khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có thiếu hụt cortisol

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
BỘ Y TẾ
ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
-----------------

NGUYỄN THỊ KIM QUÝ

KHẢO SÁT ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG
TRÊN BỆNH NHÂN SỐC NHIỄM KHUẨN
CÓ THIẾU HỤT CORTISOL
CHUYÊN NGÀNH: NỘI KHOA
MÃ SỐ: 8720107

LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC
Ngƣời hƣớng dẫn khoa học: TS.BS. HUỲNH VĂN ÂN

THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH – NĂM 2020

.


i

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả trong luận văn là trung thực và chƣa từng đƣợc ai
công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.

Tác giả luận văn

Nguyễn Thị Kim Quý

.


ii

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
TIẾNG VIỆT
Chữ viết tắt

Nghĩa tiếng Việt

HAĐM

Huyết áp động mạch

SNK

Sốc nhiễm khuẩn

NKH

Nhiễm khuẩn huyết

ICU

Khoa Hồi sức Tích cực Chống độc

.

iii

TIẾNG ANH
Chữ viết tắt
ACTH
ARDS
CBG

Chữ tiếng Anh

Nghĩa tiếng Việt

Adrenocorticotropic hormone

Hormone ACTH

Acute Respiratory Distress

Hội chứng nguy kịch

Syndrome

hơ hấp cấp tính

Corticosteroid Binding Globulin

Globulin liên kết với
corticosteroid

CRH

Corticotropin Releasing Hormone

Hormone CRH

CRP

C-Reactive Protein

Protein C phản ứng

CIRCI

Critical

Illness-Related Sự

Corticosteroid Insufficiency

thiếu

hụt

corticosteroid liên quan
đến bệnh nặng

nDNA

Nuclear Axit Deoxyribonucleic

DNA nhân

mtDNA

Mitochondrial DNA

DNA ty thể

HPA

The

Hypothalamic–Pituitary– Trục hạ đồi-tuyến yêntuyến thƣợng thận

Adrenal
IL

Interleukin

MAP

Mean Arterial Pressure

Huyết áp động mạch
trung bình

Multiple

MODS

MR

Organ

Dysfunction Hội chứng suy đa cơ

Syndrome

quan

Mineralocorticoid Receptor

Thụ thể
mineralocorticoid

GR

Glucocorticoid Receptors

Thụ thể glucocorticoid

GC-GRα

Glucocorticoid-glucocorticoid

Phức hợp

receptor-alpha complex

glucocorticoid-thụ thể

.


iv

glucocorticoid α
NO

Nitric Oxide

Nitric Oxide

eNOS

Endothelial NO Synthetase

NO tổng hợp nội mô

iNOS

Inducible NO Synthetase

NO tổng hợp cảm ứng

SCCM

Society of Critical Care Medicine

SOFA

Sequential organ Failure Assessment Thang điểm đánh giá
Score

SIRS
TNF

.

Hội Hồi Sức Cấp Cứu
suy tạng

Systemic Inflammatory Response

Hội chứng đáp ứng

Syndrome

viêm toàn thân

Tumor Necrosis Factor

Yếu tố hoại tử u


v

MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN .............................................................................................. i

DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT ............................................................... ii
MỤC LỤC ......................................................................................................... v
DANH MỤC BẢNG ........................................................................................ ix
DANH MỤC BIỂU ĐỒ .................................................................................... x
DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ ........................................................................... xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ................................................................................................... 1
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU.............................................................................. 2
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU ........................................................... 3
1.1. Sốc nhiễm khuẩn ........................................................................................ 3
1.1.1. Sơ lƣợc lịch sử sốc nhiễm khuẩn ............................................................ 3
1.1.2. Các khái niệm và định nghĩa ................................................................... 3
1.2. Sự thiếu hụt corticosteroid ở bệnh nhân bệnh nặng ................................... 8
1.2.1 Định nghĩa sự thiếu hụt corticosteroid ở bệnh nhân bệnh nặng .............. 8
1.2.2 Lịch sử của CIRCI.................................................................................... 8
1.2.3 Sinh lý bệnh của CIRCI .......................................................................... 9
1.2.4 Chẩn đoán CIRCI ................................................................................... 20
1.2.5 Triệu chứng của CIRCI .......................................................................... 21
1.2.6 Điều trị CIRCI bằng corticosteroid ở bệnh nhân bệnh nặng ................. 22
1.3 Suy thƣợng thận, CIRCI trong sốc nhiễm khuẩn ...................................... 23
1.3.1 Các nghiên cứu trên thế giới .................................................................. 24
1.3.2 Các nghiên cứu trong nƣớc .................................................................... 26

.


vi

CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............. 27
2.1 Đối tƣợng nghiên cứu................................................................................ 27
2.1.1 Dân số nghiên cứu .................................................................................. 27

2.1.2 Tiêu chuẩn chọn bệnh ............................................................................ 27
2.1.3 Tiêu chuẩn loại trừ ................................................................................. 27
2.2 Phƣơng pháp nghiên cứu ........................................................................... 27
2.2.1 Thiết kế nghiên cứu ................................................................................ 27
2.2.2 Kĩ thuật chọn mẫu .................................................................................. 27
2.2.3 Phƣơng pháp tính cỡ mẫu ...................................................................... 28
2.3 Tiến hành nghiên cứu ................................................................................ 28
2.3.1 Thu thập số liệu ...................................................................................... 28
2.3.2. Các biến số trong nghiên cứu ................................................................ 30
2.3.3. Biến định tính ........................................................................................ 30
2.4 Các tiêu chuẩn chẩn đốn sử dụng trong nghiên cứu ............................... 32
2.4.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ............ 32
2.4.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán CIRCI ................................................................. 32
2.4.3 Tiêu chuẩn bệnh đồng mắc .................................................................... 33
2.5 Xử lý số liệu .............................................................................................. 33
2.6 Vấn đề y đức ............................................................................................. 34
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ ................................................................................. 36
3.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................... 36
3.1.1 Tuổi ........................................................................................................ 36
3.1.2 Giới ......................................................................................................... 37

.


vii

3.1.3 Bệnh đồng mắc ....................................................................................... 37
3.1.4 Vị trí nhiễm khuẩn ban đầu .................................................................... 38
3.1.5 Kết quả cấy vi sinh ................................................................................. 39
3.1.6 Điểm SOFA ............................................................................................ 41

3.1.7 Nồng độ cortisol máu ............................................................................. 41
3.1.8 Kết quả điều trị ....................................................................................... 42
3.2 Tỷ lệ CIRCI ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn .............................................. 43
3.3 Đặc điểm của thiếu hụt cortisol ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn................ 44
3.3.1 Mối liên quan giữa tuổi, giới với thiếu hụt cortisol ............................... 44
3.3.2 Mối liên quan giữa bệnh đồng mắc với thiếu hụt cortisol ..................... 45
3.3.3 Mối liên quan giữa các vị trí nhiễm khuẩn ban đầu với thiếu hụt cortisol46
3.3.4 Mối liên quan giữa điểm SOFA với thiếu hụt cortisol .......................... 48
3.3.5 Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với thiếu hụt cortisol ................ 48
3.3.6 Mối liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng với thiếu hụt cortisol ......... 49
3.4 Mối liên quan giữa thời gian điều trị với thiếu hụt cortisol ...................... 50
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN .............................................................................. 51
4.1 Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu ................................... 51
4.1.1 Tuổi ........................................................................................................ 51
4.1.2 Giới ......................................................................................................... 52
4.1.3 Bệnh đồng mắc ....................................................................................... 52
4.1.4 Vị trí nhiễm khuẩn ban đầu .................................................................... 52
4.1.5 Kết quả cấy vi sinh ................................................................................. 53
4.1.6 Điểm SOFA ............................................................................................ 53

.


viii

4.1.7 Nồng độ cortisol máu ............................................................................. 54
4.1.8 Kết quả điều trị ....................................................................................... 56
4.2 Tỷ lệ CIRCI ............................................................................................... 57
4.3 Đặc điểm thiếu hụt cortisol ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn ...................... 60
4.3.1 Mối liên quan giữa tuổi, giới tính với thiếu hụt cortisol ........................ 60

4.3.2 Mối liên quan giữa bệnh đồng mắc với thiếu hụt cortisol ..................... 60
4.3.3 Mối liên quan giữa các vị trí nhiễm khuẩn ban đầu với thiếu hụt cortisol61
4.3.4 Mối liên quan giữa điểm SOFA với thiếu hụt cortisol ......................... 61
4.3.5 Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với thiếu hụt cortisol ................ 62
4.3.6 Mối liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng với thiếu hụt cortisol ......... 64
4.4 Mối liên quan giữa thời gian điều trị với thiếu hụt cortisol ...................... 67
4.5 Hạn chế của nghiên cứu ............................................................................ 68
KẾT LUẬN ..................................................................................................... 69
KIẾN NGHỊ .................................................................................................... 73
TÀI LIỆU THAM KHẢO ...................................................................................

.


ix

DANH MỤC BẢNG
Bảng 1.1 Thang điểm SOFA ...................................................................................... 7
Bảng 1.2 Các dấu hiệu và triệu chứng của CIRCI .................................................. 21
Bảng 1.3 Các nghiên cứu về suy thƣợng thận ở bệnh nặng ................................... 25
Bảng 3.1 Phân bố nhóm tuổi của dân số nghiên cứu............................................... 36
Bảng 3.2 Bệnh lý nền ở bệnh nhân SNK .................................................................. 38
Bảng 3.3 Điểm SOFA và tình trạng xuất viện ở bệnh nhân SNK.......................... 41
Bảng 3.4 Kết cục của bệnh nhân SNK...................................................................... 42
Bảng 3.5 Mối liên quan giữa tuổi, giới với sự thiếu hụt cortisol ............................ 44
Bảng 3.6 Mối liên quan giữa bệnh đồng mắc với sự thiếu hụt cortisol ................ 45
Bảng 3.7 Mối liên quan giữa vị trí nhiễm khuẩn ban đầu với sự thiếu hụt cortisol .. 46
Bảng 3.8 Mối liên quan giữa đặc điểm lâm sàng với thiếu hụt cortisol ................ 48
Bảng 3.9 Mối liên quan giữa đặc điểm cận lâm sàng với thiếu hụt cortisol ......... 49
Bảng 4.1 Tỷ lệ suy thƣợng thận trong các nghiên cứu ........................................... 59

.


x

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1 Phân bố tỷ lệ giới tính trong nghiên cứu .............................................. 37
Biểu đồ 3.2 Tiền sử bệnh của dân số nghiên cứu..................................................... 37
Biểu đồ 3.3 Vị trí nhiễm khuẩn ban đầu ................................................................... 38
Biểu đồ 3.4 Tỷ lệ cấy của các mẫu bệnh phẩm ........................................................ 40
Biểu đồ 3.5 Thống kê các chủng vi khuẩn dƣơng tính từ mẫu cấy máu ............... 40
Biểu đồ 3.6 Biểu đồ thể hiện tỷ lệ CIRCI ................................................................. 43

.


xi

DANH MỤC HÌNH, SƠ ĐỒ
Hình 2.1 Máy ADVIA Centaur XP tại bệnh viện Nhân dân Gia Định ......... 30
Sơ đồ 2.1 Sơ đồ nghiên cứu ....................................................................................... 35

.


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Sốc nhiễm khuẩn là một hội chứng lâm sàng thƣờng gặp tại khoa Hồi

sức. Tỷ lệ bệnh nhân nhập viện và tử vong do sốc nhiễm khuẩn luôn ở mức
cao và tăng dần trong suốt 30-40 năm qua trên tồn thế giới. Ƣớc tính tại Mỹ,
mỗi năm có 750.000 trƣờng hợp sốc nhiễm khuẩn [68]. Theo Hoàng Văn
Quang và cộng sự, tỷ lệ tử vong chung của sốc nhiễm khuẩn dao động từ 4050%, đặc biệt khi có suy đa tạng thì tỷ lệ này lên tới 60-80% [6].
Những bệnh nhân sống sót sau sốc nhiễm khuẩn thƣờng có những bất
thƣờng dài hạn về thể chất, tâm lý và nhận thức tạo nên gánh nặng cho gia
đình, ngành y tế và xã hội [70]. Điều này thể hiện mức độ nguy hiểm của sốc
nhiễm khuẩn, cần can thiệp điều trị ngay lập tức. Sốc nhiễm khuẩn thƣờng đi
kèm tổn thƣơng đa cơ quan, do vậy, chẩn đoán sớm, hồi sức tích cực, kháng
sinh thích hợp làm giảm tử vong trong sốc nhiễm khuẩn. Tuy vậy, thực tế lâm
sàng cho thấy chẩn đốn sớm, xử trí sốc nhiễm khuẩn cũng nhƣ nhận diện tổn
thƣơng cơ quan là một quá trình khó khăn và phức tạp. Việc nhận biết các
biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng liên quan đến tổn thƣơng cơ quan có ý nghĩa
tiên lƣợng rất quan trọng nhằm giúp bác sĩ có những can thiệp kịp thời để cứu
sống bệnh nhân. Ngoài các cơ quan nhƣ tim, phổi, gan, thận thì hiện nay
tuyến thƣợng thận cũng đƣợc nghiên cứu rất nhiều trên thế giới.
“Thiếu hụt corticoisteroid liên quan đến bệnh nặng” (Critical IllnessRelated Corticosteroid Insufficiency-CIRCI) là thuật ngữ đƣợc giới thiệu lần
đầu tiên năm 2008 bởi hiệp hội Y học chăm sóc bệnh nặng (the Society of
Critical Care Medicine-SCCM) để mô tả sự suy yếu trục hạ đồi-tuyến yêntuyến thƣợng thận trong quá trình bị bệnh nặng [54].
CIRCI đƣợc đặc trƣng bởi tình trạng rối loạn đáp ứng viêm nhƣ là kết
quả từ việc hoạt động kháng viêm qua trung gian glucocorticoid không đầy đủ

.


2

trong nội bào ở những bệnh nhân bệnh nặng, biểu hiện bằng sự điều hịa thụ
thể glucocorticoid khơng qua trung gian glucocorticoid của các yếu tố phiên
mã tiền viêm [9].

CIRCI đƣợc cho là xảy ra trong một số tình trạng cấp tính, bao gồm sốc
nhiễm khuẩn, viêm phổi nặng, hội chứng suy hơ hấp cấp tính (acute
respiratory distress syndrome-ARDS), ngừng tim, chấn thƣơng đầu, bỏng và
sau phẫu thuật [9]. Trong lịch sử đã có nhiều nghiên cứu về tình trạng suy yếu
trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thƣợng thận hay còn gọi là suy thƣợng thận chức
năng xảy ra do bệnh nặng, đặc biệt là trên nhóm bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.
Tỷ lệ suy thƣợng thận chức năng ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có thể lên đến
60%. Nhiều nghiên cứu đƣa kết luận rằng thiếu hụt cortisol máu làm tăng tỷ
lệ tử vong ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Từ những năm 1970 đến nay, nhiều
nghiên cứu trên thế giới đƣợc thực hiện với mục đích tìm hiểu về ảnh hƣởng
của liệu pháp corticoid trên nhóm bệnh nhân này, tuy nhiên vẫn chƣa đƣa ra
kết quả thống nhất trong chỉ định điều trị cũng nhƣ liều sử dụng. Tuy vậy ở
Việt Nam có rất ít nghiên cứu về suy thƣợng thận chức năng ở nhóm bệnh
nặng. Vì vậy, chúng tơi tiến hành nghiên cứu khảo sát đặc điểm lâm sàng, cận
lâm sàng trên bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn có thiếu hụt với các mục tiêu nhƣ
sau:
MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU
1.

Xác định tỷ lệ thiếu hụt cortisol ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn.

2.

Khảo sát đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của bệnh nhân sốc nhiễm

khuẩn có thiếu hụt cortisol.

.

3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Sốc nhiễm khuẩn
1.1.1. Sơ lƣợc lịch sử sốc nhiễm khuẩn
Sốc đã đƣợc quan sát bởi ngƣời Hy Lạp cổ, xảy ra ở những bệnh nhân
sau chấn thƣơng. Nhƣng cho đến thập niên 1740, thuật ngữ “sốc” mới đƣợc
đặt tên và sau đó lần đầu tiên đƣợc mô tả lâm sàng bởi Woolcome, Hunter và
Latta [52]. Đầu thế kỷ 19, sốc nhiễm khuẩn (SNK) phát triển mạnh với việc
phát hiện nội độc tố của Richard P [36], [52]. Đến năm 1889, SNK đƣợc biết
đến qua tình trạng nhiễm khuẩn sau vết thƣơng của các binh sĩ trong chiến
tranh Mỹ-Tây Ban Nha. Từ năm 1991 đến nay, các hội hồi sức và các chuyên
gia hồi sức trên thế giới đã đi đến thống nhất về tiêu chuẩn chẩn đoán, các
hƣớng dẫn điều trị cho nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn ở ngƣời lớn
cũng nhƣ trẻ em, đƣợc cập nhật, thống nhất vào các năm 2002, 2004, 2006,
2007, 2009 [21], [31], [32], [38], [63], gần đây nhất là hƣớng dẫn về quản lý
nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn năm 2016 [70]. Tuy nhiên, điều trị
SNK vẫn cịn là một vấn đề khó khăn ở hiện tại. Các nhà khoa học và lâm
sàng đã nghiên cứu rất nhiều các phƣơng pháp điều trị hỗ trợ khác nhau nhƣ
dịch truyền, immunoglobulin miễn dịch và đặc biệt là corticoid nhƣng giá trị
của các phƣơng pháp điều trị vẫn còn nhiều tranh cãi.
1.1.2. Các khái niệm và định nghĩa
Năm 1991, hội nghị đồng thuận lần thứ nhất đƣa ra những định nghĩa về
nhiễm khuẩn huyết (NKH), sốc nhiễm khuẩn, hội chứng rối loạn chức năng
đa cơ quan (Multiple Organ Dysfunction Syndrome: MODS) [17]. Những
định nghĩa này tập trung vào tình trạng viêm vì lúc này ngƣời ta cho rằng
nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của hội chứng đáp ứng viêm hệ thống do nhiễm
khuẩn [17].
Nhiễm khuẩn (infection): Một hiện tƣợng vi sinh vật đƣợc đặc trƣng bởi

.


4

đáp ứng viêm đối với sự hiện diện hoặc sự xâm nhập của các vi sinh vật vào
các tổ chức của vật chủ bình thƣờng vốn vơ trùng.
Hội chứng đáp ứng viêm hệ thống (Systemic Inflammatory Response
Syndrome-SIRS): là tình trạng đáp ứng viêm toàn thân của cơ thể đối với các
tác nhân cấp tính khác nhau, đặc trƣng bởi hai hay nhiều hơn các triệu chứng
lâm sàng sau:
(1) Sốt > 38 °C hay < 36 °C
(2) Nhịp tim > 90 lần/phút
(3) Nhịp thở nhanh > 20 lần/phút hoặc PaCO2 < 32 mmHg
(4) BC > 12000/mm³, hoặc < 4000 /mm³ hoặc bạch cầu non
trong máu ngoại vi > 10%.
Nhiễm khuẩn huyết (sepsis): là một đáp ứng toàn thân do nhiễm vi
khuẩn gây bệnh và đƣợc định nghĩa khi có sự hiện diện của hội chứng đáp
ứng viêm toàn thân, bên cạnh có bằng chứng rõ ràng hoặc đƣợc giả định do
nhiễm vi khuẩn gây bệnh.
Nhiễm khuẩn nặng (severe sepsis): là tình trạng nhiễm khuẩn phù hợp
với các tiêu chuẩn đã đề cập ở trên và kết hợp với rối loạn chức năng cơ quan,
tƣới máu kém hoặc hạ huyết áp.
Sốc nhiễm khuẩn (septic shock): là tình trạng nhiễm khuẩn gây tụt huyết
áp kéo dài (huyết áp tâm thu <90 mm Hg hoặc giảm trên 40 mm Hg so với
mức huyết áp ban đầu của bệnh nhân và không đáp ứng với bù dịch đơn
thuần.
Hội chứng suy chức năng đa cơ quan (MODS): là một tình trạng thay
đổi chức năng đa cơ quan cấp tính, trong đó chức năng cơ quan khơng đủ
năng lực để duy trì sự ổn định nội mơ nếu khơng có can thiệp điều trị.

Năm 2001, Hội nghị đồng thuận lần thứ hai nhận thấy các định nghĩa
về nhiễm khuẩn của hội nghị đồng thuận lần thứ nhất là thiếu tiêu chuẩn đặc

.


5

hiệu trong chẩn đoán nhiễm khuẩn nên đã mở rộng các tiêu chí chẩn đốn, tuy
nhiên khơng đƣa ra những định nghĩa thay thế vì chƣa đủ chứng cứ [49]. Nhƣ
vậy, hội nghị đồng thuận lần thứ hai vẫn giữ khái niệm nhiễm khuẩn huyết,
nhiễm khuẩn huyết nặng và sốc nhiễm khuẩn.
Năm 2016, các chuyên gia của hiệp hội hồi sức Châu Âu và Hoa Kỳ đã
đồng thuận đƣa ra những cập nhật mới về định nghĩa nhiễm khuẩn với các
điểm chính nhƣ sau [70]:
Nhiễm khuẩn huyết (sepsis): là một rối loạn chức năng cơ quan đe dọa
tính mạng do đáp ứng không đƣợc điều phối của cơ thể đối với nhiễm khuẩn.
Chẩn đoán nhiễm khuẩn huyết khi bệnh nhân đƣợc chẩn đốn hay nghi ngờ
nhiễm khuẩn có điểm SOFA (sequential organ failure assessment score) tăng
ít nhất 2 điểm so với SOFA nền.
Rối loạn chức năng cơ quan (MODS) có thể đƣợc xác định là một thay
đổi cấp tính của tổng điểm SOFA ≥ 2 điểm do hậu quả của nhiễm khuẩn.
- Điểm SOFA nền thƣờng đƣợc tính là 0 điểm ở các bệnh nhân khơng
có rối loạn chức năng sẵn có trƣớc đó.
- Điểm SOFA ≥ 2 phản ánh nguy cơ tử vong tổng thể tăng cao lên
khoảng 10% trong quần thể bệnh nhân điều trị nội viện có nghi ngờ nhiễm
khuẩn. Ngay cả khi những bệnh nhân có rối loạn chức năng cơ quan mức độ
rất nhẹ cũng có thể diễn tiến xấu hơn. Điều này nhấn mạnh tính nguy hiểm
của rối loạn chức năng cơ quan và tầm quan trọng của việc phát hiện sớm và
can thiệp kịp thời nếu bệnh nhân chƣa đƣợc can thiệp.

Nói theo ngơn ngữ thơng thƣờng thì NKH là một tình trạng đe dọa tính
mạng xuất hiện khi những đáp ứng của cơ thể đối với nhiễm khuẩn làm tổn
thƣơng chính các mơ và cơ quan của vật chủ.
Có thể nhanh chóng tiên đoán đƣợc những dự hậu xấu nhƣ điều trị ICU
dài ngày hoặc tử vong nội viện ở những bệnh nhân có nhiễm khuẩn thơng qua

.


6

công cụ điểm quick SOFA (q SOFA).
Sốc nhiễm khuẩn (sepsis shock): đƣợc xem là một phân nhóm của
NKH trong đó những bất thƣờng về tuần hồn và chuyển hóa tế bào đủ nặng
để có thể làm tăng một cách đáng kể tỷ lệ tử vong. Bệnh nhân bị SNK có thể
đƣợc chẩn đốn dựa vào những tiêu chí chẩn đốn NKH kèm với hạ huyết áp
tồn tại cần phải sử dụng thuốc vận mạch để giữ HAĐM trung bình ≥
65mmHg và có lactate huyết thanh > 2 mmol/l (18mg/dl) cho dù đã đƣợc hồi
sức bù dịch thoả đáng. Với tiêu chí chẩn đốn này, tỷ lệ tử vong nội viện của
SNK lên đến hơn 40%.
Hiệp hội thống nhất bỏ thuật ngữ “nhiễm khuẩn huyết nặng” vì bản
thân từ “nhiễm khuẩn huyết” đã mang nghĩa là tình trạng nhiễm khuẩn nặng.
Do đó tất cả các định nghĩa trƣớc đây là nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn
nặng nay đƣợc định nghĩa chung là nhiễm khuẩn huyết.
Các định nghĩa mới của hội nghị đồng thuận lần thứ ba, đƣợc sử dụng
thay thế cho các định nghĩa trƣớc đây, có độ tin cậy cao hơn cho các nghiên
cứu dịch tễ và các thử nghiệm lâm sàng, giúp cho các bệnh nhân NKH hay có
nguy cơ bị NKH đƣợc phát hiện sớm hơn và xử trí kịp thời hơn.
Rối loạn chức năng trong suy đa tạng
Ủy ban nhận thấy rằng khơng có tiêu chí lâm sàng nào hiện nay có thể

phản ánh đƣợc khái niệm “đáp ứng không đƣợc điều phối của cơ thể”. Tuy
nhiên, nhƣ đã đƣợc nhận biết từ Hội nghị đồng thuận lần thứ 2, có rất nhiều
dấu hiệu lâm sàng cũng nhƣ kết quả xét nghiệm phản ánh quá trình viêm và
rối loạn chức năng cơ quan. Chính vì vậy, ủy ban đã khảo sát và đánh giá
những tiêu chí lâm sàng tốt nhất có thể sử dụng để xác định một bệnh nhân bị
nhiễm khuẩn có khả năng cao nhất bị NKH. Chính vì lý do này, thang điểm
SOFA đƣợc ủy ban khuyến cáo sử dụng. Nếu điểm SOFA tăng ít nhất 2 điểm
so với điểm nền thì coi nhƣ bệnh nhân có rối loạn chức năng cơ quan.

.


7

Bảng 1.1 Thang điểm SOFA
Điểm SOFA
Hô hấp

0

1

≥ 400 < 400

2
< 300

3

4

< 200 có hỗ < 100 có hỗ trợ
trợ hơ hấp

hô hấp

< 100

> 50

< 20

2,0-5,9

6,0-11,9

> 12,0

PaO2/FiO2
Đông máu
Tiểu cầu(10³/ mm3) ≥ 150 < 150
Gan
Bilirubin (mg/dl) < 1,2 1,2-1,9
Tim mạch
Hạ huyết áp

MAP MAP Dopamine ≤ Dopamine Dopamine > 15
≥ 70 < 70

(mmHg)

5 hoặc

5,1-15 hoặc

Dobutamine Epinephrine
(liều bất kỳ) ≤ 0,1 hoặc

Liều catecholamine

Noradrenalin
< 0,1
mcg/kg/ph
Thần kinh (GCS)

Thận
Creatinine (mg/dl) /

15

hoặc
Epinephrine >
0,1 hoặc
Noradrenaline >
0,1

13-14

10-12

6-9

<6

< 1,2 1,2-1,9

2,0-3,4

3,5-4,9

> 5,0

hoặc < 500

hoặc < 200

nƣớc tiểu (ml/ngày)
Điểm SOFA nền thƣờng là 0 điểm nếu bệnh nhân khơng có những rối
loạn chức năng cơ quan (cấp hoặc mạn) đã biết trƣớc khởi điểm của nhiễm

.


8

khuẩn. Bệnh nhân có điểm SOFA ≥ 2 có nguy cơ tử vong khoảng 10% trong
quần thể bệnh nhân nằm viện có nhiễm khuẩn. Tùy theo nguy cơ nền của
bệnh nhân mà một điểm SOFA ≥ 2 sẽ làm tăng nguy cơ tử vong lên từ 2 đến
25 lần so với những bệnh nhân có điểm SOFA < 2. Điểm số SOFA tăng trong
24 giờ đến 48 giờ đầu trong thời gian điều trị tại ICU dự báo một tỷ lệ tử vong

ít nhất là 50% đến 95%. Điểm số SOFA < 9 dự báo tỷ lệ tử vong là 33%,
điểm số > 11 tỷ lệ này có thể lên tới 95%, khi điểm SOFA > 2 điểm thì tỷ lệ
tử vong chung là 10% [75].
1.2. Sự thiếu hụt corticosteroid ở bệnh nhân bệnh nặng
1.2.1 Định nghĩa sự thiếu hụt corticosteroid ở bệnh nhân bệnh nặng
Vào năm 2008, Hiệp hội Hồi sức Cấp cứu (SCCM) lần đầu tiên đã đặt
ra thuật ngữ “thiếu hụt corticosteroid liên quan đến bệnh nặng” (critical
illness-related corticosteroid insufficiency-CIRCI) để mô tả sự suy yếu của
trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thƣợng thận trong tình trạng bệnh nặng [8], [9],
[54].
CIRCI đƣợc định nghĩa là tác động của corticosteroid ở tế bào không đầy
đủ đối với mức độ nghiêm trọng của bệnh nhân mắc bệnh nặng, biểu hiện
bằng sự thiếu hụt glucocorticoid-thụ thể glucocorticoid-yếu tố điều hòa trung
gian của phiên mã tiền viêm [8], [9].
CIRCI đƣợc cho là xảy ra trong một số tình trạng cấp tính, bao gồm
NKH, SNK, viêm phổi nặng do cộng đồng, hội chứng suy hơ hấp cấp tính
(ARDS), ngừng tim, chấn thƣơng đầu, chấn thƣơng nặng, bỏng và sau phẫu
thuật [8].
1.2.2 Lịch sử của CIRCI
Năm 1855, Thomas A đã mô tả trƣờng hợp đầu tiên của suy thƣợng thận
[87]. Vào cuối những năm 1940, Hench, Kendall và Reichstein đã phát hiện
ra cortisone [24].

.


9

Suy thƣợng thận chức năng hay suy thƣợng thận tƣơng đối đƣợc dùng từ
thập niên 90 của thế kỷ 19, để chỉ những bệnh nhân khơng có bệnh lý gì liên

quan đến tuyến thƣợng thận trƣớc đó, tuy nhiên khi bị bệnh nặng, nguy kịch
thì tuyến thƣợng thận khơng tiết đủ cortisol để đáp ứng với căng thẳng [11]
[3]. Trong thời gian này có rất nhiều nghiên cứu trên đối tƣợng suy thƣợng
thận chức năng. Tuy nhiên, có nhiều kết quả khác nhau trong việc xác định tỷ
lệ suy thƣợng thận tƣơng đối cũng nhƣ đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
của suy thƣợng thận và tiêu chuẩn chẩn đốn cịn bàn cãi nhiều.
Trong bối cảnh đó, vào năm 2008, Hiệp hội Hồi sức Cấp cứu lần đầu
tiên đã đặt ra thuật ngữ “thiếu hụt corticosteroid liên quan đến bệnh nặngCIRCI” để mô tả sự suy yếu của trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thƣợng thận
trong tình trạng bệnh nặng [8]. Cũng theo hƣớng dẫn này, không nên sử dụng
khái niệm suy thƣợng thận tƣơng đối hay tuyệt đối, mà thống nhất sử dụng
khái niệm CIRCI.
1.2.3 Sinh lý bệnh của CIRCI [8]
1.2.3.1 Trục hạ đồi-tuyến yên-tuyến thượng thận và phản ứng với căng
thẳng
Hệ thống viêm-một thành phần trung tâm của hệ thống miễn dịch bẩm
sinh, là một phản ứng có tổ chức cao đối với các mối đe dọa lây nhiễm và
khơng lây nhiễm, bao gồm ít nhất ba lĩnh vực chính: (1) hệ thống đáp ứng
căng thẳng qua trung gian của trục HPA và hệ thống thần kinh giao cảm, (2)
phản ứng giai đoạn cấp tính và (3) phản ứng bảo vệ mơ đích (cơ quan quan
trọng) [64], [59]. Trong đó, tình trạng viêm đƣợc điều chỉnh phù hợp với kích
thích và thời gian [35]. Viêm là phản ứng có lợi, tuy nhiên quá trình viêm
hoạt động quá mức hoặc kéo dài sẽ dẫn tới sự phá hủy mô và tiến triển bệnh
[79].
Quá trình viêm diễn ra mạnh mẽ là một đặc trƣng cho bệnh nặng, một

.


10

phần do sự mất cân bằng giữa các giai đoạn tăng mạnh trong quá trình viêm.
Phức hợp glucocorticoid-thụ thể glucocorticoid α (GC-GRα) đóng vai trị cơ
bản trong việc duy trì cân bằng nội môi trong lúc nghỉ ngơi hoặc căng thẳng
của tế bào và ảnh hƣởng đến phản ứng thích nghi sinh lý của sinh vật chống
lại các tác nhân gây căng thẳng. Phức hợp GC-GRα hoạt hóa thành thể hoạt
động ở tế bào chất và trên axit deoxyribonucleic (nDNA) và DNA ty thể
(mtDNA) [48] ảnh hƣởng đến hàng ngàn gen liên quan đến phản ứng với
trạng thái căng thẳng và không căng thẳng [37].
Tổng hợp Cortisol
Dƣới sự căng thẳng diễn ra trong q trình bệnh nặng, việc điều hịa sản
xuất cortisol trở nên phức tạp hơn nhiều, liên quan đến mất điều hòa cân bằng
giữa các con đƣờng CRH/ACTH, hệ thống thần kinh tự chủ, hệ thống vận
mạch và hệ thống miễn dịch.
Stress cấp tính gây ra sự giải phóng nhanh chóng ACTH thơng qua
CRH và AVP và mất nhịp sinh học của bài tiết cortisol. Ở những bệnh nhân
nguy kịch, nồng độ cortisol tăng dƣờng nhƣ không phải do tăng độ nhạy cảm
của vỏ thƣợng thận với ACTH [82]. Sự mất cân đối của cortisol và ACTH có
thể là do sản xuất trực tiếp cortisol từ tuyến thƣợng thận hoặc làm giảm
chuyển hóa cortisol và do đó tăng thời gian bán hủy của cortisol.
Vận chuyển và chuyển hóa Cortisol
Trong huyết tƣơng, một tỷ lệ lớn cortisol (80%-90%) lƣu hành đƣợc liên
kết ái lực cao với globulin liên kết với corticosteroid (CBG) và tỷ lệ nhỏ hơn
(10%-15%) liên kết ái lực thấp với albumin hoặc ở dạng tự do. Khả năng liên
kết của CBG thƣờng bão hòa ở nồng độ cortisol là 22-25 mcg/dl. Khi nồng độ
cortisol cao hơn 25 mcg/dl, tỷ lệ cortisol tự do và albumin kết hợp tăng lên,
trong khi đó lƣợng cortisol liên kết với CBG vẫn giữ nguyên. Albumin và
CBG là các chất phản ứng âm tính và giảm nhanh trong bệnh nặng tƣơng ứng

.

11

với mức độ nghiêm trọng của bệnh [62]. Ở những bệnh nhân bị nhiễm khuẩn
huyết, giảm nồng độ CBG tƣơng quan với nồng độ interleukin-6 (IL-6) trong
huyết tƣơng [13].
Cortisol đƣợc chuyển hóa chủ yếu ở gan và thận. Ở gan, các men quan
trọng nhất xúc tác cho các bƣớc ban đầu trong q trình chuyển hóa cortisol là
5α/β-reductase, trong khi ở thận, cortisol bị phân hủy thành cortisone chuyển
hóa khơng hoạt động bởi loại men 11β-hydroxapseoid dehydrogenase (11βHSD) [19]. Một số cortisol có thể đƣợc tái sinh từ cortisone trong các mơ
ngồi tuyến thƣợng thận (gan, mơ mỡ, cơ xƣơng) thông qua hoạt động của
men 11β-HSD1. Các biến chứng liên quan đến dƣ thừa corticosteroid chủ yếu
do các mô trao đổi chất chủ chốt (gan, mơ mỡ, cơ xƣơng), có hoạt tính cao
men 11β-HSD.
Trong điều kiện căng thẳng, sự gia tăng nồng độ cortisol có thể dẫn đến
sự gia tăng dạng tự do trong tuần hoàn. Ngoài ra, nồng độ CBG trong huyết
tƣơng có thể giảm thơng qua giảm tổng hợp ở gan và tăng sự phân cắt ngoại
biên bởi bạch cầu trung tính. Những tác dụng này có tác dụng làm tăng lƣợng
cortisol đƣợc chuyển đến các mô.
Trong quá trình căng thẳng, q trình chuyển hóa cortisol cũng có thể
trải qua những thay đổi đáng kể. Sự biểu hiện và hoạt động của men 5reductase trong gan và các mô khác bị giảm khi đáp ứng với viêm [14]. Men
11-HSD2 của thận cũng bị giảm khi đáp ứng với viêm, trong khi biểu hiện
của 11β-HSD1 đƣợc tăng lên ở một số mô [80]. Điều chỉnh tăng hoạt động
11β-HSD1 đƣợc điều tiết bởi các cytokine gây viêm (hoại tử khối u
factoralpha (TNF-α), IL-1β). Những tác dụng này làm tăng tác dụng cortisol ở
mức độ của các mô cụ thể và cũng làm tăng thời gian bán hủy của cortisol lƣu
hành [80] [25].

.

12

Tín hiệu tế bào với cortisol
Cortisol là một hormone, đi vào tế bào một cách thụ động và liên kết với
các thụ thể ở tế bào chất hoặc gắn vào các vị trí màng. Có hai loại thụ thể
glucocorticoid (GR). Thụ thể loại 1 thƣờng đƣợc gọi là thụ thể
mineralocorticoid (MR) và thụ thể loại 2 là GR cổ điển. Cả GR và MR đều có
thể liên kết aldosterone và cortisol. Trong nhiều mô, khả năng MR liên kết với
cortisol bị giảm do sự biểu hiện của men 11β-HSD2 và sự chuyển đổi thành
cortisone khơng hoạt động. MR có ái lực với cortisol và aldosterone cao hơn
GR và đƣợc cho là rất quan trọng để truyền tín hiệu ở nồng độ corticosteroid
thấp. Tuy nhiên GR đƣợc cho là quan trọng hơn trong việc làm trung gian các
phản ứng glucocorticoid đối với căng thẳng và viêm.
Trong trƣờng hợp khơng có glucocorticoid, GR chủ yếu hiện diện trong
tế bào chất nhƣ là một phần của phức hợp đa protein với protein chaperone,
protein sốc nhiệt và immunophilin (FKBP51 và FKBP52). Khi liên kết với
glucocorticoid, GR trải qua một sự thay đổi về hình dạng, tách khỏi protein
chaperone và xâm nhập vào nhân và ty thể, nơi nó liên kết với các vùng DNA
đặc hiệu (phản ứng chuyển hóa) hoặc quy định phiên mã và dịch mã gen mục
tiêu theo cách đặc hiệu tế bào và gen [26], [27].
Thụ thể glucocorticoid có thể ức chế sự biểu hiện của các gen gây viêm
độc lập với liên kết DNA bằng cách tƣơng tác vật lý với yếu tố phiên mã p65,
một tiểu đơn vị của yếu tố hạt nhân κB, một hiệu ứng đƣợc gọi là sự thay thế.
Sự tƣơng tác này ức chế chuyển vị dị vịng p65-p50 và hoạt động tại nhân.
Ngồi ra, trong quá trình giao dịch, GR liên kết với GRE ở các vùng khởi
động của gen mục tiêu đƣợc theo sau bởi việc tuyển dụng các protein khác
nhƣ đồng hoạt hóa, dẫn đến tăng phiên mã gen tiền viêm. Glucocorticoids có
thể gây ra một số tác dụng chống viêm thơng qua các tác dụng không phải là
genomic. Cụ thể, GR gắn màng có thể kích hoạt con đƣờng kinase trong vòng

.


13

vài phút. Sự kích hoạt của con đƣờng protein kinase đƣợc hoạt hóa bằng
mitogen (MAPK) dẫn đến sự ức chế phospholipase cytosolic A2α, trong khi
phosphatidylinositol 3-kinase hoạt hóa dẫn đến việc tạo ra nitric oxide
synthetase (eNOS) sau đó sản xuất oxit nitric sau đó. GR nội mơ là một điều
hịa quan trọng của quá trình tổng hợp NO trong nhiễm trùng huyết [40].
Trong các mơ hình lipopolysacarit thử nghiệm (LPS), việc xóa đặc hiệu mơ
của GR nội mơ dẫn đến việc kích hoạt NF-kB kéo dài với biểu hiện tăng của
eNOS và synthase oxit cảm ứng (iNOS), TNF-α và IL-6 [40]. Điều quan
trọng là sự hiện diện của GR nội mô là cần thiết cho dexamethasone để giải
cứu động vật khỏi tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do lipopolysacarit (LPS) [41].
Glucocorticoid cũng có thể làm suy giảm tín hiệu thụ thể tế bào T thông qua
ức chế của kinase và protein đặc hiệu tế bào lympho bởi thụ thể
glucocorticoid. Ngoài loại thụ thể glucocorticoid GRα, hai thụ thể khác liên
quan đến liên kết với hormone, đó là GRβ và GR-P (còn đƣợc gọi là GRδ)
[67]. GRβ khác với GRα tại điểm cuối C, dẫn đến thiếu liên kết với các GC,
định vị cấu thành trong nhân và khơng có khả năng chuyển hóa gen phóng
thích đáp ứng của GC. Tuy nhiên, nó hoạt động nhƣ một chất ức chế âm tính
chi phối của q trình chuyển gen và thay thế gen của GRα khi cùng biểu hiện
với GRα, sự mất cân bằng giữa biểu thức GR-α và GR-β có liên quan đến độ
nhạy cảm của GC [65]. Đáp ứng glucocorticoid đặc hiệu tế bào cũng liên
quan đến sự biểu hiện khác biệt của các protein đồng thụ thể hoạt động nhƣ
các chất đồng hoạt hóa và đồng ức chế phiên mã. Ngoài ra, sự khác biệt về
cấu trúc nhiễm sắc thể và trạng thái methyl hóa DNA của gen mục tiêu GR
xác định hiệu ứng cortisol cụ thể của tế bào [18].

Trong nhiễm khuẩn huyết, glucocorticoid có thể làm giảm biểu hiện
HLA-DR trên các tế bào đơn nhân lƣu hành ở mức độ phiên mã thông qua
việc giảm phiên mã loại II phiên mã A [47]. Một nghiên cứu khác cho thấy

.