – VietNam
Nhóm Dược lý: Thuốc giảm đau, hạ sốt, nhóm chống viêm không
Steroit, Thuốc điều trị Gút và các bệnh xương khớp
Thành phần: Paracetamol, Clopheniramin maleat, Phenylpropanolamin
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên

23