Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính chất của một số dị vòng imidazol5one, thiazolidin2,4dione và 1,3,4oxadiazoline.

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

NGUYỄN VĂN THÌN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VỊNG
IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HĨA HỌC

NGHỆ AN - 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

NGUYỄN VĂN THÌN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VỊNG
IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE
Chun ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 9440114

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
2. PGS. TS. LÊ ĐỨC GIANG

NGHỆ AN - 2020


i
LỜI CAM ĐOAN
Tơi xin cam đoam đây là cơng trình nghiên cứu của tôi và các cộng sự dưới sự
hướng dẫn của PGS.TS.Nguyễn Tiến Công và PGS.TS. Lê Đức Giang. Các số liệu và kết
quả trình bày trong luận án là trung thực và chưa được ai công bố trong bất kỳ cơng
trình nào khác.
Tơi xin cam đoan rằng mọi sự giúp đỡ cho việc thực hiện luận án đã được
cảm ơn, các thơng tin trích dẫn trong luận án này đều được chỉ rõ nguồn gốc.
Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020
Tác giả

Nguyễn Văn Thìn


ii
LỜI CẢM ƠN
Trước hết, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc nhất tới PGS.TS. Nguyễn Tiến Công
và PGS. TS. Lê Đức Giang đã tận tình hướng dẫn động viên, giúp đỡ tơi trong q
trình học tập và nghiên cứu, truyền cho tôi tinh thần làm việc nghiêm túc cùng niềm
say mê nghiên cứu khoa học.
Tôi cũng xin chân thành gửi lời cảm ơn tới GS. TS. Trần Đình Thắng, TS. Đậu Xn Đức
cùng các thầy, cơ bộ mơn Hóa hữu cơ - Hóa lý, Viện Sư phạm Tự nhiên-Trường Đại học
Vinh và các thầy, cơ bộ mơn Hóa hữu cơ, Khoa Hóa học - Trường Đại học Sư phạm
Thành phố Hồ Chí Minh đã tạo điều kiện và giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện thí
nghiệm và hồn thành đề tài luận án.
Nhân dịp này, tôi cũng xin cảm ơn cơ quan, đồng nghiệp, bạn bè, các em sinh

viên, học viên cao học đã đồng hành, giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện đề tài
nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi cảm ơn những người thân đã gánh vác công việc gia đình, chia sẻ
khó khăn, động viên tơi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020
Tác giả

Nguyễn Văn Thìn


iii
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN...................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN .......................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............................................. vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ...................................................................................... x
DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... xii
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... xiv
MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 4
1.1. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
xIMIDAZOLE-5-ONE............................................................................................ 4
1.1.1. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one ........................................................ 4
1.1.2. Phản ứng khép vòng của hợp chất nitrile, isocyanate, amide .................... 9
1.1.3. Hoạt tính sinh học ...................................................................................11
1.2. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE-2,4-DIONE ..................................................12
1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione .........................................12
1.2.2. Phản ứng chuyển hố thiazolidine-2,4-dione ...........................................13

1.2.3. Hoạt tính sinh học của hợp chất mang dị vòng thiazolidine-2,4-dione .....18
1.3. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VỊNG 1,3,4-OXADIAZOLINE ...........................................................21
1.3.1. Các phương pháp tổng hợp dị vịng 1,3,4-oxadiazoline và dẫn xuất ........21
1.3.2. Hoạt tính sinh học các dẫn xuất chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline ............27
Chương 2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU VÀ THỰC NGHIỆM ...................30
2.1. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ TÍNH CHẤT ...................30
2.1.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ...................................................................30
2.1.2. Phổ hồng ngoại (IR) ................................................................................30
2.1.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) .......................................................30


iv
2.1.4. Phổ khối lượng (HR-MS)........................................................................30
2.1.5. Phổ nhiễu xạ đơn tinh thể tia X ...............................................................30
2.2. TỔNG HỢP CÁC CHẤT ................................................................................31
2.2.1. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-(4-benzylidene thế) -2methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one (A4a1-8, A4b1-6) .............................32
2.2.2. Tổng hợp các hợp chất diester chứa dị vòng thiazoline-2,4-dione
(B3a-e) và (B4a-e) .................................................................................38
2.2.3. Tổng hợp các hợp chất 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-9).........44
2.3. THỰC NGHIỆM ĐO PHỔ X-RAY ĐƠN TINH THỂ (C5b3-5) ....................55
2.4. THỬ HOẠT TÍNH SINH HỌC.......................................................................57
2.4.1. Hoạt tính kháng nấm, kháng khuẩn .........................................................57
2.4.2. Hoạt tính gây độc tế bào ung thư.............................................................58
Chương 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN ..............................................................61
3.1. KẾT QUẢ TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG IMIDAZOLE-5ONE (A4a1-8) VÀ (A4b1-6)..................................................................................61
3.1.1. Tổng hợp acetylglycine ...........................................................................61
3.1.2. Tổng hợp 4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A2a)
và 4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one (A2b) ...........61
3.1.3. Tổng hợp 1-amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one

(A3a) và 1-amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one
(A3b) ......................................................................................................63
3.1.4. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-arylidene-2-methyl-1Himidazolin-5(4H)-one (A4a1-8) và (A4b1-6) .........................................68
3.1.5. Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6) ...........................82
3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT
DIESTER CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE-2,4-DIONE (B3a-e) VÀ (B4a-e) .....84
3.2.1. Kết quả tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (TZD) ......................................85
3.2.2. Kết quả tổng hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (B2a-e) ........85
3.2.3. Tổng hợp các diester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e)........89


v
3.2.4. Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e) ..............................103
3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT
(C5a1-3) VÀ (C5b1-9) VÀ CẤU TRÚC TINH THỂ CÁC CHẤT (C5b3-5).......105
3.3.1. Tổng hợp các hợp chất methyl 5-halo-2-hydroxybenzoate (C2a và C2b)........105
3.3.2. Tổng hợp 5-halo-2-hydroxybenzohydrazide (C3a) và (C3b) ................106
3.3.3. Tổng hợp các hợp chất 5-halo-2-hydroxy-N’-(1-arylethylidene)
benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) ................................................107
3.3.4. Tổng hợp 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-10) .................................116
3.3.5. Cấu trúc tinh thể của các hợp chất (C5b3-5) .........................................125
3.3.6. Hoạt tính sinh học của dãy chất (C5b1-9) .............................................132
KẾT LUẬN ...........................................................................................................135
DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ...........................................137
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................138
PHỤ LỤC


vi
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

Ac2O:

Acetic anhydride

A2a:

4-(4-Chlorobenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one

A2b:

4-(4-Methoxybenzylidene)-2-methyloxazol-5(4H)-one

A3a:

1-Amino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one

A3b:

1-Amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methylimidazolin-5(4H)-one

A4a1:

4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methoxybenzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a2:

4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-methylbenzylideneamino)-2-methyl -1Himidazol-5(4H)-one

A4a3:

(4Z)-1-(2-Fluorobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a4:

(4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-fluorobenzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a5:

(4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(benzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a6:

(4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one(A4a6)

A4a7:

(4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a8:

(4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-nitrobenzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4b1:

(4Z)-1-(4-Chlorobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl1H-imidazol-5(4H)-one

A4b2:

(4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4b3:

(4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4b4:

(4Z)-1-(4-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl 1H-imidazol-5(4H)-one

A4b5:

(4Z)-1-(4-Methoxy-2-hydroxybenzylideneamino)-4-(4-methoxy
benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one(A4b5).


vii
A4b6:

(4Z)-1-((Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)methyleneamino)-4-(4-methoxy
benzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (A4b6).

B2a:

5-(2-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B2b:

5-(5-Bromo-2-hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B2c:

5-(3-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B2d:

5-(4-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B2e:

5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B3a:

Ethyl 5-(2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate

B3b:

Ethyl 5-(5-bromo-2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidine-3-carboxylate

B3c:

Ethyl 5-(3-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate

B3d:

Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate

B3e:

Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)-3-methoxybenzylidene)-2,4dioxothiazolidine-3-carboxylate

B4a:

Ethyl 2-(5-(2-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3yl)acetate

B4b:

Ethyl 2-(4-bromo-2-((3-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-2,4-dioxothiazolidin5ylidene)methyl)phenoxy)acetate

B4c:

Ethyl 2-(5-(3-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3yl)acetate

B4d:

Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidin-3yl)acetate

B4e:

Ethyl 2-(5-(4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)-3-methoxybenzylidene)2,4dioxothiazolidin-3-yl)acetate

C2a:

Methyl 5-bromo-2-hydroxybenzoate

C2b:

Methyl 2-hydroxy-5-iodobenzoate

C3a:

5-Bromo-2-hydroxybenzohydrazide

C3b:

2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide

C4a1:

5-Bromo-N’-(1-(3-bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxybenzohydrazide


viii
C4a2:

5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-methoxyphenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4a3:

5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene) benzohydrazide

C4b1:

2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4b2:

2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4b3:

2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-phenylethylidene)benzohydrazide

C4b4:

N’-(1-(4-Fluorophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide

C4b5:

N’-(1-(4-Chlorophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide

C4b6:

N’-(1-(3-Bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide

C4b7:

N’-(1-(4-Bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide

C4b8:

2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-methylphenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4b9:

N’-(1-(4-Aminophenyl)ethylidene)-2-hydroxy-5-iodo-benzohydrazide

C5a1:

2-(4-Acetyl-5-(3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-bromophenyl acetate

C5a2:

2-(4-Acetyl-5-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-bromophenyl acetate

C5a3:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-bromophenyl acetate

C5b1:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b2:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b3:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4iodophenyl acetate

C5b4:

2-(4-Acetyl-5-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b5:

2-(4-Acetyl-5-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b6:

2-(4-Acetyl-5-(3-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-iodophenyl acetate

C5b7:

2-(4-Acetyl-5-(4-bromophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-iodophenyl acetate

C5b8:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(p-tolyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4iodophenyl acetate


ix
C5b9:

2-(5-(4-Acetamidophenyl)-4-acetyl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol2-yl)-4-iodophenyl acetate

COSY:

Phổ tương quan giữa 1H -1H (H-H Correlation Spectroscopy)

DEPT:

Distortionless Enhancement by Polarization Transfer

DIPEA: N, N-Diisopropylethylamine
DMSO: Dimethyl Sulfoxide
DMF:

N,N-Dimethylformamide

HSQC:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều nêu tương quan 1H -13C qua 1 nối
(Heteronuclear Single Quantum Correlation)

HMBC: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều nêu tương quan 1H -13C qua 2, 3 nối
(Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HR-MS: Khối phổ độ phân giải cao (High Resolution - Mass Spectroscopy)
IC50:

Nồng độ ức chế tối đa một nửa (half maximal inhibitory concentration)

IR:

Phổ hồng ngoại (Infrared)

MIC:

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MBC:

Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu).

NMR:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)

T0 phòng:

Nhiệt độ phòng (Room temperature)

Ref(ref): Đun hồi lưu (refluxed)
ST(st):

Khuấy (stirring)

Ph3P:

Triphenylphosphine

THF:

Tetrahydrofuran

br:

broad

d:

doublet

dd:

doublet-doublet

J:

Hằng số ghép cặp (hằng số tương tác spin-spin)

m:

multiplet

t:

triplet

s:

singlet


x
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f). .......................... 4
Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (4a-j). .......................... 5
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (5a-e). ......................... 5
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p) .......................... 6
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t) ........................... 6
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (8) ............................... 7
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one từ oxazol-5(4H)-one
và ammonia hoặc ammonium acetate .................................................... 7
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (9) ............................... 7
Sơ đồ 1.9: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) sử dụng urea. ....... 8
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (11a-b). ....................... 8
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (16a-c) ........................ 9
Sơ đồ 1.12: Tổng hợp các dẫn xuất thế 3,5,5-imidazolone (17) ................................ 9

Sơ đồ 1.13: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (18a-h) ........................ 9
Sơ đồ 1.14: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (19a-f).........................10
Sơ đồ 1.15: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (20a-g) ........................10
Sơ đồ 1.16: Tổng hợp dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (21a-l) ..............................11
Sơ đồ 1.17: Tổng hợp dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (22a-e) .............................11
Sơ đồ 1.18: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiosemicarbazone .........................12
Sơ đồ 1.19: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ kali/natri thiocynate .......................13
Sơ đồ 1.20: Tổng hợp thiazolidine-2,4-dione từ thiourea .........................................13
Sơ đồ 1.21: Tổng hợp dẫn xuất thế thiazolidine-2,4-dione (30a-l) ...........................14
Sơ đồ 1.22: Tổng hợp dẫn xuất arylidene thiazolidin-2,4-dione (31a-c). ..................14
Sơ đồ 1.23: Tổng hợp các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (50a-f) và (51a-f) ..........14
Sơ đồ 1.24: Tổng hợp dẫn xuất 5-arylidinethiazolidine-2,4-dione (36a-k) ...............15
Sơ đồ 1.25: Tổng hợp dẫn xuất 5-arylidinethiazolidine-2,4-dione (37a-l) ................15
Sơ đồ 1.26: Tổng hợp các dẫn xuất 5-(2-(4-phenyl thế)diazenyl)thiazolidine-2,4dione (38a-c) ........................................................................................15
Sơ đồ 1.27: Tổng hợp dẫn xuất 5-(2-phenyldiazenyl)-thiazolidine-2,4-dione thế (39a-h) .....15
Sơ đồ 1.28: Tổng hợp Mannich các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (40a-e) ...........16


xi
Sơ đồ 1.29: Tổng hợp Mannich các dẫn xuất thiazolidine-2,4-dione (42a-d) ...........16
Sơ đồ 1.30: Tổng hợp dẫn xuất N-substituted thiazolidine-2,4-dione (43a-i) ...........17
Sơ đồ 1.31: Tổng hợp dẫn xuất thế acetic acid chứa TZD (44a-d) ...........................17
Sơ đồ 1.32: Tổng hợp dẫn xuất thế thiazolidine-2,4-dione (45a-n) ...........................18
Sơ đồ 1.33: Tổng hợp dẫn xuất acid propanoic chứa nhân TZD (47a-f)...................18
Sơ đồ 1.34: Tổng hợp dẫn xuất của 2,3-dihydro-1,3,4-oxadiazole qua base Schiff ........21
Sơ đồ 1.35: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (64a-f) .................................21
Sơ đồ 1.36: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (65a-e) ................................22
Sơ đồ 1.37: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (67a-f) và (68a-f) ......................22
Sơ đồ 1.38: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (69a-j) và (70a-j) ................23
Sơ đồ 1.39: Tổng hợp dẫn xuât 1,3,4-oxadiazoline mang đường (75a-d)..................23

Sơ đồ 1.40: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (76a-p) bằng acid chloride ........24
Sơ đồ 1.41: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (77a-q) và (78a-q) ..............24
Sơ đồ 1.42: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (84a-n) và (85a-f) ...............25
Sơ đồ 1.43: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (86a-k) và (87a-k) ..............26
Sơ đồ 1.44: Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazoline (88a-f) .................................26
Sơ đồ 1.45: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (89a-k) ................................27
Sơ đồ 3.1: Quá trình tổng hợp hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one ...........61
Sơ đồ 3.2: Cơ chế tạo thành hợp chất 2-methyloxazol-5-one .................................62
Sơ đồ 3.3: Cơ chế ngưng tụ tạo thành hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one .....62
Sơ đồ 3.4: Cơ chế phản ứng tạo thành hợp chất aminoimidazol-5-one ...................64
Sơ đồ 3.5: Sự chuyển hóa 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide
thành hợp chất (A5a) ............................................................................65
Sơ đồ 3.6: Cơ chế phản ứng tổng hợp các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .......69
Sơ đồ 3.7: Cơ chế tổng hợp các hợp chất (B2a-e) ..................................................85
Sơ đồ 3.8: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B3a-e) ...................................889
Sơ đồ 3.9: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B4a-e) ...................................889
Sơ đồ 3.10: Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-halo-2-hydroxy-N’- (1-arylethylidene)
benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) .............................................107
Sơ đồ 3.11: Cơ chế đóng vịng 1,3,4-oxadiazoline .................................................116


xii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1:

Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1-6) .............................31

Hình 2.2:

Sơ đồ tổng hợp các diester chứa dị vịng TZD (B3a-e) và (B4a-e) ........31

Hình 2.3:

Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9) .............................32

Hình 2.4:

Phản ứng tổng hợp acetyl glycine .........................................................32

Hình 2.5:

Phản ứng tổng hợp các hợp chất (A2a-b)..............................................33

Hình 2.6:

Phản ứng tổng hợp các hợp chất (A3a-b)..............................................33

Hình 2.7:

Phản ứng tổng hợp (A4a1-8) và (A4b1-6) ............................................34

Hình 2.8:

Các phản ứng tổng hợp TZD ................................................................38

Hình 2.9:

Phản ứng tổng hợp các hợp chất (B2a-e) ..............................................39

Hình 2.10: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vịng TZD (B3a-e)....................41

Hình 2.11: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B4a-e)....................41
Hình 2.12: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2a) .................................................44
Hình 2.13: Các phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2b) ..........................................45
Hình 2.14: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C3a-b)..............................................45
Hình 2.15: Phản ứng tổng hợp các chất (C4a1-3) và (C4b1-10).............................46
Hình 2.16: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9)........................52
Hình 3.1:

Phổ IR của (A3a)..................................................................................66

Hình 3.2:

Phổ HR-MS của (A3a) .........................................................................67

Hình 3.3:

Phổ 1H-NMR của (A3a) .......................................................................67

Hình 3.4:

Phổ 13C-NMR của (A3a) ......................................................................68

Hình 3.5:

Phổ IR của hợp chất (A4a7) .................................................................69

Hình 3.6:

Phổ HR-MS của hợp chất (A4a7) .........................................................71

Hình 3.7:

Phổ 1H-NMR của (A4a7) .....................................................................75

Hình 3.8:

Phổ 13C-NMR của hợp chất (A4a7) ......................................................76

Hình 3.9a: Phổ HSQC của hợp chất (A4a7) ...........................................................76
Hình 3.9b: Phổ HSQC giãn rộng vùng thơm của hợp chất (A4a7) .........................77
Hình 3.10a: Phổ HMBC của (A4a7) ........................................................................78
Hình 3.10b: Phổ HMBC giãn rộng vùng no của (A4a7) ...........................................78


xiii

Hình 3.10c: Phổ HMBC giãn rộng của (A4a7) ........................................................79
Hình 3.11: Mô tả sự tương tác xa trong phổ HMBC của (A4a7) ............................80
Hình 3.12: Phổ 1H-NMR của hợp chất (B2e) .........................................................88
Hình 3.13: Phổ IR của hợp chất (B3d) ...................................................................95
Hình 3.14: Phổ HR-MS của hợp chất (B3d) ...........................................................95
Hình 3.15: Phổ 1H-NMR của hợp chất (B3d) .........................................................96
Hình 3.16: Một phần phổ 1H-NMRgiãn rộng của hợp chất (B3d)...........................97
Hình 3.17: Phổ 13C-NMR của hợp chất (B3d) ........................................................97
Hình 3.18: Một phần phổ 13C-NMR dãn rộng của hợp chất (B3d)..........................98
Hình 3.19: Phổ 1H NMR của hợp chất (B4d) .......................................................102
Hình 3.20: Phổ 13C NMR của hợp chất (B4d) ......................................................103
Hình 3.21: Phổ 1H-NMR của hợp chất (C4b2) .....................................................114
Hình 3.22: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C4b2) ....................................................115
Hình 3.23: Phổ 1H-NMR của hợp chất (C5a3) .....................................................124

Hình 3.24: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C5a3) ....................................................124
Hình 3.25: Cấu trúc phân tử của (C5b3) ..............................................................126
Hình 3.26: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b3) .................................127
Hình 3.27: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b4) ................................................128
Hình 3.28: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b4) ...............................1299
Hình 3.29: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b5) ................................................130
Hình 3.30: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b5) .................................131


xiv
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1:

Các thông số cơ bản ô mạng tinh thể của các chất (C5b3), (C5b4) và
(C5b5)..................................................................................................56

Bảng 3.1:

Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR và HR-MS của
các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .................................................70

Bảng 3.2:

Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các azomethine (A4a1-8)........73

Bảng 3.3:

Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các azomethine (A4a1-8) ..............74

Bảng 3.4:

Số liệu trên phổ 1H-NMR (δ, ppm; J, Hz) của các hợp chất (A4b1-6) ......81

Bảng 3.5:

Số liệu trên phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (A4b1-6)............82

Bảng 3.6:

Kết quả nồng độ ức chế tối thiểu với vi khuẩn và nấm của các chất
(A4a1-8)...............................................................................................83

Bảng 3.7:

Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các chất (A4b1-6) .....84

Bảng 3.8:

Tính chất vật lý và dữ kiện phổ IR, MS của các hợp chất (B2a-e) ........86

Bảng 3.9:

Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các chất (B2a-e) ...............87

Bảng 3.10: Tính chất vật lý, dữ kiện phổ IR, HR-MS của các chất (B3a-e) và
(B4a-e) .................................................................................................90
Bảng 3.11: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (B3a-e).........92
Bảng 3.12: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (B3a-e) .....................93
Bảng 3.13: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm; J,Hz) của các hợp chất (B4a-e) .............98
Bảng 3.14: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (B4a-e) ...................100

Bảng 3.15: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các hợp chất (B3a-e) và
(B4a-e) ...............................................................................................104
Bảng 3.16: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR của các
hydrazide N-thế (C4a1-3) và (C4b1-9) ..............................................108
Bảng 3.17: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) và phổ 13C-NMR (δ, ppm) của
các hợp chất (C4a1-3) ........................................................................110
Bảng 3.18: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (C4b1-9) ....111
Bảng 3.19: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (C4b1-9) .................113


xv
Bảng 3.20: Tính chất vật lý, phổ IR, phổ MS của các hợp chất (C5a1-3) và
(C5b1-10) ..........................................................................................117
Bảng 3.21: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) và phổ

13

C-NMR (δ, ppm)

của các hợp chất (C5a1-3) ..................................................................120
Bảng 3.22: Tín hiệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và j, Hz) của các hợp chất (C5b1-9) ...121
Bảng 3.23: Số liệu phổ 13C-NMR của các chất (C5b1-9) (δ ppm) .........................122
Bảng 3.24: Độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử
(C5b3) ................................................................................................125
Bảng 3.25: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử
(C5b4) ................................................................................................129
Bảng 3.26: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tinh thể phân tử (C5b5) ........131
Bảng 3.27: Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất (C5b1-9) (IC50 µM) .................133

1

MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, hóa học các hợp chất dị vòng đã phát triển một cách
mạnh mẽ. Số lượng các hợp chất dị vòng được phát hiện là các hợp chất thiên nhiên
hoặc tổng hợp ngày càng nhiều, tính chất, phương pháp tổng hợp của chúng cũng được
nghiên cứu ngày một đầy đủ và hệ thống. Cùng với đó, hoạt tính sinh học của các hợp
chất dị vịng cũng được quan tâm nghiên cứu vì thế chúng cũng được ứng dụng ngày
càng rộng rãi [5] [89].
Các hợp chất chứa dị vòng 5 cạnh chứa nitơ bao gồm: Loại một nguyên tử dị tố
nitơ như pyrrole và loại chứa nhiều dị tố, trong đó có ít nhất một nitơ lai hóa sp2 gọi là
các azole như imidazole, 1,3,4-oxadiazole, thiazolidine Các dị vòng này đang nhận
được rất nhiều sự quan tâm nghiên cứu vì những ứng dụng của chúng trong các lĩnh
vực khác nhau của đời sống, đặc biệt là trong hóa dược [13] [109].
Các dị vịng thơm imidazole, thiazole, 1,3,4-oxadiazole được biết đến là các
trung tâm mang hoạt tính sinh học cho hợp chất và cũng là những chất trung gian
trong điều chế các hợp chất hoạt tính sinh học. Nhiều nhà hóa học trong và ngồi
nước đã quan tâm nghiên cứu và đã phát hiện được một số lượng khá lớn hợp chất
chứa một trong các dị vòng trên có các hoạt tính như kháng khuẩn, kháng vi-rút,
kháng viêm, chống ung thư, chống đái tháo đường, chống co giật, chống oxi hóa [63]
[90] [92] [110]. Các dẫn xuất chứa dị vòng imidazole-5-one (dẫn xuất của
imidazole); thiazolidine-2,4-dione (dẫn xuất của thiazole); 1,3,4-oxadiazoline (dẫn
xuất của 1,3,4-oxadiazole) cũng được phát hiện là các nhóm chất có hoạt tính sinh
học, dược tính. Từ đó mở ra thêm những hướng nghiên cứu mới nhằm tổng hợp,
chuyển hóa và ứng dụng các chất này trong các lĩnh vực đời sống, đặc biệt trong sản
xuất thuốc chữa bệnh [18] [63] [90] [92] [99] [110].
Hiện nay tại Việt Nam số lượng cơng trình nghiên cứu về các chất chứa dị vòng
chứa dị vòng imidazole-5-one; thiazolidine-2,4-dione; hay 1,3,4-oxadiazoline được
công bố rất khiêm tốn so với sự phong phú của các hướng tổng hợp các dãy chất này.
Theo tìm hiểu của chúng tơi, có một số ít cơng trình nghiên cứu hướng về các dị vịng

2
2-thiazolidine-4-one, thiazolidine-2,4-dione [2][5] [9] [16] [33]. Các cơng trình nghiên
cứu liên quan 1,3,4-oxadiazoline chúng tôi cũng chỉ gặp ở một số ít báo cáo của một
vài nhóm tác giả [1] [12].
Trên thế giới hiện nay, có nhiều nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng thơm
imidazole [64] [80] [111], thiazolidine [51] [19]; 1,3,4-oxadiazole [29] [46] [100]
[112] được công bố. Nhưng hướng nghiên cứu về các dẫn xuất mới chứa các dị vịng
imidazoline-5-one; thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline có nhiều nhóm thế thì
chưa nhiều. Các nghiên cứu mới cơng bố gần đây cho thấy các hợp chất có chứa có dị
vịng này cũng có các hoạt tính sinh học như kháng sinh, kháng khuẩn, kháng ung thư,
hạ đường huyết, v.v. nên chúng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là trong
lĩnh vực hóa dược.
Trên cơ sở đó, chúng tơi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính
chất của một số dị vịng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline”
với mục đích tổng hợp được những chất hữu cơ mới chứa dị vòng imidazole-5-one; dị
vòng thiazolidine-2,4-dione và dị vòng 1,3,4-oxadiazoline có chứa những nhóm thế
khác nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu
trúc, hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và
ứng dụng các dị vịng.
Trong luận án này, chúng tơi đã thực hiện 3 nội dung sau:
1. Tổng hợp 3 dãy chất chứa các dị vịng imidazole-5-one, thiazolidine-2,4-dione
và 1,3,4-oxadiazoline.
Nhóm thứ nhất chứa nhân imidazole-5-one gồm hai dãy chất, một dãy chất mới
loại 1-arylideneamino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one
được tổng hợp từ chất đầu là 4-methoxylbenzandehyde và một dãy chất mới khác loại
1-arylideneamino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one

được

tổng hợp từ chất đầu là 4-chlorobenzandehyde.
Nhóm thứ hai chứa nhân thiazolidine-2,4-dione: Trước tiên tổng hợp vòng
thiazolidine-2,4-dione bằng phản ứng của thioure và acid monochloroacetic; sau đó
sử dụng các chuyển hóa đối với vịng thiazolidin-2,4-dione tạo ra sản phẩm cuối là
các diester là dẫn xuất của các hợp chất 5-(2/3/4-hydroxybenzylidene)thiazolidine2,4-dione.
Nhóm thứ ba chứa nhân 1,3,4-oxadiazoline: Từ methyl 2-hydroxybenzoate (hay


3
methyl salicylate), tổng hợp hai dãy chất mới chứa dị vòng 1,3,4-oxadiazoline, một
thuộc loại 2-(4-acetyl-5-aryl-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4-bromophenyl
acetate và một thuộc loại 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-iodophenyl acetate.
2. Nghiên cứu cấu trúc và tính chất của các chất đã tổng hợp được bằng các
phương pháp xác định nhiệt độ nóng chảy, xác định dung mơi kết tinh; phổ hồng ngoại
(IR), phổ khối lượng (HR-MS), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), một số chất được
sử dụng phương pháp nhiễu xạ đơn tinh thể tia X để xác định cấu trúc thực.
3. Thử hoạt tính sinh học (hoạt tính kháng khuẩn như Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginusa, Bacilluss subtilis, Staphylococus aurens; kháng nấm như
Aspergilus niger, Fusarium oxyprorum, Saccharomyces cerevisiae, Candida ablicans;
gây độc tế bào ung thư như các dòng tế bào ung thư vú MCF-7, ung thư biểu mô (KB),
ung thư gan (HepG2) của các chất trong các dãy chất đã điều chế được.


4
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
IMIDAZOLE-5-ONE
Imidazole là một hợp chất hữu cơ có cơng thức C3H4N2, cấu trúc là một dị vịng

thơm chứa hai nguyên tử nitơ ở vị trí 1 và 3 (cịn gọi là nhân 1,3-diazole). Các hợp chất có
chứa nhân imidazole có hoạt tính sinh học và cũng là khối phân tử trung gian (synthon)
quan trọng để tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học [18] nên chúng sớm được quan tâm
nghiên cứu [89] [92]. Imidazole-5-one và các dẫn xuất chứa dị vòng imidazole-5-one là dẫn
xuất của imidazole được biết đến muộn hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy chúng có
hoạt tính sinh học, vì thế hiện nay chúng được quan tâm nghiên cứu nhiều. Cho đến nay, đã
có một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất imidazol-5-one đã được báo cáo [92] [111].
1.1.1. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one
1.1.1.1. Bằng phản ứng của 1,3-oxazole- 5(4H)-one với amin bậc 1 hoặc amino acid
Dẫn xuất chứa vòng imidazole-5-one có thể được tổng hợp bằng phản ứng của
1,3-oxazole- 5(4H)-one với amin bậc 1. Anitha Rani V. và cộng sự đã tổng hợp loạt
các dẫn xuất (4Z)-4-(benzylidene/benzylidene thế)-1N-methyl-2-(styryl/substituted styryl)1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f) từ các chất ban đầu (Z)-4-benzylidene-2-methyl-oxazol5(4H)-one (1a-f) và methylamine bằng các chuyển hóa liên tiếp theo Sơ đồ 1.1. Kết
quả khảo sát cho thấy các chất (4Z)-4-(benzylidene/benzylidene thế)-1N-methyl-2(styryl/styryl thế)-1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với
các chủng Escherichia coli (E. coli) và Bacillus subtilis (B.subilis) so với thuốc tiêu
chuẩn Streptomycine [20].
H

H

O
O
N

R

CH3

(1a-g)

NH2CH3

ethanol,
đun hồi lưu,
5 giờ

R

O

N
HN H
CO
CH3

CH3

(2a-g)

Ar1

C
H

N

Ar2

Et3N/EtOH,
đun hồi lưu,
R
2 giờ

O
H

CH3
H
C
N C Ar1
H
(3a-f)
N

Ar1 = C6H5 (a,b,c,d,e,f); 4-Cl-C6H4 (g,h,i,j,k,l)
R = H (a,g), 4-CH3O (b,h), 4-F (c,i), 2-Cl( e,k), 4 -NO2 (d,j), 4 -Cl (f,l)

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f).


5
Bằng phản ứng của oxazol-5-one với 4-aminoacetophenone, Amee B. Patel
cùng cộng sự [21] đã tổng hợp được dãy 10 dẫn xuất 4-(2-chlorobenzylidene)-1-{4-[3(phenyl thế)prop-2-enoyl]phenyl}-2-phenyl-imidazol-5-one (4a-j) theo Sơ đồ 1.2.
Khảo sát hoạt tính sinh học in vitro cho thấy (4a, 4b, 4j) có hoạt tính kháng khuẩn
E.coli tương đương Peniciline và kháng nấm C.albicans hơn amphotericine.
Cl

O
N

O

H2N
+

Cl

Pyridine

O
N

COCH3

C6H5

COCH3

N
C6H5

RC6H4CHO
R = 4-Cl (a), 2-Cl (b); (3-OCH3 -4-OCH3) (c);

Cl

2-NO2 (d) ; 2-OH (e) ; (3-OCH3 -4-OH) (f);
4-OH (g); 4-N(CH3)2 (h); 4-OCH3 (i),

O

O

N

N

(3-OCH3 - 4-OCH3 -5-OCH3) (j)

Ethanol/KOH
Đun hồi lưu, 10 giờ

R

C6H5

(4a-j)

Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (4a-j).
Dãy năm dẫn xuất mới 1-(phenyl thế)-2-phenyl-4-(benzylidine thế)-imidazole5-one (5a-e) đã được Christopher Voosala và cộng sự tổng hợp theo Sơ đồ 1.3 [34],
trong đó hai hợp chất (5b) và (5d) có hoạt tính kháng nấm mạnh trên các chủng
Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani và Curvularia lunata.

HN
O

CO2H
OHC

R

R1

1
2

R

CH3CO2Na, (CH3CO)2O,
1100C, đun hồi lưu 5 giờ
hoặc MW 15 phút

O

O

R2

N

R2

N

R1

NH2

R4

R3

pyridine, 150-1700C
30 A Zeolite

N

O

R3
R (5a-e)
4

R1= H, R2= NMe2, R3 = H, R4 = Br (a); R1= H, R2 = Cl, R3 = H, R4 = CH3 (b);
R1 = H, R2 = OCH3, R3 = NO2, R4 = H (c); R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = NO2 (d);
R1 = R2 = OCH3, naphthyl amine(e)

Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (5a-e).
Bằng việc sử dụng năng lượng vi sóng để rút ngắn thời gian phản ứng, Vikas G.
Rajurkar và các đồng sự tổng hợp được dãy hợp chất mới 4-aryl/hetaryl-2-(pyrazin-2yl)-1-(quinolin-8-yl)-1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p) có tính kháng khuẩn và kháng
ung thư in vivo (theo Sơ đồ 1.4). Trong đó, hợp chất (6f) có hoạt tính mạnh với các


6
chủng khuẩn Staphylococcus aureus, B. subtilis và Pseudomonas aeruginosa. Các hợp
chất với nhóm thế o-OH, p-OCH3, và m-OH (6h, 6i, 6m) có hoạt tính kháng nấm
mạnh đối với Aspergillus niger và C. albicans). Các hợp chất (6a, b, c, e, i) có hoạt
tính ức chế các dịng tế bào ung thư thẩn kinh trung ương (SNB-75), ung thư thận
(A498 và (UO-31), ung thư phổi (HOP-92), ung thư tuyến tiền liệt (PC3) [130]
NH2
R
N

N

O

N

R

N

N
N

O

ethanol,acetic acid,
đun hồi lưu,
MW, 250 W, 12 phút

N

R= m-OCH3-p-OH-pH (a), p-OH-pH (b),
p-Cl-pH (c), pH (d), o-Cl-pH (e), p-F-pH (f),
p-Br-pH (g), o-OH-pH (h),
p-OCH3-pH (i), furan (k), p- CH3-pH (l)
m-Br-m-OCH3-pH (m), m-OH-pH (n)

O
N

N
(6a-p)

Sơ đồ 1.4: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p)
Một dãy gồm 20 chất chứa dị vòng 1H-imidazole-5(4H)-one là (Z)-4-arylidene2-aryl-1-[4-phenyl thế-thiazol-2-yl]-1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t) được Selwan M. ElSayed và cộng sự tổng hợp theo Sơ đồ 1.7 và sàng lọc hoạt tính gây độc tế bào. Các chất
(Z)-5-(4-methoxy-benzylidene)-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(4-methyl-phenyl)-thiazol-2yl]-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one (7e) và (Z)-5-(4-methoxy-benzylidene)-2-phenyl-3[4-(4-methyl-phenyl)-thiazol-2-yl]-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one (7n) có hoạt tính gây
độc tế bào tương đương với doxorubicin trên các dòng tế bào ung thư PC-3, HCT 116,
MCF-7, HeLa [113].
O

Cl
NH2
+
R

CO2H

NaOH 10%

HN

O

Ar

O
OH
O

N

R,

O

N

+ Ar-CHO

HOAC/NaOAc

S
R

O

Ar
NH2

N

S

N

N

HOAC/NaOAc, ở 1000C,

R,

R (7a-t)
đun hồi lưu 6-10 giờ
R
Ar = C6H5 (a,b,i,j,q), 4-Cl-C6H4 (c,d,k,l,r), 4-CH3O-C6H4 (e,f,m,n,s)), 2-thienyl (g,h,o,p,t);
R = H (a-h), CH3(i-p), F(q-t);
R' = Br (b,d,f,h,j,l,n,p); CH3(a,c,e,g,i,k,m,o,q,r,s,t);

Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t)
Thực hiện các chuyển hóa theo Sơ đồ 1.6, Maha M. Khalifa và cộng sự đã tổng
hợp được 2-(4-(4-fluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-imidazolylacetic acid
(8) từ 4-(4-fluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-4H-oxazol-5-one và glycine [69].


7
O
F

O

O

N

Pridine

+

NH2CH2COOH

N

F

N

CO2H

(12)
F

F

Sơ đồ 1.6: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (8)
1.1.1.2. Phản ứng của 1,3-oxazole-5(4H)-one với ammonia, muối ammonium hoặc urea
Phản ứng của oxazol-5(4H)-one với ammonia hoặc ammonium acetate có sử
dụng kali carbonate hoặc than chì làm chất xúc tác với sự hỗ trợ của vi sóng được S.
Fozooni và cộng sự [114] cũng như Flavio Chavez và cộng sự [42] sử dụng để tổng
hợp dẫn xuất 2-phenyl-4-arylmethylene-2-imidazolin-5-one theo Sơ đồ 1.7.
O

R
N

O
Ph

NH3/NH4OAc
K2CO3

O

R
N

NH
Ph

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one từ oxazol-5(4H)-one
và ammonia hoặc ammonium acetate
Sơ đồ 1.8 mô tả sự chuyển hóa của hỗn hợp gồm (Z)-2-methyl-4-(4-acetoxybenzylidene)
oxazol-5(4H)-one và dung dịch NH3 bảo hòa. Ban đầu hỗn hợp này được khuấy 30
phút ở nhiệt độ phịng trong dung mơi ethanol, sau đó thêm tiếp KOH và đun hồi lưu 3
giờ đã cho (Z)-4-(4-hydroxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (9) [70].
H3C

H3C

N
AcO

O
O

1) NH3 , EtOH, t0 phoøng, 30 phút
2)KOH, EtOH, đun hồi lưu 3 giờ

N

N

CH3

O

AcO
(9)

Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (9)
Phản ứng tổng hợp xanh (sử dụng năng lượng vi sóng) giữa 4-arylidene-2phenyloxazol-5(4H)-one với urea trong glycol được Feng Shi và cộng sự sử dụng để tổng
hợp loạt chất 4-arylidene-2-phenyl-1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) theo Sơ đồ 1.9. Phản
ứng xảy ra thuận lợi với hiệu suất cao (h= 70%-90%) trong thời gian rất ngắn (4-6 phút).
Các hợp chất tổng hợp đã được thử nghiệm và cho thấy có hoạt tính kháng oxy hóa ở mức
độ trung bình (antioxidant activity) [43].


8
O
Ar
N

O

O

O
+

H2N

Ar

MW
NH2

Ph

NH

N

Ethylene glycol

Ph (10a-m)

Ar = C6H5 (a), 2-ClC6H4 (b), 4-ClC6H4 (c), 3-BrC6H4 (d), 4-BrC6H4 (e), 3-NO2C6H4 (f),
4-NO2C6H4 (g), 2,3-(CH3O)2C6H3 (h), 3,4-(CH3O)2C6H3 (i), 3,4,5-(CH3O)3C6H2 (j),
3,4-OCH2OC6H3 (k), 4-(CH3)2NC6H4 (l), Thiophen-2-yl (m)

Sơ đồ 1.9: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) sử dụng urea.
1.1.1.3. Phản ứng của 1,3-oxazole-5(4H)-one với hydrazine
Đun nóng oxazol-5-one với hydrazine trong pyridine là phương pháp thường
được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 1-amino-3-benzylideneimidazol5-one. Các hợp chất chứa nhóm amino này có thể được sử dụng để chuyển hóa tiếp tạo
thành nhiều dẫn xuất mới nhờ nhóm –NH2 [6].
Theo phương pháp này, khi đun nóng dị vòng oxazol-5-one với hydrazine (Sơ
đồ 1.10), Maysoon A.A. Al-Soodani và cộng sự đã tổng hợp được hai hợp chất 1aminoimidazol-5-one (11a-b) [71]
O

O
R

N

O

H2NNH2.H2O

N

R

pyridine

C6H5

N NH2
C6H5

R = (CH3)2N (a), Br (b)

(11a,b)

Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (11a-b).
Maha M. A. Khalifa và cộng sự thiết kế tổng hợp các chất 4-(2,4difluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-1-(2-oxophenyl/phenylethylamino
imidazol-5(4H)-one

(13a-f)

qua

phản

ứng

giữa

thế)

-1H-

(Z)-1-amino-4-(2,4-

difluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-imidazol-5(4H)-one (12) với các dẫn xuất
phenacyl bromide khác nhau; đồng thởi tổng hợp dãy chất (Z)-2-(4-(2,4difluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-4,5-dihydroimidazol -1-yl)-N-phenyl/
phenylpropanamide thế (dẫn xuất thế 5-oxo-4,5-dihydroimidazol-1-yl)propanamide) theo Sơ
đồ 1.11. Kết quả khảo sát hoạt tính chống co giật, động kinh cho thấy các chất (13d),
(16b) và (16c) có hoạt tính chống co giật mạnh [72].