Luận án tiến sĩ dược học FULL (BC và CND) nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol

2

LỜI CAM ĐOAN
Tơi cam đoan đây là cơng trình nghiên cứu của riêng tôi.
Các số liệu, kết quả nêu trong luận án là trung thực và chưa từng
được ai công bố trong bất kỳ cơng trình nào khác.


Lời cảm ơn
Tôi xin bày tỏ lời cảm ơn sâu sắc tới PGS. TS. Nguyễn Đăng
Hòa và PGS. TS. Nguyễn Văn Long là những người thầy đã nhiệt tình
hướng dẫn và hết lịng giúp đỡ tơi trong q trình thực hiện luận án
này.
Tôi xin cảm ơn sự quan tâm đặc biệt của GS. TS. Võ Xuân Minh,
PGS. TS. Phạm Thị Minh Huệ, PGS. TS. Nguyễn Ngọc Chiến, TS.
Nguyễn Trần Linh, TS. Vũ Thị Thu Giang, TS. Nguyễn Văn Hân, TS. Nguyễn
Thị Thanh Duyên và những gợi ý quý báu giành cho tơi trong q
trình nghiên cứu.
Tơi xin cảm ơn PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện, TS. Đàm Thanh
Xuân, ThS. Lê Thị Thu Hòa, ThS. Nguyễn Hạnh Thủy, PGS. TS. Cao Văn Thu,
ThS. Lê Thị Thu Hương cùng toàn thể các thầy cô giáo, kỹ thuật viên
Bộ môn Bào chế, Bộ môn Công nghiệp Dược, Bộ môn Vi sinh-Sinh học, Bộ
môn Dược lực đã giúp đỡ tơi trong q trình cơng tác, học tập và thực
hiện đề tài.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban Giám hiệu nhà trường, Phòng Tổ
chức cán bộ, Phòng Sau đại học đã quan tâm và tạo điều kiện thuận lợi
cho tơi hồn thành luận án.
Cảm ơn sự phối hợp và giúp đỡ của các cán bộ, kỹ thuật viên Trung
tâm đánh giá Tương đương sinh học, Phòng Vi sinh - Viện Kiểm nghiệm
thuốc Trung Ương, Phịng thí nghiệm Hố Vật liệu - Khoa Hóa học
- Trường Đại học Khoa học tự nhiên - Đại học Quốc gia Hà Nội trong

quá trình thực hiện đề tài.
Cuối cùng, xin cảm ơn gia đình, bạn bè và đồng nghiệp đã động
viên, giúp đỡ tôi trong suốt những năm qua.


MỤC LỤC
Lời cam đoan........................................................................................................................ ii
Lời cảm ơn.......................................................................................................................... iii
Mục lục

…………………………………………………………………………………

iv

Danh mục các ký hiệu, chữ viết tắt..................................................................................... vii
Danh mục các bảng............................................................................................................. ix
Danh mục các hình vẽ, đồ thị............................................................................................ xiii
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................................... 1
Chương 1. TỔNG QUAN..................................................................................................... 3
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ.............................................. 3
1.1.1. Bệnh nấm.................................................................................................................... 3
1.1.2. Thuốc điều trị.............................................................................................................. 3
1.2. ITRACONAZOL........................................................................................................... 4
1.2.1. Cơng thức hóa học......................................................................................................4
1.2.2. Tính chất lý hóa.......................................................................................................... 5
1.2.3. Phương pháp định lượng itraconazol trong chế phẩm................................................. 5
1.2.4. Phổ hoạt tính và cơ chế tác dụng................................................................................ 7
1.2.5. Dược động học và chuyển hóa.................................................................................... 7
1.2.6. Tương tác thuốc.......................................................................................................... 9
1.2.7. Tác dụng không mong muốn..................................................................................... 11

1.2.8. Chỉ định điều trị........................................................................................................ 11
1.2.9. Các dạng bào chế...................................................................................................... 12
1.3. HỆ PHÂN TÁN RẮN.................................................................................................. 13
1.3.1. Khái niệm.................................................................................................................. 13
1.3.2. Phân loại và cơ chế làm tăng độ tan của hệ phân tán rắn.......................................... 13
1.3.3. Ưu điểm của hệ phân tán rắn.................................................................................... 14
1.3.4. Chất mang dùng trong hệ phân tán rắn...................................................................... 15
1.3.5. Phương pháp chế tạo................................................................................................. 15
1.3.6. Phương pháp đánh giá đặc tính của hệ phân tán rắn................................................. 26
1.4. PELLET....................................................................................................................... 28


1.4.1. Đại cương pellet........................................................................................................ 28
1.4.2. Phương pháp bào chế pellet-hệ phân tán rắn............................................................. 31
1.4.3. Đánh giá chất lượng pellet........................................................................................ 32
1.5. SINH KHẢ DỤNG VÀ TƯƠNG ĐƯƠNG SINH HỌC............................................. 33
1.5.1. Khái niệm.................................................................................................................. 33
1.5.2. Đánh giá sinh khả dụng của thuốc............................................................................ 34
1.5.3. Một số nghiên cứu đánh giá SKD và TĐSH đường uống của dạng bào chế ITZ......35
Chương 2. NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......41
2.1. NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG TIỆN NGHIÊN CỨU............................................... 41
2.1.1. Nguyên liệu............................................................................................................... 41
2.1.2. Thiết bị...................................................................................................................... 42
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU................................................................................ 43
2.2.1. Phương pháp bào chế................................................................................................ 43
2.2.2. Phương pháp đánh giá chất lượng viên nang itraconazol.......................................... 47
2.2.3. Phương pháp nghiên cứu độ ổn định viên nang itraconazol...................................... 48
2.2.4. Phương pháp đánh giá sinh khả dụng viên nang itraconazol..................................... 49
2.2.5. Xử lý và biểu thị các kết quả nghiên cứu.................................................................. 53
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU................................................................................ 54

3.1. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU LÀM TĂNG ĐỘ TAN VÀ TỐC ĐỘ HÒA TAN
CỦA ITRACONAZOL BẰNG KỸ THUẬT ĐIỀU CHẾ HPTR......................54
3.1.1. Kết quả thử độ hòa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal® và ITZ nguyên liệu......54
3.1.2. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của chất mang và tỷ lệ phối hợp trong HPTR tới
khả năng hòa tan của itraconazol......................................................................55


6

3.1.3. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của sự phối hợp chất mang tới khả năng hòa tan
của

itraconazol…………………………………………………………………62

3.1.4. Kết quả nghiên cứu ảnh hưởng của phương pháp bào chế tới khả năng hòa tan
của itraconazol..................................................................................................63
3.2. NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO PELLET-HPTR ITRACONAZOL
BẰNG THIẾT BỊ BAO TẦNG SÔI…………………………………….…… 66
3.2.1. Nghiên cứu lựa chọn các thông số của thiết bị bao tầng sôi......................................66


3.2.2. Nghiên cứu lựa chọn công thức bào chế...................................................................69
3.2.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ phân tán rắn trên pellet………………………… .. 74
3.2.4. Kết quả sơ bộ nghiên cứu độ ổn định của pellet-HPTR itraconazol…………..........75
3.2.5. Đề xuất công thức, qui trình bào chế và chỉ tiêu chất lượng cho pellet-HPTR ITZ.. 77
3.3. BÀO CHẾ VIÊN NANG ITZ TỪ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN………………… 89
3.3.1. Bào chế pellet-HPTR itraconazol ở qui mơ 600 g pellet trơ………..........................89
3.3.2. Đề xuất qui trình bào chế viên nang itraconazol.......................................................91
3.3.3. Theo dõi độ ổn định viên nang itraconazol...............................................................93
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU SINH KHẢ DỤNG…………………………...................98

3.4.1. Xây dựng, thẩm định phương pháp và kết quả định lượng ITZ trong HT chó..........98
3.4.2. Kết quả đánh giá SKD viên nang itraconazol bào chế trên chó...............................121
Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................................... 125
4.1. VỀ BIỆN PHÁP TĂNG ĐỘ TAN CỦA ITRACONAZOL BẰNG HPTR................125
4.2. VỀ BÀO CHẾ PELLET-HỆ PHÂN TÁN RẮN ITRACONAZOL...........................126
4.2.1. Phương pháp bồi dần dung dịch dược chất lên pellet trơ (nhân đường)
bằng thiết bị bao tầng sôi................................................................................ 127
4.2.2. Công thức bào chế.................................................................................................. 130
4.3. VỀ PHƯƠNG PHÁP ĐỊNH LƯỢNG ITZ TRONG NGUYÊN LIỆU VÀ PELLET 132
4.4. VỀ BÀO CHẾ VIÊN NANG ITRACONAZOL........................................................ 132
4.4.1. Giai đoạn bào chế pellet-HPTR itraconazol…………………………….……… …133
4.4.2. Tiêu chuẩn của viên nang itraconazol………………………………….…………. 134
4.5. VỀ THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH CỦA VIÊN NANG ITRACONAZOL.....................135
4.6. VỀ NGHIÊN CỨU ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG................................................ 136
4.6.1. Sinh khả dụng in vitro............................................................................................. 136
4.6.2. Sinh khả dụng in vivo.............................................................................................. 136
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ.......................................................................................... 145
DANH MỤC CÁC BÀI BÁO ĐÃ CÔNG BỐ................................................................. 147
TÀI LIỆU THAM KHẢO……………………………………………………………..…
148 PHỤ

LỤC.

………………………………………………………………………………...PL


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
AFM
AIDS
ATCC

ATRA
ATP
AUC
CFU
CLSM
CM
CS
CV
DAD
DC
DC-CM
DC-TD
DĐH
DĐVN
DLS
DMSO
DSC
ĐK (Φ)
FTIS
HC
HHVL
HIV
1

H-NMR

HP-β-CD

: Kính hiển vi lực nguyên tử (Atomic force microscope)
: Hội chứng suy giảm miễn dịch mắc phải

(Acquired immune deficiency syndrome)
: Ngân hàng chủng chuẩn Mỹ
(American type culture collection)
: All-trans-retinoic acid
: Adenosine 5’-triphosphate
: Diện tích dưới đường cong nồng độ-thời gian
(Area under the curve of concentration versus time)
: Khuẩn lạc
(Colony forming unit)
: Kính hiển vi lase đồng tiêu cự
(Confocal lazer scanning microscope)
: Chất mang
: Cộng sự
: Hệ số biến thiên (Coefficient of variation)
: Detector mảng diod (Diode array detector)
: Dược chất
: Dược chất-chất mang
: Dược chất-tá dược
: Dược động học
: Dược điển Việt Nam
: Tán xạ ánh sáng động (Dynamic light scattering)
: Dimethylsulfoxid
: Phân tích nhiệt vi sai (Differential scanning calorimetry)
: Đường kính
: Phổ hồng ngoại chuyển dạng Fourier
(Fourier transform infrared spectroscopy)
: Hoạt chất
: Hỗn hợp vật lý
: Virus gây suy giảm miễn dịch ở người
(Human immunodeficiency virus)

: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
(Proton nuclear magnetic resonance spectroscopy)
: Hydroxypropyl-beta-cyclodextrin


viii
HPLC
HPMC
HPMCAS
HPMCP
HPTR
HT
ITZ
IV
Kl/Kl
LC-MS
LC-MS/MS
LLOQ
MIC
MRT
ND
PEG
PHPMA
PLX
PTL
PTN
PVA
PVP
RH
SEM

SKD
SPE
TD
TĐSH
TGA
TLTK
UV
V/V
XRD
β-CD

: Sắc ký lỏng hiệu năng cao
(High performance liquid chromatography)
: Hydroxy propyl methyl cellulose
: Hydroxypropylmethylcellulose acetat succinat
: Hydroxypropylmethylcellulose phtalat
: Hệ phân tán rắn
: Huyết tương
: Itraconazol
: Trong tĩnh mạch (intravenous)
: Khối lượng/khối lượng
: Sắc ký lỏng-khối phổ
(Liquid chromatography-mass spectrum)
: Sắc ký lỏng-khối phổ 2 lần
: Giới hạn định lượng dưới (Lower limit of quantification)
: Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimal inhibitory concentration)
: Thời gian lưu trú trung bình (Mean retention time)
: Nhân đường
: Polyethylen glycol
: Poly[N-(2-hydroxypropyl)methacrylat]

: Poloxame
: Phân tử lượng
: Phịng thí nghiệm
: Alcol polyvinic (Polyvinyl alcohol)
: Polyvinyl pyrrolidon
: Độ ẩm tương đối (Relative humidity)
: Kính hiển vi điện tử quét (Scanning electron microscope)
: Sinh khả dụng
: Chiết pha rắn (Solid phase extraction)
: Tá dược
: Tương đương sinh học
: Phân tích nhiệt trọng lượng (Thermogravimetric analysis)
: Tài liệu tham khảo
: Tia tử ngoại (Ultra violet)
: Thể tích/thể tích (Volume/volume)
: Nhiễu xạ tia X (X-ray diffraction)
: β-cyclodextrin


9

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1:

Các hoạt chất kháng nấm phân loại theo cấu trúc....................................... 4

Bảng 1.2:

Tóm tắt một số HPTR của itraconzaol...................................................... 24

Bảng 2.1:

Các nguyên liệu, hóa chất, thuốc thử sử dụng trong nghiên cứu...............41

Bảng 2.2:

Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu...................................................... 42

Bảng 2.3:

Các thông số của thiết bị phun sấy Büchi B191........................................ 44

Bảng 2.4:

Các giai đoạn phun dịch bao dược chất và thông số
của thiết bị tầng sôi Diosna Minilab....................................................... 45
®

Bảng 3.1:

Độ hịa tan của ITZ từ viên nang cứng Sporal (n=12)............................. 54

Bảng 3.2:

Độ hòa tan của ITZ từ nguyên liệu………………………………………

55 Bảng 3.3:

Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với PEG 4000 và PEG 6000
chế tạo bằng phương pháp dung mơi………………………..……… …

56 Bảng 3.4: Độ hịa tan của ITZ từ HPTR với PVP K30
chế tạo bằng phương pháp dung mơi……………………..………… …
57 Bảng 3.5: Độ hịa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD
chế tạo bằng phương pháp dung môi……………………………..……
58 Bảng 3.6: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với Eudragit E100
chế tạo bằng phương pháp phun sấy………………………………… 59
Bảng 3.7:

Độ hòa tan của ITZ từ HPTR với HPMC E6
chế tạo bằng phương pháp phun sấy………………………...…………

61 Bảng 3.8: Độ hòa tan của ITZ từ HPTR 3 thành phần
chế tạo bằng phương pháp dung mơi…………………………..………
62 Bảng 3.9: Độ hịa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD
chế tạo bằng phương pháp phun sấy……………………………...……
64 Bảng 3.10: Hiệu suất và tính chất pellet với các thơng số bồi khác nhau...............67
Bảng 3.11: Thơng số thích hợp cho các giai đoạn của quá trình bồi
dung dịch ITZ và HPMC E6 lên pellet trơ…………………………..…
69 Bảng 3.12: Độ hòa tan của ITZ từ pellet chứa nhân đường có Φ khác nhau………
...69 Bảng 3.13: Công thức bào chế pellet ITZ với tỉ lệ ITZ:HPMC khác nhau..........70


Bảng 3.14: Độ hịa tan của ITZ từ pellet có tỉ lệ ITZ:HPMC E6 khác nhau................70
Bảng 3.15: Độ hòa tan của ITZ từ pellet CT4 trong môi trường thêm Tween 80.............71
Bảng 3.16: Cơng thức bào chế pellet ITZ có tỉ lệ Tween 80 khác nhau......................72
Bảng 3.17: Độ hòa tan của ITZ từ pellet có tỉ lệ Tween 80 khác nhau........................73
Bảng 3.18: Độ hòa tan của ITZ từ các mẫu pellet CT7 và CT8 sau 1 tháng
bảo quản ở điều kiện thực PTN và lão hóa cấp tốc ………....................76
Bảng 3.19: Thơng số các giai đoạn phun dịch bao dược chất

chế tạo pellet-HPTR itraconazol bằng thiết bị bao tầng sôi………....…
78 Bảng 3.20: Kết quả khảo sát một số chỉ tiêu chất lượng của pellet........................78
Bảng 3.21: Kết quả khảo sát tính thích hợp của hệ thống sắc ký................................80
Bảng 3.22: Kết quả khảo sát khoảng nồng độ tuyến tính............................................ 81
Bảng 3.23: Kết quả khảo sát độ đúng......................................................................... 81
Bảng 3.24: Kết quả khảo sát độ lặp lại của phương pháp............................................ 82
Bảng 3.25: Đường kính vịng ức chế (mm x 10) và tỉ lệ hoạt lực (%)
của mẫu R so với chuẩn S……………………………………...………
84 Bảng 3.26: Đường kính vịng ức chế (mm x 10) và tỉ lệ hoạt lực (%)
của mẫu T so với chuẩn S………………………………………………
®

84 Bảng 3.27: Kết quả xác định hàm lượng ITZ trong pellet Sporal (R)
bằng hai phương pháp HPLC và VS……………………………...……
85 Bảng 3.28: Kết quả xác định hàm lượng ITZ trong các mẫu pellet bào chế
bằng hai phương pháp HPLC và VS………………………………...…
86 Bảng 3.29: Độ hòa tan của ITZ từ pellet của các mẻ khác nhau............................ 87
Bảng 3.30: Chỉ tiêu chất lượng đề xuất cho pellet HPTR itraconazol.........................88
Bảng 3.31: Hiệu suất và đặc tính pellet-HPTR ở qui mơ mẻ khác nhau.....................89
Bảng 3.32: Một số tính chất của pellet-HPTR ở qui mơ mẻ 600g pellet trơ...............90
Bảng 3.33: Bảng phân bố kích thước pellet-HPTR ở qui mơ mẻ 600g pellet trơ........90
Bảng 3.34: Độ hịa tan của ITZ từ viên nang và pellet bào chế................................... 92
Bảng 3.35: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 4,
sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực............................................... 94


Bảng 3.36: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 5,
sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực............................................... 94
Bảng 3.37: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 6,
sau 12 tháng bảo quản ở điều kiện thực............................................... 95

Bảng 3.38: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 4,
sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc................................ 95
Bảng 3.39: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 5,
sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc................................ 96
Bảng 3.40: Hàm lượng (n=3) và độ hòa tan của ITZ (n=6) từ viên nang mẻ 6,
sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc................................ 96
Bảng 3.41: Các thơng số của detector khối phổ dùng để định tính, định lượng ITZ..........98
Bảng 3.42: Các thông số của detector khối phổ dùng để định tính,
định lượng ITZ và chuẩn nội FELO.................................................. 100
Bảng 3.43: Ảnh hưởng của nền mẫu tại thời điểm trùng thời gian lưu (tR)
của ITZ và FELO............................................................................... 102
Bảng 3.44: Sự tương quan giữa tỷ lệ đáp ứng pic ITZ/FELO
và nồng độ ITZ trong huyết tương………………………………...… .
104 Bảng 3.45: Kết quả xác định giới hạn định lượng dưới..................................... 105
Bảng 3.46: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày..................................... 106
Bảng 3.47: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày...................................... 107
Bảng 3.48: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại của phương pháp khi pha loãng............108
Bảng 3.49: Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội (FELO).............................109
Bảng 3.50: Kết quả khảo sát tỷ lệ thu hồi của ITZ.................................................... 109
Bảng 3.51: Kết quả nghiên cứu độ ổn định của mẫu huyết tương
sau 3 chu kỳ đông – rã đông.............................................................. 110
Bảng 3.52: Độ ổn định ở nhiệt độ phòng trong thời gian ngắn................................... 111
Bảng 3.53: Kết quả đánh giá độ ổn định dài ngày của mẫu huyết tương...................112
Bảng 3.54: Kết quả độ ổn định của mẫu sau xử lý trong auto-sampler.....................112
Bảng 3.55: Nồng độ ITZ trung bình (TB) trong HT chó uống chế phẩm thử (T)
và chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian.......................................... 113


Bảng 3.56: Tương quan giữa ĐK vòng ức chế và nồng độ của ITZ (n = 6)..............115
Bảng 3.57: Bảng phân tích phương sai của phương trình hồi qui.............................. 116

Bảng 3.58: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại trong ngày.....................................117
Bảng 3.59: Kết quả khảo sát độ đúng, độ lặp lại khác ngày......................................117
Bảng 3.60: Nồng độ ITZ trung bình (TB) trong HT chó uống chế phẩm thử (T)
và chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian…………………………........118
Bảng 3.61: Nồng độ ITZ trung bình trong HT chó xác định
bằng hai phương pháp HPLC – MS/MS và VS…………………..….....119
Bảng 3.62: Thông số DĐH của viên thử T................................................................ 121
Bảng 3.63: Thông số DĐH của viên đối chiếu R...................................................... 122
Bảng 3.64: Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln(AUC0-∞)......................... 123
Bảng 3.65: Phân tích phương sai với biến phụ thuộc là ln(Cmax)............................... 123
Bảng 3.66: So sánh giá trị Tmax của 2 mẫu T và R bằng kiểm định phi tham số
Wilcoxon................................................................................................ 124


xiii
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1: Cơ chế hình thành pellet bằng phương pháp bồi dần
từ dung dịch hoặc hỗn dịch………………………………….…………30
®

Hình 3.1: Đồ thị hịa tan của ITZ từ viên đối chiếu Sporal ........................................ 54
Hình 3.2: Đồ thị hòa tan của ITZ từ HPTR với PVP K30
chế tạo bằng phương pháp dung mơi......................................................57
Hình 3.3: Đồ thị hịa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD
chế tạo bằng phương pháp dung mơi......................................................59
Hình 3.4: Đồ thị hịa tan của ITZ từ HPTR với Eudragit E100
chế tạo bằng phương pháp phun sấy......................................................60
Hình 3.5: Đồ thị hòa tan của ITZ từ HPTR với HPMC E6
chế tạo bằng phương pháp phun sấy......................................................61
Hình 3.6: Đồ thị hòa tan của ITZ từ HPTR 3 thành phần

chế tạo bằng phương pháp dung mơi......................................................63
Hình 3.7: Đồ thị hịa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD
chế tạo bằng phương pháp phun sấy......................................................64
Hình 3.8: Đồ thị hịa tan của ITZ từ HPTR với HP-β-CD
chế tạo bằng các phương pháp khác nhau..............................................65
Hình 3.9: Đồ thị hịa tan của ITZ từ pellet có tỷ lệ ITZ:HPMC khác nhau..................71
Hình 3.10: Đồ thị hịa tan của ITZ từ pellet CT4 trong môi trường thêm Tween 80 ..72
Hình 3.11: Đồ thị hịa tan của ITZ từ pellet có tỷ lệ Tween 80 khác nhau...................73
Hình 3.12: Phổ nhiệt vi sai của ND (1), HPMC (2), ITZ (3),
ND:HPMC:Tween 80 (4) và ND:HPMC:ITZ:Tween 80 (5)..................74
Hình 3.13: Phổ nhiễu xạ tia X của ND (1), HPMC (2), ITZ (3),
ND:HPMC:Tween 80 (4) và ND:HPMC:ITZ:Tween 80 (5)..................75
Hình 3.14: Sắc ký đồ của hỗn hợp tá dược (placebo)..................................................80
Hình 3.15: Sắc ký đồ dung dịch mẫu chuẩn................................................................ 80
Hình 3.16: Sắc ký đồ dung dịch mẫu thử....................................................................80
Hình 3.17: Phổ hấp thụ tử ngoại ITZ..........................................................................80


14

Hình 3.18: Hình ảnh thử khuếch tán trên các giếng thạch,
chủng C. albicans ATCC 10231............................................................. 84
Hình 3.19: Đồ thị hịa tan của ITZ từ các mẻ pellet CT7............................................ 88
Hình 3.20: Đồ thị hòa tan của ITZ từ pellet, viên nang bào chế
®

và viên đối chiếu Sporal …………………………………………..…..92
Hình 3.21: Đồ thị dự đoán tuổi thọ viên nang ITZ bào chế (mẻ 5)
dựa vào tiêu chuẩn độ hòa tan bằng phương pháp ngoại suy................. 97
Hình 3.22: Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng............................................................ 101

Hình 3.23: Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có chuẩn nội FELO............................101
Hình 3.24: Sắc ký đồ mẫu huyết tương có chuẩn ITZ và FELO................................... 102
Hình 3.25: Đồ thị biểu diễn mối tương quan tỷ lệ diện tích pic ITZ/FELO
và nồng độ ITZ trong huyết tương (ng/ml)........................................... 103
Hình 3.26: Đồ thị nồng độ ITZ trong huyết tương chó uống liều đơn
chế chế phẩm thử (T) và chế phẩm đối chiếu (R) theo thời gian..........114
Hình 3.27: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa ĐK vòng ức chế và logarit nồng độ ITZ
................................................................................................................................... 115
Hình 3.28: Hình ảnh thử khuếch tán trên các giếng thạch
với chủng C. albicans ATCC 10231 và các nồng độ chuẩn ITZ...........116
Hình 3.29: Đồ thị biểu diễn nồng độ ITZ trong HT theo thời gian (0-48 giờ)
của hai chế phẩm T và R xác định bằng LC-MS/MS và VS................120
Hình 3.30: Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ ITZ
xác định bằng phương pháp VS và LC-MS/MS................................... 120


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ngày nay, do nhiều nguyên nhân khác nhau, các bệnh do nấm ngày một gia
tăng trên toàn thế giới, trong đó có Việt Nam. Bên cạnh sự phát triển của các bệnh
nấm toàn thân, ngoài da ở người bình thường [48], [99], các bệnh nấm cơ hội cũng
ngày càng xuất hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử vong [32]. Trong số đó, các
bệnh nhân cấy ghép cơ quan, tuỷ xương, bệnh nhân mắc hội chứng suy giảm miễn
dịch (AIDS), bệnh nhân có khối u ác tính, bệnh nhân đái tháo đường, trải qua phẫu
thuật, các trường hợp bỏng, chấn thương, bệnh nhân phải sử dụng ống thông động,
tĩnh mạch, sử dụng kháng sinh phổ rộng dài ngày là nhóm có nguy cơ nhiễm nấm cơ
hội cao nhất [39], [131].
Itraconazol là một hoạt chất kháng nấm tổng hợp, thuộc nhóm azol, có phổ hoạt
tính rộng và là dược chất duy nhất đạt hiệu quả điều trị bằng đường uống với cả
Candida và Aspergillus (là hai dạng bệnh phổ biến nhất hiện nay) [71], [91], [97],
[127]. Ngồi ra, dược chất này có độc tính thấp hơn so với nhiều dược chất kháng nấm

khác [29], [95]; Hiện thời, itraconazol được sử dụng phổ biến trên lâm sàng với cả hai
mục đích dự phịng và điều trị nhiều loại bệnh nấm khác nhau [84]. Tuy nhiên,
itraconazol thuộc nhóm II trong hệ thống phân loại sinh dược học (có độ tan trong
nước kém và tính thấm tốt qua màng sinh học), sinh khả dụng phụ thuộc chủ yếu vào
độ tan. Do vậy, các dạng bào chế dùng theo đường uống của dược chất này thường có
sinh khả dụng thấp.
Với mong muốn góp phần cải thiện sinh khả dụng của các chế phẩm kháng nấm
itraconazol ở Việt Nam, đề tài “Nghiên cứu bào chế và đánh giá sinh khả dụng viên
nang itraconazol ” được thực hiện với các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu tăng độ tan của itraconazol bằng hệ phân tán rắn và bào chế
được viên nang.
2. Đề xuất tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang bào chế.
3. Bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế trên chó thực nghiệm.
Để thực hiện các mục tiêu trên, luận án đã được tiến hành với các nội dung
nghiên cứu sau đây:
1. Bào chế hệ phân tán rắn để làm tăng độ tan của itraconazol.


2

2. Bào chế pellet itraconazol từ hệ phân tán rắn.
3. Bào chế viên nang itraconazol từ pellet-hệ phân tán rắn.
4. Xây dựng tiêu chuẩn và đánh giá độ ổn định của viên nang.
5. Đánh giá sinh khả dụng viên nang bào chế được so với viên đối chiếu trên
chó thực nghiệm.


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH NẤM VÀ THUỐC ĐIỀU TRỊ
1.1.1. Bệnh nấm

Nhiễm nấm bề mặt cơ thể (da, tóc, móng ...) đang là dạng bệnh phổ biến ở
người bình thường. Trong đó, theo số liệu dịch tễ học gần đây, bệnh nấm da chiếm tỷ
lệ cao nhất với tầm ảnh hưởng khoảng 1/5 đến 1/4 dân số thế giới [48].
Bên cạnh dạng bệnh nấm ở người bình thường, các bệnh nấm cơ hội cũng xuất
hiện nhiều cả về tỷ lệ nhiễm lẫn tỷ lệ tử vong [67], [91]. Những người phải sử dụng
ống thông, que thăm trong quá trình khám bệnh; những người phải trải qua giai đoạn
chăm sóc tích cực, phải sử dụng các liệu pháp miễn dịch khác nhau; liệu pháp
corticoid, kháng sinh phổ rộng dài ngày và những người được cấy ghép cơ quan hay tế
bào gốc; đặc biệt, đại dịch do virus gây suy giảm miễn dịch ở người (HIV) đã xuất
hiện nhiều bệnh nấm cơ hội mà trước đây chưa từng xảy ra [32], [35], [39], [71], [91],
[127]. Nguyên nhân chủ yếu do nấm Candida, Aspergillus, Zygomycetes,
Cryptococcus, Histoplasma, Penicillium …[67].
1.1.2. Thuốc điều trị
Mặc dù tỷ lệ bệnh nấm tăng cao trong những thập niên qua nhưng thực trạng
thuốc điều trị nấm còn hạn chế so với thuốc kháng khuẩn. Nguyên nhân chủ yếu là
do chi phí đầu tư nghiên cứu tìm thuốc kháng nấm chỉ mới được quan tâm trong vài
ba thập niên gần đây, khi các bệnh do nấm xuất hiện ngày một tăng. Hơn nữa, để tìm
được một hoạt chất có tác dụng chọn lọc với nấm, khơng hoặc có ít tác dụng bất lợi
là điều không dễ. Do là sinh vật nhân thật (Eucaryote), nên bộ máy tế bào của nấm có
nhiều đặc điểm tương tự động vật bậc cao và con người. Khi hoạt chất tác động vào
các con đường chuyển hoá của nấm cũng thường tác động vào các con đường chuyển
hóa tương ứng ở tế bào người [80].
Số lượng các hoạt chất kháng nấm toàn thân đang được sử dụng trong điều trị
hiện nay chỉ khoảng 20 chất, được chia thành các nhóm khác nhau theo cấu trúc hóa
học hoặc theo cơ chế tác dụng. Bảng 1.1 dưới đây trình bày tóm tắt một số dược chất
kháng nấm điển hình được phân loại dựa trên cấu trúc hoá học.


Bảng 1.1: Các hoạt chất kháng nấm phân loại theo cấu trúc [64], [88]
TT

1

Tên nhóm

Các dược chất điển hình

Nhóm polyen

Amphotericin B, nystatin
Ketoconazol, fluconazol,

2

Nhóm azol

itraconazol, voriconazol,
posaconazol, ravuconazol

3

Nhóm allylamin

Terbinafin, buternafin, naftifin

4

Nhóm morpholin

Amorolphin

5

Nhóm pyrimidin flo hố

Flucytosin (5-FC)

6

Nhóm echinocandin

7

Nhóm peptid-nucleosid

8
9

Nhóm dẫn chất
tetrahydrofuran
Nhóm khác

Caspofungin, anidulafungin,
micafungin
Nikomycin Z
Sordarin, azasordarin
Griseofulvin

Trong số các dược chất kháng nấm trên đây, itraconazol (ITZ) là chất có phổ
hoạt tính rộng (với cả nấm men, nấm sợi và nấm lưỡng hình), độc tính thấp và được
dùng phổ biến trên lâm sàng với cả hai mục đích dự phịng và điều trị. Đây là dược

chất duy nhất có hiệu quả điều trị với cả nấm men (Candida) và nấm sợi (Aspergillus)
bằng đường uống. Ngoài ra, itraconazol là dược chất có giá trị trong điều trị các bệnh
nấm nơng (các bệnh ở da, tóc và móng) bằng liệu pháp theo nhịp do duy trì được nồng
độ cao trong các mô mỡ, da và keratin. Tuy nhiên, các chế phẩm đường uống của ITZ
thường có SKD thấp do hạn chế bởi độ tan trong nước rất thấp của dược chất này. Do
vậy, itraconazol đã được lựa chọn làm đối tượng nghiên cứu trong luận án này.
1.2. ITRACONAZOL
1.2.1. Cơng thức hóa học
- Cơng thức cấu tạo:


Công thức phân tử: C35H38Cl2N8O4

-

Khối lượng phân tử: 705,64

- Tên khoa học: (±) -cis -4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-diclorophenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl] methoxy] phenyl] -1-piperazinyl] phenyl]-2,4-dihydro-2(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on)

[54].

1.2.2. Tính chất lý hóa
Itraconazol là một dược chất kháng nấm tổng hợp, thuộc nhóm triazol, là hỗn
hợp racemic của 4 đồng phân đối quang (2 cặp đối quang) với tỷ lệ 1:1:1:1. Mỗi phân
tử có 3 carbon bất đối xứng. Hoạt chất có dạng bột trắng hơi vàng, vừa có dạng tinh
o

thể vừa có dạng vơ định hình, nhiệt độ nóng chảy trung bình 166,8 C (trong khoảng
o

165-170 C). Itraconazol là hoạt chất rất thân lipid (logP = 5,66). Dược chất này rất ít
tan trong nước (khoảng 1-4 ng/ml ở pH trung tính, 4000-6000 ng/ml trong mơi trường
acid HCl 0,1 N), tan ít trong alcol, tan tự do trong dicloromethan. Hoạt chất này có
tính base yếu (pKa = 3,7), chỉ hịa tan trong dung dịch có pH thấp như dịch vị [75],
[121]. Itraconazol không bền với ánh sáng, cần bảo quản ở nơi khơ ráo, nhiệt độ phịng
o

(15-30 C) và tránh ánh sáng [3], [54]. Hoạt chất này được xếp vào nhóm 2 trong hệ
thống phân loại sinh dược học (có độ tan kém và tính thấm tốt) [97].
1.2.3. Phương pháp định lượng itraconazol trong chế phẩm
Để định lượng ITZ trong chế phẩm, trong hệ phân tán rắn (HPTR) và nguyên
liệu, một số phương pháp sau đây đã được áp dụng.

1.2.3.1. Phương pháp hóa lý
Các phương pháp hóa lý thường được ứng dụng để định lượng ITZ trong chế
phẩm, HPTR, nguyên liệu và xác định độ hòa tan của ITZ từ HPTR. Trong phương
pháp quang phổ tử ngoại, dược chất hoặc chế phẩm được hịa tan vào một lượng thích
hợp acetonitril và đo mật độ quang ở bước sóng 261 – 265nm [15], [43], [47], [108];


hịa tan trong methanol và đo quang ở bước sóng 262nm [20]; hoặc hỗn hợp methanol
: acid HCl 0,1N (1:1) và đo quang ở bước sóng 254nm với khoảng nồng độ tuyến tính
8-28 µg/ml [18] và 2-25 µg/ml [70]. Tùy theo dạng bào chế, dung mơi để hồ tan mẫu
có thể là aceton (HPTR ITZ:PEG) [23] hoặc tetrahydrofuran (hỗn dịch nano đông khô
của ITZ (ITZ:Poloxamer 407:glycerol)) [86]. Phương pháp quang phổ tử ngoại cũng
được áp dụng để đánh giá độ hồ tan của ITZ trong mơi trường acid dịch vị mơ phỏng
(HCl 0,1N) khơng có enzym; mơi trường pH ruột non (5,0-6,8), nồng độ ITZ hòa tan
từ các chế phẩm (viên nang, viên nén) và hệ phân tán của ITZ [14], [25], [85], [120].
Ngoài ra, hàm lượng ITZ trong nguyên liệu, HPTR và chế phẩm có thể được
xác định bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) sử dụng cột C18 với

detector tử ngoại [37], [58], [63], [64], [83], [122] và huỳnh quang [17]. Trong phương
pháp này, ITZ được hịa tan trong một lượng dung mơi thích hợp như ACN
(acetonitril) [41], [100]; DMSO (dimethylsulfoxid) [59], [60], [61]; methanol [62],
[73], trước khi được hòa tan vào pha động để tiêm sắc ký.
1.2.3.2. Phương pháp vi sinh (VS)
Trong các thập niên gần đây, định lượng thuốc kháng sinh nói chung, dược chất
kháng nấm và ITZ nói riêng bằng phương pháp VS được áp dụng ở nhiều phịng thí
nghiệm trên thế giới. Về độ đúng, độ lặp và độ đặc hiệu của phương pháp này có thể
thấp hơn phương pháp hóa lý nhưng vẫn đáp ứng yêu cầu định lượng [28], [77],
[101], [109], [117]. Phương pháp VS có thể cho biết các thay đổi nhỏ của dược chất,
điều không thể chứng minh được bằng phương pháp hóa học [77], [101]. Quan trọng
hơn, phương pháp VS cho phép đánh giá được hoạt lực, một yếu tố rất quan trọng
trong phân tích thuốc kháng sinh [2], [49], [77], [101]. Ngoài ra, phương pháp này
thường có chi phí thấp hơn so với phương pháp hóa lý như HPLC và có thể áp dụng
được ở các phịng thí nghiệm tuyến địa phương mà khơng cần các trang thiết bị đắt
tiền.
Alsarra và cộng sự (2010) đã sử dụng môi trường SDA (pepton nấm 10g;
glucose 10g; thạch No.1), chủng kiểm định Candida parapsilosis ATCC 22019,
o

khoảng nồng độ khảo sát 0,05-1,6 µg/ml. Thời gian ủ 24 giờ ở 37 C. Sử dụng phương
pháp khuếch tán trên đĩa thạch để xác định nồng độ ITZ hòa tan từ hệ phân tán rắn


ITZ-HP-β-CD (1:3) với 20% PVP (được điều chế bằng phương pháp bốc hơi dung
môi) và viên đối chiếu Sporanox trong môi trường acid HCl 0,1N. So sánh kết quả thu
được với các phương pháp khác cho thấy: Phương pháp vi sinh đáp ứng các yêu cầu
phân tích về độ lặp và độ đúng [17].
1.2.4. Phổ hoạt tính và cơ chế tác dụng
Itraconazol là tác nhân kháng nấm triazol thế hệ 1, có phổ hoạt tính rộng trên cả

nấm men (Candida, Cryptococcus …), nấm sợi (Aspergillus, nhóm dermatophytes) và
nấm

lưỡng

hình

(Blastomyces,

Coccidioides,

Histoplasma,

Penicillium,

Paracoccidioides và Sporothrix, …) [84], [86], [93], [95], [128].
Tác dụng kháng nấm của các azol nói chung, itraconazol nói riêng thơng qua ức
chế hệ enzym cytochrom P-450 (CYP3A4), cụ thể là ức chế chọn lọc 14-αdemethylase (CYP51), ngăn cản quá trình tổng hợp ergosterol, một thành phần thiết
yếu của màng tế bào, chống lại sự nhân lên của tế bào nấm [111], [112], [133].
1.2.5. Dược động học và chuyển hóa
Itraconazol là hoạt chất thân lipid cao và hịa tan rất ít trong các dung dịch nước
ở pH trung tính [97]. Sinh khả dụng của ITZ phụ thuộc vào dạng bào chế. Sinh khả
dụng tuyệt đối đường uống của dạng viên nang và dung dịch uống lần lượt là 30% và
55% [23], [54], [134], [138]. Môi trường acid dịch vị làm tăng khả năng hịa tan của
dạng viên nang và tối ưu hóa sự hấp thu [22], [97], [134]. Trái lại, sự hấp thu ITZ bị
giảm khi sử dụng đồng thời các thuốc gây giảm độ acid dịch vị, như các thuốc ức chế
bơm proton hoặc các thuốc kháng thụ thể H2. Hấp thu ITZ có thể tăng ở người khỏe
mạnh uống viên nang ITZ cùng với các loại đồ uống có tính acid như Coca-cola [130].
Thức ăn cũng có tác dụng làm tăng SKD của ITZ (uống ngay sau bữa ăn no) [22],
[67], [86], [97]. Công thức dung dịch uống của ITZ với hydroxy propyl beta

cyclodextrin (HP-β-CD) đóng vai trị phân tử chất mang (CM), đã làm tăng độ tan của
hoạt chất thân lipid và cải thiện SKD của ITZ tới gần 80%. Thức ăn và độ acid dịch vị
không làm tăng hấp thu của dung dịch uống [67], [97].
Nồng độ đỉnh trong huyết tương (HT) của ITZ đạt được trong khoảng 2-5 giờ
sau khi uống liều đơn [53], [54], [56]. Nồng độ Cmax ở trạng thái ổn định đạt được


thường trong khoảng 15 ngày sau khi uống các liều 100; 200 và 400 mg/ngày lần lượt
là 0,5; 1,1 và 2,0 µg/ml [53], [56].
Itraconazol liên kết 99,8% với protein HT [54]. Bởi vậy, nồng độ của DC này
trong các dịch cơ thể (như dịch não tủy) thường thấp khi so sánh với nồng độ trong
HT. Sự tích tụ ITZ trong thủy tinh thể cũng có giới hạn [67]. Itraconazol có thể tích
phân bố lớn (11 lít/kg) và tập trung cao ở các mô như phổi, thận, cơ, xương và đường
tiêu hóa. Tương tự fluconazol, nồng độ cao ITZ được tìm thấy ở cơ quan sinh dục nữ.
Ngoài ra, nồng độ ITZ ở các mô keratin cao một cách bất thường, có thể gấp 19 lần
nồng độ trong HT. Điều này cho phép sử dụng liệu pháp ITZ gián đoạn hoặc theo nhịp
trong điều trị nhiễm nấm khu trú ở da và móng. Độ thanh thải ITZ giảm khi mức độ
tổn thương thận tăng và liều sử dụng DC này phải được hiệu chỉnh thích hợp [67].
Thời gian bán thải của ITZ khá biến động giữa các loài: ở người trong khoảng
16-28 giờ [53] hoặc 21-24 giờ [54], [134]; trên chó khoảng 28 (25-31) giờ [134], trên
chuột đực, thỏ khoảng 7 giờ và 16 giờ trên chuột cái sau khi uống liều đơn [54]. Nồng
độ ITZ trong huyết tương giảm tới mức hầu như không phát hiện được trong khoảng
7-14 ngày sau khi dừng thuốc, tùy thuộc vào liều và thời gian điều trị [53].
Itraconazol được chuyển hóa chủ yếu bởi enzym CYP3A4, tạo ra ít nhất 30 chất
chuyển hóa [134]. Hydroxy-itraconazol (ITZ-OH) là chất chuyển hóa có hoạt tính
kháng nấm tương đương hoặc lớn hơn chất gốc (ITZ) [53], [54], [67], [102], [134].
Các chất chuyển hóa được tìm thấy trong phân (54%) và nước tiểu (35%) [68]. Tất cả
các chất được bài tiết qua nước tiểu đều khơng có hoạt tính sinh học. Bài tiết qua thận
khơng phải là con đường chủ yếu đối với sự thanh thải ITZ và chế độ liều không phải
hiệu chỉnh đối với các bệnh nhân suy giảm chức năng thận. Tuy nhiên, ITZ tiêm tĩnh

mạch khơng được chỉ định cho các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 30 ml/phút
và cần thận trọng ở các bệnh nhân có độ thanh thải creatinin trong khoảng 30-80
ml/phút (do chất mang HP-β-CD được thải trừ chính qua tiểu cầu thận và có nồng độ
cao hơn ở các bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận (độ thanh thải creatinin < 19
ml/phút)). Tuy nhiên, dung dịch uống ITZ có thể được dùng cho bệnh nhân suy giảm
chức năng thận (do HP-β-CD bị phân hủy bởi enzym amylase trong dạ dày-ruột và hầu
như không được hấp thu vào máu (< 3%)). Itraconazol khơng có khả năng thẩm tách


bằng con đường thẩm tách máu hoặc thẩm tách màng bụng. Chuyển hóa ITZ ở gan là
cần thiết cho sự thải trừ. Các nghiên cứu ở bệnh nhận bị bệnh gan sử dụng ITZ tuy cịn
ít, nhưng thực tế cho thấy nồng độ ITZ huyết thanh tăng thường gặp ở các bệnh nhân
tổn thương chức năng gan và cần được khuyến cáo giảm liều [67].
1.2.6. Tương tác thuốc
Itraconazol được chuyển hóa chủ yếu thơng qua enzym CYP3A4. Các DC khác
tham gia vào con đường chuyển hóa này hoặc làm thay đổi hoạt tính của CYP3A4, có
thể ảnh hưởng tới DĐH của itraconazol. Tương tự, itraconazol có thể làm thay đổi
DĐH của các DC khác cũng tham gia con đường chuyển hóa này. Itraconazol là một
chất ức chế CYP3A4 mạnh và đồng thời cũng là chất ức chế protein vận chuyển thuốc
xuyên màng P-glycoprotein. Khi sử dụng đồng thời ITZ và các DC này, việc điều
chỉnh liều dùng có thể cần được cân nhắc. Sau đây là các dạng tương tác của ITZ và
các DC khác khi được sử dụng đồng thời.
-

Các dược chất có thể giảm nồng độ ITZ huyết tương: Các DC làm giảm độ acid

dịch vị (các thuốc trung hịa acid như nhơm hydroxid, các thuốc gây giảm tiết dịch vị
như các chất kháng thụ thể H2 và các chất ức chế bơm proton) gây giảm hấp thu ITZ
từ viên nang. Do vậy, khi sử dụng đồng thời các DC này với ITZ cần được lưu ý và sử
®

®

dụng đồ uống có tính acid (như Coca-Cola hoặc Pepsi ) để uống viên nang ITZ cũng
được khuyên dùng [67]. Với các thuốc có khả năng trung hịa acid (nhơm hydroxid)
được uống tối thiểu 1 giờ trước hoặc 2 giờ sau khi uống viên nang ITZ. Khi sử dụng
đồng thời với các DC này, cần giám sát hiệu quả kháng nấm và hiệu chỉnh liều ITZ
hợp lý. Bên cạnh các DC làm giảm độ acid dịch vị, sử dụng đồng thời ITZ với các chất
gây cảm ứng enzym CYP3A4 mạnh (các DC kháng khuẩn: isoniazid, rifabutin,
rifampicin; các thuốc chống co giật: carbamazepin, phenobarbital, phenytoin và các
chất kháng virus như efavirenz, nevirapin) cũng có thể làm giảm SKD của ITZ và chất
chuyển hóa hydroxy-itraconazol, gây giảm đáng kể hiệu quả điều trị của chế phẩm này
[67]. Do đó, khơng khuyến cáo sử dụng đồng thời các DC gây cảm ứng enzym
CYP3A4 mạnh cùng ITZ, đồng thời không sử dụng các DC này trong vịng 2 tuần
trước và trong q trình sử dụng ITZ, trừ khi lợi ích của việc sử dụng này vượt trội


hơn so với nguy cơ giảm hiệu quả điều trị của thuốc. Khi sử dụng đồng thời, cần theo
dõi hiệu quả kháng nấm và điều chỉnh liều ITZ phù hợp.
-

Các DC có thể làm tăng nồng độ ITZ huyết tương: Các chất ức chế mạnh

CYP3A4 có thể làm tăng SKD của ITZ. Ví dụ: các thuốc kháng sinh như
ciprofloxacin, clarithromycin, erythromycin; các thuốc kháng virus như indinavir,
ritonavir. Khi sử dụng đồng thời các DC này với viên nang ITZ, bệnh nhân cần được
giám sát cẩn thận các dấu hiệu lâm sàng về tăng cường, kéo dài tác dụng dược lý và
độc tính của ITZ. Liều ITZ cũng cần được giảm xuống ở mức cần thiết. Đồng thời, cần
giám sát nồng độ ITZ huyết tương vào các thời điểm thích hợp.
-

Các dược chất có nồng độ trong huyết tương tăng lên do itraconazol: itraconazol

và chất chuyển hóa chính có hoạt tính hydroxy-itraconazol có thể ức chế sự chuyển
hóa của các DC bởi CYP3A4 và sự vận chuyển xuyên màng thông qua P-glycoprotein
[67], làm tăng nồng độ của các DC này trong huyết tương khi được dùng đồng thời.
Việc này có thể làm tăng hoặc kéo dài cả tác dụng điều trị và tác dụng bất lợi của các
thuốc dùng cùng. Các DC được chuyển hóa bởi CYP3A4 gây kéo dài khoảng QT trên
điện tâm đồ bị chống chỉ định dùng đồng thời với ITZ, do sự kết hợp này có thể dẫn
đến nhịp tim nhanh kịch phát trên thất (ventricular tachyarrhythmias) bao gồm hiện
tượng xoắn đỉnh (torsade de pointes), một chứng loạn nhịp có thể gây tử vong [3],
[54], [67]. Khi ngừng sử dụng thuốc, nồng độ ITZ huyết tương sẽ giảm tới mức hầu
như không phát hiện được trong 7-14 ngày tùy thuộc liều dùng và thời gian điều trị. Ở
bệnh nhân xơ gan, hoặc sử dụng các thuốc ức chế CYP3A4, tốc độ thải trừ DC trong
huyết tương chậm hơn. Điều này là đặc biệt quan trọng khi bắt đầu điều trị bằng các
DC có chuyển hóa bị ảnh hưởng bởi itraconazol.
-

Các dược chất có nồng độ trong huyết tương giảm do itraconazol: Sử dụng đồng

thời ITZ và meloxicam (một DC kháng viêm phi steroid) có thể làm giảm nồng độ
meloxicam trong huyết tương [52]. Sử dụng ITZ cùng meloxicam cần được lưu ý và
giám sát tác dụng điều trị hoặc tác dụng phụ của DC. Liều sử dụng của meloxicam khi
được dùng đồng thời với ITZ cần được điều chỉnh trong trường hợp cần thiết.


1.2.7. Tác dụng không mong muốn
Ưu điểm của các DC kháng nấm azol nói chung, itraconazol nói riêng là ít xảy
ra các tác dụng có hại nguy hiểm so với các DC kháng nấm nhóm polyen như nystatin
và amphotericin B [67].

Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất của ITZ là ở đường tiêu hóa và chủ
yếu là các hiện tượng chán ăn, buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng [3], [54], [67].
Tuy nhiên, tỷ lệ xuất hiện tác dụng phụ ở dạ dày-ruột chỉ dao động từ 1-6% khi liều sử
dụng hàng ngày ≤ 400 mg. Một tác động bất lợi khác của ITZ là khả năng gây ảnh
hưởng tới chức năng gan [54], [67]: gây tăng có hồi phục hoạt độ transaminase. Do
vậy, theo dõi định kỳ nồng độ enzym gan là cần thiết ở các bệnh nhân sử dụng ITZ
trên 2 ngày [67]. Các trường hợp nặng, đôi khi tử vong (do suy giảm chức năng gan)
do ITZ mặc dù hiếm gặp nhưng cần theo dõi chức năng gan ở các bệnh nhân sử dụng
DC này. Một tác dụng phụ thường gặp khác của ITZ là sự phát triển các ban dị ứng đỏ
và ngứa. Hiếm gặp hơn là các rối loạn trên tim bao gồm kéo dài khoảng QT do tương
tác của ITZ với DC khác sử dụng đồng thời [54], [67]. Các DC nhóm azol nói chung,
ITZ nói riêng cần tránh dùng cho phụ nữ mang thai, cho con bú do khả năng gây dị tật
thai nhi. Các khuyến cáo về khuyết tật trẻ sơ sinh ở sọ-mặt, hệ xương và các dị tật ở
tim khi phụ nữ có thai sử dụng fluconazol (cùng nhóm triazol thế hệ 1 với ITZ) điều trị
nhiễm Coccidioides đã được thông báo. Kết quả tương tự cũng đã được chứng minh
trên động vật thực nghiệm với ITZ. FDA đã xếp ITZ và các DC kháng nấm triazol
khác vào nhóm C đối với phụ nữ mang thai, và khuyến cáo không dùng cho đối tượng
này, ngoại trừ trường hợp đã cân nhắc kỹ giữa lợi ích và rủi ro nếu không điều trị [67].
1.2.8. Chỉ định điều trị
-

Itraconazol được chỉ định trong điều trị các trường hợp nhiễm nấm tồn thân ở người

bình thường, người bị suy nhược hoặc bị suy giảm miễn dịch sau đây [3], [22], [54],
[67], [128]:
* Nhiễm Aspergillus phổi xâm lấn hoặc không xâm lấn ở các bệnh nhân không
dung nạp hoặc không đáp ứng với liệu pháp amphotericin B.
* Bệnh Candida miệng và thực quản.
* Nhiễm Histoplasma phổi mãn tính.