NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC

BỘ GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

Phạm Thị Phương Nam

TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)
VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ

LUẬN VĂN THẠC SĨ HĨA HỌC

Hà Nội – 2020


BỘ GIÁO DỤC
VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

HỌC VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ

Phạm Thị Phương Nam

TÊN ĐỀ TÀI: NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III)
VỚI CÁC PHỐI TỬ DẠNG SALEN VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH

GÂY ĐỘC TẾ BÀO UNG THƯ
Chun ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 8440114

LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: TS. Nguyễn Quang Trung

Hà Nội - 2020


LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên
cứu của cá nhân tơi. Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong cơng trình này
là trung thực. Kết quả nghiên cứu này khơng trùng với bất cứ cơng trình nào
đã được cơng bố trước đó.
Tơi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình.
Hà Nội, ngày 30 tháng 06 năm 2020
Học viên

Phạm Thị Phương Nam


LỜI CẢM ƠN
Lời đầu tiên em xin bày tỏ sự kính trọng và biết ơn sâu sắc tới TS. Nguyễn
Quang Trung, người thầy đã dành nhiều tâm huyết, thời gian tận tình hướng
dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá trình nghiên cứu và hồn thiện đề tài này.
Em xin chân thành cảm ơn phịng Hóa Học Xanh, Viện Hóa học, các
thầy cơ giáo trong Khoa Hóa học, bộ mơn Hóa hữu cơ, Học viện Khoa Học
và Cơng Nghệ đã tạo điều kiện, giúp đỡ em hồn thành các mơn học và thực
hiện đề tài này.

Em xin cảm ơn quỹ phát triển khoa học và công nghệ quốc gia
(Nafosted) đã tài trợ thực hiện luận văn này.
Trong suốt quá trình học tập và thực hiện đề tài, em luôn nhận được sự
giúp đỡ, động viên, khích lệ từ gia đình, bạn bè. Đó là động lực vơ cùng q
báu giúp em có thể vượt qua những khó khăn trong quá trình thực hiện đề tài
của mình. Em vơ cùng cảm ơn tình cảm và sự giúp đỡ của mọi người đã dành
cho em.
Xin chân thành cảm ơn!
Hà Nội, ngày 30 tháng 06 năm 2020
Học viên

Phạm Thị Phương Nam


1
MỤC LỤC
DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT ........................................................................ 4
DANH MỤC BẢNG ......................................................................................... 6
DANH MỤC SƠ ĐỒ ........................................................................................ 7
DANH MỤC HÌNH .......................................................................................... 8
MỞ ĐẦU ......................................................................................................... 10
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................... 12
1.1. GIỚI THIỆU VỀ SALEN .................................................................... 12
1.1.1. Phối tử bazơ Schiff ........................................................................ 12
1.1.2. Phối tử salen và dẫn xuất ............................................................. 13
1.2. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN........................ 16
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN ............ 18
1.5. TÌNH HÌNH NGHIÊN CỨU PHỨC CHẤT Ở VIỆT NAM ............... 23
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU . 26
2.1. CÁC PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............................................. 26

2.1.1. Phương pháp tổng hợp và tinh chế sản phẩm ............................... 26
2.1.3. Phương pháp UV-Vis .................................................................... 26
2.1.4. Khảo sát tính chất điện hóa (CV) .................................................. 28
2.1.5. Phương pháp thử hoạt tính sinh học ............................................. 30
2.2. HĨA CHẤT VÀ DỤNG CỤ ............................................................... 32
2.3. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT CỦA SALICYLADEHYDE............ 33
2.3.1. Quy trình tổng hợp chung ............................................................. 33
2.3.2.Tổng hợp 5-fluoro-salicylaldehyde (A1) ........................................ 33
2.3.3. Tổng hợp 5-chloro-salicylaldehyde (A2) ...................................... 34
2.3.4.Tổng hợp 5-brommo-salicylaldehyde (A3) .................................... 34


2
2.3.5.Tổng hợp 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4) ....................................... 34
2.3.6. Tổng hợp 5-methoxy-salicylaldehyde (A5)................................... 35
2.3.7. Tổng hợp 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6) ..................... 35
2.4. TỔNG HỢP PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN.................... 35
2.4.1. Quy trình tổng hợp chung ............................................................. 35
2.4.2.
Tổng
hợp
phối
tử
4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L1) ............. 36
2.4.3. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L2) ............. 37
2.4.4. Tổng hợp phối tử 4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L3) ............. 38
2.4.5. Tổng hợp phối tử 4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)phenol (L4) ............. 38
2.4.6.
Tổng
hợp

phối
tử
2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)-4-methoxyphenol
(L5)........................................................................................................... 39
2.5. TỔNG HỢP CÁC PHỨC Fe(III) VỚI CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF
DẠNG SALEN ........................................................................................... 40
2.5.1. Quy tình tổng hợp chung............................................................... 40
2.5.2. Tổng hợp phức P1 .......................................................................... 41
2.5.3. Tổng hợp phức P2 .......................................................................... 41
2.5.4. Tổng hợp phức P3 .......................................................................... 41
2.5.5. Tổng hợp phức P4 .......................................................................... 42
2.5.6. Tổng hợp phức P5 .......................................................................... 42
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ............................................... 43
3.1. TỔNG HỢP DẪN XUẤT CỦA SALICYLALDEHYDE .................. 43


3
3.2. TỔNG HỢP CÁC PHỐI TỬ BAZƠ SCHIFF DẠNG SALEN VÀ
PHỨC CHẤT .............................................................................................. 45
3.2.1. Tổng hợp và tính chất vật lý của các phối tử bazơ Schiff dạng
salen ......................................................................................................... 45
3.2.2. Tổng hợp và tính chất vật lý của phức Fe(III) với các phối tử bazơ
Schiff dạng salen ..................................................................................... 47
3.2.3. Xác định cấu trúc của các bazơ Schiff dạng salen và phức Fe(III)salen ......................................................................................................... 49
3.3. PHỔ UV-VIS CỦA CÁC PHỨC P1-5 .................................................. 60
3.4. PHỔ CV CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN....................................... 61
3.5. HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC PHỨC Fe(III)-SALEN ........... 63
CHƯƠNG 4. KẾT LUẬN ............................................................................. 65
TÀI LIỆU THAM KHẢO ............................................................................ 66
PHỤ LỤC ....................................................................................................... 72

4

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

Viết tắt

Viết đầy đủ

NMR

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân

C-NMR

Phổ cộng hưởng từ cacbon

H-NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

UV-Vis

Phổ tử ngoại-khả kiến

13
1

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Mass Spectrometry- Phổ khối lượng

q

Quartet

s

Singlet

t

Triplet

m

Multiplet

d

Doublet

dd

Doublet of doublet

MLCT
IC50
br

Metal-to-ligand charge transfer
Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử
Broad signal

EtOH

Ethanol

MeOH

Met anol

EtOAc

Ethyl acetate

CH2Cl2

Dichloromethane

DNA
DMSO
RNA
CH3CN

Deoxyribonucleic acid
Dimethyl sulfoxide
Ribonucleic acid
Acetonitrile


5

L1

4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)
phenol

L2

4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-fluoro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)
phenol

L3

4-(tert-butyl)-2-(E)-((2-(E)-5-chloro-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)
phenol

L4

4-bromo-2-((E)-((2-(((E)-5-(tert-butyl)-2hydroxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)
phenol

L5

2-((E)-((2-(((E)-2-hydroxy-3methoxybenzylidene)amino)phenyl)imino)methyl)
-4-methoxyphenol


6
DANH MỤC BẢNG
Bảng 2. 1. Danh mục hóa chất và dung môi ................................................... 32
Bảng 3.1. Các dẫn xuất salicylaldehyde tổng hợp được ................................. 44
Bảng 3.2. Trạng thái, tính chất vật lý và hiệu suất của các bazơ Schiff dạng
salen ................................................................................................................. 46
Bảng 3.3. Trạng thái, tính chất vật lý và hiệu suất của các phức Fe(III)-salen
......................................................................................................................... 48
Bảng 3.4. Dữ liệu phổ MS của các phối tử L1-5 .............................................. 51
Bảng 3.5. Dữ liệu phổ MS của các phức chất P1-5 .......................................... 51
Bảng 3. 6. Các dải dao động đặc trưng trong phổ IR của các phối tử bazơ
Schiff dạng salen (ν, cm-1) .............................................................................. 53
Bảng 3. 7. Dữ liệu phổ 1H-NMR của phối tử.................................................. 56
Bảng 3.8. Dữ iệu phổ 13C-NMR của phối tử................................................... 58
Bảng 3. 9. Dữ liệu phổ UV-Vis của các phức P1-5 .......................................... 61
Bảng 3.10. Kết quả thử hoạt tính sinh học độc tế bào .................................... 64


7
DANH MỤC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 1. 1. Phản ứng ngưng tụ của aldehit và amin........................................ 12
Sơ đồ 1. 2. Quy trình tổng hợp phối tử bazơ Schiff dạng salen ...................... 13
Sơ đồ 1. 3. Sơ đồ tổng hợp N,N’-bis(n-methyl salicylidine) – 4,4diaminoazobenzene (8-10). ............................................................................. 14
Sơ đồ 1. 4. Sơ đồ tổng hợp phối tử bazơ Schiff bằng phản ứng one-pot ........ 15
Sơ đồ 1. 5. Tổng hợp salen bất đối xứng ........................................................ 15
Sơ đồ 1. 6. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III) với phối tử salen ............................. 20

Sơ đồ 1. 7. Tổng hợp phức hợp [Fe(III)(OMe-salophene)Cl] (51-55) ........... 21
Sơ đồ 1. 8. Tổng hợp và cấu trúc của [Fe(salen)(l-phtz)]n (62) ..................... 22
Sơ đồ 1. 9. Quá trình tạo thành phức (64-67) ................................................. 23
Sơ đồ 1. 10. Tổng hợp các phức dạng salen ................................................... 24
Sơ đồ 2.1.Tổng hợp các dẫn xuất của salicylaldehyde (109-114) .................. 33
Sơ đồ 2.2. Tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng salen (115-119) .............. 35
Sơ đồ 2. 3. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III)-salen (120-124) .............................. 40
Sơ đồ 3.1. Cơ chế phản ứng Reimer-Tiemann ................................................ 43


8
DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1. Cơng thức chung của bazơ schiff ................................................... 12
Hình 1. 2. Cơng thức chung của salophen ...................................................... 13
Hình 1. 3. Cấu trúc tinh thể của N,N’-bis(salicylidene)-o-phenylenediamine
[17] (12)........................................................................................................... 15
Hình 1. 4. Cấu trúc của phức 1AZM-TEEA ................................................... 16
Hình 1. 5. Cấu trúc phức metal-salen bất đối xứng (16-19) ........................... 17
Hình 1. 6. Cấu trúc của [Fe(III)-salenCl] (42) và [Fe(III)-salopheneCl] (43)19
Hình 2. 1. Bước chuyển của các electron trong phân tử ................................. 27
Hình 2. 2. Quan hệ giữa dịng điện cực đại với tốc độ qt thế...................... 29
Hình 2. 3. 5-fluoro-salicylaldehyde (A1) (106) ............................................... 33
Hình 2. 4. 5-chloro-salicylaldehyde (A2) (107) .............................................. 34
Hình 2. 5. 5-brommo-salicylaldehyde (A3) (108) ........................................... 34
Hình 2. 6. 5-t-butyl-salicylaldehyde (A4) (109) .............................................. 34
Hình 2. 7. 5-methoxy-salicylaldehyde (A5) (110)........................................... 35
Hình 2. 8. 3-methoxy-2-hydroxybenzaldehyde (A6) (111) ............................. 35
Hình 2. 9. Phối tử L1 (112) .............................................................................. 36
Hình 2. 10. Phối tử L2 (113) ............................................................................ 37
Hình 2. 11. Phối tử L3 (114) ............................................................................ 38

Hình 2. 12. Phối tử L4 (115) ............................................................................ 38
Hình 2. 13. Phối tử L5 (116) ............................................................................ 39
Hình 2. 14. Phức P1 (117) ............................................................................... 41
Hình 2. 15. Phức P2 (118) ............................................................................... 41
Hình 2. 16. Phức P3 (119) ............................................................................... 41
Hình 2. 17. Phức P4 (120) ............................................................................... 42


9
Hình 2. 18. Phức P5 (121) ............................................................................... 42
Hình 3.1. Phổ MS của phối tử L1 .................................................................... 49
Hình 3.2. Phổ MS của phức chất P1 ................................................................ 50
Hình 3. 3. Phổ IR của phối tử L1 ..................................................................... 52
Hình 3.4. Phổ IR của phức P1.......................................................................... 52
Hình 3.5. Phổ 1H-NMR của phối tử L1 ........................................................... 54
Hình 3. 6. Phổ 13C-NMR của phối tử L1 ......................................................... 55
Hình 3. 7. Phổ UV-Vis của phức P1-5.............................................................. 60
Hình 3.8. Phổ CV của phức P5 ........................................................................ 61
Hình 3.9. Phổ CV của phức P1-5 (a, b, c, d, e) ................................................. 63


10
MỞ ĐẦU
Theo số liệu thống kê về sức khỏe thế giới, được công bố bởi tổ chức y
tế thế giới WHO, bệnh ung thư là một những bệnh phổ biến có tỷ lệ tử vong
cao, nhất là ở các nước phát triển [1]. Ở Việt Nam, hàng năm có khoảng
126.000 ca ung thư được phát hiện trong đó có 94.000 người tử vong do ung
thư. Vì vậy, việc tìm kiếm các loại thuốc mới, hiệu quả và an toàn hơn dùng
trong điều trị bệnh ung thư là một nhu cầu thiết yếu của cuộc sống.
Cisplatin là thuốc chống ung thư hiệu quả, tuy nhiên, việc sử dụng

chúng thường bị hạn chế bởi các tác dụng phụ khơng mong muốn, tính chọn
lọc kém và thường bị kháng thuốc trong quá trình điều trị [2]. Do đó, những
thuốc chống ung thư mới có độ chọn lọc cao đã được quan tâm nghiên cứu
phát triển. Trong số các phức bazơ Schiff của kim loại chuyển tiếp có hoạt
tính sinh học, các dẫn xuất salen có một vị trí đặc biệt và đang trở thành mục
tiêu nghiên cứu thuốc chống ung thư. Các nhà hóa dược và hóa sinh vơ cơ đã
phát hiện ra hoạt tính oxy hóa của các phức salen kim loại có thể phát triển
thành những chất kháng ung thư tiềm năng. Những nghiên cứu này, cho thấy
rằng các phức chất salen kim loại có khả năng tương tác với các axit nucleic
và protein, và gây phá hủy DNA trong phòng thí nghiệm [3]. Một loạt các
phức chất salen kim loại đã được tổng hợp và được đánh giá đối với các dòng
tế bào ung thư khác nhau. Trong các nghiên cứu gần đây của nhóm Mandal,
Gust, Zdenĕk Trávníček và những nhà khoa học khác đã chứng minh rằng các
phức salen kim loại gây chết các tế bào ung thư nuôi cấy với độc tính thậm
chí ở mức nano mole [4, 5, 6].
Các kết quả rất triển vọng của phức kim loại salen và salophen trong
việc điều trị bệnh bạch cầu và các bệnh ung thư khác bao gồm cả những ung
thư kháng thuốc. Một số phức salen đã cho thấy có hoạt tính sinh học lý thú,
tuy nhiên có rất ít phức chất kim loại chuyển tiếp với các salen bất đối xứng
được nghiên cứu, nhất là phân tích về mối tương quan giữa cấu trúc của phức
chất mang phối tử bất đối xứng với độ chọn lọc tế bào ung thư ở người. Cùng
với những tiến bộ của các nghiên cứu gần đây đã làm tăng thêm khả năng
tổng hợp các phối tử dạng salen bất đối xứng [7], nghiên cứu về cấu trúc của


11
phức chất với phối tử này và độc tính tế bào của chúng là một công việc cần
thiết. Các phức chất Fe(III) cũng là các đối tượng nghiên cứu khoa học tiềm
năng cả trong lĩnh vực nghiên cứu lý thuyết và ứng dụng với hi vọng chúng
có ít tác dụng phụ hơn so với các phức chất Pt(II).

Trên cơ sở đó, chúng tơi đề xuất đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp các
phức Fe(III) với các phối tử dạng salen và đánh giá hoạt tính gây độc tế
bào ung thư”. Các phức chất Fe(III) với các phối tử salen bất đối xứng được
tạo ra với hi vọng tìm ra các hoạt chất có độc tính lý tưởng với các dịng tế
bào ung thư của người. Đề tài sẽ tập trung vào những vấn đề chính sau: đầu
tiên là tổng hợp các salicylaldehyt bằng phương pháp siêu âm từ phenol và
dẫn xuất của nó. Thứ hai là tổng hợp các phối tử bazơ Schiff dạng salen bằng
phương pháp one-pot để tạo ra các phối tử salen bất đối xứng mới. Sau đó,
tổng hợp phức Fe(III) với các phối tử thu được. Các phức thu được sẽ khảo
sát tính chất điện hóa và đánh giá hoạt tính độc tế bào.


12
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. GIỚI THIỆU VỀ SALEN
1.1.1. Phối tử bazơ Schiff
Bazơ Schiff là những hợp chất có cấu trúc imin (-CH=N-). Chúng được
tổng hợp theo nhiều phương pháp khác nhau. Một trong những phương pháp
thường được sử dụng là dựa trên phản ứng ngưng tụ giữa amin bậc 1 với một
aldehyde hay một keton. Sản phẩm thu được là R1R2C=NR3, trong đó R1, R3
là một nhóm ankyl hoặc aryl. R2 là H (nếu là aldehyde), là nhóm alkyl hoặc
aryl (nếu là keton). Thơng thường, các bazơ Schiff có chứa nhóm thế aryl ổn
định và dễ dàng tổng hợp hơn những bazơ Schiff chứa nhóm thế alkyl bởi
bazơ Schiff đi từ aldehyde béo và amin béo thường không bền và dễ bị
polyme hố [8, 9].

Hình 1. 1. Cơng thức chung của bazơ schiff

Sơ đồ 1. 1. Phản ứng ngưng tụ của aldehit và amin

Phản ứng ngưng tụ điều chế bazơ Schiff này là phản ứng thuận nghịch,
có sản phẩm trung gian là cacbinolamin (3). Sau đó sản phẩm trung gian sẽ
tách nước tạo sản phẩm chính (4). Năm 1864, tác giả Schiff đã tổng hợp hợp
chất có gốc imine đầu tiên. Vào năm 1990, các nhà hóa học đã nghiên cứu cải
tiến phản ứng bằng các phương pháp loại nước. Hiệu quả của phương pháp
này phụ thuộc vào việc sử dụng axit Bronsted Lowry hoặc Lewis để kích hoạt
các nhóm carbonyl của aldehyde [10].


13
1.1.2. Phối tử salen và dẫn xuất
Salen là tên viết tắt của N, N’-bis(salicyliden)etylendiamin. Salen đầu
tiên được mô tả bởi Pfeiffer và cộng sự vào năm 1933 [11] và ngày nay các
salen là một trong những phối tử được sử dụng rộng rãi nhất. Tính phổ biến
của nó chủ yếu là do khả năng tạo phức tốt, tính chất phong phú và dễ tổng
hợp [12], được tạo ra bằng cách ngưng tụ một diamin với hai salicyladehyt.

R1, R2: H, alkyl, aryl,…
R, R3, R4: H, t-Bu, MeO, X…
Sơ đồ 1. 2. Quy trình tổng hợp phối tử bazơ Schiff dạng salen
Khi diamin là o-phenylendiamin thì sản phẩm ngưng tụ được gọi là
salophen. Giống như salen, salophen là tên viết tắt của N, N'-bis(salicylidene)1,2-phenylenediamin và các dẫn xuất của nó.

Hình 1. 2. Công thức chung của salophen
Các phối tử bazơ Schiff dạng salen được chia làm 2 dạng: dạng salen
đối xứng và dạng salen bất đối xứng. Khi các nhóm thế salicyl giống nhau thì
các phối tử bazơ Schiff dạng salen là đối xứng. Trans-1,2diaminocyclohexane-1,2-diamine
và
1,2-diphenylethylene-1,2-diamine
thường được sử dụng như 1,2-diamine để điều chế salen đối xứng. Ngược lại

khi các nhóm thế khác nhau được gọi là bazơ Schiff dạng salen bất đối xứng.
Salen bất đối xứng với nhóm chức đẩy/hút điện tử có thể được đưa vào vịng
aryl của salicylideneimine. Sự hiện diện của các nhóm hút/đẩy điện tử cùng


14
hoạt động như hệ thống kéo đẩy điện tử. Ngoài ra, các phức kim loại salen bất
đối xứng đã cho thấy tính quang điện tốt hơn trong một số trường hợp nhất
định [13, 14].
Năm 2005, Hossein Naeimi và cộng sự [15] đã tổng hợp 3 bazơ Schiff
N,N’-bis(n-methyl salicylidine)–4,4-diaminoazobenzene (n=3,4,5) bằng cách
ngưng tụ 3-methyl salicyaldehyde, 4-methy salicyaldehyde, 5-methyl
salicyaldehyde với 4,4-diaminoazobenzene (sơ đồ 1.3). Sản phẩm được chứng
minh bằng phổ FT–IR, 1H–NMR, 13C–NMR.

Sơ đồ 1.3. Sơ đồ tổng hợp N,N’-bis(n-methyl salicylidine) – 4,4diaminoazobenzene (8-10).
Trong một nghiên cứu khác, Trond Vidar Hansen và cộng sự [16] cũng
đã tổng hợp được phối tử dạng salen bằng phản ứng one-pot. Khi phản ứng
formyl hóa kết thúc, thêm (R,R’) -1,2-diammoniumcyclohexane mono-(+)tartrate salt trong dung dịch ethanol, và kalicarbonat/nước. Kết quả thu được
sản phẩm với hiệu suất đạt 80-93%.


15

Sơ đồ 1.4. Sơ đồ tổng hợp phối tử bazơ Schiff bằng phản ứng one-pot
Năm 2012, Alexandre Cuin và cộng sự [17] cũng đã nghiên cứu về cấu
trúc của N,N’-bis(salicylidene)-o-phenylenediamine (salophen) (hình 1.3)

Hình 1.3. Cấu trúc tinh thể của N,N’-bis(salicylidene)-ophenylenediamine [17] (12)
Nhiễu xạ tia X đơn tinh thể cho thấy salophen kết tinh tạo thành đơn

tinh thể với các tham số a, b và c lần lượt là: 5.9636 (2) Å , 16.5213 (4) Å và
16.316 (4) Å, và β = 91.568 (2)o.
Nhóm nghiên cứu của Xiu R. Bu [18] cũng đã nghiên cứu một dạng
phối tử salen mới. Khi cho (1R, 2R)-(-)-l,2-diaminocyclohexane phản ứng với
2 salicylaldehyt khác nhau bằng phản ứng từng bước (sơ đồ 1.5). Sản phẩm là
phối tử salen bất đối xứng với hiệu suất đạt 77-99%.

Sơ đồ 1.5. Tổng hợp salen bất đối xứng


16
Bên cạnh khả năng dễ điều chế thì phối tử bazơ Schiff còn được coi là
một lớp rất quan trọng của các hợp chất hữu cơ và được ứng dụng trong nhiều
lĩnh vực như sinh học, hoá học, y học, đặc biệt là phân tích hố học [8]. Ngồi
ra, chúng còn tạo phức bền với hầu hết các kim loại chuyển tiếp. Nhiều nhà
khoa học đã nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào, kháng nấm, kháng khuẩn,
kháng oxy hóa, kháng viêm, kháng sốt rét, kháng virut,…của các phức chất
với phối tử bazơ Schiff dạng salen [10, 19].
1.2. GIỚI THIỆU VỀ PHỨC CHẤT METALLO-SALEN
Các phức kim loại với phối tử dạng salen là đối tượng nghiên cứu tiềm
năng, bởi nó dễ dàng tổng hợp, có tính chất quang điện từ, hoạt tính sinh học,
và hoạt tính xúc tác phong phú [20]. Ngày nay cùng với sự phát triển của lĩnh
vực hóa sinh thì phối tử bazơ Schiff ngày càng thu hút sự quan tâm của các
nhà khoa học. Các nghiên cứu về phức chất kim loại chuyển tiếp với các phối
tử này ngày càng phổ biến [21].
Hadi kargar và cộng sự [22] đã nghiên cứu về q trình oxi hóa của
sulfides với NaIO4 nhờ xúc tác của phức Mn(III)-salophen. Kết quả cho thấy
khi sử dụng xác tác Mn(III)-salophen sulfides bị oxy hóa hồn tồn và sản
phẩm chính là sulfoxide và chỉ thu được 25% sulfone. Trong trường hợp
khơng có chất xúc tác Mn(III)-salophen, khả năng oxy hóa sulfide với NaIO4

ở nhiệt độ phòng là rất kém (hiệu suất 3-6%).
Yunqi Liu và cộng sự [23] nghiên cứu về vật liệu phát quang của phức
Zn(II) (hình 1.4)

Hình 1.4. Cấu trúc của phức 1AZM-TEEA
Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được phức chất N,N’-disalicylidenetriethylenetetramine zinc(II) (1AZM-TEEA) có độ ổn định nhiệt cao. Khi sử


17
dụng 1AZM-TEEA làm lớp phát xạ nó sẽ phát ra ánh sáng màu xanh có bước
sóng cực đại ở 455nm và độ sáng khoảng 37,2 cd.m-2.
Nhóm nghiên cứu của Ikechukwu P. Ejidike và Peter A. Ajibade [24]
đã nghiên cứu về phức metal(II) với phối tử (4E)-4-[(2-{(E)-[1-(2,4Dihydroxyphenyl)ethylidene]amino}ethyl)imino]pentan-2-one. (Metal: Zn(II)
(16), Ni(II) (17), Cu(II) (18), Co(II) (19). Các nghiên cứu về hoạt ính kháng
khuẩn cho thấy các phức kim loại mạnh hơn phối tử tự do. Hoạt tính chống
oxi hóa được xác định bằng phương pháp DPPH (2, 2-diphenyl-1picrylhydrazyl) và ABTS (2, 2'-azino-bis(3-ethylbenzothiazoline-6-sulfonic
acid) cho thấy phức Cu(II) IC50 = 2.31 ± 1.54 µM với DPPH và Co(II): IC50 =
1.83 ± 1.08 µM với ABTS là tốt nhất.

M: Zn(II) (n=1); Ni(II) (n=2); Cu(II) (n=2); Co(II) (n=3)
Hình 1.5. Cấu trúc phức metal-salen bất đối xứng (16-19)
Avia Tzubery và Edit Y. Tshuva [25] cũng đã nghiên cứu về cấu trúc
và hoạt tính của phức trans-Ti(IV)–salen. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được
11 phức chất Ti(IV) với phối tử salen (20-30) và đánh giá độc tính tế bào của
chúng với các dòng HT–29 và OVCAR–1. Kết quả ở vị trí phức chất có chứa
halogen ở vị trí para cho giá trị IC50: 1.0 µM, cao hơn 15 lần so với cisplatin.
S. Mandal và cộng sự [26] nghiên cứu về hoạt tính độc tế bào của phức
Mn(III)–salen. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được 9 phức chất (31-39) và
phân tích tác dụng của chúng đối với các tế bào ung thư. Kết quả đã chứng
minh rằng các dẫn xuất Mn(III)-salen ảnh hưởng đến khả năng sống của tế

bào, tạo ra sự phân mảnh trong các tế bào ung thư vú (MCF7). Các dẫn xuất
Mn(III)-salen cũng gây ra sự kích hoạt caspase-3/7 và giải phóng cytochromc từ ty thể sang cytosol. Giá trị IC50 của các phức Mn(III)-salen nằm trong
khoảng 11-40 µM với dịng tế bào MCF7.


18
Một nghiên cứu của Ronald Gust và cộng sự [27] đã xác định được
NiII(3-OMe-salophene) (40) trong các dòng tế bào ung thư MCF7 (tế bào ung
thư vú) và HT29 (tế bào ung thư ruột kết) bằng phương pháp HR-CS-AAS
(high-resolution continuum-source graphite-furnace atomic absorption
spectroscopic) và LC (sắc ký lỏng) trong abumin huyết thanh của người. Kết
quả cho thấy phức chất tách ra từ abumin trong thời gian ngắn. Phương pháp
LC được lựa chọn tối ưu để định lượng phức chất Ni II(3-OMe-salophene)
trong albumin huyết thanh.
Mohsen Mohammadi và Razieh Yazdanparast [28] nghiên cứu về hoạt
tính chống oxi hóa của phức methoxy VO–salen (MetVO–salen) (41). Hoạt
tính quét gốc H2O2– và O.2– của MetVO-salen được được đánh giá nhờ có
vanadi. Vanadi có thể tạo thành cả phức chất cation và anion với các trạng
thái ion hóa V (+4) và V (+5). Do đó, vanadi có thể hoạt động như một chất
nhường điện tử hoặc một chất nhận điện tử. Là một chất nhường điện tử (ở
trạng thái oxy hóa +4), nó có thể khử H2O2 thành H2O và O2 và V(+4) sẽ bị
oxy hóa đến trạng thái +5. Mặt khác, ở trạng thái oxy hóa +5, nó có thể gây
phá hủy H2O2. Trong trường hợp này, vanadi có thể đóng vai trị là một chất
nhận điện tử, nó có thể kích thích q trình oxy hóa enzyme superoxide thành
oxy phân tử.
1.3. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ PHỨC CHẤT Fe(III)-SALEN
Trong số các phức salen của kim loại chuyển tiếp thì phức Fe(III)-salen
rất thu hút sự quan tâm của các nhà khoa học, bởi nó có những đặc tính hóa lý
và hoạt tính sinh học rất lý thú. Phức chất Fe(III)-salen và dẫn xuất của nó có
khả năng chống ung thư với dịng tế bào MCF7 và gây nên sự phân mảnh

DNA [29, 30, 31]. Ngoài ra các phức này cịn được biết đến trong hóa học vô
cơ với khả năng dễ dàng tổng hợp, dễ thay đổi cấu trúc và được ứng dụng
trong nhiều lĩnh vực khác nhau [20]. Gần đây, một số nghiên cứu đã được
cơng bố về hoạt tính sinh học của phức kim loại-salen, đặc biệt là độc tính tế
bào in vitro của phức chất Fe(III)-salen [32, 33].


19
Theo nghiên cứu của Lee và cộng sự [34] đã đánh giá khả năng gây độc
tế bào của phức sắt với bazơ Schiff dạng salen là Fe(III)-salophen và khám
phá khả năng ứng dụng của nó trong liệu pháp trị liệu bệnh bạch cầu. Nghiên
cứu này đã chứng minh rằng Fe(III)-salophen ảnh hưởng tới sự tăng sinh tế
bào và gây chết các tế bào bạch cầu. Điều quan trọng là nhóm nghiên cứu
cũng đã chứng minh rằng Fe(III)-salophen cũng gây chết các tế bào ung thư
bạch cầu và cả tế bào ung thư bạch cầu kháng thuốc, nó hiệu quả hơn cả
những thuốc điều trị thơng thường. Từ đó cho thấy tiềm năng ứng dụng của
Fe(III)-salophen trong điều trị bệnh bạch cầu.
Năm 2008, S. Mandal và cộng sự đã tổng hợp phức một phức tan
Fe(III)–salen và nghiên cứu ảnh hưởng sinh hóa của nó trên ADN và trên các
dịng tế bào ưng thư ở người trong phịng thí nghiệm [5]. Kết quả cho thấy
phức Fe(III)-salen tạo ra các gốc tự do khi có mặt tác nhân khử dithiothreitol
(DTT) và gây phá hủy ADN. Điều thú vị là khi xử lý phức Fe(III)-salen ở
nồng độ thấp đến 10 µM trên dịng tế bào ung thư người HEK293 cho thấy
những thay đổi về hình thái, phân mảnh và ngưng kết nhân là những đặc điểm
điển hình cho sự chết tế bào. Đánh giá độc tế bào cho thấy giá trị IC 50 của
phức Fe(III)-salen là 2,0 µM đối với tế bào HEK293. Hơn nữa, khi xử lý
Fe(III)-salen dẫn đến chuyển dịch cytochrome-c từ ti thể sang cytosol ảnh
hưởng đến tính thấm của màng ti thể. Những kết quả này chứng minh rằng
Fe(III)-salen không chỉ gây phá hủy ADN trong phịng thí nghiệm, mà cịn
gây chết tế bào người qua con đường ti thể.

Hình 1.6. Cấu trúc của [Fe(III)-salenCl] (42) và [Fe(III)-salopheneCl] (43)
Trong một nghiên cứu khác do các nhà khoa học Đức công bố vào năm
2011 [4], họ đã chứng minh khả năng gây độc tế bào của phức sắt bazơ Schiff
[Fe(III)-salopheneCl] in vitro và in vivo đồng thời minh họa khả năng vượt
qua sự kháng thuốc vincristine và daunorubicine của các tế bào bạch cầu.


20
Việc xử lý phức [Fe(III)-salopheneCl] trong điều trị tế bào ung thư bạch cầu
(BJAB) dẫn đến ngăn chặn hoại tử và sự ức chế phụ thuộc vào nồng độ đồng
thời gây chết tế bào ưng thư.
Năm 2011, Khairul I. Ansar và cộng sự [35] cũng đã nghiên cứu về
phức chất Fe(III)-salen và Fe(III)-salophen. Nhóm nghiên cứu đã đã tổng hợp
14 loại phức chất Fe(III)-salen và Fe(III)-salophen với các nhóm thế khác
nhau (44-45) và phân tích các hoạt động sinh hóa của chúng đối với các tế
bào ung thư. Kết quả của họ đã chứng minh rằng các phức chất Fe(III) với
phối tử dạng salen và salophen ảnh hưởng đến khả năng sống của tế bào và
gây ra sự phân mảnh hạt nhân và gây chết tế bào ung thư vú (MCF-7). Các
giá trị IC50 cho các phức chất metallo-salen hoạt động nằm trong khoảng từ
0,3 đến 22 µM đối với các tế bào MCF-7.
Năm 2018, nhóm nghiên cứu của chúng tơi [36] cũng đã nghiên cứu về
hoạt tính kháng ung thư với các dòng tế bào KB và Hep-G2 của phức chất
[Fe(III)(MeO-salen)Cl]. Nhóm nghiên cứu đã tổng hợp được phức
[Fe(III)(salen)Cl] và 4 phức [Fe(III)(MeO-salen)Cl] với nhóm MeO ở các vị
trí 3, 4, 5, 6 trong vòng salicylidene và so sánh hoạt tính độc tế bào giữa các
chất. Kết quả hoạt tính cho giá trị IC50 từ 13.64-18.53 µM với cả 2 dòng tế
bào.

R: H (42), 3-MeO (46), 4-MeO (47), 5-MeO (48), 6-MeO (49)

Sơ đồ 1.6. Sơ đồ tổng hợp phức Fe(III) với phối tử salen
Trong nghiên cứu khác, Annegret Hille và Ronald Gust [37] đã tổng
hợp phức Fe(III)–salophen có nhóm thế methoxy ([Fe(III)(OMesalophene)Cl] với salophen = N,N'-bis (salicylidene)-1,2-phenylenediamin)
được tổng hợp và đánh giá hoạt tính sinh học đối với dịng tế bào MCF-7 và
ung thư vú MDA-MB-231 cũng như trong tế bào ung thư ruột kết HT-29 [6].
Các kết quả thu được đã chứng minh rõ ràng mối tương quan giữa độc tế bào


21
của phức và vị trí của các nhóm thế methoxy trong nhân salicyliden: 3-OCH3
(51) < 5-OCH3 (53) < H (50) < 4-OCH3 (52) ~ 6-OCH3 (54). Phức chất 52
và 54 gây độc tế bào ở nồng độ 0,5 µM. Cả hai phức chất 50 và 53 cho thấy
phụ thuộc vào thời gian một cách tương tự, tuy nhiên, hoạt tính thấp hơn 5 lần
so với 52 và 54.

R3 = R4 = R5 = R6 = H (50)
R3 = OMe; R4 = R5 = R6 = H (51)
R4 = OMe; R3 = R5 = R6 = H (52)
R5 = OMe; R3 = R4 = R6 = H (53)
R6 = OMe; R3 = R4 = R5 = H (54)
Sơ đồ 1.7. Tổng hợp phức hợp [Fe(III)(OMe-salophene)Cl] (50-54)
Hille và cộng sự [38] đã nghiên cứu về hoạt tính gây độc tế bào với
dịng MCF7, HT-29 và MDA-MB-231 của phức [rac-trans-N,N’bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine]iron(II) (Fe(OAc)2) (55) và [ractrans-N,N’-bis(salicylidene)-1,2-cyclohexanediamine] iron(III) chloride (56)
(FeCl3.6H2O). Kết quả cho thấy trung tâm kim loại ảnh hưởng tới độc tính tế
bào. Cụ thể, với phức 56 cho kết quả tốt hơn phức 55 với dòng tế bào MCF7
và tế bào HT-29 và với dòng tế bào MDA-MB-231 cả 2 phức chất đều cho
kết quả tương đương.
Các trung tâm kim loại trong phức hai nhân có cầu nối oxi có từ tính
làm cho phức này có thể phân bố theo nam châm và hình ảnh MRI của nó thể
hiện trong khối u ở chân và đi chuột. Phức sắt (III) dạng polymer một chiều

[Fe(salen)(µL)]n (57-62), liên quan đến kiểu deproton hóa của các hợp chất dị
vịng có chứa N (L) imidazole (58), 1,2,4-triazole (59), benztriazole (60), 5methyltetrazole (), 5-aminotetrazole (61) và 5-phenyltetrazole (62) [7] (sơ đồ