LUẬN văn THẠC sĩ y học FULL (NHI KHOA) đặc điểm LS, CLS và một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non tại bvđk TW thái nguyên

LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi. Các số liệu,
kết quả trong luận văn là trung thực và chưa từng được ai cơng bố trong bất kỳ
cơng trình nào khác. Nếu sai tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm.
Tác giả

i


LỜI CẢM ƠN
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn, tơi đã
nhận được rất nhiều sự giúp đỡ của quý thầy cô, các bạn đồng nghiệp và các cơ
quan liên quan.
Với tất cả lịng kính trọng, tơi xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
PGS. TS. Nguyễn Văn Sơn Phó Hiệu Trưởng Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên, người thầy đã tận tình dạy dỗ, chỉ bảo và trực tiếp hướng dẫn tơi
hồn thành luận văn.
Tơi cũng xin được bày tỏ lịng biết ơn tới: TS. Khổng Thị Ngọc Mai,
Trưởng Khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.Cùng toàn thể
cán bộ nhân viên khoa Nhi, khoa Sản, Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái
Nguyên, đã giúp đỡ và tạo mọi điều kiện thuận lợi nhất cho tơi trong q trình
học tập, nghiên cứu và hồn thành luận văn.
Tơi cũng xin bày tỏ lịng biết ơn sâu sắc tới:
Các thầy cơ trong hội đồng chấm đề cương và luận văn.
Ban Giám hiệu, phòng Quản lý đào tạo sau đại học Trường Đại học Y
Dược Thái Nguyên.
Ban chủ nhiệm và các thầy cô giáo Bộ môn Nhi Trường Đại học Y Dược
Thái Nguyên.
Ban Giám đốc, phòng Kế hoạch tổng hợp và các khoa phòng Bệnh viện Đa
Khoa Trung ương Thái Nguyên.
Ban Giám đốc, khoa Nhi, Bệnh viện Đa khoa Tỉnh Sơn La, đã giúp đỡ và

tạo mọi điều kiện thuận lợi cho tôi trong q trình học tập và nghiên cứu.
Tơi xin chân thành cảm ơn bạn bè, đồng nghiệp cùng tập thể lớp Cao học
khóa 15 đã ln ln sát cánh bên tơi trong suốt q trình học tập và nghiên cứu.
Tơi vơ cùng biết ơn chồng, con cùng những người thân trong gia đình đã
giúp đỡ động viên tơi trong những ngày học tập và hoàn thành luận văn này.
Thái Nguyên, ngày 6 tháng11năm

ii


MỤC LỤC

Trang

LỜI CAM ĐOAN...................................................................................................i
LỜI CẢM ƠN....................................................................................................... ii
MỤC LỤC............................................................................................................iii
CÁC CHỮ VIẾT TẮT..........................................................................................v
DANH MỤC BẢNG............................................................................................vi
DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ........................................................................ vii
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................1
Chương 1.TỔNG QUAN...................................................................................... 3
1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh......................................................................................3
1.1.1. Một số khái niệm.........................................................................................3
1.1.2. Chuyển hóa của bilirubin trong cơ thể........................................................3
1.1.3. Hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do.......................................................7
1.1.4. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da sơ sinh non tháng............15
1.1.5. Một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin ở trẻ non tháng.........20
1.1.6. Hậu quả của vàng da tăng bilirubin tự do..................................................21
1.2. Tình hình nghiên cứu về vàng da sơ sinh do tăng bilirubin TD...................24

1.2.1. Nghiên cứu ở trong nước...........................................................................24
1.2.2. Nghiên cứu ở ngoài nước..........................................................................25
Chương 2.ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................28
2.1. Đối tượng nghiên cứu...................................................................................28
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu.................................................................28
2.3. Phương pháp nghiên cứu..............................................................................28
2.3.1. Thiết kế nghiên cứu...................................................................................28
2.3.2. Chọn mẫu.................................................................................................. 28
2.3.3. Chỉ tiêu nghiên cứu................................................................................... 29
2.3.4. Kỹ thuật thu thập số liệu............................................................................33
3


2.4. Xử lý số liệu.................................................................................................36
2.5. Đạo đức trong nghiên cứu............................................................................36
Chương 3.KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU.................................................................37
3.1.Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do
tăng bilirubin tự do..............................................................................................37
3.1.1 Một số đặc điểm của đối tượng nghiên cứu................................................37
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng....................................................................................40
3.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng..............................................................................44
3.2. Mối liên quan giữa một số yếu tố với vàng da.............................................48
Chương 4.BÀN LUẬN........................................................................................53
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do
tăng bilirubin tự do..............................................................................................53
4.1.1. Đặc điểm đối tượng nghiên cứu................................................................53
4.1.2. Đặc điểm lâm sàng vàng da tăng bilirubin tư do ở trẻ sơ sinh non tháng...
57 4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng........................................................................59
4.2. Một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh
non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên..............................60

KẾT LUẬN.........................................................................................................64
1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của trẻ sơ sinh non tháng vàng da do tăng
bilirubin tự do......................................................................................................64
2. Một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh non
tháng tại Bệnh viện đa khoa Trung ương Thái Nguyên......................................65
KHUYẾN NGHỊ.................................................................................................66
TÀI LIỆU THAM KHẢO...................................................................................67


CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ATV

Atazanavir

B/A

Bilirubin toàn phần (mg/dl)/Albumin toàn phần (g/l)

BVĐKTƯTN

Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên

G6PD

Glucose 6 photphatase dehydrogenase

HRMN

Hàng rào máu não

IgG

Immunoglobulin G

NADP+

Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

NADPH

Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate

Test coombs TT

Test coombs trực tiếp

TD

Tự do

UDP

Uridin diphosphate

UDPGA

Uridine diphosphoglucuronic acid

UGT1A1

Uridine diphosphateglucuronyl transferase

VDSS

Vàng da sơ sinh

VDTBILTD

Vàng da tăng bilirubin tự do


DANH MỤC
BẢNG

Trang

Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ ABO...............................................10
Bảng 1.2: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [52].......................................16
Bảng 1.3: Các yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ bilirubin máu [58]......................21
Bảng 2.1: Phân vùng vàng da của Kramer (1969) [13].......................................34
Bảng 2.2: Chỉ định chiếu đèn ở trẻ sơ sinh non tháng vàng da tăng bilirubin 35
Bảng 2.3: Chỉ định thay máu khi chiếu đèn thất bại............................................35
Bảng 3.1: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo tuổi và giới tính..........................37
Bảng 3.2: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo cân nặng lúc sinh.......................37
Bảng 3.3: Phân bố đối tượng nghiên cứu theo dân tộc........................................38
Bảng 3.4: Tiền sử của mẹ, con............................................................................38
Bảng 3.5: Phân bố đối tượng nghiên cứu phải điều trị vàng da theo tuổi thai ...
39 Bảng 3.6: Phân bố đối tượng nghiên cứu phải điều trị vàng da theo cân nặng
.. 39 Bảng 3.7: Tỉ lệ mắc bệnh kèm theo có trước khi vàng da...........................40

Bảng 3.8: Thời điểm xuất hiện vàng da...............................................................40
Bảng 3.9: Thời điểm xuất hiện vàng da theo cân nặng.......................................41
Bảng 3.10: Mức độ vàng da theo vùng (theo Kramer) của đối tượng nghiên cứu
42
Bảng 3.11: Biểu hiện thần kinh ở đối tượng nghiên cứu.....................................43
Bảng 3.12: Tần xuất nguyên nhân, điều kiện thuận lợi gây vàng da theo tuổi
43
Bảng 3.13: Đặc điểm nhóm máu con hệ ABO....................................................44
Bảng 3.14: Đặc điểm nhóm máu mẹ hệ ABO.....................................................44
Bảng 3.15: Mức độ bilirubin trung bình lúc trước điều trị vàng da của trẻ theo
cân nặng...............................................................................................................45
Bảng 3.16: Mức độ bilirubin trung bình lúc trước điều trị vàng da theo tuổi thai ..
45 Bảng 3.17: Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu theo tuổi
thai 46 Bảng 3.18: Đặc điểm các chỉ số xét nghiệm của đối tượng nghiên cứu
theo cân 47 Bảng 3.19: Liên quan giữa cân nặng và mức độ vàng da................48
Bảng 3.20: Liên quan giữa tuổi thai và mức độ vàng da.....................................49
Bảng 3.21: Liên quan giữa tuổi thai và thời gian kéo dài vàng da......................49
Bảng 3.22: Liên quan giữa cân nặng với thời gian kéo dài vàng da...................50
Bảng 3.23: Mối liên quan giữa bệnh kèm theo trước vàng da với thời gian vàng
da trung bình........................................................................................................51
Bảng 3.24: Mối liên quan giữa chế độ nuôi dưỡng với thời gian vàng da
51


Bảng 3.25: Mối liên quan giữa một số chỉ số xét nghiệm với thời gian vàng da ..
52


DANH MỤC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ
Trang

Sơ đồ 1.1: Chuyển hoá của bilirubin......................................................................5
Biểu đồ 3.1: Thời điểm xuất hiện vàng da theo tuổi...........................................42
Biểu đồ 3.2: Mức độ bilirubin trung bình theo ngày tuổi......................................46

vii


ĐẶT VẤN ĐỀ

Vàng da ở trẻ sơ sinh (VDSS) là hiện tượng sinh lý xảy ra ở phần lớn trẻ sơ
sinh liên quan tới đặc điểm về chuyển hóa bilirubin trong cơ thể trẻ ở những
ngày đầu sau sinh. Vàng da bắt đầu từ ngày thứ 3 đến ngày thứ năm sau đẻ và
hầu hết kết thúc ở ngày thứ 7 đến ngày thứ 10 sau đẻ do tăng phá hủy hồng cầu
phôi thai, giảm chức năng của các men chuyển hóa do gan sản xuất và tăng chu
trình ruột gan. Vàng da được xem là bình thường khi nồng độ bilirubin trong máu
dưới 14,8 mg/dl (251 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và dưới 10 mg/dl (170 µmol/l) ở trẻ
thiếu tháng, với điều kiện: trẻ bú tốt, nước tiểu vàng, đại tiện phân vàng 2-3
lần/ngày. Tại khoa Nhi Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên
(BVĐKTƯTN) trong 5 năm 2001-2005, vàng da tăng bilirubin tự do
(VDTBILTD) chiếm 30% ở trẻ đủ tháng và 36,75% ở trẻ đẻ non [17]. Đào
Minh Tuyết nghiên cứu năm 2009 cũng cho thấy tỷ lệ VDTBILTD ở trẻ đẻ non
là 67,9% trong tổng số sơ sinh vàng da [23]. Nguyễn Thị Xuân Hương và cộng
sự trong 3 năm từ 2008 đến năm 2010 tại khoa Nhi BVĐKTƯTN thấy tỷ lệ
vàng da ở trẻ sơ sinh non tháng là 20,3% [9]. Nghiên cứu của Khu Thị Khánh
Dung ở Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2005 cho thấy vàng da tăng bilirubin
TD ở trẻ đẻ non chiếm 63,57% trong tổng số sơ sinh vàng da [3]. Vàng da
nhân não là một trong sáu nguyên nhân hàng đầu gây tử vong ở trẻ sơ sinh
[2], [32]. Trẻ đẻ non do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da nhân
não nhất là trên trẻ cóTại Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2002 có 17,9% trẻ
sơ sinh vào viện vì vàng da tăng bilirubin tự do, trong đó có 28,2% trẻ phải

điều trị thay máu và 61,2% tổn thương thần kinh [1]. Khu Thị Khánh Dung cho
thấy tỷ lệ vàng da phải thay máu là 21% [3]. Tại BVĐKTƯ Thái Nguyên
năm 2009 có 38,8% trẻ sơ sinh vào viện vì VDTBILTD, trong đó có 3,1%
trẻ phải điều trị thay máu và 9,2% trẻ tử vong hoặc diễn biến nặng xin về
[23]. Ở Bệnh viện Nhi đồng 1 thành phố Hồ Chí Minh, biến chứng vàng
1


nhân não có xu hướng tăng dần, 147 trường hợp năm 1995, 158 trường hợp
năm 1996 và 238 trường hợp năm 1997 [25]. Tại Bệnh

2


viện Bạc Liêu năm 2005, tỷ lệ trẻ vàng da ở trẻ đẻ non là 20,6%, 14% trẻ vàng
da nhân, 1,9% tử vong, 59,8% cha mẹ và người chăm sóc không biết cách phát
hiện vàng da [19].
Vàng da sơ sinh bệnh lý tuy thường gặp nhưng dễ bị bỏ qua, một số
trường hợp khi phát hiện đã quá muộn vì diễn biến từ vàng da tăng bilirubin tự
do nặng sang giai đoạn vàng nhân não thường xảy ra rất nhanh và phức tạp có
khi chỉ trong vịng vài giờ [3], [5]. Thực trạng vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ
sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên ra sao? Yếu
tố nào liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ non tháng? Để trả lời câu
hỏi này, chúng tôi tiến hành nghiên cứu đề tài “Đặc điểm lâm sàng, cận lâm
sàng và một số yếu tố liên quan đến vàng da tăng bilirubin tự do ở trẻ sơ sinh
non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên” với mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của vàng da tăng bilirubin tự
do ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên
năm 2012-2013
2. Phân tích một số yếu tố liên quan đến vàng da do tăng bilirubin tự do

ở trẻ sơ sinh non tháng tại Bệnh viện Đa khoa Trung ương Thái Nguyên.


Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Vàng da ở trẻ sơ sinh
1.1.1. Một số khái niệm
Vàng da là do trong máu có sự gia tăng của chất bilirubin có thể là
bilirubin tự do (bilirubin gián tiếp) hoặc kết hợp (bilirubin trực tiếp), trước một
trẻ sơ sinh có triệu chứng vàng da ta cần xác định rõ vàng da sinh lý hay vàng da
bệnh lý.
Vàng da sinh lý: Xuất hiện vào ngày thứ 3-5 sau đẻ và kéo dài đến ngày
thứ 7-10, da trẻ vàng nhạt, sáng màu và chủ yếu vùng mặt, ngực và bụng, tồn
trạng trẻ vẫn bình thường, phân vàng, nước tiểu trong hoặc hơi vàng. Theo toán
đồ của Maisel và Gifford (1994) khi nồng độ bilirubin trong máu từ 10 - 14,8
mg/dl (170-250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng và < 10 mg/dl (<170 µmol/l) ở trẻ đẻ non
ở ngày thứ 3 – 5 sau đẻ, vàng không quá vùng 2 tốc độ tăng bilirubin máu khơng
q 5 mg/dl (85 µmol/l) trong 24 giờ [13], [40], [48] [61]được gọi là vàng da
sinh lý. Vàng da sinh lý không cần điều trị cũng tự khỏi [4], [13].
Vàng da tăng bilirubin tự do bệnh lý: Theo toán đồ của Maisel và Gifford
(1994), thấy triệu chứng lâm sàng thường xuất hiện sớm (trước 24 giờ), vàng da
tăng nhanh, có thể vàng tồn thân, vàng da sáng hoặc vàng đậm, vàng da kéo
dài trên một tuần ở trẻ đủ tháng hoặc trên hai tuần ở trẻ đẻ non. Xét nghiệm
nồng độ bilirubin trong máu tăng trên 14,8 mg/dl (250 µmol/l) ở trẻ đủ tháng, và
trên 10 mg/dl (170 µmol/l) ở trẻ non tháng hay tăng trên 0,5 mg/dl/giờ (8,5
µmol/l) [6], [11], [35].
1.1.2. Chuyển hóa của bilirubin trong cơ thể
1.1.2.1. Cấu tạo bilirubin
Là một chất hữu cơ, sản phẩm giáng hóa của Hemoglobin (do sự thối hóa
của tế bào hồng cầu tạo nên), bilirubin (trước đây gọi là hematoidin) có cơng thức

-1

hóa học là C33H36N4O6, trọng lượng phân tử là 584,66 gmol . Cấu tạo cơ bản của
bilirubin bao gồm một chuỗi mở 4 vòng Pyrrole, được gắn kết với nhau bằng 3
cầu nối carbone (methyl). Sự gắn kết của các chuỗi bên (methyl, vynyl và
propionic) tương ứng với các chất gốc của Hem, protoporphyrin.
Bilirubin được dẫn xuất từ Hem bằng sự tách ra từ cầu nối methyl. Cấu
tạo hình thể trên cầu nối C - 5 và C - 15 là quan trọng nhất đối với cơ chế tác
dụng của quang trị liệu.
Dạng Z - Z là dạng đặc trưng chính của bilirubin tự do, vì nó tạo ra các mối
liên kết bằng các cầu nối hydrogen nội tế bào. Chính vì lý do này mà phần lớn
bilirubin khơng tan trong nước, mà lại có ái lực với phospholipid, nó có thể lắng
đọng trên màng tế bào và gây tổn thương tế bào nhất là các tế bào thần kinh [11],
[12], [29].
1.1.2.2. Chuyển hố bình thường của bilirubin: Gồm 4 giai đoạn.
+ Giai đoạn 1: Chuyển hoá bilirubin xảy ra trong hệ liên võng nội mô.
Hemoglobin được tách thành globine và hem. Hem được chuyển thành
biliverdine và sau đó thành bilirubin tự do vào máu (1gam hemoglobin cho 64
mol bilirubin = 3,5 mg bilirubin). Bilirubin tự do dễ thấm qua các màng và dễ
hoà tan trong mỡ nếu bị ứ đọng trong máu sẽ thấm vào các tạng có nhiều chất
phospholipid như da, niêm mạc, não... [6].
+ Giai đoạn 2: Xảy ra ở máu, bilirubin tự do được vận chuyển chủ yếu
trong máu dưới dạng liên kết với albumin (1 mol albumin gắn kết được với 1
mol bilirubin), còn một phần tự do không kết hợp [6].
+ Giai đoạn 3: Xảy ra ở tế bào gan. Bilirubin tự do được gắn vào gan nhờ 2
protein: protein Y (hay còn gọi là ligandin) và protein Z. Ở đây nhờ men
glucuronyl transferase, nó được chuyển thành bilirubin trực tiếp, tan trong nước
rồi tách khỏi tế bào gan qua đường mật tới ruột. Sau khi bilirubin tự do đến gan,

nó kết hợp với uridine diphosphateglucuronyl transferase (UGT1A1). UGT1A1
4


Số hóa bởi trung tâm học liệu

/>
ở gan tăng đáng kể trong vài tuần đầu tiên sau khi sinh. Ở tuổi thai 30 – 40 tuần,
UGT1A1 giá trị chỉ khoảng 1% so với người lớn, đạt nồng độ của người lớn khi
được 14 tuần tuổi, bilirubin tự do được bài tiết vào ruột qua túi mật và ống mật
[30].
+ Giai đoạn 4: Xảy ra trong ống tiêu hoá. Một phần bilirubin trực tiếp bị tác
động của men beta glucuronidase trở lại dạng bilirubin tự do về gan trong chu
trình gan ruột, còn phần lớn thải qua phân và nước tiểu [6], [47].
Hồng cầu (100 - 125 ngày,
Hệ liên võng nội mô

sơ sinh 90 ngày)

Hemoglobin (myoglobin)
MEN

HEM Methenyloxygenaza
HEM Methenylformygenaza

Protoporphyrin

Biliverdin reductaza
Porphyrin
Biliverdin

Bilirubin gián tiếp

Máu

+ Albumin

Gan

Bilirubin Albumin
Liagandin
Men Glucuronyl
Transferase

Ruột

Albumin + Protein Y-Z
Bilirubin trực tiếp
Stercobilinogen
(100 - 200mg/ngày)

Sơ đồ 1.1:
Chuyển hoá
của bilirubin


Số hóa bởi trung tâm học liệu

Urobil
inoge

n
(<4m
g/ngà
y)

/>

1.1.2.3. Chuyển hóa bilirubin trong bào thai
Sự thanh lọc trong huyết tương thai nhi do cơ thể mẹ đảm nhiệm. Bilirubin
tự do của thai nhi qua rau thai gắn với albumin của mẹ, đến gan được chuyển
hóa thành bilirubin kết hợp và được đào thải ra ngồi. Chỉ có một phần rất nhỏ
bilirubin được biến đổi tại gan thai nhi và được chuyển xuống ruột, có trong
phân xu.
1.1.2.4. Chuyển hố của bilirubin ở trẻ sơ sinh
Sau khi sinh, sự lọc bilirubin tự do của người mẹ trong thời kỳ bào thai
biến mất. Xuất hiện hiện tượng tăng tan máu do đời sống hồng cầu của trẻ sơ
sinh 30 ngày ngắn hơn người lớn (90 ngày). Bilirubin được sản xuất do tan máu
của trẻ sơ sinh là 14,5 mol/ngày (gấp đôi người lớn). Sự lọc bilirubin của gan
kém hơn người lớn do số lượng các protein Y và Z ít hơn, lượng protein thấp,
hoạt động của men glucuronyl transferase ít và hoạt tính yếu. Sự giáng hố
bilirubin ở ruột kém hoặc khơng có do thiếu các chủng khuẩn ruột, pH kiềm tại
ruột non và sự có mặt của beta glucuronidase đã duy trì chu trình ruột gan.
1.1.2.5. Sinh lý vàng da sơ sinh
+ Trẻ đủ tháng bilirubin tự do trong huyết thanh tăng dần dần đến đỉnh trung
bình 5 – 6 mg/dl (85,5 - 102,6 mol/l) vào khoảng ngày thứ ba của cuộc sống ở
cả hai trẻ da trắng và trẻ da đen và đạt đỉnh 10 mg/dl (171 mol/l) vào ngày 3 - 4
ở các trẻ châu Á.
+ Trẻ đẻ non do chức năng gan chưa trưởng thành nên vàng da thường xảy
ra hơn. Nồng độ đạt cao nhất 10 - 12 mg/dl (171 - 205,2 mol/l) thường vào
ngày thứ 5 của cuộc sống [37]. Trẻ đẻ non tháng thể tích dạ dày nhỏ, nằm

ngang, các loại men tiêu hóa còn thiếu hụt, lượng glucogen dự trữ trong gan
giảm nên dễ bị hạ đường huyết. Hệ thống miễn dịch tế bào của trẻ đẻ non còn rất
yếu, khả năng thực bào diệt khuẩn đều chưa hoàn thiện, mặt khác lượng globulin
miễn dịch dịch thể (IgG) từ mẹ qua thai còn rất ít nếu là non tháng. Hậu quả trẻ


đẻ non dễ bị nhiễm trùng nặng. Trẻ đẻ non lượng albumin máu giảm ảnh hưởng
đến khả năng gắn bilirubin của albumin. Vì thế trẻ đẻ non tháng dễ bị vàng da
nặng và kéo dài.
1.1.3. Hội chứng vàng da tăng bilirubin tự do [16], [28], [37].
Vàng da tăng bilirubin tự do là một biểu hiện khá thường gặp ở trẻ sơ sinh
70% trẻ đủ tháng và 80 % trẻ thiếu tháng trong tuần đầu của cuộc sống. Đa số
các trường hợp vàng da sơ sinh là vàng da sinh lý. Vàng da sơ sinh được xem là
vàng da bệnh lý khi có sự tăng sản xuất quá mức và sự giảm bilirubin trong
những ngày đầu sau sinh tương ứng với nồng độ bilirubin tồn phần > 12,9
mg/dl (220 µmol/l). Biểu hiện này gặp 5 - 25% trẻ sơ sinh [13], [16].
1.1.3.1. Nguyên nhân
* Do sản xuất quá nhiều bilirubin máu
+ Tiêu huyết tiên phát
Là những bệnh bẩm sinh, nguyên nhân do rối loạn cấu tạo hồng cầu làm
cho đời sống hồng cầu giảm. Tuy nhiên, những bệnh này khơng có biểu hiện rõ
rệt trong giai đoạn sơ sinh.
- Bất thường về cấu tạo màng hồng cầu: Bệnh Minkowski Chauffard, di
truyền trội, nhiễm sắc thể thường. Biểu hiện vàng da nặng, sớm, thiếu máu, lách
to, tiền sử gia đình. Hồng cầu nhỏ, hình cầu, sức bền hồng cầu giảm, có thể cô
đặc máu (Hct > 60%, Hb > 20 g%).
- Bệnh hồng cầu nhân đặc (pyknocytosis). Bệnh đa hồng cầu bẩm sinh.
- Thiếu hụt các enzym hồng cầu:
Thiếu Glucose 6 photphatase dehydrogenase (G6PD): Di truyền lặn, liên
kết với nhiễm sắc thể X. Tỷ lệ mắc bệnh cao nhất (với tần số gen từ 5-25%) gặp

ở châu Phi nhiệt đới, vùng Trung Đông, châu Á nhiệt đới và cận nhiệt đới, một
số vùng quanh Địa Trung Hải. Không triệu chứng là bệnh cảnh thường gặp nhất.


Các bệnh nhân có triệu chứng biểu hiện dưới dạng vàng da sơ sinh và thiếu máu
tan huyết cấp. Vàng da sơ sinh: Vàng da thường xuất hiện trong vòng từ 1 - 4
ngày cùng thời gian hoặc hơi sớm hơn vàng da sinh lý. Thiếu máu tan huyết cấp:
Biểu hiện lâm sàng là hậu quả của những tác nhân gây stress trên hồng cầu như
một số thuốc hoặc các hố chất có tính oxy - hố, bệnh nhiễm trùng hoặc ăn
món đậu. Men G6PD xúc tác sự oxy hố của glucose - 6 - phosphate để được
chuyển thành 6 - phosphogluconate và đồng thời khử dạng oxy hoá của
nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADP+) thành nicotinamide
adenine dinucleotide phosphate (NADPH). NADPH, một đồng yếu tố cần thiết
trong nhiều phản ứng sinh tổng hợp, giữ glutathione ở dạng khử oxy của
nó. Glutathione - khử đóng vai trị dọn dẹp các chất chuyển hố có tính oxy hố
nguy hiểm trong tế bào. Với sự trợ giúp của men glutathione peroxidase,
glutathione - khử cũng chuyển chất hydrogen peroxide nguy hại thành nước.
Hồng cầu lệ thuộc rất nhiều vào hoạt động của G6PD vì đây là nguồn NADPH
duy nhất bảo vệ tế bào chống lại những chất oxy hố. Do đó, khơng được kê toa
thuốc có tính chất oxy hố cho người bị thiếu G6PD vì hồng cầu của họ sẽ bị tan
huyết nhanh chóng dưới tác dụng oxy hoá này. Các loại thiếu G6PD bao gồm loại
thấp, loại trung bình và loại có lượng men tăng cao [62].
Thiếu pyruvatkinase: Vàng da với thiếu máu, lách to, thường thiếu máu
nặng, thường gặp ở người da vàng, với thức ăn chủ yếu là ngô.
- Bất thường trong tổng hợp Hemoglobin: Thalasemia, thường ít gặp trong
giai đoạn sơ sinh.
+ Tiêu huyết thứ phát
- Khối máu tụ: Sự cơ lập của máu trong các khoang cơ thể có thể gây tăng
bilirubin và như vậy gây quá tải con đường thối hóa bilirubin. Thường gặp
trong các trường hợp u máu ở đầu, xuất huyết nội sọ và xuất huyết phổi, xuất

huyết dưới bao gan, ban xuất huyết hoặc chấm xuất huyết dưới da nhiều, xuất
huyết tiêu hóa ẩn và u mạch máu lớn (hội chứng Kasabach Merritt).
8


- Trẻ đẻ non, đẻ ngạt do thiếu oxy, thành mạch và hồng cầu dễ vỡ, giảm
tổng hợp enzym glucuronyl transferase tại gan.
- Nhiễm khuẩn chu sinh như nhiễm khuẩn huyết, vàng da tăng cả bilirubin
tự do và kết hợp.
- Dùng vitamin K tổng hợp, liều cao kéo dài gây vàng da tăng bilirubin tự
do nhất là ở trẻ đẻ non.
- Dùng một số loại thuốc như naphtalein, thiazid gây vàng da ở trẻ sơ sinh,
đặc biệt là trẻ đẻ non. Nghiên cứu của Mandelbrot L [57] trên 33 bà mẹ dùng
thuốc kháng retrovirus với atazanavir (ATV) điều trị virus làm suy giảm miễn
dịch ở người (human immunodeficiency virus -HIV), kết quả là tất cả bà mẹ và
trẻ sơ sinh sau đẻ đều có tăng bilirubin máu, do vậy trẻ sơ sinh có mẹ được điều
trị với ATV nên được theo dõi tăng bilirubin máu, có thể là do truyền qua
nhau thai của bilirubin tự do từ mẹ hoặc một hiệu ứng trực tiếp của thuốc ATV
trên chuyển hóa bilirubin trong bào thai [27], [42].
+ Bất đồng nhóm máu mẹ - con: Là hiện tượng tiêu huyết do miễn dịch
đồng loại, đặc thù ở lứa tuổi sơ sinh và là nguyên nhân chính gây vàng da tăng
bilirubin tự do trầm trọng, có khả năng đe dọa tính mạng trẻ. Bất đồng nhóm máu
mẹ - con gây tan huyết chủ yếu là bất đồng nhóm máu ABO và Rhesus (Rh).
- Bất đồng nhóm máu ABO
Cơ chế: Bất đồng nhóm máu ABO thường gặp ở trẻ có nhóm máu A hay
B với bà mẹ có nhóm máu O. Đây là tình trạng tan máu đồng miễn dịch gây nên
khi có bất đồng nhóm máu ABO giữa bà mẹ và trẻ sơ sinh. Quá trình tan máu
bắt đầu từ trong tử cung và là kết quả của quá trình vận chuyển chủ động đồng
kháng thể của mẹ qua nhau thai. Ở bà mẹ có nhóm máu O, đồng kháng thể
chiếm ưu thế là 7S-IgG và có khả năng xuyên qua màng nhau thai. Vì kích

thước lớn nên đồng kháng thể 19S-IgM gặp ở bà mẹ có nhóm máu A hay B
khơng thể băng qua nhau thai.
9


Tỷ lệ mắc bệnh xảy ra khoảng 12-15 % nhưng test Coombs trực tiếp chỉ
dương tính khoảng 3-4%. Bệnh tan huyết do bất đồng nhóm máu ABO có triệu
chứng chỉ xảy ra dưới 1% tất cả trẻ sơ sinh nhưng nó chiếm khoảng 2/3 trường
hợp bệnh thiếu máu tan huyết ở trẻ.
Lâm sàng: Có thể biểu hiện từ con thứ nhất, vàng da sáng màu, xuất hiện
từ ngày thứ 2 sau đẻ, vàng da tăng nhanh từ đầu xuống thân và các chi, thiếu
máu không rõ rệt, nếu thiếu máu nhiều vàng da tăng nhanh không được điều trị
kịp thời sẽ có nguy cơ vàng da ngấm não như bỏ bú, xoắn vặn, tăng trương lực
cơ.
Xét nghiệm: Thường có thiếu máu, bilirubin tăng nhanh, hiệu giá kháng
thể kháng hồng cầu con trong huyết thanh tăng cao có thể tới 1/640 hoặc hơn
(bình thường 1/64) là xét nghiệm khẳng định chẩn đốn.
Bảng 1.1: Bất đồng nhóm máu mẹ - con hệ ABO
Nhóm máu mẹ

Nhóm máu con

O

A, B, AB

A

B, AB

B

A, AB

Diễn biến: Nếu được điều trị sớm, bilirubin sẽ giảm nhanh, bilirubin tự do
chuyển thành bilirubin kết hợp, rồi dần trở về bình thường, khơng để lại hậu quả
gì. Nhưng nếu phát hiện muộn, bilirubin tự do ngấm vào tế bào não thì điều trị
khơng mang lại kết quả gì vì trẻ sẽ tử vong hoặc để lại di chứng bại não.
- Bất đồng nhóm máu Rh
Hệ nhóm máu Rhesus lần đầu tiên được Landsteiner [75] tìm thấy vào năm
1940 ở hồng cầu khỉ Macacus Rhesus, ơng đặt tên kháng ngun nhóm máu của
hệ này là yếu tố Rh. Hệ Rhesus có các tính chất khác biệt so với hệ ABO. Thứ


nhất, có 6 gen chính quy định nhóm máu rhesus tạo thành 3 cặp alen nằm trên
mỗi nhánh của một cặp nhiễm sắc thể. 3 gen C, D, E là 3 gen trội và c, d, và e là


các gen lặn. Tuy nhiên, chỉ có 1 gen quan trọng nhất quyết định sự bất tương
hợp nhóm máu rhesus là gen trội D và nó chịu trách nhiệm đến 95% các trường
hợp bất tương hợp nhóm máu. Nếu có yếu tố D (hay còn được gọi là yếu tố
rhesus, theo tên đặt của Landsteiner) thì nhóm máu là Rhesus dương, nếu khơng
có yếu tố D thì nhóm máu tương ứng là Rhesus âm. Thứ hai, kháng thể kháng
Rhesus là loại kháng thể miễn dịch, nghĩa là cơ thể của người Rhesus âm chỉ sản
xuất kháng thể khi tiếp xúc với hồng cầu của người khác có Rhesus dương. Do
vậy, trong lần tiếp xúc đầu tiên với nhóm máu bất tương hợp, nếu bất tương hợp
nhóm máu ABO thì phản ứng tán huyết sẽ xảy ra ngay lập tức, còn nếu bất
tương hợp hệ Rhesus, phản ứng này sẽ chưa xảy ra do nồng độ kháng thể mới
được sản xuất còn thấp, chưa đủ mạnh để tạo phản ứng miễn dịch. Phải đến lần
tiếp xúc thứ 2, lượng kháng thể được tạo ra mới đủ để gây phản ứng miễn dịch,

dẫn đến hiện tượng tan huyết. Tan máu chỉ xảy ra khi mẹ có hồng cầu Rh (-) và
con có hồng cầu Rh (+). Số người có hồng cầu Rh (-) ở Việt Nam rất ít. Trong
q trình mang thai, khi bánh rau bị tổn thương, hồng cầu con Rh (+) có kháng
ngun D qua rau thai vào tuần hồn máu mẹ, mẹ sẽ sản xuất ra kháng thể
kháng D là IgG qua rau thai trở lại tuần hoàn con gây tan huyết, mức độ sản xuất
kháng thể phụ thuộc vào số lượng hồng cầu con vào tuần hoàn mẹ, càng những
lần mang thai sau kháng thể kháng D càng tăng nhanh và mạnh có thể gây thai
chết lưu hoặc đẻ non.
Lâm sàng: Theo kinh điển có 3 thể chủ yếu.
Thể phù thũng: Thể nặng nhất, gây chết thai từ trong tử cung.
Thể vàng da: Thể hay gặp, vàng da xuất hiện sớm và tăng nhanh, thường
có thiếu máu rõ, gan lách to, có thể tan máu từ trong bào thai nên đẻ ra trẻ đã vàng
đậm, rất dễ vàng da nhân não và tử vong nếu không được điều trị kịp thời.
Thể tăng nguyên hồng cầu máu: Trẻ thiếu máu và tăng nhiều hồng cầu
non trong máu ngoại biên.
Xét nghiệm: Thiếu máu, nhóm máu mẹ Rh (-), con Rh (+), hiệu giá kháng


thể kháng hồng cầu tăng cao, test Coombs trực tiếp dương tính.
Nghiên cứu của Hameed N trên 162 trẻ nhập viện vì vàng da tăng bilirubin tự
do nặng cho thấy có 12% tử vong sau 48 giờ, 21% di chứng vàng da nhân, các
nguyên nhân bao gồm bất đồng nhóm máu mẹ con ABO và Rh, nhập viện muộn
[44].
* Thiếu hoặc rối loạn chức năng các enzym kết hợp
+ Thiếu enzym glucuronyl transferase
- Các bệnh bẩm sinh, di truyền:
Hội chứng Crigler Najjar type I: Một dạng thiếu men uridin diphosphate
(UDP) glucuronyl transferase nặng di truyền lặn theo nhiễm sắc thể thường.
Bệnh khơng đáp ứng với điều trị phenobarbital và có tiên lượng xấu.
Hội chứng Crigler Najjar type II: Thiếu vừa phải men UDP-glucuronyl

transferase. Bệnh đáp ứng với điều trị phenobarbital.
Hội chứng Gilbert là dạng thiếu men UDP - glucuronyl transferase nhẹ và
di truyền trội theo nhiễm sắc thể thường, lành tính và tương đối phổ biến. Bệnh
đáp ứng với phenobarbital mặc dù không cần điều trị đặc hiệu.
Đột biến gen: Glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD) đột biến, được
đề xuất đặt tên G6PD Cincinnati (c.1037 A > T, p.N346I), tìm thấy trong sự kết
hợp với G6PD Gastonia (c.637 G > T, p.V213L) ở trẻ sơ sinh. Kết quả G6PD
Cincinnati đột biến trong một sự thay thế amino acid. G6PD Gastonia phá vỡ
các men tiêu hóa và của chính nó gây ra thiếu máu mãn tính tán huyết. G6PD
Cincinnati đột biến có thể làm trầm trọng thêm hình ảnh lâm sàng của G6PD
Gastonia với kết quả của việc nghiêm trọng gây tan huyết chu sinh và tổn
thương gan [45].
- Các bệnh thứ phát


Hội chứng Lucey Driscoll: Một hormone thai nghén không rõ của mẹ tìm
thấy trong huyết thanh của trẻ gây ức chế sự kết hợp của bilirubin. Vàng da


dường như tự khỏi một cách tự phát, tuy nhiên trong những trường hợp nặng cần
phải thay máu để tránh vàng da nhân não.
Vàng da do sữa mẹ (khởi phát muộn): Do sự kéo dài của tái tuần hoàn ruột
gan của bilirubin bởi một yếu tố trong sữa mẹ thúc đẩy sự hấp thu của ruột. Đặc
trưng bởi nồng độ bilirubin đạt đỉnh cao hơn (10 - 30 mg/dl, đạt đỉnh lúc trẻ 10 15 ngày tuổi) và giảm nồng độ bilirubin huyết thanh chậm hơn, có thể kéo dài
trong nhiều tuần. Vàng da do sữa mẹ hiếm khi xuất hiện vào cuối tuần thứ nhất
của trẻ sơ sinh. Ngừng sữa mẹ trong 24 - 48 giờ lúc bilirubin quá cao có thể
giảm vàng da nhanh chóng. Tiếp tục dùng sữa mẹ làm tăng nồng độ bilirubin
nhẹ nhưng thường thấp hơn mức bilirubin trước đó. Vàng da do sữa mẹ có thể
xảy ra 70% trong những lần mang thai tiếp theo. Các nguyên nhân của bệnh
vàng da sữa mẹ chưa được biết, nhưng các yếu tố sau đây đã được đề xuất có vai

trị quan trọng: Một chất chuyển hóa của progesterone (pregnane - 3- alpha 20
beta-diol) bất thường, có trong sữa mẹ ức chế uridine diphosphoglucuronic acid
(UDPGA),

men glucuronyl

transferase,

tăng nồng độ axit béo tự do

nonesterified ức chế men glucuronyl transferase tại gan, tăng cường tái hấp thu
của bilirubin do tăng hoạt động của glucuronidase beta trong sữa mẹ và thành
lập chậm vi sinh vật đường ruột ở trẻ sơ sinh bú sữa mẹ, Cytokine viêm trong
sữa mẹ, đặc biệt là interleukin (IL) - 1 beta và IL- 6 tăng lên trong vàng da sữa
mẹ và dẫn đến là ứ mật và giảm sự hấp thu, chuyển hóa và bài tiết bilirubin [64].
Đẻ non, đẻ thấp cân do gan chưa trưởng thành, vàng da dễ gây vàng da
nhân não, nhất là trên trẻ có cân nặng thấp, giảm albumin máu, hạ thân nhiệt, hạ
đường máu, suy hô hấp, toan máu.
Tổn thương gan do ngạt nặng, nhiễm khuẩn, nhiễm độc gây ức chế sản
xuất các enzym của gan.
Thuốc Novobiocin: Do thuốc ức chế liên hợp glucuronidizing của các sắc
tố mật [43].
+ Do thiếu protein Y-Z: Do đẻ non, ngạt, chẩn đoán xác định nhờ sinh thiết gan.